MA12 - Pathology: Tumour Diagnostics

Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

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MA12.03 - Mechanims of Immune Evasion in Patients With KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma: A Role of MAPK Pathway Activation

Daten eröffnen Möglichkeit von neuartigen Kombinationstherapien

Thomas J van Ee, Febe van Maldegem, Tanja D de Gruijl, et al.

Abstract Link

 

Es gibt laut den Studienautoren immer mehr Belege, dass (in)aktivierte onkogene Signalwege die Immunantwort auf Tumorerkrankungen modulieren können, beispielsweise kann der neuartige KRAS-G12C-Inhibitor AMG510 in Kombination mit der Immun-Checkpoint-Blockade gegen PD-1 die immunsuppressive Mikroumgebung des Tumors umkehren. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die Aktivierung des RAS-Signalwegs und nicht notwendigerweise der KRAS-Mutationsstatus ein anderes Muster der Immunevasion hervorruft.

Methodik:

  • 64 klinisch annotierte, chirurgisch resezierte LADC wurden mit zwei Multiplex-Immunhistochemie-Panels analysiert und mit dem Vectra® Polaris™ Multispectral Imaging System gescannt, um einen quantitativen Einblick in die Zusammensetzung von Lymphozyten (CD3, FoxP3, CD20, CD45ro, CD8) und myeloischen Zellen (HLA-DR, CD83, CD68, CD14, CD163) zu erhalten.
  • Bei einer Untergruppe von 21 Patienten wurde ein Profil mit Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS-basierte Proteomik) erstellt.
  • Granulozyten-Neutrophile und Immunhistochemie (IHC) für PD-(L)1, MAPK und p-ERK wurden semiquantitativ bewertet.

medianer FU: 34 Monate (IQR: 19-60):

  • Vierunddreißig von 64 Patienten (53 %) wiesen eine starke Aktivierung des MAPK-Signalwegs auf und hatten ein deutlich kürzeres rezidivfreies Überleben (RFS) als Patienten mit geringer MAPK-Aktivierung - vgl. Abbildung 1 im Abstract.
  • Interessanterweise war die MAPK-Aktivierung nicht immer mit einer KRAS-Mutation verbunden (14/26 KRASMut, 20/38 Wildtyp).

Für Patienten mit hoher MAPK-Aktivierung im Vergleich zu Patienten mit niedriger MAPK-Aktivierung wurde eine unverzerrte Genanreicherungsanalyse der Proteomik durchgeführt.

  • Die Multiplex-Immunhistochemie zeigte eine verstärkte Infiltration von M2-Makrophagen um die Tumoren von MAPK-hohen Fällen verglichen zu MAPK-niedrigen Fällen.
  • Von diesen waren nur MAPK-high-Tumoren stark von T-Helfer- (CD3+ FoxP3- CD8-) und T-regulatorischen (CD3+ FoxP3+) Zellen infiltriert - vgl. Abbildung 2 im Abstract.

Die Aktivierung des MAPK-Signalwegs war laut den Studienautoren mit einem schlechten RFS bei kurativ behandelten LADC-Patienten verbunden. Sie vermuten, dass die koordinierte Infiltration von T-Helfer- und T-regulatorischen Zellen, die M2-Makrophagengrenze und der Ausschluss von zytotoxischen T-Zellen in MAPK-high-Tumoren zu dem zugrunde liegenden immunsupprimierten Zustand beitragen könnten. Ihre Daten eröffnen ihrer Ansicht nach die Möglichkeit neuartiger Kombinationstherapien, einschließlich RAS-Inhibitoren und verschiedener Immun-Checkpoint-Blocker, außerhalb der Gruppe der KRAS-Mutanten.

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MA12.04 - SAKK 16/14: CD8 T Cell Positioning Correlates with Survival in Stage IIIA(N2) NSCLC After Neoadjuvant Immunotherapy

Immunologische Phänotypisierung des Tumors und räumliche Verteilung von CD8-T-Zellen korreliert mit Überleben

Bettina Sobottka, Giulia Tochtermann, Marta Trueb, et al.
 

Abstract Link

 

Die räumliche Verteilung von Immunzellen innerhalb der immunen Mikroumgebung des Tumors (TIME) beeinflusst laut den Studienautoren das Ansprechen auf eine Immuntherapie bei vielen bösartigen Erkrankungen. Ihre Rolle bei der neoadjuvanten Immuntherapie beim NSCLC ist nicht klar. Darum führten die Autoren eine digitale pathologische Analyse von Tumorgewebe von Patienten mit NSCLC im Stadium IIIA(N2) durch, die sich einer neoadjuvanten Chemotherapie mit drei Zyklen Cisplatin/Docetaxel und anschließender Behandlung mit dem PD-L1-Antikörper Durvalumab im Rahmen der einarmigen Phase-II-Studie SAKK 16/14 unterzogen. Die Methodik wird im Originalabstract beschrieben.

Untersuchungsergebnisse:

  • Die Infiltrationsdichten von CD3 T-Zellen, CD8 T-Zellen, CD20 B-Zellen und Foxp3 T-Zellen in den initialen Biopsien (IB) (vgl. Abb. 1A im Abstract) und Resektionsmustern (RES) (vgl. Abb. 1B im Abstract) waren bei heißen und kalten Tumoren vergleichbar.
  • Die Stratifizierung von Tumoren auf der Grundlage ihrer Immunzellpositionierung (ausgeschlossener oder entzündeter Phänotyp) in der IB korrelierte stark mit dem EFS (p=0,008, Abb. 2A).
  • Diese Assoziation wurde durch die CD8-T-Zell-Infiltration im Tumor (vgl. Abb. 2B im Abstract) bestimmt, nicht aber durch das Stromakompartiment (vgl. Abb. 2C im Abstract) oder den Gesamtgehalt an T-Zellen (vgl. Abb. 2D im Abstract), wie er durch die digitale Pathologie ermittelt wurde,
  • wobei ähnliche Trends für CD3-T-Zellen (vgl. Abb. 2E im Abstract) und CD20-B-Zellen (vgl. Abb. 2F im Abstract) beobachtet wurden.

Die immunologische Phänotypisierung des Tumors und die räumliche Verteilung von CD8-T-Zellen korreliert mit dem Überleben in der SAKK16/14-Kohorte

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MA12.05 - Economic Impact of Delaying Care With Single-Gene Testing Versus Next-Generation Sequencing in Non-small Cell Lung Cancer

NGS-Tests: Mehr identifizierte Mutationen, schnellerer Therapiebeginn, geringere Gesamttestkosten

Kiefer Eaton, Bruno Emond, Marie-Hélène Lafeuille, et al.

Abstract Link

 

Die Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) hat sich in den Vereinigten Staaten beim NSCLC als kosteneffektiv im Vergleich zu Einzelgen-Teststrategien erwiesen. In Kanada ist die Evidenz jedoch begrenzt. In dieser Studie wurden die Gesamtkosten der Tests (einschließlich der geschätzten Kosten für die Verzögerung der Behandlung) im Zusammenhang mit NGS-Tests im Vergleich zu Einzelgen-Tests bei Patienten mit metastasiertem NSCLC (mNSCLC) aus der Sicht der kanadischen öffentlichen Kostenträger bewertet.

In diesem kanadischen Entscheidungsbaummodell führten NGS-Tests bei Patienten mit mNSCLC laut den Studienautoren zu einem höheren Anteil von Patienten mit einer identifizierten Mutation, einer kürzeren Zeit bis zum Beginn einer geeigneten zielgerichteten Therapie und geringeren Gesamttestkosten pro Patient im Vergleich zu Strategien mit nur einem Gen.

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MA12.07 - Defining Morphologic Features of Invasion in Pulmonary non-Mucinous adenocarcinoma With Lepidic Growth

Kollabierte Alveolen und ausgedehnte epitheliale Proliferation definieren, um die Reproduzierbarkeit der Invasionsmessung zu verbessern

Alain Borczuk, Mary Beth Beasley, Ming-Sound Tsao, et al.

Abstract Link

 

Die Erkennung der Invasion bei pulmonalen Adenokarzinomen ist laut den Studienautoren wichtig, da in der 8. Auflage des TNM-Klassifikationssystems von UICC/AJCC das T-Stadium des Primärtumors anhand des Vorhandenseins und der Größe der invasiven Komponenten bestimmt wird. Ziel dieser Studie war es, histologische Merkmale in Tumoren mit lepidischem Wachstumsmuster zu identifizieren, die als Kriterien für die Unterscheidung zwischen invasiven und nicht-invasiven Bereichen dienen können.

  • Es wurde ein Delphi-Ansatz mit zwei Runden verblindeter, anonymisierter Analyse von resezierten nicht-muzinösen Lungenadenokarzinomen mit mutmaßlich invasiven und nicht-invasiven Komponenten verwendet, einschließlich einer Untergruppe von Fällen mit bekannten Ergebnissen.
  • Darauf folgte eine Runde der deanonymisierten und unverblindeten Überprüfung von Fällen mit bekanntem Ausgang durch einen Gutachter.
  • Für die Messung der Gesamttumorgröße und der Größe des invasiven Tumors wurde eine digitale Pathologieplattform verwendet. Die Validierung der vorgeschlagenen Kriterien erfolgte an einer Reihe von 43 statischen Bildern.

Die Studienautoren fanden, dass kollabierte Alveolen (Kollaps) und Übergangszonen mit ausgedehnter epithelialer Proliferation (EEP) durch den Delphi-Prozess als morphologische Merkmale identifiziert wurden, die eine Quelle der Variabilität zwischen den Beobachtern darstellen. Sie schlagen vor, Kollaps und EEP zu definieren, um die Reproduzierbarkeit der Invasionsmessung zu verbessern.

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MA12.08 - Pagetoid Growth of Squamous Cell Carcinoma with a Subsolid Component

Neuartiges Wachstum von SCC

Teodora Radonic, Hans Blaauwgeers, Annemarie Grefte, Erik Thunnissen

Abstract Link

 

Das in den letzten Jahren zunehmenden und sich durch ein alveoläres Wachstumsmuster auszeichnenden Plattenepithelkarzinom (SCC) sind solide, häufig zentrale Tumoren. Die Studienautoren beschreiben hier ein neuartiges Wachstum von SCC. Es wird hierbei die Histologie einer retrospektiven Fallserie von 11 Resektionen und 1 Biopsie mit SCC mit pagetoidem Wachstum zusammen mit der radiologischen Korrelation beschrieben.

  • Alle 12 resezierten SCC zeigten in der Histologie neben einer zentralen invasiven Komponente ein Wachstum der Tumorzellen entlang der Bronchiolen und ein subtotales (n=5) bzw. partielles (n=7) lepidisches Wachstumsmuster unter dem vorbestehenden respiratorischen und alveolären Epithel [vgl. Abbildungen 1, 2 im Abstract].

Abbildung 1:

  • Sie zeigt die Röntgenaufnahme (A), das Bruttobild (B), Hämatoxylin und Eosin (HE) 2X (C), HE 10X (D), p40(rot)/TTF1(braun) (E) und p53 (F) eines peripheren Lungenkarzinoms mit ausgedehntem lepidalem Wachstum.
  • Die Doppelfärbung für p40/TTF1 ergab p40+/TTF1- in den Tumorzellen und p40-/TTF1+ in den vorbestehenden Epithelzellen.
  • Die Immunhistochemie für p53 zeigte eine starke Kernfärbung in den Tumorzellen und ein Wildtyp-Muster in den TTF1+-Zellen.
  • Die Kollagen-IV-Färbung war unter den Tumorzellen durchgängig, was auf ein nicht-invasives Wachstumsmuster hindeutet: die so genannte "Pagetoid-Ausbreitung".
  • Auf dem CT-Scan zeigte sich der Tumor als solides Knötchen mit einer peripheren Schliffkomponente.

Abbildung 2:

  • Sie zeigt fünf Fälle mit subtotalem pagetoiden SCC bei 40facher Vergrößerung (A-E).
  • Für jeden Fall sind HE, Doppelfärbung TTF1/p40 und p53 immunhistochemisch dargestellt (F-O).
  • Das Wachstum der atypischen Zellen unter dem blanden Lungenepithel ist gut zu erkennen.
  • Die Doppelfärbung TTF1 (braun)/p40 (rot) (F,H-J) und TTF1 (rot)/p40 (braun) (G) verdeutlicht dieses Wachstumsmuster.
  • Die Tumorzellen weisen eine starke Positivität von p53 im Zellkern auf (K-O).

Das SCC kann sich gemäss den Befunden der Studienautoren seitenförmig entlang der bronchiolären und alveolären Wände ausbreiten und weist ein entsprechendes peripheres radiologisches Schliffbild auf. Die prognostische Bedeutung ist noch nicht geklärt.

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MA12.09 - Frequency and Detectability of Uncommon EGFR Mutations in NSCLC

Seltene EGFR-Veränderungen: NGS-basierte Gentests verbessern Identifizierung von Mutationen erheblich

Suzanne MacMahon, Wanda Cui, Charlotte Milner-Watts, et al.

Abstract Link

 

Ungewöhnliche EGFR-Mutationen reagieren gemäss Studien empfindlich auf EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), obwohl sie laut den Studienautoren in der Regel von großen klinischen Studien ausgeschlossen sind. Die Identifizierung von Varianten zur Identifikation von Patienten wichtig, die von einer gezielten Therapie profitieren könnten. Der Nachweis seltener EGFR-Veränderungen kann aufgrund der begrenzten Reichweite der häufig verwendeten Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Assays eine Herausforderung darstellen. Die Autoren beschreiben die Häufigkeit ungewöhnlicher EGFR-Mutationen, die in ihrer Einrichtung mittels Next Generation Sequencing (NGS) nachgewiesen wurden, und die Fähigkeit der häufig verwendeten PCR-Assays, diese Veränderungen zu identifizieren.

  • NSCLC-Proben, die im klinischen Genomlabor des Royal Marsden Hospital mittels NGS untersucht wurden, wurden auf Fälle mit EGFR-Mutationen in den Exons 18-21 untersucht.
  • Ungewöhnliche Mutationen wurden als EGFR-Mutationen in den Exons 18-21 definiert, mit Ausnahme von Exon-19-Deletionen, L858R, T790M und Exon-20-Insertionen.
  • Der Anteil der ungewöhnlichen Mutationen, die mit den cobas® und Idylla™ PCR-Tests identifiziert werden konnten, wurde anhand der vom Hersteller zur Verfügung gestellten Informationen zur Abdeckung bewertet.

Die Autoren identifizierten 1463 NSCLC-Patienten, bei denen zwischen Februar 2020 und September 2021 eine erfolgreiche Analyse der EGFR-Exons 18-21 mittels NGS durchgeführt wurde:

  • EGFR-Veränderungen: 21 % (303/1463) der Fälle.
  • Exon-19-Deletionen, L858R und Exon-20-Insertionen: 46 % (139/303), 32 % (96/303) bzw. 8 % (25/303).
  • Ungewöhnliche EGFR-Mutationen: 14 % (43/303), darunter 27 Einfach- und 16 Verbundmutationen.
  • Exon 18 G719X war die häufigste ungewöhnliche Veränderung, die in 7 % der Fälle (22/303) auftrat, und zwar in 9 Fällen als Einzelveränderung und in 13 Fällen als zusammengesetzte Veränderung.
  • Exon 20 S7681: 13 Fälle (12/13 waren zusammengesetzt),
  • Exon 21 L861Q: 5 Fälle vorhanden (1/5 waren zusammengesetzt).
  • Die Cobas®- und Idylla™-PCR-Tests hätten in 12/43 (28 %) Fällen eine ungewöhnliche EGFR-Mutation übersehen (vgl. Tabelle 1 im Abstract).

Aufgrund der begrenzten Reichweite von PCR-Tests können laut den Studienautoren 28 % der ungewöhnlichen EGFR-Fälle übersehen werden. NGS-basierte Gentests können die Identifizierung dieser Mutationen erheblich verbessern und die Verschreibung von EGFR-TKI für diese Patienten erleichtern.

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