Gastrointestinal Cancer—Colorectal and Anal - Oral Abstract Session | Arie Crown Theater | Live Stream | 30. Mai 2025 | 14:45 – 17:45 GMT-5 - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Gastrointestinal Cancer—Colorectal and Anal - Oral Abstract Session

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Hier geht es zur Poster Session: Gastrointestinal Cancer—Colorectal and Anal

Abstract LBA3500: First-line encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (BREAKWATER): Progression-free survival and updated overall survival analyses
Abstract 3501: Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) or NIVO monotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Expanded analyses from CheckMate 8HW
Abstract LBA3502: Anlotinib versus bevacizumab added to standard first-line chemotherapy among patients with RAS/BRAF wild-type, unresectable metastatic colorectal cancer: A multicenter, prospective, randomised, phase 3 clinical trial (ANCHOR trial)
Abstract 3503: ctDNA-guided adjuvant chemotherapy escalation in stage III colon cancer: Primary analysis of the ctDNA-positive cohort from the randomized AGITG dynamic-III trial (intergroup study of AGITG and CCTG)
Abstract 3504: Tissue-free circulating tumor DNA assay and patient outcome in a phase III trial of FOLFOX-based adjuvant chemotherapy (Alliance N0147)
Abstract 3505: Perioperative systemic therapy for resectable colorectal peritoneal metastases: A multicenter randomized phase 3 trial (CAIRO6)
Abstract 3506: Long-term safety and efficacy of sotorasib plus panitumumab and FOLFIRI for previously treated KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): CodeBreaK 101 (phase 1b)
Abstract 3507: Efficacy and safety of olomorasib, a second-generation KRAS G12C inhibitor, plus cetuximab in KRAS G12C-mutant advanced colorectal cancer
Abstract 3508: The KRAS G12C inhibitor MK-1084 for KRAS G12C–mutated advanced colorectal cancer (CRC): Results from KANDLELIT-001

Presenter: Elena Elez, MD, PhD

Abstract LBA3500: First-line encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (BREAKWATER): Progression-free survival and updated overall survival analyses

EC+mFOLFOX6 hat das Potenzial, sich in der Praxis als neue SOC durchzusetzen

Einführung

BREAKWATER (NCT04607421) ist laut den Studienautoren eine offene, globale, randomisierte Phase-3-Studie zur Bewertung der Erstlinienbehandlung (1L) mit Encorafenib + Cetuximab (EC) ± Chemotherapie (Chemo) im Vergleich zur Standardtherapie (SOC; Chemo ± Bevacizumab) bei BRAF V600E-mutiertem metastasiertem Kolorektalkrebs (mCRC). Die Studie hatte zuvor einen ihrer dualen primären Endpunkte (EPs) erreicht, indem sie eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung der bestätigten objektiven Ansprechrate (ORR) durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) in der ORR-Untergruppe nachwies. Diese Ergebnisse waren die Grundlage für die beschleunigte FDA-Zulassung von EC+mFOLFOX6 für BRAF V600E-mutiertes mCRC, auch in der 1L-Gruppe, im Rahmen des Projekts Frontrunner.

Hier berichten die Autoren über die primäre Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach BICR, eine aktualisierte Zwischenanalyse des OS, eine aktualisierte Sicherheitsanalyse und weitere Analysen.

Studiendesign

Teilnahmeberechtigte Patienten mit unbehandeltem BRAF V600E-mutiertem mCRC wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert, um EC, EC+mFOLFOX6 oder SOC zu erhalten;
die Rekrutierung des EC-Arms wurde nach einer Protokolländerung geschlossen.
Duale primäre EPs: ORR und PFS nach BICR (EC+mFOLFOX6 vs. SOC); wichtigste sekundäre EP: OS (EC+mFOLFOX6 vs. SOC).

Baseline und Behandlungsresultate

637 Patienten wurden zu EC, EC+mFOLFOX6 oder SOC randomisiert.
Die demografischen Ausgangsdaten und Krankheitsmerkmale waren im Allgemeinen zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen.
EC+mFOLFOX6 zeigte eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu SOC und erfüllte die anderen dualen primären EP; HR=0,53 (95% CI 0,407, 0,677; P<0,0001); medianes PFS 12,8 vs. 7,1 Monate.
Das OS war klinisch bedeutsam und statistisch signifikant im Vergleich zur SOC; HR=0,49 (95% CI 0,375, 0,632; P<0,0001); medianes OS 30,3 vs. 15,1 Monate.
Das mediane PFS und OS im EC-Arm betrug 6,8 und 19,5 Monate.
Diese Daten sowie die Ansprechdaten aller randomisierten Patienten sind in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt.

Verträglichkeit

Schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse traten bei 30%, 46% und 39% der Patienten in der Sicherheitsanalyse auf.
Die Sicherheit entsprach derjenigen, die für jeden Wirkstoff bekannt ist.

Fazit

Die BREAKWATER-Studie zeigte klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserungen des PFS und OS mit EC+mFOLFOX6 im Vergleich zu SOC sowie überschaubare Toxizitäten. EC+mFOLFOX6 hat laut den Studienautoren das Potenzial, sich in der Praxis als neue SOC durchzusetzen.

Beachten Sie auch die Studie im NEJM:

ORIGINAL ARTICLE

Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer

E. Elez and Others

Presenter: Heinz-Josef Lenz, MD

Abstract 3501: Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) or NIVO monotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Expanded analyses from CheckMate 8HW

Ergebnisse unterstützen NIVO + IPI als Standardbehandlung für MSI-H/dMMR mCRC

Einführung

In der Phase-3-Studie CheckMate 8HW (NCT04008030) wurden laut den Studienautoren beide dualen primären Endpunkte des progressionsfreien Überlebens (PFS) für die Erstlinie (1L) NIVO + IPI vs. Chemo (HR 0,21; P < 0,0001) und NIVO + IPI vs. NIVO über alle Linien (HR 0,62; P = 0,0003) bei Patienten mit zentral bestätigtem MSI-H/dMMR mCRC erreicht.

Die Autoren berichten über erweiterte Analysen von NIVO + IPI vs. NIVO (alle Linien) und über längere Follow-up-Ergebnisse für NIVO + IPI vs. Chemo (1L).

Studiendesign

Das Studiendesign wurde bereits beschrieben.
In die Studie wurden Patienten mit MSI-H/dMMR nach lokalen Tests aufgenommen.
Nach der Randomisierung wurden IHC- und PCR-basierte Tests zur zentralen Bestätigung eingesetzt.
PFS2 (Zeit von der Randomisierung bis zum Fortschreiten der Erkrankung nach einer nachfolgenden systemischen Therapie, Beginn der zweiten nachfolgenden systemischen Therapie oder Tod) war ein wichtiger explorativer Endpunkt.

Baseline und Behandlungsresultate

Bei allen randomisierten Patienten (alle Linien) hatten 296 von 354 (84 %) im NIVO + IPI-Arm, 286 von 353 (81 %) im NIVO-Arm und 113 von 132 (86 %) im Chemo-Arm zentral bestätigte MSI-H/dMMR.
Bei allen randomisierten 1L-Patienten hatten 171 von 202 (85 %) im NIVO + IPI-Arm und 84 von 101 (83 %) im Chemo-Arm zentral bestätigte MSI-H/dMMR.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 47,0 Monate (Spanne 16,7-60,5).
1L NIVO + IPI zeigte weiterhin einen PFS-Vorteil gegenüber der Chemotherapie (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
Eine anschließende systemische Therapie erhielten 27 (16 %) bzw. 61 (73 %) Patienten nach 1L NIVO + IPI bzw. Chemo;
10 (6 %) bzw. 21 (25 %) erhielten eine anschließende Immuntherapie außerhalb der Studie.
Im 1L-Chemo-Arm wechselten 39 (46%) Patienten während der Studie zu NIVO + IPI über.
Das PFS2 bevorzugte weiterhin 1L NIVO + IPI gegenüber der Chemotherapie (Tabelle).
In allen Linien zeigte NIVO + IPI ein besseres PFS als NIVO (Tabelle).
Eine anschließende systemische Therapie erhielten 54 (18 %) Patienten im NIVO + IPI-Arm und 83 (29 %) im NIVO-Arm; 20 (7 %) und 31 (11 %) erhielten eine anschließende Immuntherapie außerhalb der Studie.
Das PFS2 war über alle Therapielinien hinweg zugunsten von NIVO + IPI gegenüber NIVO (Tabelle).

Verträglichkeit

Bei allen behandelten Patienten traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3/4 bei 78 (22 %) bzw. 50 (14 %) Patienten in der NIVO + IPI- bzw. NIVO-Gruppe auf. Weitere Analysen werden vorgestellt.

Fazit

NIVO + IPI zeigte einen anhaltenden klinischen Nutzen im Vergleich zu Chemo (1L) und NIVO (alle Linien) trotz der Verwendung einer nachfolgenden Therapie, wie durch das verbesserte PFS2 bei Patienten mit zentral bestätigtem MSI-H/dMMR mCRC gezeigt wurde. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Diese Ergebnisse unterstützen laut den Studienautoren NIVO + IPI als Standardbehandlung für MSI-H/dMMR mCRC.

Presenter: Ke-Feng Ding, MD, PhD

Abstract LBA3502: Anlotinib versus bevacizumab added to standard first-line chemotherapy among patients with RAS/BRAF wild-type, unresectable metastatic colorectal cancer: A multicenter, prospective, randomised, phase 3 clinical trial (ANCHOR trial)

Ergebnisse bieten eine neue Behandlungsoption für inoperable mCRC-Patienten vom RAS/BRAF-Wildtyp

Einführung

Anti-VEGF-Antikörper in Kombination mit Chemotherapie sind laut den Studienautoren nach wie vor die erste Wahl bei nicht resezierbarem metastasiertem Darmkrebs (mCRC), aber es gibt keine randomisierten Studien, die orale VEGFR-TKI plus Chemotherapie in dieser Situation untersucht haben.

Studiendesign

In dieser chinesischen multizentrischen, randomisierten, nicht unterlegenen Phase-3-Studie wurden behandlungsnaive mCRC-Patienten vom RAS/BRAF-Wildtyp mit MDT-bewerteten inoperablen Metastasen im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Anlotinib (12 mg, QD, Tage 1-14) oder Bevacizumab (7.5mg/kg, IV, Tag 1), beide in Kombination mit Oxaliplatin (130mg/m², IV, Tag 1) und Capecitabin (Anlotinib-Gruppe: 850mg/m², Bevacizumab-Gruppe 1000mg/m², BID, Tage 1-14) in 3-wöchigen Zyklen.
Nach 4-8 Induktionszyklen wurde die Erhaltungstherapie mit Anlotinib oder Bevacizumab plus Capecitabin bis zum Fortschreiten des Tumors bzw. bis zu inakzeptablen Toxizitäten fortgesetzt.
Stratifikationsfaktoren waren die Tumorlokalisation (rechts/links) und eine vorherige adjuvante Chemotherapie (ja/nein).
Primärer Endpunkt war das vom IRC bewertete PFS (Nicht-Unterlegenheitsgrenze HR≤1,09); zu den sekundären Endpunkten zählten das vom Prüfarzt bewertete PFS, ORR, DCR, DoR, OS, die Resektionsrate von Lebermetastasen und die Lebensqualität.

Baseline und Behandlungsergebnisse

Zwischen dem 25. Mai 2021 und dem 30. August 2023 wurden 748 Patienten randomisiert und in die Intention-to-treat-Population aufgenommen, davon 373 in der Anlotinib-Gruppe und 375 in der Bevacizumab-Gruppe.
Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 59,0 Jahren (IQR, 53,0-67,0), und 227 (30,35 %) aller 748 Patienten waren weiblich.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 25,10 Monate (95% CI, 23,82-26,25).
Das vom IRC bewertete mediane PFS in der Anlotinib- und der Bevacizumab-Gruppe betrug 11,04 Monate (95 % KI, 9,82-11,17) bzw. 11,04 Monate (9,69-11,17), mit einer HR von 1,00 (0,84-1,18).

Verträglichkeit

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 143 (38,34 %) von 373 Patienten in der Anlotinib-Gruppe und bei 129 von 375 (34,40 %) Patienten in der Bevacizumab-Gruppe auf.

Fazit

Bei inoperablen mCRC-Patienten mit RAS/BRAF-Wildtyp zeigte Anlotinib plus CapeOX eine vergleichbare PFS-Zeit und Sicherheit im Vergleich zu Bevacizumab plus CapeOX. Die Ergebnisse bieten laut den Studienautoren eine neue Behandlungsoption für inoperable mCRC-Patienten vom RAS/BRAF-Wildtyp.

Presenter: Jeanne Tie, MD, FRACP, MBChB

Abstract 3503: ctDNA-guided adjuvant chemotherapy escalation in stage III colon cancer: Primary analysis of the ctDNA-positive cohort from the randomized AGITG dynamic-III trial (intergroup study of AGITG and CCTG)

Prognostische Bedeutung von nachweisbarer ctDNA

Einführung

Trotz adjuvanter Chemotherapie (ACT) tritt laut den Studienautoren bei einem Teil der Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III ein Rezidiv auf. Am meisten gefährdet sind Patienten mit nachweisbarer ctDNA, während Patienten mit nicht nachweisbarer ctDNA ein geringeres Rezidivrisiko haben.

Die DYNAMIC-III-Studie untersuchte die Auswirkungen einer Deeskalation oder Eskalation der ACT in Abhängigkeit von den postoperativen ctDNA-Ergebnissen.

Hier berichten die Autoren über die primäre Analyse der Auswirkungen einer Behandlungseskalation bei ctDNA-positiven Patienten. Die Ergebnisdaten zur Deeskalation der Behandlung bei ctDNA-negativen Patienten sind noch nicht ausgereift.

Studiendesign

DYNAMIC-III ist eine multizentrische, randomisierte Phase-II/III-Studie.
Die teilnahmeberechtigten Patienten hatten CC im Stadium III reseziert und waren für eine ACT geeignet.
Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 einer ctDNA-informierten Behandlung oder einer Standardbehandlung (SOC) zugeteilt.
Die Kliniker benannten das ausgewählte SOC-ACT-Schema vor der Randomisierung.
Bei der ctDNA-gestützten Behandlung führte ein ctDNA-positiver Befund 5-6 Wochen nach der Operation mit einem tumorgestützten Assay zu einer ACT-Eskalationsstrategie (von Fluoropyrimidin [FP] als Einzelwirkstoff zu einer Oxaliplatin-basierten Doublette, von einer 3-monatigen Doublette zu einer 6-monatigen Doublette oder FOLFOXIRI [Entscheidung des Arztes] oder von einer 6-monatigen Doublette zu FOLFOXIRI).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt für die ctDNA-positive Kohorte war das 2-Jahres-RFS.

Baseline und Behandlungsresultate

Von 961 teilnahmeberechtigten Patienten, die zwischen Oktober 2017 und April 2023 randomisiert wurden, waren 259 (27%) ctDNA-positiv.
Von diesen hatten 113 (44%) eine klinische Erkrankung mit niedrigem Risiko (nicht-N2 + nicht-T4).
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 42,2 Monate (Bereich 0,78 - 63,0).
115 (89%) von 129 ctDNA-informierten Patienten erhielten eine ACT-Eskalation, wobei 65 (56%) FOLFOXIRI erhielten.
Von den 130 SOC-Patienten erhielten 14 (11%) und 112 (86%) eine Monotherapie mit FP bzw. eine Oxaliplatin-Doublette.
Das 2-Jahres-RFS für die ctDNA-informierte Behandlungseskalation betrug 52 % (90 % KI: 44 - 59 %) gegenüber 61 % (90 % KI: 54 - 68 %) für SOC (HR 1,11, 90 % KI: 0,83 - 1,48; P = 0,6).
Das 3-Jahres-RFS für ctDNA-positive Patienten, die FOLFOXIRI und FOLFOX/CAPOX erhielten, war ähnlich (47% vs. 51%, HR 1,09, 90% CI 0,78 bis 1,53; P = 0,7).
In einer vorab spezifizierten korrelativen Analyse aller ctDNA-positiven Patienten stieg das Rezidivrisiko mit der ctDNA-Belastung an, mit einem 3-Jahres-RFS von 78%, 63%, 36% und 22% für Quartile der vom Tumor stammenden mutierten Moleküle/ml < 0,06, 0,06 - 0,17, 0,18 - 1,31 bzw. > 1,31 (P < 0,01).

Verträglichkeit

Die Zahl der behandlungsbedingten Krankenhausaufenthalte war bei eskalierten und SOC-Patienten ähnlich (OR 1,21, P = 0,58). Die Analyse der post-ACT-ctDNA ist in Arbeit.

Fazit

In dieser ersten randomisierten Studie zur ctDNA-gestützten Behandlung von CC im Stadium III bestätigen die Autoren die prognostische Bedeutung von nachweisbarer ctDNA, wobei die neue Erkenntnis besteht, dass das Rezidivrisiko mit der ctDNA-Belastung deutlich ansteigt. Eine Eskalation der Behandlung, einschließlich der Behandlung mit FOLFOXIRI, führte nicht zu einer Verbesserung des RFS. Künftige Studien bei ctDNA-positiven Patienten sollten andere Eskalationsstrategien untersuchen.

Presenter: Frank A. Sinicrope, MD

Abstract 3504: Tissue-free circulating tumor DNA assay and patient outcome in a phase III trial of FOLFOX-based adjuvant chemotherapy (Alliance N0147)

Robuster prognostischer Nutzen der postoperativen ctDNA

Einführung

Von den Patienten mit reseziertem, knotenpositivem Dickdarmkrebs erleiden laut den Studienautoren fast 30 % trotz standardmäßiger adjuvanter Chemotherapie einen Rückfall. Die Analyse der molekularen Resterkrankung (MRD) anhand der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) kann eine Risikostratifizierung für ein Tumorrezidiv ermöglichen und über Entscheidungen zur adjuvanten Behandlung informieren.

Studiendesign

Postoperative ctDNA wurde bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III analysiert, die an einer Phase-3-Studie mit adjuvantem FOLFOX allein oder in Kombination mit Cetuximab teilnahmen (n = 3084) [NCCTG N0147].
Die Autoren verwendeten einen gewebefreien epigenomischen Assay zum Nachweis von ctDNA (Guardant Reveal©) mit Probenahme vor Beginn der adjuvanten Therapie.
Von den ctDNA-Positiven wurde der epigenomische Tumoranteil (TF) geschätzt und die ctDNA-Genotypisierung mit Guardant360© (Panel von 739 Genen) durchgeführt.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 6,1 Jahre (YR).
Zu den Endpunkten der Studie gehörten die Zeit bis zum Wiederauftreten (TTR), das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das Gesamtüberleben (OS), die mit der Kaplan-Meier-Methode analysiert wurden.

Baseline und Behandlungsresultate

Von 2260 Patienten mit auswertbaren ctDNA-Daten waren 461 (20,4 %) ctDNA-positiv.
Die Tumoren waren signifikant mit höherem T- und N-Stadium, BRAFV600E, hohem Grad, Obstruktion/Perforation und schlechterem Leistungsstatus verbunden.
Positive vs. negative ctDNA war signifikant mit einer kürzeren TTR (Hazard Ratio [HR] 4,33, 95% Konfidenzintervall [CI] 3,65-5,13, P < 0,0001), einem schlechteren DFS (HR 3,74, CI 3,18-4,39, P < 0,0001] und OS (HR 3.17, CI 2,63-3,83, P < 0,0001), bereinigt um Kovariaten und Gewebe-MMR, KRAS und BRAFV600E.
ctDNA-positive vs. -negative Patienten hatten ein 3-Jahres-DFS von 36,4% (95%CI 32,2-41,2%) bzw. 82,5% (95% CI 80,0-84,4%).
Die ungünstige Prognose war in allen Untergruppen gleich (alle P < 0,05), mit stärkeren nachteiligen Auswirkungen für positive ctDNA bei N1 (vs. N2), T1/2 (vs. T3 oder 4) und Mismatch-Reparatur-defizienten Tumoren (Interaktion P = 0,0002 bis 0,041).
Bei Patienten mit positiver ctDNA war die TF bei denjenigen, die innerhalb von 3 Jahren ein Rezidiv erlitten/verstarben, doppelt so hoch wie bei denjenigen, die rezidivfrei blieben (P = 0,0001).
Hohe vs. niedrige ctDNA-TF (> vs. ≤ Median) stratifizierte weiter die TTR (HR 1,48, CI 1,17-1,88, P = 0,0011), das DFS (HR 1,52, CI 1,21-1,92, P = 0,0004) und das OS (HR 1,58, CI 1,21-2,07, P = 0,0009), bereinigt um Confounder. ctDNA-positive Fälle.
Analysen des ctDNA-Nachweises nach Ort des Wiederauftretens, der ctDNA-Clearance und des Nachweises genomischer Varianten sind noch nicht abgeschlossen.

Fazit

In der größten Studie zur Evaluierung der gewebefreien epigenombasierten MRD-Detektion zeigen die Autoren einen robusten prognostischen Nutzen der postoperativen ctDNA. Die Tumorfraktion ermöglichte eine weitere Stratifizierung der Patienten, und die Analyse wird fortgesetzt, um eine auf TF basierende Untergruppe zu identifizieren, bei der es unwahrscheinlich ist, dass die ctDNA trotz adjuvanter Chemotherapie entfernt wird.

Presenter: Ignace De Hingh, MD, PhD

Abstract 3505: Perioperative systemic therapy for resectable colorectal peritoneal metastases: A multicenter randomized phase 3 trial (CAIRO6)

Perioperative systemische Therapie im Vergleich zur alleinigen CRS-HIPEC nicht mit besserem OS

Einführung

Bei Patienten mit resektablen kolorektalen Peritonealmetastasen, die für eine zytoreduktive Operation mit hyperthermischer intraperitonealer Chemotherapie (CRS-HIPEC) in Frage kommen, gibt es laut den Studienautoren keine prospektiven Daten, die die Wirksamkeit einer perioperativen systemischen Therapie mit CRS-HIPEC allein vergleichen.

Studiendesign

In dieser multizentrischen Phase-3-Überlegenheitsstudie wurden Patienten mit resektablen kolorektalen Peritonealmetastasen ohne extraperitoneale Metastasen, die innerhalb der letzten sechs Monate vor Studienbeginn keine systemische Therapie erhalten hatten, nach dem Zufallsprinzip (1:1) entweder einer perioperativen CAPOX-, FOLFOX- oder FOLFIRI-Therapie mit neoadjuvanter Bevacizumab-Gabe (Gruppe mit perioperativer systemischer Therapie) oder CRS-HIPEC allein (Gruppe mit alleiniger Operation) zugeteilt.
Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben.
Die wichtigsten sekundären Ergebnisse waren das progressionsfreie Überleben und die postoperative Hauptmorbidität und Mortalität über 90 Tage.

Baseline und Behandlungsresultate

Von 358 randomisierten Patienten kamen 351 für die primäre Analyse in Frage: 173 in der Gruppe mit perioperativer systemischer Therapie und 178 in der Gruppe mit alleiniger Operation.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten betrugen das mediane und das 3-Jahres-Gesamtüberleben 44 Monate bzw. 54 % in der Gruppe mit perioperativer systemischer Therapie und 39 Monate bzw. 53 % in der Gruppe mit alleiniger Operation (HR für Tod 0,85, 95 % CI 0,62-1,15, p=0,28).
Das mediane progressionsfreie Überleben und das 3-Jahres-Überleben betrugen 13,5 Monate bzw. 20 % in der Gruppe mit perioperativer systemischer Therapie und 7,0 Monate bzw. 5 % in der Gruppe mit alleiniger Operation (HR für Progression oder Tod 0,51, 95 % KI 0,41-0,65).
In der Per-Protokoll-Population von 292 Patienten, die sich einer makroskopisch kompletten CRS-HIPEC unterzogen, betrugen die mediane und die 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate 54 Monate bzw. 64 % in der Gruppe mit perioperativer systemischer Therapie (138 Patienten) und 45 Monate bzw. 59 % in der Gruppe mit alleiniger Operation (154 Patienten) (HR für Tod 0,73, 95 % CI 0,51-1,05).
In der Gruppe mit perioperativer systemischer Therapie lag die postoperative Hauptmorbidität nach 90 Tagen bei 36 %, in der Gruppe mit alleiniger Operation bei 26 %, und die postoperative 90-Tage-Mortalität betrug in beiden Gruppen 1 %.

Fazit

Bei Patienten mit resektablen kolorektalen Peritonealmetastasen führte laut den Studienautoren die perioperative systemische Therapie im Vergleich zur alleinigen CRS-HIPEC nicht zu einem besseren Gesamtüberleben.

Presenter: John H. Strickler, MD

Abstract 3506: Long-term safety and efficacy of sotorasib plus panitumumab and FOLFIRI for previously treated KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): CodeBreaK 101 (phase 1b)

Sotorasib plus Panitumumab und FOLFIRI: Vielversprechende Langzeitsicherheit und -wirksamkeit bei vorbehandeltem KRAS G12C-mutiertem mCRC

Einführung

In der Phase-3-Studie CodeBreaK 300 (NCT05198934) verbesserte laut den Studienautoren die Kombination von Sotorasib (KRASG12C-Inhibitor) und Panitumumab (monoklonaler Anti-EGFR-Antikörper) die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit chemorefraktärem KRAS G12C-mutiertem mCRC.

CodeBreaK 101 ist eine Phase-1b-Studie, in der FOLFIRI zu Sotorasib und Panitumumab bei zuvor behandelten Patienten mit KRAS G12C-mutiertem mCRC hinzugefügt wurde.

Zum ersten Mal berichten die Autoren über das reife Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie über aktualisierte Sicherheits- und Ansprechdaten.

Studiendesign

Patienten mit KRAS G12C-mutiertem mCRC, die ≥1 vorherige systemische Behandlung erhalten hatten, aber KRASG12C-Inhibitor-naiv waren, wurden in die Expansionskohorte der Phase-1b-Studie CodeBreak 101 Subprotokoll H (NCT04185883) aufgenommen.
Wie in der Dosis-Explorationskohorte definiert, erhielten die Patienten die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) von Sotorasib (960 mg oral täglich) plus Panitumumab (6 mg/kg intravenös alle 2 Wochen [Q2W]) und FOLFIRI in Standarddosis (intravenös Q2W).
Der primäre Endpunkt war die Sicherheit, und zu den sekundären Endpunkten gehörten das bestätigte Ansprechen, das Gesamtüberleben (OS) und das Überleben bis zum Tod (PFS), die von den Prüfärzten nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 bewertet wurden.

Baseline

Es wurden 40 Patienten in die Studie aufgenommen (weiblich: 47,5%; mittleres Alter: 56,0 Jahre; mittlere [Spanne] vorherige systemische Therapielinien: 2 [1-6]).

Verträglichkeit

Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) waren akneiforme Dermatitis und trockene Haut (jeweils n = 27 [67,5%]), verminderte Neutrophilenzahl (n = 20 [50,0%]) und Stomatitis (n = 17 [42,5%]).
TRAEs des Grades ≥3 traten bei 20 (50,0%) Patienten auf, ohne dass neue Sicherheitssignale auftraten.
Der Abbruch von Sotorasib, Panitumumab oder FOLFIRI (5-FU, Irinotecan oder Leucovorin/Levoleucovorin) aufgrund von AEs wurde bei 1 (2,5%), 1 (2,5%) bzw. 16 (40,0%) Patienten beobachtet.
Insgesamt 7 Patienten nehmen noch an der Studie teil, 5 von ihnen sind aus der Behandlung ausgeschieden und werden weiter beobachtet.

Behandlungsresultate

Die aktualisierte objektive Ansprechrate (95% CI) betrug 57,5% (40,9, 73,0) und die Krankheitskontrollrate (95% CI) 92,5% (79,6, 98,4).
Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,6 Monate und die Dauer des Ansprechens 6,6 Monate.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,2 Monaten betrug das mediane (95% CI) PFS 8,2 (7,0, 10,8) Monate und das mediane OS 17,9 (12,9, 25,1) Monate.

Fazit

Sotorasib plus Panitumumab und FOLFIRI zeigten laut den Studienautoren eine vielversprechende Langzeitsicherheit und -wirksamkeit bei vorbehandeltem KRAS G12C-mutiertem mCRC. Die Nebenwirkungen standen im Einklang mit dem Sicherheitsprofil der verabreichten Medikamente. Die laufende Phase-3-Studie CodeBreaK 301 (NCT06252649) zielt darauf ab, diese Kombination im Vergleich zur Standardtherapie bei Erstlinienpatienten mit KRAS G12C-mutiertem mCRC zu untersuchen.

Presenter: Antoine Hollebecque, MD

Abstract 3507: Efficacy and safety of olomorasib, a second-generation KRAS G12C inhibitor, plus cetuximab in KRAS G12C-mutant advanced colorectal cancer

Ergebnisse unterstützen Kombination von KRAS G12Ci der zweiten Generation mit anderen Krebstherapien

Einführung

Olomorasib, ein potenter und selektiver KRAS-G12C-Inhibitor (G12Ci) der zweiten Generation, hat laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit und ein günstiges Sicherheitsprofil bei KRAS-G12C-mutierten Krebserkrankungen gezeigt. Auf der Grundlage neuer nicht-klinischer und klinischer Daten bietet die Kombination eines KRAS-G12Ci mit Cetuximab eine überzeugende Möglichkeit zur Verbesserung der Ergebnisse bei Patienten mit KRAS-G12C-mutiertem Darmkrebs.

Hier berichten die Autoren über aktualisierte Ergebnisse einer Phase-1/2-Studie (NCT04956640) zur Sicherheit, Verträglichkeit und optimalen Dosis von Olomorasib + Cetuximab bei Patienten mit KRAS G12C-mutiertem CRC.

Studiendesign

Patienten mit fortgeschrittenem KRAS G12C-mutiertem CRC (Gewebe oder Plasma), die zuvor mit ≥1 Oxaliplatin- oder Irinotecan-haltigen Therapien behandelt worden waren, kamen in Frage und wurden in eine Dosis-Eskalation/Erweiterung oder Optimierung mit 2 Dosen Olomorasib (100 und 150 mg, oral BID) aufgenommen.
Die Dosiseskalation von Olomorasib + Cetuximab erfolgte nach der mTPI-2-Methode.
Hauptziele waren die Sicherheit und die Ermittlung der optimalen Dosis von Olomorasib + Cetuximab.
Die Antitumoraktivität gemäß RECIST v1.1 wurde bei Patienten untersucht, die nach der Baseline-Bewertung ≥1 Ansprechen aufwiesen oder die Behandlung vor der Bewertung des ersten Ansprechens abbrachen.

Baseline

Es erhielten 93 Patienten Olomorasib + Cetuximab im Rahmen einer Dosiseskalation/-erweiterung (n=49) oder Optimierung (n=44).
Das mediane Alter betrug 58 Jahre (Bereich 35-82) und die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien 3 (Bereich 1-8).

Verträglichkeit

Alle TRAEs von ≥20% der Patienten waren akneiforme Dermatitis (58%), Diarrhöe (38%), trockene Haut (31%), Paronychie (28%), Hypomagnesiämie (26%) und Hautausschlag (26%).
Die Mehrzahl der TRAEs waren Grad 1-2, wobei Grad ≥3 bei 24% der Patienten beobachtet wurde.
Die häufigsten TRAEs des Grades ≥3 waren Durchfall, Hypokaliämie und Hautausschlag, die jeweils bei 2 Patienten auftraten.
TRAEs führten bei 2% der Patienten zu einer Dosisreduktion von Olomorasib, bei 22% der Patienten zu einer Dosisbegrenzung von Olomorasib und bei 16% der Patienten zu einer Dosisbegrenzung von Cetuximab.

Behandlungsresultate

Von den 61 Patienten, die die Behandlung abbrachen, waren 57 auf Progression zurückzuführen.
Zwei Patienten brachen die Behandlung mit Cetuximab aufgrund von TRAEs ab und setzten sie mit Olomorasib fort.
Das AE-Profil war bei allen Dosierungen ähnlich.
Die mediane Dauer der Kombinationsbehandlung betrug 6,5 Monate (Bereich 0,8-24,1), und 32 Patienten blieben in der Behandlung (vergleiche Tabelle 1 im Originalabstract für Wirksamkeitsdaten).
Über die Biomarker-Analyse wird noch berichtet.

Fazit

Olomorasib + Cetuximab zeigten bei Patienten mit KRAS G12C-mutiertem CRC in beiden Dosisstufen eine ähnliche Antitumoraktivität und günstige Sicherheit, wobei die optimale Dosis von Olomorasib + Cetuximab mit 100 mg BID festgelegt wurde. Diese Ergebnisse unterstützen laut den Studienautoren die Kombination von KRAS G12Ci der zweiten Generation mit anderen Krebstherapien zur Verbesserung der Ergebnisse bei bereits behandelten Patienten mit KRAS G12C-mutiertem CRC.

Presenter: Iwona A. Lugowska, MD, PhD

Abstract 3508: The KRAS G12C inhibitor MK-1084 for KRAS G12C–mutated advanced colorectal cancer (CRC): Results from KANDLELIT-001

Hinweise auf eine Antitumoraktivität bei Patienten mit fortgeschrittenem, KRAS G12C-mutiertem CRC

Einführung

Vorläufige Daten aus der Phase-1-Studie KANDLELIT-001 (NCT05067283) zeigten laut den Studienautoren ein überschaubares Sicherheitsprofil und eine vorläufige Antitumoraktivität für MK-1084, einen selektiven kovalenten KRAS-G12C-GDP-Inhibitor der nächsten Generation, bei Teilnehmern mit vorbehandelten, KRAS-G12C-mutierten soliden Tumoren, einschließlich nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und CRC.

Hier berichten die Autoren über Daten zu MK-1084 als Monotherapie, MK-1084 + Cetuximab und MK-1084 + Cetuximab + mFOLFOX6 bei Patienten mit fortgeschrittenem KRAS G12C-mutiertem CRC.

Studiendesign

In die Studie KANDLELIT-001 wurden Patienten mit bestätigter KRAS G12C-Mutation, nach RECIST messbarer Erkrankung und ECOG PS 0-1 aufgenommen.
Patienten mit einem fortgeschrittenen soliden Tumor und ≥1 vorheriger systemischer Therapie erhielten MK-1084 als Monotherapie PO QD oder BID (Tagesgesamtdosis 25-800 mg) in den Armen 1 und 3.
Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom und 1-2 vorherigen systemischen Therapien erhielten MK-1084 QD (Tagesgesamtdosis 25-200 mg) plus Cetuximab 500 mg/m² IV Q2W in Arm 5.
Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom und 0-1 vorangegangenen systemischen Therapien erhielten MK-1084 QD (Tagesgesamtdosis, 25-100 mg) plus Cetuximab 500 mg/m² Q2W und mFOLFOX6 in Arm 6.
Die primären Endpunkte waren dosisbegrenzende Toxizitäten (DLTs), unerwünschte Wirkungen und unerwünschte Wirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten.
Zu den sekundären Endpunkten gehörte die ORR nach RECIST v1.1 durch Überprüfung durch den Prüfarzt. Die ORR wurde bei allen Patienten bewertet, die ihre erste MK-1084-Dosis ≥5 Wochen vor dem Datenstichtag am 12. August 2024 für die Arme 1 und 3 und am 6. November 2024 für die Arme 5 und 6 erhielten.

Baseline

In den Studienarmen 1+3 erhielten 99 Patienten, darunter 53 (54 %) mit CRC, MK-1084 allein.
In Arm 5 erhielten 34 Patienten, darunter 23 (68 %) mit ≥2 vorherigen Therapielinien, MK-1084 + Cetuximab.
In Arm 6 erhielten 20 Patienten, darunter 10 (50 %), die keine vorherige Therapie hatten, MK-1084 + Cetuximab + mFOLFOX6.
Die mediane Nachbeobachtungszeit (Bereich) betrug 14,8 Monate (0,2-30,8) in den Armen 1+3, 5,3 Monate (2,6-11,5) in Arm 5 und 1,9 Monate (0,1-5,4) in Arm 6.

Verträglichkeit

Bei einem Patienten in Arm 6 trat eine DLT (febrile Neutropenie Grad 3) auf; in den Armen 1, 3 oder 5 gab es keine DLTs.
Behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen traten bei 62 % der Patienten in den Armen 1+3, 97 % der Patienten in Arm 5 und 90 % der Patienten in Arm 6 auf, waren bei 9 %, 18 % bzw. 25 % Grad ≥3 und führten bei 1 %, 3 % bzw. 15 % zum Absetzen eines Medikaments.
Es traten keine behandlungsbedingten Todesfälle auf.
Die beiden häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen in den einzelnen Armen waren erhöhte AST-Werte (17 %) und Übelkeit (17 %) in den Armen 1 und 3, akneiforme Dermatitis (47 %) und Hautausschlag (24 %) in Arm 5 sowie Übelkeit (55 %) und Hautausschlag (50 %) in Arm 6.

Behandlungsresultate

Die ORR (95% CI) betrug 36% (23-50) bei Patienten mit CRC in den Armen 1+3 (n = 53), 50% (32-68) in Arm 5 (n = 34) und 14% (2-43) in Arm 6 (n = 14); alle Reaktionen waren Teilreaktionen.

Fazit

Vorläufige Daten deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass die Monotherapie mit MK-1084, MK-1084 + Cetuximab und MK-1084 + Cetuximab + mFOLFOX6 ein überschaubares Sicherheitsprofil haben und Hinweise auf eine Antitumoraktivität bei Patienten mit fortgeschrittenem, KRAS G12C-mutiertem CRC zeigen. Die Patienten werden weiter beobachtet, und die Patientenrekrutierung wird fortgesetzt.