OA12 - Novel and Combination Strategies for SCLC
Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.
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OA12.03 - Phase 2 Study Analysis of Talazoparib (TALA) Plus Temozolomide (TMZ) for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC)
TMZ plus TALA: Angestrebte Ansprechrate übertroffen
Amy Lauren Cummings, Melody Mendenhall, Maria Antonia Velez Velez, et al.
Das zytotoxische Talazoparib (TALA) hemmt die Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Proteine 1 und 2 und “fängt” PARP an der DNA ein. Temozolomid (TMZ) verstärkt in Kombination mit TALA in SCLC-Modellen die Antitumorreaktion (Wainberg AACR 2016). TALA plus TMZ als Zweitlinientherapie für ES-SCLC könnte laut den Studienautoren die krankheitsbezogenen Ergebnisse verbessern.
Vorliegend präsentieren die Autoren eine offene, einarmige Phase-2-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von TALA plus TMZ bei Patienten mit ES-SCLC, die rezidiviert oder refraktär gegenüber einer platinbasierten Erstlinientherapie sind.
Die auswertbaren Teilnehmer (n=28) erhalten täglich 0,75 mg TALA (oder 0,5 mg, wenn die Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) in 28-tägigen Zyklen mit 37,5 mg/m2 TMZ an den Tagen 1-5.
- Elf von 28 auswertbaren Probanden (39,3 %) erreichten ein bestätigtes partielles Ansprechen.
- Die ORR war in den platinrefraktären (3/6), -resistenten (4/9) und -sensitiven Untergruppen (4/13) ähnlich.
- mediane Zeit bis zum Ansprechen: 1,8 Monate (m),
- Dauer des Ansprechens: 5,8 m,
- progressionsfreie Überleben: 4,5 m
- Gesamtüberleben: 11,9 m.
- Drei Probanden werden weiterhin im Rahmen der Studie behandelt.
Verträglichkeit:
- Unerwünschte Ereignisse (AEs) waren überschaubar,
- mit Grad ≥ 3 AEs waren Thrombozytopenie (61,3 %), Anämie (54,8 %), Neutropenie (41,9 %) und atypische Lungenentzündung (3,2 %), die gut auf Dosisbeibehaltung oder Dosisreduzierung und Transfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung nach Bedarf ansprachen.
Die Analyse der zellfreien DNA und des Gewebes zeigte bei den Studienteilnehmern keine DDR-Keimbahnmutationen, jedoch häufige somatische DDR-Mutationen zu Studienbeginn und während der Behandlung.
Die Studie hat die angestrebte Ansprechrate laut den Autoren übertroffen. Dies ist die zweite Studie, in der ein Nutzen der PARP-Inhibition mit niedrig dosiertem TMZ bei SCLC nachgewiesen wurde (siehe Farago Cancer Discovery 2019). Eine Phase-3-Studie wäre für die Autoren angebracht, um den Nutzen dieses Ansatzes im Vergleich zu den derzeit zugelassenen Optionen zu bestätigen.
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OA12.04 - Efficacy of Nivolumab and Temozolomide in Extensive Stage Small Cell Lung Cancer after Chemo-Immunotherapy: A Phase 2 Trial.
2nd-3rd-Line Nivolumab und TEM: Vielversprechende Wirksamkeit nach der Erstlinien-CIT beim ES-SCLC und bei Hirnmetastasen
Es gibt nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit ES-SCLC nach Fortschreiten der Erstlinien-Chemoimmuntherapie (CIT). Temozolomid (TEM) ist laut den Studienautoren bei ES-SCLC wirksam und hat nachweislich eine immunmodulatorische Wirkung bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs. Daten für Patienten nach CIT fehlen allerdings. Die Autoren präsentieren die abschließende Analyse einer nicht-randomisierten, kohortenübergreifenden, offenen Phase-2-Studie zur Kombination von Nivolumab und TEM bei Patienten (n=27) mit ES-SCLC und (getrennt berichteten neuroendokrinen Tumoren) als Zweit- oder Drittlinie nach Fortschreiten der CIT (NCT03728361). 11 Patienten (41 %) mit platinresistenter Erkrankung und 10 (37 %) mit Hirnmetastasen (mCNS, vgl. Tabelle 1 im Abstract);
Die Behandlung bestand aus 480 mg Nivolumab IV und 150 mg/m2 TEM über 5 Tage eines 28-tägigen Zyklus.
25 Patienten, bei denen nach CIT eine Progression auftrat, kamen für die Analyse des primären Endpunkts in Frage:
- Bei 7/25 Patienten mit vorheriger CIT (28 %, 95 % KI: 12, 49 %) und 8/27 (30 %) Patienten insgesamt ( Abbildung 1 im Abstract) trat ein Ansprechen auf, das die vordefinierten Wirksamkeitskriterien erfüllte.
- mPFS: 2,4 Monate (95 % KI: 1,9, 3,4);
- mOS: 6,3 Monate (95 % KI: 3,7, 9,8, Tabelle 1 im Abstract).
- OS in keinem Zusammenhang mit der Therapielinie oder dem mCNS.
- mOS für Patienten mit mCNS. 9 Monate (95 % KI: 2,0, 11,4).
- Die Toxizitäten waren mit denen der CIT-Strategien vergleichbar.
Nivolumab und TEM zeigten laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit nach der Erstlinien-CIT bei Patienten mit ES-SCLC in der zweiten und dritten Therapielinie sowie bei Patienten mit Hirnmetastasen.
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OA12.05 - Phase 1 Updated Exploration and First Expansion Data for DLL3-targeted T-cell Engager Tarlatamab in Small Cell Lung Cancer
SCLC: Tarlatamab mit überschaubarem Sicherheitsprofil und vielversprechender Wirksamkeit
Luis Paz-Ares, Melissa L Johnson, Stephane Champiat, et al.
Tarlatamab (AMG 757), ein Molekül mit verlängerter Halbwertszeit als bispezifischer T-Zell-Engager (HLE BiTE®), bindet DLL3, das bei den meisten SCLC überexprimiert wird sowie CD3 und führt zu einer T-Zell-vermittelten Tumorlyse. Hier berichten die Studienautoren erstmals über Sicherheit, Ansprechen und Überleben der kombinierten Dosis-Explorations- und Expansionskohorten.
Tarlatamab (0,003-100,0 mg) wurde intravenös alle zwei Wochen ± in Stufendosierung ± bei Patienten mit SCLC verabreicht, die nach ≥1 platinbasierten Therapien fortgeschritten waren.
Es hatten 102 Patienten ≥1 Dosis Tarlatamab in den Dosis-Explorations- und Expansionskohorten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,3 Monaten (Bereich 0,2-25,7) erhalten. Die mediane Behandlungsdauer betrug 9,3 Wochen (Spanne 0,1-77,3).
Baseline:
- medianes Alter: 63 Jahre (Spanne 32-80),
- ECOG-PS bei 99 % bei 0-1,
- mediane Anzahl Vorbehandlungen: 2,0 (Spanne 1-6);
- 21,6 % platinrefraktär,
- 49 % mit PD-1/PD-L1-Vorbehandlung.
- DLL3 war in 96% (93/97) der verfügbaren Proben durch IHC positiv (≥1%).
Verträglichkeit:
- 93 Patienten (91,2 %) hatten behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TRAEs) beliebigen Grades:
- Grad ≥ 3 (31,4 %),
- Grad ≥ 4 (7,8 %)
- Grad 5 (1,0 %; Pneumonitis 1 Patient).
- Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) war generell Grad 1;
- 1 behandlungsbedingtes CRS Grade ≥ 2 bei 12 Patienten (11,8%),
- Grad 3 bei 1 Patient (1,0%).
- Behandlungsbedingte neurologische Ereignisse Grad ≥ 2: 17 Patienten (16,7%),
- Grad 3: 7 Patienten (6,9%).
- keine CRS Grad 4/5 oder neurologische Ereignisse.
- behandlungsbedingte Neutropenie Grad ≥ 3: 8 Patienten (7,8%)
- Grad 4: 3 Patienten (2,9%);
- keine febrile Neutropenien.
- 3 Patienten (2,9 %) brachen die Behandlung mit Tarlatamab aufgrund von TRAEs (CRS, Enzephalopathie und Pneumonitis) ab.
Therapieergebnisse:
- Die bestätigte und unbestätigte ORR: 24,0 % (95 % KI: 15,8, 33,7);
- bestätigte Ansprechraten traten bei 18,8 % (95 % KI: 11,5, 28,0) auf, darunter 2 CR und 16 PR.
- Bei den bestätigten Ansprechern betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen 1,79 Monate (Spanne: 1,15-7,43),
- mediane Dauer des Ansprechens 12,3 Monate (95% CI: 5,6-14,8).
- Krankheitskontrollrate (stabile Erkrankung/CR/PR): 51% (95% CI: 40,6, 61,4).
- medianes PFS: bei 3,5 Monate (95% KI: 2,1, 4,6)
- medianes OS: 12,3 Monate (95% KI: 7,2, NE).
Es werden aktualisierte Ergebnisse zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik am Kongress vorgestellt. (Anmerkung: DOR/PFS/OS wurden bei allen Patienten mit einem Follow-up von 6 Monaten nach der ersten Dosis berechnet [n=85]; ORR bei denen mit ≥ 9 Wochen [n=96]).
Tarlatamab hat laut Studienautoren ein erwartungsgemäßes und überschaubares Sicherheitsprofil und bietet eine vielversprechende Wirksamkeit mit ausgezeichneter Ansprechdauer bei den bestätigten und stark vorbehandelten Respondern. Das PFS/OS ist gut vergleichbar mit anderen derzeit verfügbaren Therapien für rezidivierten SCLC. Aufgrund dieser Ergebnisse läuft derzeit eine Phase-2-Studie mit Tarlatamab bei 3L+ SCLC (NCT05060016).
OA12.06 - First-Line Pembrolizumab or Placebo Combined With Etoposide and Platinum for ES-SCLC: KEYNOTE-604 Long-Term Follow-Up Results
Daten sprechen für weitere Erforschung von Kombinationen auf der Grundlage von Pembrolizumab beim ES-SCLC
Hye Ryun Kim, Alejandro Navarro, Maya Gottfried, Solange Peters,et al.
In der Phase-3-Studie KEYNOTE-604 zu Pembrolizumab + Etoposid/Platin (EP) im Vergleich zu Placebo + EP als Erstlinientherapie für ES-SCLC (NCT03066778) war das PFS mit Pembrolizumab + EP gegenüber Placebo + EP signifikant verbessert (HR, 0. 75 [95% CI, 0.61-0.91]; P=0.0023) und obwohl die HR für das OS zugunsten von Pembrolizumab + EP ausfiel, wurde die Signifikanzgrenze nicht erreicht (HR, 0.80 [95% CI, 0.64-0.98]; P=0.0164). Nun präsentieren die Autoren aktualisierte Ergebnisse mit einer Nachbeobachtungszeit von rund 3,5 Jahren und Ergebnisse von Patienten, die 35 Zyklen Pembrolizumab erhalten hatten.
Therapieschema:
- Patienten mit zuvor unbehandeltem ES-SCLC wurden im Verhältnis 1:1 zu Pembrolizumab 200 mg oder Placebo Q3W für bis zu 35 Zyklen plus 4 Zyklen EP in Standarddosis randomisiert.
- Duale primäre Endpunkte waren OS und PFS (RECISTv1.1, verblindete zentrale Überprüfung) in der Intent-to-treat (ITT)-Population. Für diese aktualisierte Analyse wurde kein Alpha zugeordnet.
Behandlungsergebnisse:
- Bei 453 randomisierten Patienten in der ITT-Population (Pembrolizumab + EP, n=228; Placebo + EP, n=225) betrug die mediane Zeit (Spanne) von der Randomisierung bis zum Datenschnitt (21. September 2021) 43,3 (37,8-52,3) Monate.
- 54,8 % der Patienten in der Pembrolizumab + EP-Gruppe und 66,2 % in der Placebo- + EP-Gruppe erhielten eine Folgetherapie (11,2 % vs. 22,1 % erhielten einen weiteren Immun-Checkpoint-Inhibitor).
- Die Wirksamkeitsergebnisse, einschließlich OS und PFS, wurden durch Pembrolizumab + EP verbessert (vgl. Tabelle im Abstract).
Achtzehn Patienten schlossen 35 Pembrolizumab-Zyklen ab (mediane [Spanne] Zeit von der Randomisierung bis zum Abbruch der Datenerhebung, 42,5 [38,2-49,5] Monate);
- von diesen Patienten waren 14 zum Zeitpunkt der letzten Bewertung vor dem Abbruch der Datenerhebung noch am Leben.
- Die ORR betrug bei diesen Patienten 100 % (95 % CI, 81,5 %-100 %; 2 CR, 16 PR),
- die mediane DOR wurde nicht erreicht (14,1 bis 46,8+ Monate).
- Nach Abschluss von 35 Zyklen (~2 Jahre) wurde das mediane OS nicht erreicht (95 % KI, 16,6 Monate bis nicht erreicht).
- Die Zwei-Jahres-OS-Rate (95 % KI) nach Abschluss von 35 Zyklen Pembrolizumab betrug 72,2 % (39,5 %-89,2 %).
Verträglichkeit:
- In der unbehandelten Population traten bei 78,9 % von 223 Patienten in der Pembrolizumab + EP-Gruppe und bei 77,1 % von 223 Patienten in der Placebo- + EP-Gruppe SARs vom Grad 3-5 auf.
Pembrolizumab + EP zeigte laut den Studienautoren weiterhin eine klinisch bedeutsame Verbesserung des OS und eine überschaubare Sicherheit im Vergleich zu Placebo + EP bei Patienten mit zuvor unbehandeltem ES-SCLC; die 3-Jahres-OS-Rate war bei Patienten, die Pembrolizumab + EP erhielten, rund 3-mal höher. Patienten, die 35 Zyklen von Pembrolizumab abschlossen, zeigten ein dauerhaftes Ansprechen. Die Daten sprechen laut den Autoren für die weitere Erforschung von Kombinationen auf der Grundlage von Pembrolizumab bei ES-SCLC.