OA03.03 - Sotorasib in Combination with RMC-4630, a SHP2 Inhibitor, in KRAS p.G12C-Mutated NSCLC and Other Solid Tumors

Sotorasib plus SHP2-Inhibitor: Vielversprechende klinische Aktivität bei NSCLC-Patienten mit KRAS p.G12C-Mutation

Der spezifische und irreversible KRASG12C-Inhibitor Sotorasib hat laut den Studienautoren klinische Aktivität als Monotherapie bei KRAS p.G12C-mutierten soliden Tumoren gezeigt. CodeBreaK100 Ph1/2 identifizierte genomische Veränderungen der Rezeptortyrosinkinase (RTK) als häufigen mutmaßlichen Resistenzmechanismus gegen Sotorasib. Dies unterstreicht die potenzielle Rolle der Kombination von Sotorasib mit vorgeschalteten RTK-Signalweghemmern. Die Kombination von Sotorasib mit einem SHP2-Inhibitor (SHP2i) beeinträchtigte im Tiermodell die RTK-Signalübertragung zu RAS und verbesserte die Antitumorwirksamkeit. Hier berichten die Autoren über die ersten Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten für Sotorasib (960 mg QD) in Kombination mit RMC-4630 (eskalierenden Dosierungen, einem niedermolekularen SHP2i bei 21 Patienten (11 NSCLC, 6 CRC und 4 andere solide Tumore).

Median von 2 vorherigen Therapielinien (Bereich 1–6);

10 Patienten (48 %) zuvor mit KRASG12C-Inhibitoren (8-Sotorasib, 2-Adagrasib);

Verträglichkeit:

• Die Dosiseskalation ohne behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) Grad ≥ 4.
• TRAEs jeglichen Grades: 71 % der Patienten,
• am häufigsten periphere und lokalisierte Ödeme (33 %), Diarrhoe (29 %) und Müdigkeit (14 %).
• Grad-3-TRAEs: 6 (29 %) Patienten (Durchfall [2]; Aszites, AST-Anstieg, Colitis, Dyspnoe, Hypertonie, Pleuraerguss [je 1 Patient]).
• Zwei Patienten hatten TRAEs, die zum Absetzen von RMC-4630 führten (1-Durchfall und 1-Aszites),
• ein Patient hatte ein TRAE, das zum Absetzen von RMC-4630 und Sotorasib führte (AST-Anstieg).

Behandlungsergebnisse:

• Von den 11 eingeschlossenen NSCLC-Patienten 3 (27 %) mit PR, wobei 2 zum Datenstichtag noch ansprachen, und 7 (64 %) mit Krankheitskontrolle.
• Von den 4 KRASG12C-Inhibitor-naiven Patienten mit NSCLC, die die höchsten zwei Dosen von RMC-4630 in Kombination mit Sotorasib erhielten, zeigten 3 (75 %) eine bestätigte PR und 4 (100 %) eine Krankheitskontrolle.
• Ein Patient, dessen NSCLC unter vorheriger Sotorasib-Behandlung fortgeschritten war, erreichte nach 24 Wochen eine unbestätigte PR mit fortschreitender Erkrankung nach 30 Wochen;
• eine Patientin mit Eierstockkrebs zeigte eine bestätigte PR mit einer Reduktion der Tumorlast um 81 %;
• 5 von 6 Patienten mit CRC erreichten eine Krankheitskontrolle, darunter ein Patient, der eine 26-prozentige Reduktion der Tumorlast erreichte.

Die Kombination von Sotorasib mit RMC-4630 war bei Patienten mit KRAS p.G12C-mutierten soliden Tumoren laut den Studienautoren sicher und verträglich. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen festgestellt. Eine vielversprechende klinische Aktivität beobachteten die Autoren bei NSCLC-Patienten mit KRAS p.G12C-Mutation, speziell bei  KRASG12C-Hemmer-naiven Patienten.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

OA03.04 - Phase I A Study to Evaluate GDC-6036 Monotherapy in Patients with Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) with KRAS G12C Mutation

GDC-6036 beim NSCLC mit KRAS-G12C-Mutation: Ermutigende klinische Aktivität und hohes Target-Engagement

Manish Patel, Wilson Miller, Jayesh Desai, et al.

Abstract Link

GDC-6036 ist laut den Studienautoren ein oraler, hochwirksamer, robuster und selektiver KRAS-G12C-Inhibitor des Tumorwachstums mit KRAS G12, eine der häufigsten onkogenen Mutationen beim NSCLC. Eine offene Dosiseskalations-/Expansionsstudie der Phase I mit GDC-6036 als Monotherapie und in Kombination mit anderen Krebstherapien ist im Gange für Patienten (PTs) mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, die eine KRAS-G12C-Mutation beherbergen. Hieraus stellen die Studienautoren Daten zur Sicherheit (NCI-CTCAE v5), Pharmakokinetik (PK) und vorläufige Antitumoraktivität aus der GDC-6036-Monotherapie bei Patienten mit NSCLC vor (NCT04449874).

Es wurden 37 Patienten mit NSCLC aufgenommen:

• 27 Patienten in der Dosiseskalation [6 Patienten bei 50 mg, 5 Patienten bei 100 mg, 10 Patienten bei 200 mg und 6 Patienten bei 400 mg]
• 10 Patienten in der Dosiserweiterung bei 400 mg).
• Bei NSCLC-Patienten betrug die mediane Dauer der Studienbehandlung 3,5 Monate (Bereich: 0–9,7 Monate)
• mediane kumulative Dosisintensität 99 %.
• Bei allen Patienten mit soliden Tumoren reichte die mittlere Halbwertszeit für GDC-6036 von 13 bis 17 Stunden bei Dosen von 50 bis 400 mg.

Verträglichkeit:

• Im Dosiseskalationsarm (bei allen soliden Tumoren): keine dosislimitierenden Toxizitäten.
• Die häufigsten GDC-6036-bedingten Nebenwirkungen, die bei ≥ 20 % der Patienten berichtet wurden, waren Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Müdigkeit.
• GDC-6036-bedingte Nebenwirkungen Grad 3 bei ≥ 2 (5 %) Patienten: ALT- oder AST-Anstieg und Diarrhoe;
• keine mit GDC-6036 in Verbindung stehenden Nebenwirkungen der Grade 4–5.
• UE waren mit unterstützenden Maßnahmen beherrschbar.
• 13 (35 %) Patienten benötigten eine Dosismodifikation (Unterbrechung, Reduktion oder Absetzen) für GDC-6036-bezogene UEs.

Behandlungsergebnisse:

• Siebzehn Patienten (46 %) hatten die Studienbehandlung abgebrochen
• (12 aufgrund einer Krankheitsprogression [11 aufgrund einer RECIST-Progression, 1 symptomatische Verschlechterung],
• 3 aufgrund einer ärztlichen Entscheidung,
• 1 aufgrund eines Widerrufs der Einwilligung
• 1 aufgrund eines unerwünschten Ereignisses [AE ] Durchfall).
• unbestätigte ORR beim NSCLC: 43 % (15/37 Patienten),
• bestätigte ORR: 37 % (13/37 Patienten) über die Dosisstufen hinweg.
• Bei Patienten mit NSCLC wurde bei mehreren Dosisstufen eine Zielbindung von etwa 90 % oder mehr erreicht.

GDC-6036 zeigt laut den Studienautoren bei NSCLC mit einer KRAS-G12C-Mutation eine ermutigende klinische Aktivität und ein hohes Target-Engagement über alle Dosisstufen hinweg. Diese Studie demonstrierte auch einen breiten therapeutischen Bereich für GDC-6036 (50-400 mg), ein akzeptables Sicherheitsprofil mit beherrschbaren und reversiblen Nebenwirkungen sowie ein PK-Profil, das mit einer einmal täglichen Dosierung kompatibel ist. Daten einer erweiterten Kohorte werden präsentiert.

OA03.05 - Tepotinib in Patients with MET Exon 14 (METex14) Skipping NSCLC: Primary Analysis of the Confirmatory VISION Cohort C

Primäranalyse VISION-Kohorte C: Unabhängige Bestätigung für robuste und dauerhafte Wirksamkeit von Tepotinib

Marina Chiara Garassino, ENRIQUETA FELIP, Hiroshi Sakai, et al.

Abstract Link

Der orale, einmal täglich (500mg) zu verabreichende, hochselektive, potente MET-Hemme Tepotinib, zugelassen für das MET-Exon 14 (METex14)-Skipping von NSCLC. Die Zulassung fusst hauptsächlich auf den Daten der Kohorte A der Multi-Kohorten-Phase-II-Studie VISION, der größten klinischen Studie mit einem MET-Hemmer bei METex14-skipping NSCLC. Die Studienautoren berichten nun über die Primäranalyse (> 9 Monate Follow-up) der unabhängigen konfirmatorischen Kohorte C.

Baseline:

• Kohorte C (N=161) mittleres Alter von 71,0 Jahren (Bereich 42–91),
• 46,6 % männlich,
• 54,0 % Weiße, 42,2 % Asiaten,
• 43,5 % mit Raucheranamnese,
• 75,2 % mit Adenokarzinom Histologie,
• 74,5 % mit ECOG PS 1
• 59,0 % behandlungsnaiv (1 l).

Behandlungsergebnisse:

• Kohorte C, ORR: 54,7 % (46,6, 62,5)
• mDOR: 20,8 Monaten (12,6, ne)
• und einem mPFS von 13,8 Monaten (10,4, ne).
• Die Wirksamkeit war robust und dauerhaft über alle Therapielinien hinweg (vgl. Tabelle im Abstract).
• In Kohorte C wurde METex14-Skipping durch flüssig-/Gewebe-Biopsie bei 120/161 Patienten nachgewiesen (T+; 74,5 %).
• Bei Erstlinien-T+-Patienten (n = 69) betrug die ORR 62,3 % (95 %-KI: 49,8; 73,7)
• mDOR: ne (10,4; ne)
• mPFS: 15,9 Monate (10,8; ne).
• Zuvor behandelte (2L+) T+ Patienten (n=51), ORR: 51,0 % (36,6; 65,2)
• mDOR: 12,6 Monate (4,3, ne),
• mPFS: 13,8 Monate (6,9, ne).
• In den Kohorten A+C waren 43 Patienten mit Hirnmetastasen durch RANO-BM auswertbar (1L, n=23; 2L+, n=20);
• 30 (69,8 %) mit zuvor Strahlentherapie oder Operation am Gehirn.
• intrakranielle (i) Krankheitskontrollrate: 88,4 % (74,9; 96,1) mit einem iPFS von 20,9 Monaten (5,7, ne),
• bei Patienten mit nur Zielläsionen (n = 15), iORR: 66,7 % (38,4; 88,2); iDOR: ne (0,9, ne).

Verträglichkeit:

• Kohorten A+C: TRAEs) bei 91,7 % der Patienten (Grad ≥ 3 34,2 %);
• einschließlich (≥ 15 %) peripherer Ödeme (jeder Grad/Grad ≥ 3: 66,5/10,9 %), Übelkeit (23,3/0,6 %), Hypalbuminämie (23,0/3,2 %), Durchfall (22,4/0,3 %) und erhöhtes Kreatinin im Blut (21,7/0,6 %).
• Dauerhaftes Absetzen aufgrund von TRAEs bei 14,7 % der Patienten.

In VISION zeigte die Primäranalyse der Kohorte C laut den Studienautoren eine unabhängige Bestätigung für die robuste und dauerhafte Wirksamkeit von Tepotinib mit vergleichbaren oder verbesserten Ergebnissen bei allen Endpunkten im Vergleich zu Kohorte A. Die Autoren heben die besonders dauerhafte Wirksamkeit in Erstlinien T+ Patienten vor sowie die vielversprechende intrakranielle Aktivität.

e-Poster:

EP08.02-126 The MOMENT Disease Registry of Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Harboring MET Exon 14 Skipping

Wade Iams, Dina Oksen, Seyed Hamidreza Mahmoudpour, et al.

MOMENT-Register mit umfassenden, qualitativ hochwertigen klinischen Daten beim NSCLC mit METex14-Skipping

Das Skippen von MET-Exon 14 (METex14) aktiviert die onkogene MET-Signalübertragung bei 3-4 % der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). Die geringe Häufigkeit dieser Veränderung hat die Untersuchung von MET-Inhibitoren beeinflusst, was häufig zu einem offenen, einarmigen Studiendesign geführt hat, um die Zahl der Patienten, die diese Wirkstoffe erhalten, zu maximieren. Ein Beispiel ist die globale einarmige Phase-II-VISION-Studie mit dem oralen, hochselektiven MET-Inhibitor Tepotinib bei Patienten mit NSCLC mit METex14-Skipping, in der Tepotinib eine robuste und dauerhafte Aktivität mit einer objektiven Ansprechrate von 49,1 % zeigte

Historische Daten aus der realen Welt von Patienten mit NSCLC mit METex14-Skipping unter konventionellen Therapien sind nur begrenzt verfügbar, da in den meisten Ländern erst vor kurzem ein breiter MET-Biomarker-Test eingeführt wurde. In Anbetracht der Seltenheit dieser Patientenpopulation und um die Grenzen der vorhandenen Datenquellen zu überwinden, zielt das MOMENT-Register darauf ab, Daten prospektiv zu erheben und die Analyse einheitlicher, umfassender und qualitativ hochwertiger Daten zu den Ausgangscharakteristika, Behandlungsmustern und klinischen Ergebnissen von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit METex14-Skipping in der klinischen Routinepraxis zu ermöglichen.

Das MOMENT-Register wird umfassende, qualitativ hochwertige klinische Daten von Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit METex14-Skipping sammeln, die sich einer systemischen Behandlung in einer klinischen Routineumgebung unterziehen.

EP08.02-162 Tepotinib with an EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) in Patients with EGFR-mutant MET-amplified NSCLC: A Case Series

Anna Eisert, Ulrike Himpe, Charlotte Debondt, et al.

Tepotinib plus EGFR-TKI: Vielversprechende klinische Aktivität beim NSCLC mit METamp

In der INSIGHT-Studie (NCT01982955; Datenschnittstelle: 3. September 2021) verbesserte die Kombination von Tepotinib (einem hochwirksamen, hochselektiven MET-TKI) und dem EGFR-TKI Gefitinib (n=12) die Ergebnisse im Vergleich zur Chemotherapie (n=7) bei Patienten mit EGFR-mutiertem METamp-NSCLC und EGFR-TKI-Resistenz (progressionsfreies Überleben Hazard Ratio [HR]=0,13, 90% Konfidenzintervall [KI]: 0,04, 0,43; Gesamtüberleben HR=0,10, 90% CI: 0,02, 0,36).

Tepotinib in Kombination mit einem EGFR-TKI kann daher laut den Studienautoren die MET-bedingte EGFR-TKI-Resistenz überwinden. Außerhalb klinischer Studien haben Patienten mit NSCLC und erworbener Resistenz gegen EGFR-TKIs aufgrund von METamp die Kombinationstherapie Tepotinib (500 mg [450 mg aktiver Anteil] einmal täglich plus einen EGFR-TKI auf Antrag erhalten; eine Reihe dieser Fälle wird hier vorgestellt.

• Die 12 Patienten mit Adenokarzinom waren zwischen 47 und 86 Jahre alt, neun waren weiblich, zwei rauchten.
• METamp wurde bei neun Patienten durch Gewebebiopsie und bei drei Patienten durch Flüssigbiopsie nachgewiesen.
• Bei sechs Patienten, bei denen METamp mittels FISH nachgewiesen wurde, lag die MET-Gen-Kopienzahl zwischen 5,5 und 33,4 und das MET:CEP7-Verhältnis zwischen 1,8 und 15,1.
• Zehn Patienten erhielten Tepotinib plus Osimertinib, ein Patient erhielt Tepotinib plus Gefitinib (der diese Kombination auch in der INSIGHT-Studie erhielt), und ein Patient erhielt beide Kombinationen nacheinander.

Behandlungsergebnisse:

• Zum Zeitpunkt der Datenerhebung war die Behandlung bei sieben Patienten noch nicht abgeschlossen.
• Elf Patienten hatten nach Einschätzung des behandelnden Arztes einen klinischen Nutzen, von denen acht als Teilansprechen galten.

Verträglichkeit:

• Von 11 Patienten mit unerwünschten Ereignissen, die als mit Tepotinib in Verbindung stehend angesehen wurden, hatten sechs ein Ödem.
• Zwei Patienten hatten unerwünschte Ereignisse des Grades 3; ein Patient hatte ein peripheres Ödem und eine Dermatitis des Grades 3, und ein Patient hatte eine Lungenentzündung und Pneumonitis des Grades 3.

In dieser Fallserie zeigte die Kombination von Tepotinib plus EGFR-TKI eine vielversprechende klinische Aktivität bei Patienten mit NSCLC mit METamp, bei denen die Behandlung mit früheren EGFR-TKI fortgeschritten war, einschließlich Patienten mit mehreren vorangegangenen Behandlungslinien. Tepotinib plus Osimertinib wird in INSIGHT 2 (NCT03940703) bei Patienten mit METamp EGFR-mutiertem NSCLC mit erworbener Resistenz gegenüber Osimertinib in der Erstlinie untersucht.

OA03.06 - CodeBreaK 100/101: First Report of Safety/Efficacy of Sotorasib in Combination with Pembrolizumab or Atezolizumab in Advanced KRAS p.G12C NSCLC

Medianes OS 15,7 Monate

Gerald Falchook, Greg Andrew Durm, Timothy F Burns, et al.

Abstract Link

WEBCAST

Die Monotherapie mit Sotorasib hat laut den Studienautoren eine dauerhafte objektive Ansprechrate (ORR) von 41 % und ein 2-Jahres-Gesamtüberleben (OS) von 33 % bei fortgeschrittenem, vorbehandeltem KRAS p.G12C-mutiertem NSCLC gezeigt. Hier zeigen die Autoren die erste Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Sotorasib mit entweder Pembrolizumab (Pembro) oder Atezolizumab (Atezo) Anti-PD-(L)1-Immuntherapie (IO) aus der CodeBreaK 100/101 Phase 1b-Dosisexploration.

Therapieschema:

• KRASG12C-Inhibitor-naive Patienten mit KRAS p.G12C-mutiertem NSCLC wurden in 12 Dosisfindungskohorten mit unterschiedlichen Dosen von Sotorasib (120-960mg QD) in Kombination mit entweder intravenösem Atezo 1200mg oder Pembro 200mg behandelt, die gleichzeitig alle 3 Wochen bis zur Unverträglichkeit oder zum Fortschreiten der Erkrankung verabreicht wurden.
• Bei der Hälfte der Kohorten handelte es sich um Lead-in-Kohorten, in denen die Patienten entweder 21 oder 42 Tage vor der ersten IO-Dosis eine Sotorasib-Monotherapie erhielten und dann Atezo oder Pembro zusammen mit Sotorasib erhielten.

Es wurden 58 Patienten mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 12,8 Monaten (Bereich: 1,6 bis 29,9) behandelt.

Der Median der vorangegangenen Therapielinien lag bei 1 (Spanne 0-7); 67 % der Patienten erhielten eine vorherige IO.

Die mediane Dosis von Sotorasib lag bei 83 [Bereich: 22-791], die mediane Dosis von IO bei 3 [Bereich: 1-26]).

Verträglichkeit:

• Häufigste TRAEs des Grades 3-4: erhöhte ALT und AST (vgl. Tabelle im Abstract).
• Bei den hepatotoxischen TRAEs des Grades 3-4 lag das erste Auftreten bei 22 von 25 (88 %) Patienten außerhalb des DLT-Fensters, die meisten wurden mit Kortikosteroiden behandelt, und 97 % der Ereignisse klangen ab.
• keine tödlichen TRAEs.
• TRAEs des Grades 3-4 und TRAEs, die zum Abbruch der Behandlung führten, traten in der Lead-in-Kohorte seltener auf als in den gleichzeitigen Kohorten (vgl. Tabelle im Abstract).

Behandlungsergebnisse:

• In allen 12 Kohorten wurde bei 17 von 58 Patienten (29 %; Bereich 0-67) ein bestätigtes Ansprechen beobachtet.
• Bei den 17 Respondern betrug die mediane Dauer des Ansprechens 17,9 Monate (Spanne: 1,5+, 23,4).
• Bei allen 58 Patienten aus allen Kohorten betrug das mediane OS 15,7 Monate (95% CI: 9,8, 17,8).

In dieser größtenteils vorbehandelten NSCLC-Population führte die Kombination von Sotorasib mit IO zu einer höheren Inzidenz von TRAEs des Grades 3-4 als zuvor bei der Monotherapie. Zu nennen sind vor allem Erhöhungen der Leberenzyme. Lead-in-Kohorten zeigten laut den Studienautoren eine dauerhafte klinische Aktivität mit niedrigeren Raten von TRAEs des Grades 3-4 im Vergleich zu den Simultankohorten.