Melanoma/Skin Cancers Rapid Oral Abstract Session | E451 | On Demand | 2. Juni 2025 | 09:45 – 11:15 GMT-5 - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Melanoma/Skin Cancers - Rapid Oral Abstract Session

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Abstract 9509: A first-in-human study of DYP688, an antibody drug conjugate delivering a direct Gq/11 inhibitor, in patients with metastatic uveal melanoma (MUM) and other GNAQ/11 mutant melanomas
Abstract 9510: A phase II study of the interleukin-6 (IL-6) receptor blocking antibody sarilumab (Sari) in combination with ipilimumab (Ipi), nivolumab (Nivo) and relatlimab (Rela) in patients with unresectable stage III or stage IV melanoma
Abstract 9511: Clinical outcomes of the DIET study: A randomized controlled phase 2 trial of a high fiber diet intervention (HFDI) in patients with melanoma receiving immune checkpoint blockade (ICB)
Abstract 9512: Neoadjuvant camrelizumab plus apatinib and temozolomide for resectable stage II/III acral melanoma: The CAP 03-NEO trial
Abstract 9513: Single dose of neoadjuvant ipilimumab and nivolumab in resectable melanoma with CD8+ cell imaging: Interim results of the C-IT Neo trial
Abstract 9514: A phase II study of neoadjuvant lenvatinib plus pembrolizumab in Merkel cell carcinoma
Abstract 9515: Lifileucel in patients with advanced melanoma: 5-year outcomes of the C-144-01 study
Abstract 9516: Infusion product characteristics to predict response to tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) therapy in metastatic melanoma (MM)
Abstract 9517: OBX-115 engineered tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy with regulatable membrane-bound IL15 (mbIL15) in patients (pts) with immune checkpoint inhibitor (ICI)–resistant advanced melanoma: Phase 1 results of the Agni-01 multicenter study

Presenter: Matteo S. Carlino, PhD, FRACP, MBBS

Abstract 9509: A first-in-human study of DYP688, an antibody drug conjugate delivering a direct Gq/11 inhibitor, in patients with metastatic uveal melanoma (MUM) and other GNAQ/11 mutant melanomas

Vielversprechende vorläufige klinische Wirksamkeit

Einführung

GNAQ/11-Mutationen treten laut den Studienautoren bei bis zu 95 % der Aderhautmelanome (UM) und einer Untergruppe der nicht-uvealen Melanome auf. Die Zelloberfläche PMEL17 (gp100) wird in Melanomen (einschließlich UM) in hohem Maße und auf breiter Basis exprimiert. SDZ475 (FR900359) ist ein potenter GNAQ/11-Inhibitor, dessen In-vivo-Toxizität jedoch die klinische Entwicklung verhindert hat. DYP688 ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das an PMEL17 bindet und die Nutzlast SDZ475 freisetzt.

Studiendesign

Diese offene, multizentrische, einarmige First-in-Human-Studie (NCT05415072) mit DYP688 bei Patienten mit MUM und anderen GNAQ/11-Mutationen hatte zum Ziel, die Sicherheit und Verträglichkeit zu untersuchen, die empfohlene(n) Dosis(en) von DYP688 zu ermitteln (primäres Ziel) und die Antitumoraktivität, Pharmakokinetik (PK) und Immunogenität zu bewerten (sekundäre Ziele).
Hier präsentieren die Autoren Daten aus der laufenden Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie

Baseline

Es wurden 66 Patienten mit DYP688 in einer Dosierung von 4 (n=5), 8 (n=12), 12 (n=13), 16 (n=14) und 24 (n=11) mg/kg alle zwei Wochen (Q2W) sowie 12 (n=5) und 16 (n=6) mg/kg einmal wöchentlich (QW) in 28-tägigen Zyklen behandelt.
Zu den Tumorarten gehörten MUM (n=60) und Nicht-MUM (n=6).
Von den 66 behandelten Patienten hatten 60 (90,9 %) eine vorherige antineoplastische Therapie erhalten; 38 (57,6 %) hatten ≥2 Therapielinien erhalten, und 22 (33,3 %) hatten zuvor Tebentafusp erhalten.
Die Mehrheit (n=57, 86,4%) der Patienten hatte zu Beginn der Behandlung Lebermetastasen und eine erhöhte LDH (n=43, 65,25%).
Die vorläufige PK zeigte eine nahezu dosisproportionale Exposition des gesamten monoklonalen Antikörpers und der aktiven konjugierten Nutzlast.

Verträglichkeit

Die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) waren Grad ≤2 mit 4 Ereignissen des Grades 3: Hypotonie, Hyperkalzämie, Anämie und erhöhte GGT.
Eine dosislimitierende Toxizität wurde gemeldet (Hypotonie Grad 3 bei 24mg/kg Q2W). Die häufigsten TRAEs (alle Grade/Dosen, >15%) waren Hyperkalzämie (22,7%), Mundtrockenheit (19,7%), Müdigkeit (18,2%) und periphere Ödeme (16,7%).
Zum Zeitpunkt des Cutoffs waren 27 (40,9%) Patienten in der Studie verblieben, 39 (59,1%) hatten die Behandlung abgebrochen, hauptsächlich wegen Fortschreiten der Krankheit und keiner wegen Nebenwirkungen.

Behandlungsresultate

Von den 55 Patienten, die mit Dosen ≥8 mg/kg Q2W behandelt wurden und für eine RECIST v1.1-Auswertung in Frage kamen, wurde bei 12 (21,8%) Patienten ein bestätigtes objektives Ansprechen beobachtet, und zwar bei 1/12 bei 8 mg/kg (Q2W), 3/13 (1 vollständiges Ansprechen) bei 12 mg/kg (Q2W), 5/8 bei 16 mg/kg (Q2W), 2/5 bei 12 mg/kg (QW) und 1/6 bei 16 mg/kg (QW), wobei sich das Ansprechen im Laufe der Zeit verstärkte.
Das beste Ansprechen mit PD wurde bei 6/55 (10,9%) Patienten und eine stabile Erkrankung bei 35/55 (63,6%) Patienten beobachtet.
Der Median (Bereich) der Behandlungsdauer nach Kaplan Meier betrug 7,0 (<1 - 20,7) Monate. Die Analyse von Mutationsprofilen aus Gewebe und zirkulierender Tumor-DNA ist noch nicht abgeschlossen.

Fazit

DYP688 zeigt laut den Studienautoren bei allen getesteten Dosen eine günstige Sicherheit und Verträglichkeit und eine vielversprechende vorläufige klinische Wirksamkeit bei Dosen ≥ 12mg/kg Q2W; die RDs für die Dosisoptimierung müssen noch bekannt gegeben werden, und die Dosisuntersuchung ist im Gange.

Presenter: Janice M. Mehnert, MD

Abstract 9510: A phase II study of the interleukin-6 (IL-6) receptor blocking antibody sarilumab (Sari) in combination with ipilimumab (Ipi), nivolumab (Nivo) and relatlimab (Rela) in patients with unresectable stage III or stage IV melanoma

Nivo, Rela, Ipi und Sari zeigten eine ermutigende Wirksamkeit und Verträglichkeit

Einführung

Kombinationsbehandlungen mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, insbesondere solche mit Anti-CTLA-4-Blockade, zeigen laut den Studienautoren im Vergleich zur Anti-PD-1-Einzeltherapie höhere Ansprechraten, aber auch eine höhere Rate an immunbedingten unerwünschten Ereignissen (irAEs). IL-6, ein wichtiges Zytokin, das Entzündungs- und Autoimmunreaktionen auslöst, ist ein interessantes Ziel, um irAEs durch den Einsatz von IL-6-Rezeptor (IL-6R)-Inhibitoren zu reduzieren.

Die Autoren haben eine klinische Studie mit 1L Nivo, Rela und Ipi in Kombination mit dem IL-6R-Inhibitor Sari bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom durchgeführt.

Studiendesign

33 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom im Stadium III/IV wurden in einer einarmigen Phase-II-Studie behandelt.
Die Patienten erhielten Nivo/Rela 480 mg/160 mg Q4W, Ipi 1 mg/kg Q8W und Sari 200 mg q2 Wochen für 12 Dosen über 24 Wochen, gefolgt von der Erhaltungstherapie mit Nivo/Rela 480 mg/160 mg Q4W und Ipi 1 mg/kg Q8W.
Eine vorangegangene adjuvante Immuntherapie war zulässig, wenn sie mehr als 6 Monate vor der Aufnahme in die Studie erfolgte.
Patienten mit kontrollierten Hirnmetastasen konnten in die Studie aufgenommen werden.
Die ko-primären Endpunkte waren die Rate der Grad (gr) 3-5 irAEs und die Antitumoraktivität, definiert durch die beste RECIST-Gesamtansprechrate nach 24 Wochen.
Bei 33 Patienten konnte mit Hilfe eines Binomialtests (2-seitiges Alpha = 0,05, 80 % Potenz) ein Unterschied von ≥ 22 % zu den bekannten irAE-Raten von Nivo, Rela und Ipi festgestellt werden.
Die BORR wurde mit einem exakten 95%igen Clopper-Pearson-Konfidenzintervall geschätzt. Die zirkulierenden IL-6-Signalvermittler wurden bei 14 Patienten im Laufe der Zeit mit Luminex-Assays gemessen.

Baseline und Behandlungsresultate

33 Patienten (40 % Frauen, 60 % Männer, PS 0-1, mittleres Alter 63) wurden behandelt.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 9,8 Monate (95% CI: 8,5, 12,6 Monate; Datensperre, 12/12/24).
3% hatten ein akrales und 9% ein mukosales Melanom.
24% hatten eine Erkrankung > M1c und 39% eine erhöhte LDH.
Der BRAF-Status, der bei 81 % der Patienten bekannt war, war bei 26 % positiv.
Die BORR lag nach 24 Wochen bei 63,6% (95% CI: 45,1%, 79,6%).
Das mediane PFS und OS wurde nicht erreicht (25. Perzentil für PFS = 8,3 (95% CI: 2,77, NA) Monate).
Die mediane Behandlungsdauer betrug 28 Wochen und 9 % brachen die Therapie aufgrund von Toxizität ab.

Verträglichkeit

Nach 24 Wochen traten bei 12,1 % (n = 4) > gr 3/4 irAEs auf, was deutlich unter der erwarteten bekannten irAE-Rate liegt (2-seitiger p = 0,0007, 95 % KI: 12,1 %-28,2 %). 27% (n = 9) hatten während der Studiendauer eine Toxizität von Grad 3/4; 93,9% (n = 31) hatten irAE beliebigen Grades.
Die zirkulierenden Werte von IL-6Ra und IL-4 waren in Zyklus 2 signifikant reduziert (P < 0,05).

Fazit

Nivo, Rela, Ipi und Sari zeigten laut den Studienautoren eine ermutigende Wirksamkeit und Verträglichkeit. Nach 24 Wochen wurden 63,6 % BORR und 12,1 % gr 3/4 irAE-Rate beobachtet. 2 Patienten hatten eine Toxizität der Stufe 4; es wurden keine Ereignisse der Stufe 5 gemeldet.

Diese Ergebnisse lassen sich laut den Studienautoren gut mit veröffentlichten Kombinationsschemata vergleichen, die eine CTLA-4-Blockade beinhalten. Die nach der Behandlung beobachtete Abnahme von lL-6Ra und des Entzündungsmarkers IL-4 wird in einer größeren Kohorte von Proben untersucht. Eine laufende randomisierte Kohorte von Nivo + Rela + Ipi +/- Sari wird die Auswirkungen der IL-6R-Blockade auf die klinischen Ergebnisse beim metastasierten Melanom weiter definieren.

Presenter: Yufan Qiu, MD, PhD

Abstract 9511: Clinical outcomes of the DIET study: A randomized controlled phase 2 trial of a high fiber diet intervention (HFDI) in patients with melanoma receiving immune checkpoint blockade (ICB)

Potenzieller Nutzen von Ballaststoffen für die klinischen Ergebnisse und das Toxizitätsprofil bei ICB

Einführung

Die Aufnahme von Ballaststoffen steht laut den Studienautoren im Zusammenhang mit dem Ansprechen auf ICB bei Melanomen. HFDIs modulieren das Mikrobiom in Populationen, die nicht an Krebs leiden, und in präklinischen Modellen positiv. Es ist jedoch nicht bekannt, ob eine Ernährungsintervention das Mikrobiom und die Immunantwort bei Krebspatienten positiv beeinflussen kann.

Die Autoren haben eine randomisierte Studie zum Nachweis der Wirksamkeit einer vollständig kontrollierten Ernährungsstudie durchgeführt, in der HFDI mit einer gesunden Kontrolldiät bei Melanompatienten verglichen wurde, die eine ICB erhielten. Das primäre Ziel war es, die Auswirkungen von HFDI auf die Struktur und Funktion des Darmmikrobioms zu ermitteln. Hier berichten die Autoren über ein exploratives Ziel der krebsspezifischen Ergebnisse je Studienarm.

Studiendesign

Patienten, die wegen eines Melanoms eine ICB-Behandlung begannen, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder HFDI (30 g/d Ballaststoffe, die zweiwöchentlich über Vollwertkost auf 50 g/d erhöht wurden) oder eine gesunde Kontrolldiät (20 g/d Ballaststoffe).
Die Diäten in beiden Gruppen entsprachen den Krebspräventionsrichtlinien, waren isokalorisch und makronährstoffkontrolliert, so dass die Teilnehmer alle kalorienhaltigen Mahlzeiten/Snacks erhielten und sich während der Studiendauer (bis zu 10 Wochen) wöchentlich mit einem Ernährungsberater trafen.
Die objektive Ansprechrate (ORR, gemäß RECIST 1.1), die pathologische Ansprechrate (gemäß INMC), das progressionsfreie Überleben (PFS), das ereignisfreie Überleben (EFS, definiert als die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit, bis zum Wiederauftreten der Krankheit oder bis zum Tod), die Wiederauftretensrate (RR), das rezidivfreie Überleben (RFS) und die Raten der immunbedingten unerwünschten Ereignisse (IRAE) wurden bewertet und zwischen den Studienarmen verglichen.

Baseline und Behandlungsresultate

45 Patienten wurden randomisiert, von denen 43 (F/M 22/21, mittleres Alter 57 Jahre, 79 % Haut) mit ICB und Diät begannen: 28 in der HFDI-Gruppe und 15 in der Kontrollgruppe.
Die ICB wurde adjuvant, neoadjuvant und inoperabel bei 19, 12 bzw. 12 Patienten verabreicht.
Zu den ICB-Schemata gehören Pembrolizumab oder Nivolumab als Monotherapie (n = 19), Ipilimumab + Nivo (n = 16) und Nivo + Relatlimab (n = 7).
Zum Zeitpunkt des Cut-offs der Daten, im Oktober 2024, betrug die mittlere Nachbeobachtungszeit 22,6 Monate (95 % CI: 22,05-24,95 Monate).
In der kombinierten neoadjuvanten/nicht resektablen Kohorte (n = 24) betrug die ORR 77 % (HFDI) und 29 % (Kontrolle, p = 0,06).
In der neoadjuvanten Kohorte (n = 12) betrug die pathologische vollständige Ansprechrate 57% (HFDI) gegenüber 50% (Kontrolle, p = 1,0).
Das mediane EFS wurde nicht erreicht (HFDI) gegenüber 20 Monaten (Kontrolle, p = 0,03).
In der adjuvanten Kohorte (n = 19) lag die RR bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27,6 Monaten bei 14 % (HFDI) gegenüber 33 % (Kontrolle, p = 0,56).
Das mediane RFS wurde nicht erreicht (HFDI) gegenüber 27,8 Monaten (Kontrollgruppe, p = 0,49).

Verträglichkeit

IRAEs beliebigen Grades wurden bei 71,4 % der Patienten in der HFDI-Gruppe gegenüber 93,3 % in der Kontrollgruppe beobachtet (p = 0,13).
Die Rate der IRAEs ≥3 lag in der HFDI-Gruppe bei 28,6 % und in der Kontrollgruppe bei 40,0 % (p = 0,51).

Fazit

Unsere Studie deutet laut den Studienautoren auf einen potenziellen Nutzen von HFDI für die klinischen Ergebnisse und das Toxizitätsprofil bei ICB hin, was weitere Untersuchungen in Phase-III-Studien rechtfertigt, die auf Krankheitsresultate ausgerichtet sind.

Presenter: Lili Mao, MD

Abstract 9512: Neoadjuvant camrelizumab plus apatinib and temozolomide for resectable stage II/III acral melanoma: The CAP 03-NEO trial

Ergebnisse der ersten Phase der CAP 03-NEO-Studie belegen Potenzial der neoadjuvanten Behandlung mit Camrelizumab, Apatinib und Temozolomid

Einführung

In der CAP 03-Studie wurde laut den Studienautoren eine signifikante Wirksamkeit von Camrelizumab in Kombination mit Apatinib und Temozolomid als Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen Akrenmelanom (AM) nachgewiesen, wobei eine objektive Ansprechrate von 64,0 % und ein medianes progressionsfreies Überleben von 18,4 Monaten erreicht wurden. Die Studien SWOG1801 und NADINA deuten darauf hin, dass eine neoadjuvante Therapie beim Melanom größere Vorteile als eine adjuvante Therapie bieten kann.

CAP 03-NEO untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Dreifach-Wirkstoffschemas als neoadjuvante Therapie bei Patienten mit resektablen AM im Stadium II/III.

Studiendesign

In diese zweistufige klinische Studie (ClinicalTrials.gov-Kennung: NCT05512481) sollten 60 Patienten mit resektabler AM im Stadium II/III im Alter von 18-75 Jahren aufgenommen werden.
In Phase 1 erhielten 30 Patienten zwei 4-wöchige Zyklen von neoadjuvantem Camrelizumab (200 mg intravenös alle 2 Wochen), Apatinib (250 mg oral einmal täglich) und Temozolomid (200 mg/m² intravenös täglich an den Tagen 1-5 eines jeden Zyklus), gefolgt von einer Operation und 15 Zyklen von adjuvantem Camrelizumab (200 mg alle 3 Wochen).
Der primäre Endpunkt war das pathologische vollständige Ansprechen (pCR). Zu den sekundären Endpunkten gehörten das ereignisfreie Überleben (EFS), das Gesamtüberleben und die Sicherheit. Auf der Grundlage der pathologischen Non-Response-Rate (pNR) und der Nutzen-Risiko-Bewertung wurden in Phase 2 weitere 30 Patienten in die Studie aufgenommen, die die gleiche Behandlung erhielten.

Baseline und Behandlungsresultate

Im Dezember 2024 waren alle 30 Patienten aus Phase 1 in die Studie aufgenommen worden, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,5 Monaten.
Das mediane Alter betrug 54 Jahre (IQR: 41-61). Von 28 Patienten, die sich einer Operation unterzogen, erreichten 16 (57,1 %) ein pathologisches Ansprechen, darunter 7 (25,0 %) mit pCR, 5 mit nahezu pCR und 4 mit partiellem pathologischem Ansprechen (pPR).
Darüber hinaus erreichten 12 Patienten (42,9 %) ein starkes pathologisches Ansprechen (MPR), das sowohl eine pCR als auch eine Beinahe-pCR umfasst.
Bei zwei Patienten wurde die Operation aus persönlichen Gründen und wegen neuer Metastasen abgesagt.
Von den Patienten im Stadium II erreichten 3 eine pCR, 1 eine pPR, und die pNR lag bei 64 %.
Von den Patienten im Stadium III erreichten 4 eine pCR, 5 eine PCR und 3 eine pPR mit einer pNR von 29,4 %.
Das mediane Überleben wurde nicht erreicht, die 12-Monats-Überlebensrate lag bei 74,1 % (95 % CI: 53,1-86,7 %).

Verträglichkeit

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs) waren ein erhöhter Bilirubinspiegel im Blut (11, 37%), eine verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen (9, 30%) und Verstopfung (8, 27%), wobei keine AEs vom Grad 4-5 beobachtet wurden.
Die neoadjuvante Therapie hat die chirurgischen Komplikationen nicht erhöht.

Fazit

Die Ergebnisse der ersten Phase der CAP 03-NEO-Studie belegen laut den Studienautoren das Potenzial der neoadjuvanten Behandlung mit Camrelizumab, Apatinib und Temozolomid bei Patienten mit resektabler AM im Stadium II/III. Die pNR-Ergebnisse sprechen für eine Fortsetzung der Studie in Phase 2, um die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Therapie bei Patienten mit einer Erkrankung im Stadium III weiter zu untersuchen.

Presenter: Sarah E. Lochrin, MBBCh

Abstract 9513: Single dose of neoadjuvant ipilimumab and nivolumab in resectable melanoma with CD8+ cell imaging: Interim results of the C-IT Neo trial

Hohe Wirksamkeit mit einer MPR von 53 %

Einführung

Die neoadjuvante (neoadj) Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) gehört laut den Studienautoren zur Standardbehandlung von Patienten mit resektablem Melanom im Stadium III/IV. Eine einzige ICB-Dosis führt zu einer erheblichen peripheren Immunaktivierung, und eine Dosis von neoadj Pembrolizumab ist vielversprechend.

Die Wirksamkeit von 1 Dosis Kombinations-ICB ist unbekannt und angesichts der Toxizität von aufeinanderfolgenden Kombinations-ICB klinisch wichtig zu beschreiben.

Studiendesign

In dieser einarmigen Phase-II-Studie erhielten Patienten mit resektablem Melanom im Stadium IIIB-IV 4 Wochen vor der Resektion eine Dosis von neoadj Nivolumab (Nivo) 1mg/kg und Ipilimumab (Ipi) 3mg/kg.
Der primäre Endpunkt ist das pathologische Hauptansprechen (MPR), definiert als pathologisches vollständiges Ansprechen (pCR) oder nahezu CR (≤10% lebensfähiger Tumor).

Baseline und Behandlungsresultate

In Phase I wurde die vorläufige Wirksamkeitsschwelle erfolgreich erreicht: 5 von 12 Patienten wiesen eine MPR auf, so dass die Studie in Phase II überging.
Hier berichten die Autoren über die Zwischenergebnisse der 19 Patienten, die bis zum Stichtag 01.02.2025 in die Studie aufgenommen wurden.
Die Ausgangsstadien waren IIIB (53%, n = 10), IIIC (42%, n = 8) und IV (5%, n = 1); 80% kutane, 10% akrale und 10% unbekannte primäre Melanome.
Eine MPR wurde bei 53% (95% CI: 29,76) der Patienten (n = 10, 7 pCR, 3 nahezu pCR), ein partielles pathologisches Ansprechen (PR) bei 21% (n = 4) und ein Nicht-Ansprechen bei 26% (n = 5) beobachtet.
Von den 18 auswertbaren Patienten sprachen 28% (n = 5, alle PR) nach RECIST an, 61% (n = 11) hatten eine stabile Erkrankung und 11% (n = 2) eine progressive Erkrankung (PD).

Verträglichkeit

Die Rate der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAE) vom Grad >3 betrug in der neoadj und adjuvanten Behandlung 11% (n = 2); 1 Patient wurde mit Nebenniereninsuffizienz hospitalisiert, während der Studie traten keine Ereignisse vom Grad 5 auf.

Weitere Ergebnisse

Alle Patienten wurden operiert, wobei die mediane Zeit bis zur Operation 29 Tage betrug (IQR 26,31).
14 Patienten (74 %) erhielten eine adjuvante Therapie; 13 eine Anti-PD-1- und 1 eine BRAF-gerichtete Therapie.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 16 Monate (IQR 8;23), und das 12-Monats-RFS nach der Operation lag bei 91% (95% CI: 75, 100).
Von den 3 Patienten mit rezidivierender oder progredienter Erkrankung hatten 0 eine MPR und 2 starben an einem progredienten Melanom.
CD8-PET wurde bei 19 Patienten vor der ICB und bei 17 Patienten vor dem chirurgischen Eingriff durchgeführt.
Der SUVmax-Wert vor der ICB, vor der Operation und die prozentuale Veränderung im Laufe der Zeit waren nicht signifikant mit der MPR verbunden.
Die Auswertung des CD8-PET-Tracers durch Autoradiographie korrelierte mit dem CD8+-Zellinfiltrat bei der IHC durch die Beurteilung des Pathologen.

Fazit

C-IT-Neo ist die erste Studie, in der laut den Studienautoren eine Einzeldosis einer ICB-Kombination in der neoadjuvanten Phase untersucht wurde. Zwischenergebnisse zeigen, dass eine Dosis eine geringe TRAE (Grad 3+) und eine hohe Wirksamkeit mit einer MPR von 53 % aufweist. In die Studie werden aktiv Patienten aufgenommen, und die Analyse von CD8-PET-Bildgebung und Immunbiomarkern läuft.

Presenter: Andrew Scott Brohl, MD

Abstract 9514: A phase II study of neoadjuvant lenvatinib plus pembrolizumab in Merkel cell carcinoma

Lenvatinib plus Pembrolizumab zeigte bei der neoadjuvanten Therapie des Merkelzellkarzinoms eine vielversprechende Wirksamkeit

Einführung

Angesichts des Erfolgs der Checkpoint-Inhibitor-Therapie im fortgeschrittenen Stadium des Merkelzellkarzinoms (MCC) besteht laut den Studienautoren Interesse an der Erforschung der Immuntherapie als neoadjuvanter Ansatz, der zudem ein Zeitfenster für die Bewertung der Wirksamkeit neuer Immuntherapiekombinationen bietet.

Studiendesign

Die Autoren haben eine offene Phase-II-Studie (NCT04869137) an einem einzigen Zentrum mit Patienten mit resektablem MCC im Stadium II-IV durchgeführt.
Alle Patienten sollten eine sechswöchige neoadjuvante Therapie mit Pembrolizumab 200 mg IV alle drei Wochen plus Lenvatinib 20 mg PO täglich vor der geplanten Operation ± adjuvante Strahlentherapie erhalten.
Nach der lokalen Therapie sollten die Patienten eine weitere adjuvante Pembrolizumab-Monotherapie erhalten, um die systemische Therapie für insgesamt 1 Jahr abzuschließen.
Ziel war die Aufnahme von 26 Patienten. Die Rate des pathologischen vollständigen Ansprechens (pCR) war der primäre Endpunkt der Studie, wobei ≥15 pCR erforderlich waren, damit die Kombinationstherapie als vielversprechend angesehen werden konnte, verglichen mit einem historischen Richtwert von ~40% pCR für die Monotherapie mit Anti-PD1.

Baseline und Behandlungsresultate

Sechsundzwanzig Patienten wurden zwischen 06/2021 und 09/2024 in die Studie aufgenommen, darunter 5 (19,2%) mit klinischem Stadium II, 20 (76,9%) mit Stadium III und 1 (3,8%) mit Stadium IV.
Die Patienten waren überwiegend männlich (77 %) und hatten ein Durchschnittsalter von 69 Jahren (Spanne 53-88 Jahre).
Nach der neoadjuvanten Behandlung konnten sich 2 Patienten (7,7 %) nicht der geplanten Operation unterziehen, einer aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit (PD) und einer aufgrund von Toxizität.
Zwei Patienten, die auf die neoadjuvante Therapie klinisch angesprochen hatten, lehnten eine Operation ab und unterzogen sich nach der neoadjuvanten Therapie Biopsien zur pathologischen Beurteilung.
Bei 15 der 26 Patienten (57,7 %) wurde eine pCR erreicht (intention to treat).
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten kam es bei 6 Patienten (23,1 %) zu einer Krankheitsprogression, bei 2 während der neoadjuvanten Therapie, bei 2 während und bei 2 nach der adjuvanten Behandlung.
Bei den Patienten mit pathologischer Beurteilung des Ansprechens war die pCR mit einem geringeren Rückfallrisiko verbunden, obwohl dieses Ergebnis statistisch nicht signifikant war (13,3% vs. 33,3%, p = 0,33).
Dreizehn von 15 Patienten, die nach der Operation eine pCR erreichten, verzichteten auf eine adjuvante Strahlentherapie, und bei den pCR-Fällen gab es keine Lokalrezidive.

Verträglichkeit

Bei dreizehn Patienten (50%) trat mindestens eine behandlungsbedingte Nebenwirkung (TRAE) der Klasse G3 auf, am häufigsten Bluthochdruck der Klasse G3 bei 10 Patienten (40%), der sich mit einer Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion von Lenvatinib verbesserte.
Es wurden keine G4-5 TRAEs beobachtet.
Zum Zeitpunkt der Analyse ist ein Patient (neoadjuvante PD) an progressivem MCC gestorben.
Zwei Patienten sind aus anderen Gründen verstorben, ohne dass bei der letzten Nachuntersuchung ein Rezidiv festgestellt wurde.

Fazit

Lenvatinib plus Pembrolizumab zeigte laut den Studienautoren bei der neoadjuvanten Therapie des Merkelzellkarzinoms eine vielversprechende Wirksamkeit bei zu erwartender Toxizität. Der primäre Endpunkt der Studie wurde mit 57,7 % der Patienten, die ein pathologisches vollständiges Ansprechen erreichten, erreicht. Patienten mit einer pCR hatten ein geringeres Rezidivrisiko als Patienten ohne pCR, aber Rezidive traten auch nach einer pCR auf. Laufende korrelative Studien könnten helfen, Biomarker für das Ansprechen zu identifizieren.

Presenter: Theresa Medina, MD

Abstract 9515: Lifileucel in patients with advanced melanoma: 5-year outcomes of the C-144-01 study

Lifileucel: Dauerhaftes Ansprechen mit Überlebensvorteil bis zu 5 Jahre nach einer einmaligen Verabreichung

Einführung

Lifileucel ist laut den Studienautoren eine personalisierte, einmalige, aus dem Tumor stammende autologe T-Zell-Immuntherapie, die für die Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem (inoperablem oder metastasiertem) Melanom zugelassen ist, die zuvor mit einem den programmierten Zelltod-1 (PD-1)-blockierenden Antikörper und, bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation, mit einem BRAF-Inhibitor mit oder ohne MEK-Inhibitor behandelt wurden.

In der Zulassungsstudie C-144-01 (NCT02360579) hatten Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die Lifileucel erhielten, eine objektive Ansprechrate (ORR) von 31,4 %. Die Nachbeobachtungszeit in Therapiestudien, die auf Patienten mit refraktärem Melanom abzielen, erstreckt sich in der Regel eher über Monate als über Jahre, da die Wirksamkeit nicht gegeben ist.

In Anbetracht der Langlebigkeit von Lifileucel berichten die Autoren nun über 5-Jahres-Überlebensdaten aus der C-144-01-Studie.

Studiendesign

C-144-01 (NCT02360579) ist eine multizentrische, offene Phase-2-Multikohortenstudie zu Lifileucel.
Die teilnahmeberechtigten Patienten hatten ein fortgeschrittenes Melanom, das unter oder nach einer Immun-Checkpoint-Inhibitor- und gegebenenfalls einer zielgerichteten Therapie fortgeschritten war.
Vor der Lifileucel-Infusion wurden die Patienten einer nicht-myeloablativen Lymphodepletion (NMA-LD; Cyclophosphamid, 60 mg/kg × 2 Tage plus Fludarabin 25 mg/m² × 5 Tage) unterzogen.
Die Patienten erhielten kryokonserviertes Lifileucel, gefolgt von bis zu 6 Dosen Interleukin-2 (IL-2; 600.000 IU/kg alle 8-12 Stunden).
Der primäre Endpunkt war die ORR, die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (IRC) anhand von RECIST v1.1 bewertet wurde. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Dauer des Ansprechens (DOR), das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit.

Baseline und Behandlungsresultate

Von den Patienten, die Lifileucel erhielten (n = 153; mittleres Alter 56 Jahre; Bereich 20-79), waren 54 % männlich.
Alle Patienten hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status von 0 oder 1 und hatten zuvor eine Anti-PD-1/PD-L1-Therapie erhalten.
Die Patienten hatten im Median 3 vorangegangene Therapielinien (Spanne: 1-9) und 55 % waren primär refraktär gegenüber der Anti-PD-1/PD-L1-Therapie.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 57,8 Monaten haben alle Patienten die Studie abgeschlossen oder abgebrochen, wobei 28 (18,3 %) Patienten die 5-Jahres-Nachbeobachtungszeit der Studie abgeschlossen haben.
Die ORR betrug 31,4 % (vollständiges Ansprechen, 5,9 %; teilweises Ansprechen, 25,5 %).
Die mediane DOR betrug 36,5 Monate (95 % Konfidenzintervall [KI]: 8,3 - nicht erreicht), wobei 31,3 % der Responder die 5-Jahres-Bewertung mit einem anhaltenden Ansprechen abschlossen.
Die mediane Zeit bis zum besten Ansprechen betrug 1,5 Monate (Spanne: 1,3-30,4).
Das mediane OS betrug 13,9 Monate (95% CI: 10,6-17,8); die 5-Jahres-OS-Rate betrug 19,7% (95% CI: 13,3-27,0).

Verträglichkeit

Die unerwünschten Ereignisse, die bei der Behandlung auftraten, entsprachen den bekannten Sicherheitsprofilen von NMA-LD und IL-2.
Die erweiterte Nachbeobachtung ergab keine neuen Sicherheitssignale.

Fazit

Diese 5-Jahres-Analyse der C-144-01-Studie ist laut den Studienautoren die längste Nachbeobachtung der größten Gruppe von Patienten mit Melanom, die mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten in einer einzigen Studie behandelt wurden. Diese Studie veranschaulicht, dass Lifileucel bis zu 5 Jahre nach einer einmaligen Verabreichung dauerhaft anspricht und einen Überlebensvorteil bietet, ohne dass langfristige Sicherheitsbedenken bestehen.

Presenter: Lilit Karapetyan, MD, MSc

Abstract 9516: Infusion product characteristics to predict response to tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) therapy in metastatic melanoma (MM)

Ansprechen auf eine TIL-Therapie ist mit einer TIL-Persistenz und ausgeprägten immunphänotypischen Merkmalen der TILp verbunden

Einführung

Die Identifizierung der Merkmale der TIL-Therapieprodukte (TILp), die mit einem objektiven Ansprechen auf die Therapie verbunden sind, ist laut den Studienautoren entscheidend für die Verbesserung der zukünftigen adoptiven TIL-basierten Therapie.

In dieser Studie haben die Autoren eine umfassende phänotypische Analyse von TILp in Verbindung mit TIL-Therapieergebnissen bei konsekutiven Patienten mit MM durchgeführt.

Studiendesign

Die Daten wurden aus klinischen Studien der frühen Phase von MM-Patienten extrahiert, die am Moffitt Cancer Center nur mit TIL, TIL plus Ipilimumab, TIL plus Nivolumab und TIL plus Vemurafenib behandelt wurden.
Die immunphänotypischen Merkmale der TILp wurden mittels Durchflusszytometrie unter Verwendung von Antikörpern gegen Checkpoints, kostimulatorische Moleküle, T-Zell-Subsets und TCRβ-Sequenzierung bewertet.
Die Tumorreaktivität wurde mit HLA-angepassten Zelllinien gemessen.
Die Beziehung zwischen den TILp-Merkmalen und dem objektiven Ansprechen sowie dem progressionsfreien Überleben (PFS) wurde bei behandelten Patienten bewertet.

Baseline und Behandlungsresultate

Insgesamt 50 Patienten, 21 Frauen (42 %) und 29 Männer (58 %), mittleres Alter 49 Jahre [IQR 40-55], erhielten eine lymphozytende Chemotherapie, gefolgt von TIL und Interleukin-2 (IL-2).
Die mediane Anzahl [IQR] der infundierten TIL- und IL-2-Dosis betrug 59e9 [42-84e9] bzw. 5 [4-6].
Bei Patienten mit objektivem Ansprechen war die Gesamtzahl der infundierten TIL, die Gesamtzahl der infundierten CD8+ TIL und der Anteil der CD8+ Zellen im Infusionsprodukt signifikant höher (p < 0,05), wobei hohe CD8+ TIL mit einem verbesserten PFS einhergingen (p = 0,0001).
Die Gesamtzahl und der Anteil der infundierten stammzellähnlichen CD8+T-Gedächtniszellen (TSCM, CD8+CD45RA+CCR7+CD62L+CD95+) waren bei Respondern signifikant höher und gingen mit einem besseren PFS einher (p < 0,01).
TILs von Respondern wiesen unterschiedliche Muster der Expression von koinhibitorischen und kostimulatorischen Rezeptoren auf und waren durch einen signifikant höheren Anteil an LAG3+ und LAG3+TIGIT+ koexprimierten TILs an den gesamten CD3+ TILs gekennzeichnet (p < 0,05).
Der Anteil der LAG3+CD8+ und TIGIT+CD8+ Zellen war bei Respondern ebenfalls erhöht (p < 0,05), wobei keine signifikanten Unterschiede bei PD1+CD8+, BTLA+CD8+ und TIM3+CD8+ Zellen beobachtet wurden.
Bei den Respondern wurde ein erhöhter Anteil an OX40+CD8+ und OX40+4-1BBnegCD8+ Zellen festgestellt (p < 0,01).
Die klonale Analyse der T-Zellen anhand der 20 wichtigsten Klone ergab eine hohe Persistenz bei Respondern (p < 0,01), gemessen an der TCRβ-Überlappung zwischen ACTP und dem peripheren Blut nach der Behandlung.
Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Klonalität, Diversität und Gleichmäßigkeit bei Respondern im Vergleich zu Non-Respondern.
Bei Verwendung von HLA-angepassten Zelllinien gab es einen Trend zu HLA-angepassten reaktiven TIL und einem verbesserten PFS (p = 0,058).

Fazit

Das Ansprechen auf eine TIL-Therapie ist laut den Studienautoren mit einer TIL-Persistenz und ausgeprägten immunphänotypischen Merkmalen der TILp verbunden, die durch einen erhöhten Anteil an CD8+ TIL, TSCM CD8+ Zellen und eine hohe Oberflächenexpression von LAG3+TIGIT+ und OX40+ gekennzeichnet sind. Neuartige Strategien zur Modulation der Ex-vivo-TIL-Expansion in Richtung dieses optimalen TIL-Phänotyps könnten zu einem verbesserten Ansprechen bei der Planung künftiger Studien führen.

Presenter: Jason Alan Chesney, MD, PhD

Abstract 9517: OBX-115 engineered tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy with regulatable membrane-bound IL15 (mbIL15) in patients (pts) with immune checkpoint inhibitor (ICI)–resistant advanced melanoma: Phase 1 results of the Agni-01 multicenter study

Frühe Daten unterstützen den klinischen Nutzen (RP2D ORR 67%, DCR 100%) der regulierbaren OBX-115 TIL-Zelltherapie in Abwesenheit von IL2

Einführung

OBX-115 TIL werden laut den Studienautoren so hergestellt, dass sie mbIL15 exprimieren, das durch das von der FDA zugelassene niedermolekulare Medikament Acetazolamid (ACZ) reguliert wird, wodurch die Notwendigkeit einer toxischen Hochdosis-IL2 nach TIL-Infusion entfällt. Einzelne Phase-1-Daten (NCT05470283) zeigten eine differenzierte frühe Sicherheit (Amaria ASCO 2024). Die Autoren berichten über die ersten Daten zur Bewertung von OBX-115 bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom im Rahmen der multizentrischen Phase 1/2-Studie Agni-01 (NCT06060613).

Studiendesign

Diese einarmige, offene Studie untersucht die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit des OBX-115 TIL-Zelltherapie-Schemas bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom und NSCLC (Shoushtari AACR 2025).
Phase 1 charakterisiert die Sicherheit (behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse [TEAEs]: AEs ≤30 d nach OBX-115-Infusion) und die Verträglichkeit in eskalierenden Dosisstufen von OBX-115 und ACZ, um eine empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) festzulegen.
In Phase 2 wird die Wirksamkeit des Behandlungsschemas bei RP2D (RECIST v1.1 pro Prüfarzt) bewertet.
OBX-115 wird aus pt-Tumorgewebe (Kernnadelbiopsie oder chirurgische Exzision) hergestellt und nach einer Standard- oder Niedrigdosis-Lymphodepletion (Cy 750 mg/m²/d × 3; Flu 30 mg/m²/d × 4) infundiert.
Es wird kein IL2 verabreicht. Die orale ACZ-Gabe beginnt am Tag der OBX-115-Infusion (QD bis zu 14 Tage) und wird alle 6 Wochen nach Erholung von der LD erneut verabreicht (QD bis zu 7 Tage).

Baseline und Behandlungsresultate

In Phase 1 wurde OBX-115 ab dem 01.01.2025 erfolgreich hergestellt und 11 Patienten mit ICI-resistentem fortgeschrittenem Melanom infundiert (mediane Nachbeobachtungszeit 22,3 Wochen [Bereich 13,3-52,1]), darunter 6 Patienten, die am RP2D behandelt wurden (OBX-115 1-100×10⁹ Zellen, ACZ 500 mg/d).
Die Mehrheit (n = 10) erhielt eine niedrig dosierte LD, davon 1 ambulant.
Es gab keine dosislimitierende Toxizität (DLT), keine behandlungsbedingte Verlegung auf die Intensivstation und keine behandlungsbedingte Mortalität (TRM).
Acht Patienten hatten G≥3 nicht-hämatologische TEAEs (Ereignisse bei > 1 Patient: Hyponatriämie, Hypokaliämie [jeweils n = 2]).
Ein Patient berichtete über 2 OBX-115-bedingte schwerwiegende AEs, darunter 1 CRS-Ereignis (G2) ohne IL6-Erhöhung (IL6 < 100 pg/mL).
Über alle Dosisstufen hinweg (n = 11) betrug die bestätigte ORR 36 % (4 PR, 5 SD; DCR 82 %).
Bei 6 Patienten, die RP2D erhielten, lag die ORR bei 67% (4 PR, 2 SD; DCR 100%).

Fazit

Frühe Daten unterstützen laut den Studienautoren den klinischen Nutzen (RP2D ORR 67%, DCR 100%) der regulierbaren OBX-115 TIL-Zelltherapie in Abwesenheit von IL2, auch bei ambulanter niedrig dosierter LD. Das Sicherheitsprofil ist sehr differenziert, ohne TRM, ICU-Transfer oder hochgradiges CRS. Die Wiederverabreichung von ACZ ist gut verträglich und bietet die Möglichkeit, das Ansprechen zu vertiefen, indem die Reexpression von mbIL15 auf den transplantierten OBX-115 TIL induziert wird - eine einzigartige Fähigkeit unter den adoptiven Zelltherapien. Diese Eigenschaften können laut den Studienautoren den ungedeckten Bedarf bei fortgeschrittenem Melanom nach ICI und anderen Krebsarten umfassend decken, und die Daten unterstützen die weitere Untersuchung von OBX-115 im laufenden Phase-2-Teil der Agni-01-Studie.