Developmental Therapeutics—Immunotherapy Oral Abstract Session | Hall D2 | Live Stream | 31. Mai 2025 | 15:00 – 18:00 GMT-5 - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Developmental Therapeutics—Immunotherapy - Oral Abstract Session

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Die bearbeiteten Zusammenfassungen von Oncoletter basieren auf den Angaben in den Abstracts

Hier geht es zur Poster Session: Developmental Therapeutics—Immunotherapy

Abstract 2500: Assessment of efficacy of LBL-024, a novel and uniquely designed bispecific antibody against PD-L1 and 4-1BB, combined with etoposide/platinum-based chemotherapy in treatment-naive advanced extrapulmonary neuroendocrine carcinoma (EP-NEC): A multicenter phase Ib/II trial
Abstract 2501: First-in-human phase I/II trial evaluating BNT142, a first-in-class mRNA encoded, bispecific antibody targeting Claudin 6 (CLDN6) and CD3, in patients (pts) with CLDN6-positive advanced solid tumors
Abstract 2502: Efficacy and safety results of a first-in-class PD-1/IL-2α-bias bispecific antibody fusion protein IBI363 in patients (pts) with immunotherapy-treated, advanced acral and mucosal melanoma
Abstract 2503: A therapeutic vaccine for fibrolamellar hepatocellular carcinoma
Abstract 2504: Clinical responses to SYNC-T therapy: In situ personalized cancer vaccination with intratumoral immunotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)
Abstract 2505: Phase 1 study of B440, an oral Bifidobacterium-engineered WT1 cancer vaccine, in patients with metastatic urothelial cancer
Abstract 2506: Effect of erythrocyte-antibody conjugates on cancers resistant to checkpoint blockade immunotherapy: A phase I trial
Abstract 2507: Phase 1 clinical trial of EpCAM CAR-T cell therapy in patients with gastrointestinal cancers
Abstract 2508: Phase 1 clinical update of IMA203, an autologous TCR-T targeting PRAME in patients with PD1 refractory metastatic melanoma

Presenter: Panpan Zhang, MD

Abstract 2500: Assessment of efficacy of LBL-024, a novel and uniquely designed bispecific antibody against PD-L1 and 4-1BB, combined with etoposide/platinum-based chemotherapy in treatment-naive advanced extrapulmonary neuroendocrine carcinoma (EP-NEC): A multicenter phase Ib/II trial

Extrem verbessertes Ansprechen, deutlich höher als in früheren Berichten (ca. 30%~55%)

Einführung

Die Prognose für Patienten mit EP-NEC ist laut den Studienautoren sehr schlecht. Eine anerkannte 1L-Behandlung für fortgeschrittene Erkrankungen ist die Etoposid/Platin-basierte Chemotherapie, wobei es keine standardmäßige 2L/3L-Behandlung gibt.

LBL-024 blockiert den immunsuppressiven Signalweg der Tumorzellen, indem es auf PD-L1 abzielt, und stimuliert die T-Zellen wirksam, indem es auf 4-1BB abzielt, um die antitumorale Immunantwort zu verbessern.

Hier berichten die Autoren über die Sicherheit und Wirksamkeit von LBL-024 in Kombination mit Etoposid und Cisplatin oder Carboplatin (EP/EC) als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem NEC. (NCT06157827)

Studiendesign

Dies ist eine klinische Studie der Phase Ib zur Dosiseskalation und der Phase II zur Dosisoptimierung/Expansion.
In Phase Ⅰb wurden zuvor unbehandelte fortgeschrittene EP-NEC- und SCLC-Patienten eingeschlossen, in Phase Ⅱ wurden zuvor unbehandelte fortgeschrittene EP-NEC-Patienten eingeschlossen. Drei Dosisstufen von LBL-024 (6, 10 und 15 mg/kg, i.v. Q3W) plus EP/EC wurden in Phase Ib untersucht, 2 Dosisstufen (6 und 15 mg/kg, i.v. Q3W) von LBL-024 plus EP/EC wurden in einer randomisierten Dosisoptimierung untersucht.
Die primären Endpunkte waren Verträglichkeit, Sicherheit, Wirksamkeit (RECIST 1.1) und RP2D, die sekundären Endpunkte waren PK, PD und ADA.

Baseline und Behandlungsresultate

Es wurden insgesamt 53 Patienten in die Studie aufgenommen, davon 13 Patienten in Phase Ib und 40 Patienten in der Dosisoptimierungsphase der Phase II.
An der Phase Ib nahmen 2 Patienten mit SCLC, 1 Patient mit MiNEN und 10 Patienten mit EP-NEC teil.
Alle 40 Patienten der Phase II waren EP-NEC.
Während der Phase der Dosiseskalation wurden keine DLTs beobachtet.
In der Phase der Dosisoptimierung wurde LBL-024 in einer Dosierung von 15 mg/kg auf der Grundlage von PK/PD-, Wirksamkeits-, Sicherheits- und ER-Analysen als RP2D ausgewählt.
Bei 49 Patienten beträgt die ORR über alle Dosisstufen hinweg 77,6 % und die DCR 93,9 %, wobei 9 Patienten unbestätigt waren.
Die ORR bei 21 EP-NEC-Patienten in der RP2D-Dosis beträgt 81,0 % und die DCR 95,2 %, wobei 3 Patienten unbestätigt waren.
Außerdem erreichten 2 Patienten mit SCLC eine ORR von 100 %.

Verträglichkeit

LBL-024 TRAEs aller Grade traten bei 53 Patienten (100%) auf, mit Grad ≥3 TRAEs bei 17/53 Patienten (32,1%).

Fazit

LBL-024 in Kombination mit einer Chemotherapie war gut verträglich. Das laut den Studienautoren extrem verbesserte Ansprechen, das bei EP-NECs beobachtet wurde, ist deutlich höher als in früheren Berichten (ca. 30%~55%). Die Daten, einschließlich der ER-Analyse dieser laufenden Studie, werden durch einen Folgeantrag beim ASCO aktualisiert.

Presenter: Timothy A. Yap, MD, PhD

Abstract 2501: First-in-human phase I/II trial evaluating BNT142, a first-in-class mRNA encoded, bispecific antibody targeting Claudin 6 (CLDN6) and CD3, in patients (pts) with CLDN6-positive advanced solid tumors

Erster klinischer Wirksamkeitsnachweis für einen mRNA-kodierten bispezifischen Antikörper

Einführung

CLDN6 ist laut den Studienautoren ein onkofetales Zelloberflächenprotein, das in normalem, erwachsenem Gewebe stummgeschaltet ist, aber bei Hoden-, Eierstock-, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und anderen Krebsarten abnormal aktiviert wird.

Das Prüfpräparat BNT142 ist eine neuartige, in Lipid-Nanopartikel (LNP) eingekapselte mRNA, die für den bispezifischen Anti-CLDN6/CD3-Antikörper RiboMab02.1 kodiert. Nach intravenöser Verabreichung werden die BNT142 RNA-LNPs von Leberzellen aufgenommen und in RiboMab02.1 übersetzt.

Die ersten Ergebnisse des Dosis-Eskalationsteils der BNT142-01-Studie, in der 7 Dosisstufen (DL) getestet wurden, werden hier vorgestellt.

Studiendesign

BNT142-01 (NCT05262530) ist eine offene, multizentrische Phase I/II-Studie zur Bewertung der wöchentlichen BNT142-Behandlung mit Prämedikation (Antipyretika, Antihistaminika, Flüssigkeiten) nach Ermessen der Prüfärzte bei Patienten mit CLDN6+ (≥10% der Zellen mit mindestens schwacher Membranpositivität) fortgeschrittenen soliden Tumoren.
Zu den primären Zielen gehören Sicherheit, Verträglichkeit und Ermittlung der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D), zu den sekundären und explorativen Zielen gehören Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und vorläufige Wirksamkeit (RECIST 1.1).

Baseline und Verträglichkeit

Es erhielten 65 Patienten (medianes Alter 57 Jahre [Spanne 18 - 79]; 75% weiblich; 60% ECOG 1; 44 Eierstock-, 10 Hoden-, 5 NSCLC-, 6 seltene Krebsarten) ≥1 Dosis (median 7, Spanne 1 - 38) von BNT142.
Von 65 Patienten hatten 46 (71%) ≥4 vorherige systemische Therapielinien.
Bei 41 (63%) Patienten traten überwiegend leichte bis mäßige behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) auf, darunter 15 (23%) Patienten mit ≥G3 TRAEs.
Die häufigsten TRAEs (≥10%) waren das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) bei 14 (22%) Patienten (1 Patient [2%] ≥G3), erhöhte Aspartat- oder Alanin-Aminotransferase (AST, ALT) bei 12 (19%) Patienten (8 Patienten [12%] ≥G3) und Pyrexie, Schüttelfrost oder Müdigkeit bei 8 (12%) Patienten (0/0/2 Patienten [0%/0%/3%] ≥G3, jeweils).
TRAEs, die zu einer Dosisreduzierung, einer Unterbrechung oder einem Abbruch der Behandlung führten, traten bei 1 (2 %), 12 (19 %) bzw. 2 Patienten (3 %) auf (meist G3; am häufigsten im Zusammenhang mit erhöhten AST- oder ALT-Werten und infusionsbedingten Reaktionen).
Zwei (3%) Patienten hatten eine dosislimitierende Toxizität (G4 ALT erhöht [DL5], was zu einer Dosisreduktion führte, und G5 CRS [DL6]). BNT142 führte zu einem vorübergehenden, dosisabhängigen Anstieg von Entzündungszytokinen.
Translatiertes RiboMab02.1 wurde im Serum dosisabhängig nachgewiesen und erreichte 24 bis 72 Stunden nach der Verabreichung seinen Höhepunkt.

Behandlungsresultate

Bei allen DLs lag die Krankheitskontrollrate (DCR) bei 58 % mit einer tendenziell höheren Wirksamkeit bei den höheren DLs.
Beim Ovarialkarzinom gab es 7 partielle Reaktionen nach RECIST 1.1 und die DCR lag bei 75%.

Fazit

BNT142 zeigte laut den Studienautoren ein überschaubares Sicherheitsprofil und eine vielversprechende Anti-Tumor-Aktivität bei den höheren DLs, mit 7 RECIST 1.1 PRs bei CLDN6+ Ovarialkarzinom, einem Tumor, der normalerweise refraktär gegenüber Immuntherapie ist. Die Autoren erbringen den ersten klinischen Wirksamkeitsnachweis für einen mRNA-kodierten bispezifischen Antikörper. Die Dosisoptimierung ist im Gange.

Presenter: Jun Guo, MD

Abstract 2502: Efficacy and safety results of a first-in-class PD-1/IL-2α-bias bispecific antibody fusion protein IBI363 in patients (pts) with immunotherapy-treated, advanced acral and mucosal melanoma

IBI363 zeigte eine ermutigende Wirksamkeit bei Patienten mit IO-behandelten fortgeschrittenen Melanomen der Akren und Schleimhäute

Einführung

Trotz der großen Erfolge der Immuntherapie (IO) beim fortgeschrittenen Melanom besteht laut den Studienautoren nach wie vor ein ungedeckter klinischer Bedarf bei resistenten Tumoren. Bei Patienten mit akralen und mukosalen Melanomen zeigen die derzeitigen Therapien nur begrenzten Nutzen. IBI363, das erste PD-1/IL-2α-bias bispezifische Antikörper-Fusionsprotein seiner Klasse, das PD-1 blockiert und α-bias IL-2 aktiviert, um erschöpfte tumorspezifische T-Zellen zu verjüngen, hat bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom eine ermutigende Wirksamkeit gezeigt.

Hier präsentieren die Autoren die Ergebnisse von IBI363 aus einer Phase-1-Studie (NCT05460767) und einer Phase-2-Studie (NCT06081920) bei Patienten mit IO-behandeltem, fortgeschrittenem Melanom der Akren und Schleimhäute.

Studiendesign

In die Studie wurden Patienten mit einem IO-behandelten fortgeschrittenen Melanom der Akren und Schleimhäute aufgenommen.
IBI363 wurde intravenös in einer Dosierung von 0,1 mg/kg jede Woche, 0,3/0,6/1 mg/kg alle 2 Wochen (Q2W) oder 1/1,5/2/3 mg/kg alle 3 Wochen (Q3W) verabreicht.
Primäre Endpunkte für die Phase-1-Studie waren dosislimitierende Toxizität (DLT) und Sicherheit, und für die Phase-2-Studie waren Sicherheit und vom Prüfarzt bewertete objektive Ansprechrate (ORR), Krankheitskontrollrate (DCR), Dauer des Ansprechens (DoR) und progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß RECIST v1.1.

Baseline und Verträglichkeit

Es wurden 91 Patienten in die Studien der Phase 1 (n = 76) und der Phase 2 (n = 15) aufgenommen (männlich: 47 %; mittleres Alter: 57 Jahre; asiatisch: 100 %; ECOG PS 1: 66 %; Stadium IV: 89 %);
47 Patienten hatten ein akrales Melanom und 44 ein Schleimhautmelanom.
Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 8,2 Monate.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 13,4 Wochen (Spanne: 2,0-72,4).
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) traten bei 90/91 (98,9%) Patienten auf, darunter 27 (29,7%) Patienten mit TEAEs des Grades ≥3 (≥G3).
Bei 3 (3,3 %) Patienten führten TEAEs zum Abbruch der Behandlung, und bei 1 (1,1 %) Patienten führte ein TEAE zum Tod, der als behandlungsbedingt angesehen wurde (Sepsis).
Die häufigsten TEAEs waren Arthralgie (59,3%, mit 4,4% ≥G3), Hautausschlag (42,9%, mit 3,3% ≥G3) und Anämie (42,9%, mit 2,2% ≥G3).

Behandlungsresultate

Von allen Patienten mit mindestens einer Tumorbeurteilung nach der Baseline (n = 87) hatte 1 Patient ein komplettes Ansprechen, 22 hatten ein partielles Ansprechen, 33 eine stabile Erkrankung und 31 eine progressive Erkrankung.
Die ORR betrug 26,4 % (95%CI: 17,6-37,0), wobei 16 Reaktionen bestätigt wurden und 2 Patienten noch auf die Bestätigung warten;
die DCR betrug 64,4 % (95%CI: 53,4-74,4).
Bei den mit 1 mg/kg und mehr behandelten Patienten (n = 74) lag die ORR bei 28,4% (95%CI: 18,5-40,1) und die DCR bei 68,9% (95%CI: 57,1-79,2).
Bei Patienten, die mit 1 mg/kg Q2W (n = 30) behandelt wurden, betrug die mediane DOR 14,0 Monate mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,1 Monaten und 50,0 % Ereignissen;
das mediane PFS betrug 5,7 (95% CI, 3,6-6,7) Monate mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,0 Monaten und 73,3 % Ereignissen.

Fazit

IBI363 zeigte laut den Studienautoren eine ermutigende Wirksamkeit bei Patienten mit IO-behandelten fortgeschrittenen Melanomen der Akren und Schleimhäute. Das Sicherheitsprofil war akzeptabel und überschaubar. Die weitere globale klinische Entwicklung von IBI363 bei Melanomen ist im Gange.

Presenter: Marina Baretti, MD

Abstract 2503: A therapeutic vaccine for fibrolamellar hepatocellular carcinoma

Potenzial für therapeutische Impfstoffe, die auf DNAJ-PKAc bei FLC abzielen

Einführung

Das fibrolamelläre hepatozelluläre Karzinom (FLC) ist laut den Studienautoren eine seltene Form von Leberkrebs bei Kindern und jungen Erwachsenen, die durch ein chimäres Protein, DNAJ-PKAc, ausgelöst wird.

Die Entwicklung molekularer Inhibitoren von DNAJ-PKAc wurde durch inakzeptable On-Target-Toxizität behindert, aber die Chimäre führt zu einem tumorspezifischen Antigen (Neoantigen), das immunologisch angegriffen werden kann.

Studiendesign

Die Autoren haben eine klinische Phase-1-Studie mit einem therapeutischen Impfstoff gegen DNAJ-PKAc (FLC-Vac) in Kombination mit Nivolumab und Ipilimumab bei Kindern und Erwachsenen mit fortgeschrittenem FLC durchgeführt.
Die primären Ziele waren Sicherheit und T-Zell-Antworten, definiert als 2,5-facher Anstieg der Interferon-Gamma (IFN-γ)-produzierenden DNAJB1-PRKACA-chimären-spezifischen T-Zellen im peripheren Blut nach Woche 10 (Primingphase).
Die Studie wurde mit 12 auswertbaren Patienten geplant. FLC-Vac, bestehend aus einem Peptid, das für die DNAJB1-PRACA-Fusion kodiert, und einem Poly-ICLC-Adjuvans, wurde in den Wochen 0, 1, 2, 3, 6 und 9 während der Priming-Phase der Studie verabreicht.
Nivolumab, 3 mg/kg, gefolgt von Ipilimumab, 1 mg/kg, wurde während der Priming-Phase alle 3 Wochen in 4 Dosen verabreicht.
Nach Abschluss der Priming-Phase wurden FLC-Vac und Nivolumab in der Erhaltungsphase fortgesetzt.
Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten ein Alter < 12 Jahre und eine vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren.
Die Studie beinhaltete eine Sicherheitsprüfung, bei der die ersten drei Patienten 3 Wochen lang eine Impfstoff-Monotherapie erhielten, bevor sie mit der Kombinationstherapie behandelt wurden.

Baseline und Verträglichkeit

Von den 16 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, schlossen 12 die Impfstoffvorbereitungsphase ab und waren sowohl für immunologische als auch für klinische Endpunkte auswertbar.
Das mittlere Alter betrug 24 Jahre (Spanne: 12-47).
Sechs Patienten (37,5 %) meldeten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse des Grades 3.
DNAJ-PKAc-spezifische T-Zell-Reaktionen wurden bei 9/12 Patienten nach der Behandlung nachgewiesen.

Behandlungsresultate

In der Untergruppe der Patienten, die die anfängliche Priming-Phase abgeschlossen hatten, lag die Krankheitskontrollrate (DCR) bei 75 % (9/12), mit drei Teilansprechen (25 %).
Alle 3 Patienten, die auf die Behandlung angesprochen haben, haben nach der chirurgischen Entfernung der Restkrankheit keine Anzeichen von aktivem Krebs mehr.
Alle Patienten mit klinischem Ansprechen wiesen auch DNAJ-PKAc-spezifische T-Zell-Antworten auf, von denen die Autoren mehrere T-Zell-Rezeptoren (TCRs) der Klasse II mit Spezifität für DNAJ-PKAc identifizierten.
Zu den Korrelaten des Ansprechens gehörten sowohl die funktionelle Neoantigen-Reaktivität als auch Veränderungen im TCR-Repertoire im Laufe der Zeit.
Bei zwei Patienten, bei denen es nach anfänglichem klinischen Ansprechen zu einer Progression kam, fanden die Autoren Hinweise darauf, dass der Verlust der Wirksamkeit wahrscheinlich auf eine Erschöpfung der T-Zellen zurückzuführen war.

Fazit

Die Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren das Potenzial für therapeutische Impfstoffe, die auf DNAJ-PKAc bei FLC abzielen, und schlagen eine Rubrik für die Bewertung einer wirksamen Anti-Neoantigen-Immunität vor.

Presenter: Ricky T Tong, MD, PhD

Abstract 2504: Clinical responses to SYNC-T therapy: In situ personalized cancer vaccination with intratumoral immunotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)

SYNC-T-Therapie war gut verträglich und erzielte bei Patienten mit mCRPC oder bei Verweigerung einer ADT eine ORR von 87%

Einführung

Das metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom (mCRPC) spricht laut den Studienautoren schlecht auf eine Immuntherapie an, was sowohl durch eine niedrige ORR als auch durch eine hohe Häufigkeit schwerer immunbedingter unerwünschter Ereignisse bedingt ist.

SYNC-T ist eine neuartige In-situ-Therapie, die das Vorhandensein von Tumorantigenen, eines Immuntherapeutikums und von Immunzellen im Tumor und in lokoregionalen Lymphknoten synchronisiert.

Die SYNC-T-Therapie kombiniert die geräteinduzierte partielle Kryolyse eines anvisierten Tumors, um einen personalisierten Multi-Antigen-Impfstoff zu erzeugen, auf den unmittelbar die intratumorale Infusion des neuartigen Multitarget-Medikamentenkandidaten SV-102 folgt, was zu einer T-Zell-Aktivierung und einer wirksamen systemischen Immunantwort führt.

Studiendesign

15 Probanden, 13 mit Knochenmetastasen und dokumentiertem Versagen einer vorherigen Hormontherapie (n = 10) oder Verweigerung der Therapie (n = 5) wurden für eine einarmige Studie rekrutiert (NCT05544227).
Nach einer bildgesteuerten partiellen Kryolyse eines Tumors erfolgte eine intratumorale Infusion von SV-102, bestehend aus einer festen niedrigen Dosis von Anti-PD-1-MAb, Anti-CTLA4-MAb, CD40-Agonisten-MAb und dem TLR9-Agonisten CpG-ODN.
Alle Probanden erhielten die gleiche Dosis von SV-102.
Die Probanden erhielten die SYNC-T-Therapie alle 4 Wochen für bis zu 12 Zyklen (Median = 6).
In jedem Zyklus wurde eine Stelle der primären Prostata- oder Weichteilmetastase behandelt.
Primäres Ziel war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit, sekundäres Ziel die Bewertung des Tumoransprechens nach PCWG3 und RECIST 1.1.

Baseline und Behandlungsresultate

15 Probanden wurden behandelt und konnten ausgewertet werden.
Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (48-74).
Zu den vorherigen Behandlungen gehörten eine oder mehrere Hormonblockaden der ersten oder zweiten Generation, Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie.
Unter den 15 auswertbaren Probanden gab es 8 radiologische CRs (53%, der zweiseitige 95%-KI liegt bei 29,4% bis 78,7%, wobei die CR-Nullhypothese von 20% zurückgewiesen wurde; p = 0,0085) mit vollständiger Auflösung von Primär-, Knochen- und Weichteilmetastasen und 5 PRs mit einer ORR von 87%.
Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 3 Monate mit einer medianen Dauer von 12 Monaten bis heute (Spanne 1,2 -14,6).
Von den 15 Probanden sind 3 verstorben, was einer Überlebensrate von 80% bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14 Monaten entspricht.
Die SYNC-T-Therapie war mit 41 TEAEs bei 13 Probanden gut verträglich. Die Mehrheit (95%) der TEAEs waren Grad 1 oder 2, am häufigsten Fieber und Hämaturie. Es gab 2 irAEs des Grades 2 (Hepatitis und Hypothyreose) und 2 TEAEs des Grades 3 (Harnverhalt und Rückenmarkskompression).
Es wird eine PSA-Analyse während und nach der SYNC-T-Therapie vorgestellt.
Die PK-Analyse ergab eine minimale systemische Exposition gegenüber SV-102-Komponenten.
Die PD-Analyse zeigte eine Induktion entzündlicher Zytokine und die Entstehung mehrerer neuer T-Zell-Klone.

Fazit

Die SYNC-T-Therapie war laut den Studienautoren gut verträglich und erzielte bei Patienten mit mCRPC oder bei Verweigerung einer ADT eine ORR von 87 %. Diese ermutigenden klinischen Ergebnisse haben dazu geführt, dass SYNC-T SV-102 in einer US-amerikanischen, multizentrischen Phase-2a-Studie für Patienten mit mCRPC weiter untersucht wird.

Presenter: Hideto Ueki, MD, PhD

Abstract 2505: Phase 1 study of B440, an oral Bifidobacterium-engineered WT1 cancer vaccine, in patients with metastatic urothelial cancer

Induktion einer WT1-spezifischen Immunität korrelierte mit einem verbesserten PFS während der B440-Therapie

Einführung

B440 ist laut den Studienautoren ein innovativer oraler Krebsimpfstoff, der aus rekombinantem Bifidobacterium besteht, das zur Expression des tumorassoziierten Antigens WT1 entwickelt wurde.

Indem das WT1-Protein an dendritische Zellen im darmassoziierten lymphatischen Gewebe abgegeben wird, soll B440 eine tumorspezifische zelluläre Immunität hervorrufen.

Präklinische Daten zeigten eine wirksame WT1-spezifische T-Zell-Induktion und Anti-Tumor-Aktivität in Mausmodellen von Urothel-, Prostata- und Nierenkrebs.

Studiendesign

Diese offene, einarmige Phase-1-Studie untersuchte die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von B440 bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom, die nach allen Standardtherapien, einschließlich zytotoxischer Chemotherapie, PD-1/PD-L1-Inhibitoren und Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten, fortgeschritten waren.
Zwölf Patienten wurden in zwei Dosis-Kohorten (800 mg oder 1.600 mg, jeweils n = 6) aufgenommen, die einmal täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche über vier Wochen verabreicht wurden (20 Gesamtdosen).
Der primäre Endpunkt war die dosislimitierende Toxizität (DLT), die während der Behandlung beurteilt wurde.
Zu den sekundären Endpunkten gehörten Sicherheit (unerwünschte Ereignisse [AEs], bewertet nach CTCAE v5.0), bestes Gesamtansprechen (BOR) und progressionsfreies Überleben (PFS) nach RECIST v1.1. Die WT1-spezifischen Immunantworten wurden mit ELISPOT-Tests gemessen, die Interferon-γ-produzierende T-Zellen nachweisen.

Baseline und Verträglichkeit

Alle 12 Patienten schlossen die Behandlung ab: (medianes Alter: 74,5 Jahre [Spanne: 39-81]; Primärtumore in Blase [n = 5], Nierenbecken [n = 4], Harnleiter [n = 3]).
In beiden Dosis-Kohorten wurden keine DLTs beobachtet.
Behandlungsbedingte Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht (Grad 1), wobei die häufigsten Ereignisse vorübergehende IL-6-Erhöhungen und erkältungsähnliche Symptome waren (jeweils n = 3).

Behandlungsresultate

Die Krankheitskontrollrate (DCR) lag bei 50 %, da sechs Patienten eine stabile Erkrankung (SD) als BOR erreichten.
Sechs Patienten wiesen auch eine WT1-spezifische T-Zell-Induktion auf, die durch ELISPOT bestätigt wurde.
ELISPOT-positive Patienten hatten ein signifikant längeres PFS im Vergleich zu ELISPOT-negativen Patienten (medianes PFS: 113 Tage vs. 57 Tage; P= 0,0033).
Obwohl sie nicht in das Studienprotokoll aufgenommen wurden, unterzogen sich sechs Patienten anschließend auf Wunsch ihres Arztes einer erneuten Behandlung mit Pembrolizumab.
Drei von ihnen erreichten ein klinisches Ansprechen (ein komplettes Ansprechen [CR] und zwei partielle Ansprechen [PR]).
Spider-Plot-Analysen zeigten eine frühe Tumorschrumpfung bei den ELISPOT-positiven Patienten mit maximalen Reduktionen von -100%, -49% und -32,7% gegenüber dem Ausgangswert.
Bemerkenswert ist für die Autoren, dass drei der vier ELISPOT-positiven Patienten bei der erneuten Behandlung objektive Reaktionen erzielten.

Fazit

B440 wies ein günstiges Sicherheitsprofil und keine DLTs bis zu 1.600 mg auf. Die Induktion einer WT1-spezifischen Immunität korrelierte laut den Studienautoren mit einem verbesserten PFS während der B440-Therapie und einem verbesserten Ansprechen bei einer erneuten Behandlung mit Pembrolizumab. Diese Daten sprechen für eine weitere Untersuchung von B440 in größeren, randomisierten Studien und eine mögliche Kombination mit anderen Immuntherapien bei WT1-exprimierenden bösartigen Tumoren.

Presenter: Xiaoqian Nie, MS

Abstract 2506: Effect of erythrocyte-antibody conjugates on cancers resistant to checkpoint blockade immunotherapy: A phase I trial

Erythrozyten-Wirkstoff-Konjugate als neuartiger Ansatz für gezielte Bekämpfung von Immunzellen in der Milz und mit weitreichenden Auswirkungen auf die Krebsbehandlung und die Arzneimittelentwicklung

Einführung

Trotz des klinischen Erfolgs der Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie profitiert laut den Studienautoren die Mehrheit der Patienten nicht davon, da die Wirksamkeit unzureichend ist und immunbedingte Nebenwirkungen auftreten.

Die Autoren haben zuvor WTX-212 entwickelt, ein Erythrozyten-Antikörper-Konjugat, das Anti-PD-1-Antikörper kovalent an Erythrozytenmembranen bindet. Im Gegensatz zu konventionellen Antikörpern reichert sich WTX-212 in der Milz an, wo es die Immunlandschaft der Milz wirksam umgestaltet, indem es die Effektor-T-Zellen vergrößert und das Reservoir an immunsuppressiven myeloischen Zellen reduziert. Diese Veränderungen führen zu einer weiteren Umprogrammierung der Mikroumgebung des Tumors und unterdrücken das Tumorwachstum in syngenen Mausmodellen.

Aufgrund der vielversprechenden präklinischen Ergebnisse haben die Autoren WTX-212 bei Krebspatienten untersucht, die gegen eine Checkpoint-Blockade-Therapie resistent sind (NCT06026605).

Studiendesign

Dies ist eine vom Prüfarzt initiierte Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufigen Wirksamkeit der autologen WTX-212-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen.
Zu den primären Zielgrößen gehören Sicherheit und Verträglichkeit gemäß NCI-CTCAE v.5.0. Der sekundäre Endpunkt ist die vorläufige Wirksamkeit nach den RECIST 1.1-Kriterien.
Es wurden 14 schwer behandelte Patienten mit 11 Arten von soliden Tumoren, die PD-1/PD-L1-Antikörper-haltige Therapien als letzte Behandlungslinie erhalten hatten, aber eine Resistenz entwickelten, in die Studie aufgenommen.
Diese Patienten erhielten eine WTX-212-Monotherapie in zwei Dosiskohorten (2 × 10¹¹ oder 3 × 10¹¹ Zellen, mit 6-10 mg konjugiertem Antikörper).

Baseline und Behandlungsresultate

Bei der wiederholten Behandlung mit WTX-212 traten keine DLTs oder TRAEs ≥3 auf.
Kein Patient brach die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die Monotherapie mit WTX-212 zeigte eine vielversprechende Anti-Tumor-Aktivität mit einer DCR von 78,6 % (11/14) und einer ORR von 42,9 % (6/14), darunter 1 CR und 5 PR.
In der höher dosierten Kohorte (3 × 10¹¹ Zellen) stiegen DCR und ORR auf 85,7 % (6/7) bzw. 57,1 % (4/7), was auf eine dosisabhängige Wirksamkeit hindeutet.
Darüber hinaus wiesen Responder (CR+PR) im Vergleich zu Non-Respondern (PD+SD) höhere Ausgangswerte an zirkulierenden polymorphkernigen myeloischen Suppressorzellen (PMN-MDSCs) auf, was darauf hindeutet, dass Patienten mit erhöhten PMN-MDSCs stärker von der Behandlung profitieren könnten.
Wichtig ist, dass die Behandlung mit WTX-212 die PMN-MDSCs im peripheren Blut von Respondern im Vergleich zu Non-Respondern rasch reduzierte, was mit präklinischen Daten übereinstimmt.
Diese vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass WTX-212 sicher, gut verträglich und in niedrigen Dosen wirksam ist, was weitere Untersuchungen zur WTX-212-Monotherapie und zu Kombinationstherapien unterstützt.

Fazit

Die Studie der Autoren deutet darauf hin, dass die PD-1-Blockade in der Milz mit Erythrozyten-Antikörper-Konjugaten systemische Anti-Tumor-Reaktionen auslöst und gleichzeitig ein günstiges Sicherheitsprofil aufweist. Erythrozyten-Wirkstoff-Konjugate stellen einen neuartigen Ansatz für die gezielte Bekämpfung von Immunzellen in der Milz dar, der laut den Studienautoren weitreichende Auswirkungen auf die Krebsbehandlung und die Arzneimittelentwicklung hat.

Presenter: Tianhang Luo, MD

Abstract 2507: Phase 1 clinical trial of EpCAM CAR-T cell therapy in patients with gastrointestinal cancers

Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Antigenpräsentation und der Aktivierung natürlicher Killer-T-Zellen für die Vermittlung therapeutischer Reaktionen

Einführung

Ziel dieser Studie war es laut den Studienautoren, die Sicherheit und Wirksamkeit einer gegen EpCAM gerichteten chimären Antigenrezeptor-T-Zelltherapie (CAR-T) bei Patienten mit Magen-Darm-Krebs, einschließlich Magenkrebs (GC) und Darmkrebs (CRC), zu untersuchen. Darüber hinaus sollte die Studie Aufschluss über den Wirkmechanismus geben, der dem Ansprechen der Patienten auf diese Therapie zugrunde liegt.

Studiendesign

Die Autoren führten eine offene, einarmige, multizentrische klinische Studie der Phase 1 mit einem klassischen "3+3"-Dosis-Eskalations-Design durch.
Der primäre Endpunkt war die Bewertung der Sicherheit von EpCAM-CAR-T-Zellen, die sekundären Endpunkte umfassten Wirksamkeitsergebnisse.
Bis zum 30. April 2023 wurden insgesamt 25 Patienten auf EpCAM-Expression in ihrem Tumorgewebe untersucht.
Von denen, die für die Behandlung in Frage kamen, wurden 4 Patienten aufgrund einer geringen EpCAM-Expression ausgeschlossen.
8 Patienten mit CRC und 13 Patienten mit GC unterzogen sich einer Leukapherese zur Herstellung von CAR-T-Zellen.
Anschließend wurden sie entweder den Gruppen mit niedriger (5 × 10⁵ Zellen/kg), mittlerer (1,0 × 10⁶ Zellen/kg) oder hoher Dosis (3,0 × 10⁶ Zellen/kg) zugeordnet und erhielten eine entsprechende Infusion mit EpCAM-CAR-T-Zellen.
Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse werden während der 4-wöchigen Nachuntersuchungen nach der Infusion genau überwacht, einschließlich der Überwachung auf dosislimitierende Toxizitäten (DLT) und Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) während der 4-wöchigen Nachuntersuchung nach der Infusion, und die Prognosen der Patienten wurden über einen Zeitraum von 1 bis 3 Monaten ausgewertet.

Baseline und Behandlungsresultate

Die EpCAM-CAR-T-Therapie wies ein günstiges Sicherheitsprofil auf, wobei es innerhalb der 4-wöchigen Nachbeobachtungszeit zu keinen behandlungsbedingten Todesfällen kam.
Bei zwei Patienten (4,8 %) in der Hochdosisgruppe (3×10^6) traten DLT auf, und bei neun Patienten (43 %) traten CRS der Grade 1-3 auf.
Bei Magenkrebs wurde eine vielversprechende Wirksamkeit beobachtet, mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 23,5 % und einer Krankheitskontrollrate (DCR) von 70,6 %.
Analysen der Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) ergaben, dass das verstärkte therapeutische Ansprechen mit der Aktivierung wichtiger Immunwege, einschließlich Antigenpräsentation, T-Zell-Aktivierung und NK-Zell-vermittelter Zytotoxizität, verbunden war.
Die Autoren beobachteten auch die TCR-Dynamik von NKT-Zellen bei Patienten, die auf die EpCAM-CAR-T-Therapie ansprachen, und stellten fest, dass die Klonotyp-Diversität bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen, mit dem therapeutischen Ansprechen zusammenhängt.
Weitere In-vivo-Studien bestätigten, dass die CD1d-abhängige Zytotoxizität von NKT-Zellen des Typs 1 das Anti-Tumor-Potenzial von NKT-Zellen in der Krebsimmuntherapie demonstriert.

Fazit

Die EpCAM-CAR-T-Therapie war gut verträglich und zeigte eine vielversprechende Wirksamkeit bei Magenkrebs. Die Ergebnisse der Autoren unterstreichen die Bedeutung der Antigenpräsentation und der Aktivierung natürlicher Killer-T-Zellen für die Vermittlung therapeutischer Reaktionen und liefern wertvolle Erkenntnisse zur Optimierung der CAR-T-Zelltherapie bei soliden Tumoren. Weitere Studien sind erforderlich, um die Dosierungsstrategien zu verfeinern und Biomarker zu identifizieren, die das Ansprechen vorhersagen, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Ansatzes zu verbessern.

Presenter: Martin Wermke (Kopie)

Abstract 2508: Phase 1 clinical update of IMA203, an autologous TCR-T targeting PRAME in patients with PD1 refractory metastatic melanoma

IMA203 TCR-T war gut verträglich und zeigte bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom ein dauerhaftes objektives Ansprechen

Einführung

Das häufige Wiederauftreten und die begrenzte Langzeitüberlebensrate bei nicht resezierten oder metastasierten Melanomen nach einem Rückfall nach einer Behandlung mit 1L-Checkpoint-Inhibitoren verdeutlichen laut den Studienautoren den dringenden Bedarf an neuen Therapien, die ein tieferes und dauerhafteres Ansprechen ermöglichen.

ACTengine IMA203 ist ein autologer TCR-T, der auf PRAME abzielt, ein intrazelluläres Protein, das als Peptidantigen in hoher Dichte auf der Oberfläche verschiedener solider Tumoren, einschließlich Melanomen, vorkommt.

Studiendesign

Die in dieser laufenden Ph1a/b-Studie (NCT03686124) behandelten Patienten sind ≥18 Jahre alt, HLA-A*02:01+, PRAME+, haben rezidivierende und/oder refraktäre solide Tumore, für die keine weiteren Standardbehandlungen zur Verfügung stehen, eine messbare Erkrankung (RECIST1.1) und ECOG PS 0-1.
Die Patienten erhalten vor der Infusion Cy/Flu (500 mg/m2 & 30 mg/m2 x4 d) zur Lymphabreicherung, gefolgt von niedrig dosiertem IL-2 für 10 Tage.

Baseline und Behandlungsresultate

Stand 23. August 2024: 70 stark vorbehandelte Patienten mit soliden Tumoren (im Median 3 vorherige systemische Therapien) in allen Dosisstufen (mediane infundierte Gesamtdosis 2,09x109 TCR-T-Zellen (0,08-10,02x109)) wurden in die Studie aufgenommen und auf ihre Sicherheit geprüft.
Basistumorbelastung (mediane Summe der Durchmesser): 11,78 cm; LDH >1 x ULN: 64% der Patienten.
IMA203 wies ein insgesamt günstiges Verträglichkeitsprofil auf. Häufigste TEAEs: Chemotherapie-bedingte Zytopenien (100%), leichte bis mäßige CRS (G1-2: 83%, G3: 11%), selten ICANS (G1: 6%, G2: 4%, G3: 4%), keine G5-Ereignisse.
Objektive Reaktionen wurden bei Melanomen, Eierstockkrebs, synovialem Sarkom und anderen Tumorarten beobachtet.
Die erfolgreiche Verlagerung von IMA203-Zellen in verschiedene Organe wurde durch ihre Fähigkeit belegt, metastatische Tumorläsionen in Lunge, Leber, Brustfell, Bauchfell, Haut, Lymphknoten, Nebenniere, Blase, Niere, Milz und Muskel zu verkleinern.
Bei den Patienten, die im Rahmen der Dosis-Eskalation und Dosis-Erweiterung behandelt wurden, waren höhere Dosen von IMA203 TCR-T-Zellen mit einer höheren Rate an bestätigten Reaktionen verbunden (p=0,018), während das Verträglichkeitsprofil günstig blieb.
Die Expositionsdaten (Cmax, AUC) zeigten eine deutliche dosisabhängige Verbesserung der klinischen Wirksamkeit: Patienten mit bestätigter PR hatten eine höhere Konzentration von IMA203 TCR-T-Zellen in der Peripherie als Patienten mit unbestätigter PR, SD und PD.
Bei stark vorbehandelten Patienten (im Median 2 vorherige systemische Therapien) mit einem Melanom im RP2D (1-10x109) in Ph1b betrug die cORR 54% (14/26), wobei der Tumor bei 88% (23/26) der Patienten schrumpfte.
Die mediane DOR lag bei 12,1 Monaten, wobei 7/14 bestätigte Reaktionen andauerten (die längste >2 Jahre). Das mediane PFS betrug 6 Monate und das mediane OS wurde mit 8,6 Monaten mFU nicht erreicht.
Es werden aktualisierte Daten mit längerer Nachbeobachtung vorgelegt.

Fazit

IMA203 TCR-T war gut verträglich und zeigte laut den Studienautoren bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom ein dauerhaftes objektives Ansprechen. Angesichts des vielversprechenden Nutzen-Risiko-Profils und der hohen PRAME-Prävalenz beim Melanom wird derzeit eine zulassungsorientierte Phase-3-Studie (SUPRAME; NCT06743126) durchgeführt, um die Wirksamkeit bei Patienten mit vorbehandeltem (2L) fortgeschrittenem kutanem Melanom weiter zu untersuchen.