MA13 - Update on ROS1 Inhibitors and New Pathways
Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.
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MA13.03 - Integrated Efficacy and Safety of Brigatinib Following Alectinib Treatment in the ALTA-2 and J-ALTA Studies
NSCLC: Brigatinib mit klinisch bedeutsamer Wirksamkeit nach Progredienz unter Alectinib
Der ALK-Inhibitor Alectinib ist eine Standardtherapieoption für Patienten mit ALK-positivem (ALK+) NSCLC. Meist ist die Krankheit jedoch progredient. Es gibt nur wenige Studien mit ALK-Inhibitoren beim NSCLC nach einer Progression unter Alectinib. Die Autoren präsentieren integrierte Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse aus zwei Phase-2-Studien zur Behandlung mit Brigatinib (180 mg/die mit einem 7-tägigen Vorlauf von 90 mg/die) bei Patienten mit ALK+ NSCLC nach Progredienz unter Alectinib.
Die Studien ALTA-2 (NCT03535740) – nach Progression unter Alectinib oder Ceritinib - und J-ALTA (NCT03410108) – nach Progression unter Alectinib - waren offene, einarmige, multizentrische Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK+ NSCLC.. Eine vorherige Behandlung mit Crizotinib und stabile oder asymptomatische Hirnmetastasen waren in beiden Studien zulässig.
Hier werden integrierte Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für Patienten aus der ALTA-2- und der J-ALTA-Hauptkohorte vorgestellt, bei denen die Behandlung mit Alectinib fortschritt.
Die Analyse umfasste 133 Patienten (ALTA-2 post-Alectinib, n=86; J-ALTA-Hauptkohorte, n=47).
Die mediane Nachbeobachtungszeit für die integrierte Population betrug 11,1 Monate (Datenschnitt: ALTA-2, 30. September 2020; J-ALTA, 22. Januar 2020), wobei die Behandlung bei 34 (25,6 %) Patienten noch andauerte.
- Die meisten (79,7 %) Patienten waren <65 Jahre alt, 49,6 % hatten zu Studienbeginn Hirnmetastasen und 98,5 % waren im Stadium IV erkrankt.
- Die Mehrheit der Patienten (57,9 %) erhielt Alectinib als einzigen ALK-Inhibitor,
- 42,1 % erhielten sowohl Crizotinib als auch Alectinib,
- 30,8 % hatten zuvor eine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten;
- 18,0 % hatten alle drei Therapien erhalten.
- Die meisten Patienten (72,2 %) hatten auf die vorherige Alectinib-Behandlung vollständig (CR) oder teilweise (PR) angesprochen.
Behandlungsergebnisse mit Brigatinib:
- bestätigte ORR: 30,8 % (95 % KI, 23,1 - 39,4), mit 1 CR und 40 PR,
- mediane DOR: 9,2 Monate (95 % KI, 5,5 - nicht abschätzbar);
- medianes PFS: 5,2 Monate (95 % KI, 3,7 - 7,3) nach BIRC,
- mediane OS: nicht erreicht.
- Bei Patienten mit Hirnmetastasen, die zu Beginn der Behandlung von der BIRC untersucht wurden, betrug die bestätigte intrakranielle ORR nach BIRC 13,6% (95% CI, 6,4-24,3), mit 6 CR und 3 PR.
Verträglichkeit:
- AEs Grad ≥3: 66,2%; am häufigsten waren erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (11,3%), Bluthochdruck (10,5%), erhöhte Lipase (7,5%) und Lungenentzündung (5,3%).
- Eine interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis jeglichen Grades wurde bei 8 (6,0%) der Patienten festgestellt, davon 2 (1,5%) mit frühem Beginn.
- Behandlungsabbruch wegen AEs: 12 %.
Die Behandlung mit Brigatinib zeigte in dieser integrierten Analyse eine klinisch bedeutsame Wirksamkeit. Die Sicherheitsergebnisse entsprachen laut den Studienautoren dem bekannten Profil von Brigatinib. Es traten keine neuen Sicherheitsbefunde auf.
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MA13.04 - Entrectinib in Patients with ROS1 Fusion-Positive (ROS1-fp) NSCLC: Updated Efficacy and Safety Analysis
Entrectinib beim ROS1-fp-NSCLC: Weiterhin allgemeine und intrakranielle Wirksamkeit
Entrectinib, ein potenter ROS1-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), hat in der integrierten Analyse der Phase-I/II-Studien STARTRK-1 (NCT02097810), STARTRK-2 (NCT02568267) und ALKA-372-001 (EudraCT 2012-000148-8) Wirksamkeit und ZNS-Aktivität bei Patienten mit ROS1-fp-NSCLC mit einer ORR von 67 % (n=108/161 gezeigt; die mediane Dauer der Überlebensnachbeobachtung lag bei 15,8 Monaten. Die Autoren präsentieren aktualisierte Daten aus dieser laufenden Analyse.
In die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen wurden Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem ROS1-fp NSCLC, die ≥1 Dosis von Entrectinib erhielten und ≥12 Monate Follow-up ab der ersten Tumorbeurteilung nach Behandlungsbeginn hatten.
Die sicherheitsrelevante Population umfasste alle Patienten, die ≥1 Dosis von Entrectinib erhalten hatten.
Ergebnisse: Die für die Wirksamkeit auswertbare Population umfasste 172 Patienten mit ROS1-fp NSCLC, die ROS1-TKI-naiv waren; mediane Dauer der Überlebensnachbeobachtung: 37,8 Monate. Das Durchschnittsalter betrug 54,5 Jahre (Spanne 20-86); 61 Patienten (35%) waren derzeitige/frühere Raucher; 40 Patienten (23%) hatten ≥2 vorherige Therapielinien erhalten; 60 Patienten (35%) hatten ZNS-Metastasen in der Ausgangssituation.
Entrectinib erwies sich bei Patienten mit ROS1-fp NSCLC mit und ohne ZNS-Metastasen in der Ausgangssituation als wirksam (vgl. Tabelle im Abstract).
- Bei Patienten mit ZNS-Metastasen (n=51) lag die mediane IC-ORR bei 49% (25/51; 95% CI 34,8-63,4);
- mediane IC-DoR: 12,9 Monate (95% CI 7,6-22,5);
- mediane IC-PFS: 12,0 Monate (95% CI 6,7-15,6).
- Entrectinib als Erstlinienbehandlung (n=67; exploratorische Analysen; vgl. Tabelle im Abstract): ORR bei 69% (95% CI 56,2-79,4),
- mediane DoR: 35,6 Monate (95% CI 13,9-38,8);
- medianes PFS: 17,7 Monate (95% CI 11,8-39,4).
Verträglichkeit:
- In der sicherheitsrelevanten Population (N=247) waren die meisten TRAEs Grad 1/2 (54%);
- 1 Patient (<1%) starb aufgrund eines TRAEs.
- TRAEs mit Dosisunterbrechung: 36%, -reduzierung: 35%, Abbruch der Behandlung: 7 %.
In dieser aktualisierten Analyse mit längerer Nachbeobachtungszeit und einer größeren Patientenpopulation zeigt Entrectinib bei Patienten mit ROS1-fp-NSCLC laut den Studienautoren weiterhin eine allgemeine und intrakranielle Wirksamkeit sowie ein überschaubares Sicherheitsprofil.
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MA13.05 - TA0953/HM06, a Novel RET-specific Inhibitor Effective in Extracranial and CNS Disease Models of NSCLC with RETfusions
TAS0953/HM06: Vielversprechende neue therapeutische Option für NSCLC mit RET-Fusionen
Allan J.W. Lui, Lukas Delasos, Inna Khodos, et al.
Bei etwa 2 % der NSCLC-Patienten wirken RET-Kinase-Fusionen laut den Studienautoren als onkogene Treiber. Die von der FDA zugelassenen RET-selektiven Kinaseinhibitoren Selpercatinib und Pralsetinib waren bei der Reduzierung der Tumorlast wirksam. Resistenzen gegen diese Medikamente und die Hirnmetastasierung sind jedoch immer noch ernsthafte klinische Probleme. TAS0953/HM06 ist ein neuer, pharmakologisch fortschrittlicher RET-spezifischer Inhibitor. Er unterscheidet sich strukturell von anderen RET-Inhibitoren: So hat der Wirkstoff verglichen mit Selpercatinib und Pralsetinib eine überlegene Hirnpenetrationskinetik und auch bei RET-G810-Mutationen (Solvent-Front) bleibt er wirksam. Die Autoren untersuchten die Wirksamkeit von TAS0953/HM06 in präklinischen NSCLC-Modellen, die extrakranielle und ZNS-Erkrankungen darstellen. Dafür schufen sie einzigartige von Patienten abgeleitete Xenotransplantat- (PDX) und Zelllinienmodelle mit RET-Fusionen aus therapienaiven oder RET-Multikinaseinhibitor-refraktären NSCLC-Patientenproben.
Ihre Untersuchungsdaten zeigen, dass TAS0953/HM06 das Wachstum in vitro und in vivo von präklinischen Modellen mit RET-Fusionen wirksam hemmt. TAS0953/HM06 war wirksamer als Selpercatinib bei der Verringerung von ZNS-Erkrankungen und der Verlängerung der Überlebenszeit, bei einer Dosis, die eine vergleichbare Unterdrückung des Tumorwachstums in extrakraniellen Krankheitsmodellen bewirkte. Für die Autoren stellt somit TAS0953/HM06 eine vielversprechende neue therapeutische Option für Patienten mit RET-Fusionen dar, einschließlich solcher mit Hirnmetastasen und solcher, die gegen selektive RET-Inhibitoren der ersten Generation resistent sind. Die Autoren gehen davon aus, dass TAS0953/HM06 im Vergleich zu Selpercatinib und Pralsetinib eine längere Dauer des Ansprechens bewirken kann, indem es das Wachstum von Tumorzellen mit erworbenen Resistenzmutationen wie RET G810R/S verhindert und die Erkrankung des ZNS reduziert. TAS0953/HM06 wird derzeit in einer klinischen Studie der Phase 1/ 2 bei Patienten mit soliden Tumoren mit RET-Veränderungen untersucht (NCT04683250).
MA13.07 - TROPION-Lung02: Initial Results for Datopotamab Deruxtecan Plus Pembrolizumab and Platinum Chemotherapy in Advanced NSCLC
Dato-DXd mit Pembrolizumab, ± Platin-Chemotherapie: Bemerkenswerte Aktivität in Frontline- und rezidivierten/refraktären Situationen
Luis Paz-Ares, Olivier Rixe, Wu-Chou Su, et al.
Beim NSCLC kommt es meistens innerhalb von 8-10 Monaten nach Beginn der Erstlinientherapie zu einer Progredienz. Datopotamab-Deruxtecan (Dato-DXd) ein TROP2-gesteuertes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) zeigte als Monotherapie beim rezidivierten/refraktären fortgeschrittenen/metastasierten NSCLC eine vielversprechende Wirksamkeit und ein überschaubares Sicherheitsprofil (NCT03401385; ORR 28 % mit 6 mg/kg und mediane Ansprechdauer 10,5 Monate). Zudem führten DXd-ADCs plus Anti-PD-1 zu einer stärkeren präklinischen Tumorregression als einer der beiden Wirkstoffe allein. Hier berichten die Studienautoren über erste Ergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit von Dato-DXd in Kombination mit Pembrolizumab ± Platin-Chemotherapie bei Patienten mit NSCLC.
TROPION-Lung02 (NCT04526691) ist eine globale Phase-1b-Dosis-Eskalations- und Expansionsstudie, in der 6 Kohorten mit jeweils ≈20 Patienten untersucht werden (vgl. Tabelle im Abstract):
- Die Patienten in den Erweiterungskohorten dürfen keine vorherige Therapie für fortgeschrittenen/metastasierten NSCLC erhalten haben, sofern unten nicht anders angegeben.
- 60 Patienten behandelt.
- medianes Alter: 64 Jahre.
- 35 % der Patienten wiesen eine (lokal ermittelte) PD-L1-Expression von <1 % auf,
- jeweils 25 % hatten eine PD-L1-Expression von 1 % bis 49 % oder ≥50 % (bei den übrigen 15 % war der PD-L1-Status unbekannt).
Die mediane Behandlungsdauer betrug 2,7 Monate, wobei 67 % der Patienten weiterhin behandelt wurden.
Verträglichkeit:
- Behandlungsabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen: 10 %;
- Dosisreduktion von Dato-DXd: 20 %.
- TEAEs Grad ≥3: 43 % der Patienten auf.
- häufigste TEAEs jeglichen Grades: Stomatitis (42 %), Übelkeit (38 %) und Müdigkeit (27 %).
- keine behandlungsbedingte interstitielle Lungenerkrankung festgestellt.
- Alle Kombinationen wurden als gut verträglich eingestuft und zur Dosissteigerung übergegangen.
Behandlungsergebnisse:
- Bei 46 Patienten, bei denen ein Ansprechen in allen Kohorten festgestellt werden konnte, betrug die ORR 39 % (9 bestätigte Teilansprachen [PRs] und 9 laufende PRs, deren Bestätigung noch aussteht),
- Krankheitskontrollrate (DCR): 82,6 %.
- Bei 16 Patienten mit auswertbarem Ansprechen in der Erstlinienbehandlung lag die ORR bei 69 % (5 bestätigte PRs und 6 laufende PRs, Bestätigung steht noch aus)
- die DCR bei 100 %.
- Aktualisierte Ergebnisse, auch nach PD-L1-Expression, werden während der Tagung vorgestellt.
Dato-DXd mit Pembrolizumab, ± Platin-Chemotherapie zeigt laut den Studienautoren ein erträgliches Sicherheitsprofil und hat eine bemerkenswerte Aktivität in Frontline- und rezidivierten/refraktären Situationen.
MA13.08 - A Phase 1 Trial of Sapanisertib and Telaglenastat (CB-839) in Patients With Advanced NSCLC (NCI 10327): Results from Dose Escalation
Mehrheit der Patienten mit Tumorschrumpfung
Paul Frankel, Erminia Massarelli, Jorge Nieva, et al.
In früheren von den Studienautoren vorgestellten Arbeiten wurde sowohl in präklinischen Modellen als auch in einer klinischen Phase-2-Studie mit Sapanisertib (NCT02417701) festgestellt, dass Plattenepithelkarzinome der Lunge (LUSC), die NRF2 aktivierende Mutationen aufweisen, empfindlich auf eine Behandlung mit dem TORC1/2-Inhibitor Sapanisertib reagieren. Die Unterdrückung der Glykolyse durch Sapanisertib wird durch die gezielte Beeinflussung der Glutaminolyse, die den Krebszyklus unterstützt, verstärkt. Diese synergistische Anti-Tumor-Aktivität kann durch die gleichzeitige Behandlung von NRF2-aktiviertem NSCLC mit Sapanisertib und dem Glutaminase-Inhibitor Telaglenastat (CB-839) erreicht werden. Die vorliegende Phase-1-Studie wurde von den Autoren konzipiert, um die Sicherheit und vorläufige Aktivität von Sapanisertib und Telaglenastat bei fortgeschrittenem NSCLC zu bewerten, wobei der Schwerpunkt auf verschiedenen NRF2 aktivierenden Genotypen lag.
Die empfohlene Expansionsdosis RED für Sapanisertib + Telaglenastat ist DL1 (Sapanisertib 2mg po qd, Telaglenastat 800mg po bid). Bei der Mehrheit der auswertbaren Patienten schrumpfte der Tumor, einschließlich einer PR bei einem Patienten mit LUSC, der eine NFE2L2-Mutation aufwies. Sapanisertib und Telaglenastat sind in der RED sicher und gut verträglich. Die Autoren planen nun die Rekrutierung von Patienten für eine von 4 Erweiterungskohorten (n = 14 pro Kohorte): (1) LUSC mit NFE2L2- oder (2) KEAP1-Mutationen oder (3) LUAD mit KRAS/(KEAP1 oder NFE2L2)-Ko-Veränderungen oder (4) LUSC mit Wildtyp für NFE2L2 und KEAP1 (NCT04250545).
MA13.09 - Time from Immune Checkpoint Inhibitor to Sotorasib Use Correlates with Risk of Hepatotoxicity in Non-small Cell Lung Cancer
Risiko Hepatotoxizität: Höher, wenn Sotorasib-Einsatz innerhalb von 90 Tagen nach ICI-Behandlung
Radhika Bansal, Ashley Potter, Rami Manochakian, et al.
In der Phase-II-Zulassungsstudie mit Sotorasib wurden niedrige Raten (<10 %) von Hepatotoxizität des Grades 3 oder höher berichtet. Die Studienautoren untersuchten die Risikofaktoren für Hepatotoxizität nach Anwendung von Sotorasib bei KRAS-mutiertem NSCLC.
Zweiunddreißig Patienten erhielten Sotorasib als Standardbehandlung. Die mediane Behandlungsdauer betrug 95 Tage (Bereich 18-172).
- 31 % (10/32) der Patienten entwickelten eine Hepatotoxizität von Grad 3 oder höher.
- mediane Zeit bis zum Auftreten von Toxizität des Grades 3: 49 Tage (Spanne 27-123).
- Die demografischen Ausgangsdaten der Patienten, die eine Hepatotoxizität ≥Grad 3 entwickelten, waren vergleichbar mit denen der Patienten, die keine Hepatotoxizität entwickelten, mit Ausnahme der Zeit nach der Einnahme eines früheren Immuncheckpoint-Inhibitors (ICI) (vgl. Tabelle 1 im Abstract).
- Eine Verbesserung der Lebertests wurde bei allen Patienten nach Absetzen von Sotorasib beobachtet,
- bei 8 Patienten wurde die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen.
- Trotz Dosisreduzierung: 5 Patienten mit Hepatotoxizität und Unterbrechung von Sotorasib.
- Achtundzwanzig von 32 Patienten hatten zuvor eine ICI erhalten:
- Die mediane Zeit seit der letzten ICI betrug 69 Tage (Bereich 4-542).
- Hepatotoxizität ≥Grad 3: 75% (3/4), 64% (7/11) und 0% (0/13) bei Patienten, die innerhalb von 30 Tagen, 31-90 Tagen und >90 Tagen eine ICI erhalten hatten (vgl. Abbildung 1 im Abstract).
- Keiner der 4 Patienten ohne vorherige ICI-Exposition entwickelte Hepatotoxizität.
Ein Drittel der Patienten entwickelte eine durch Sotorasib induzierte Hepatotoxizität ≥Grad 3. Das Risiko einer Hepatotoxizität war bei Patienten höher, die Sotorasib innerhalb von 90 Tagen nach einer ICI-Behandlung erhielten. Dies könnte laut den Studienautoren Auswirkungen auf die Reihenfolge und das Timing dieser beiden Modalitäten haben.