MA07 - Overcoming Resistance to EGFR Inhibitors

Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

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MA07.03 - Real-world Landscape of EGFR C797X Mutation as a Resistance Mechanism to Osimertinib in Non-small Cell Lung Cancer

Entwicklung von EGFR-TKI der nächsten Generation zur Bekämpfung der C797X-bedingten Resistenz beim EGFRm NSCLC unerlässlich

Nicole Zhang, Junhua Yu, Carin Espenschied, Teresa Green, et al.

Abstract Link

 

Osimertinib hat die klinischen Ergebnisse beim EGFRm NSCLC drastisch verbessert. EGFR-C797X-Mutationen sind einer der Hauptmechanismen für die Resistenz gegen Osimertinib. Die Studienautoren haben die klinisch-genomische Datenbank Guardant INFORM genutzt, um die reale Entdeckungsrate und die Biomarker-Koinzidenzlandschaft von EGFR C797X und anderen Resistenzfaktoren bei EGFRm-NSCLC retrospektiv zu bewerten.

Die Studie wurde in einer landesweit repräsentativen klinisch-genomischen Datenbank mit mehr als 174.000 Krebspatienten im fortgeschrittenen Stadium mit umfassenden ctDNA-Ergebnissen zwischen 7/2014 und 6/2021 und zugehörigen klinischen Informationen aus administrativen Angaben durchgeführt. Eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit metastasiertem NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen, die mit dem Guardant360 (G360) Flüssigbiopsietest nachgewiesen wurden.

Von 71 430 NSCLC-Patienten wiesen 9 306 Patienten eine EGFR-Deletion in Exon 19 oder L858R auf, von denen 1337 nachweislich mit Osimertinib in der Erstlinie (1L) und 713 in der Zweitlinie (2L) behandelt wurden.

  • Bei Osimertinib in der Erstlinie waren Off-Target-Amplifikationen in MET und CCNE1 die häufigsten frühen Resistenzmechanismen im ersten Jahr nach Beginn der Behandlung, wurden dann aber seltener,
  • On-Target-Mutationen in EGFR C797X nahmen im Laufe der Zeit erheblich zu und waren die häufigste Mutation nach 12 Monaten Osimertinib.
  • mediane Zeit bis zum Nachweis von MET- und CCNE1-Amplifikationen und EGFR C797X: 10,5, 9,1 bzw. 16,8 Monate.
  • Fünf Jahre nach Beginn mit Osimertinib bei 1L betrug die kumulative Inzidenz von MET- und CCNE1-Amplifikation und EGFR-C797X-Mutationen 6,4 %, 7,9 % und 8,0 %,
  • die kumulative EGFR-C797X-Inzidenz überstieg nach 38 Monaten die MET- und CCNE1-Amplifikation (vgl. Abbildung 1A im Abstract).
  • Fünf Jahre nach Beginn mit Osimertinib im 2L-Setting war dies noch verstärkt,
  • die kumulative Inzidenz von MET- und CCNE1-Amplifikation und EGFR-C797X-Mutationen lag bei 7,2 %, 10,3 % und 17,5 %
  • die kumulative EGFR-C797X-Inzidenz überstieg nach 19 Monaten die MET- und CCNE1-Amplifikation (vgl. Abbildung 1B) im Abstract).
  • Die kumulative Inzidenz für C797X war in einer Teilanalyse von Patienten, die Osimertinib innerhalb eines Monats nach G360 abgesetzt hatten (stellvertretend für die Progression), höher.

EGFR C797X ist mit 8,0 % bzw. 17,5 % laut den Erhebungen der Autoren die häufigste erworbene On-Target- bzw. Off-Target-Resistenzmutation sowohl nach einer 1L- als auch nach einer 2L-Behandlung mit Osimertinib. Dies verlangt nach der Entwicklung von EGFR-TKI der nächsten Generation, um die C797X-bedingte Resistenz bei Patienten mit EGFRm NSCLC zu bekämpfen.

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MA07.04 - Amivantamab and Lazertinib in Combination With Platinum-Based Chemotherapy in Relapsed/Refractory EGFR-mutant NSCLC

Hohe Gesamtansprechraten beim auf vorherige EGFR-TKIs resistenten und progredienten NSCLC

Se-Hoon Lee, Alexander I. Spira, Sai-Hong Ignatius Ou, et al.
 

Abstract Link

 

Eine platinbasierte CT ist der derzeitige Therapiestandard beim unter Osimertinib fortschreitenden NSCLC. Allerdings kann die Erkrankung immer noch auf eine EGFR- und/oder MET-Inhibition ansprechen, wie die CHRYSALIS Studie mit Amivantamab und Lazertinib zeigt (Cho Ann Oncol 2020; 31:S813; 1258O). Die Kombination dieser Therapie mit einer platinbasierten Chemotherapie könnte zu noch besseren Ergebnissen bei EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) - rezidivierten/refraktären Erkrankungen führen.

In die LACP-Kohorte (Lazertinib, Amivantamab, Carboplatin, Pemetrexed) der CHRYSALIS-2-Studie (NCT04077463) wurden Patienten mit EGFR-mutiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) aufgenommen, deren Erkrankung während oder nach der Behandlung mit einem EGFR-TKI als letzter Therapielinie (maximal 3 vorherige Therapielinien) fortgeschritten war.

Therapieschema:

  • 1400 mg (1750 mg bei einem Körpergewicht ≥80 kg) Amivantamab i.v. wöchentlich (21-Tage-Zyklus) für die ersten 4 Dosen (die erste Dosis wird geteilt) bis zum Tag 1 des Zyklus 2
  • danach 1750 mg (2100 mg bei einem Körpergewicht ≥80 kg) alle 3 Wochen,
  • kombiniert mit 240 mg Lazertinib täglich per os und 500 mg/m2 Pemetrexed mit Carboplatin (AUC5).
  • Die Carboplatin-Behandlung wurde nach 4 Zyklen abgesetzt.

Therapieergebnisse:

  • im Median 2 (1-3) vorherige Therapielinien, darunter Osimertinib (n=14), Gefitinib (n=3) und Afatinib (n=3).
  • Bei einem FU von mindestens 3 Monaten haben bisher 10 Patienten ein bestätigtes partielles Ansprechen, 7 eine stabile Erkrankung und 3 eine progrediente Erkrankung gezeigt.

Verträglichkeit:

  • Häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkungen: infusionsbedingte Reaktionen (73,3 %), Neutropenie (66,7 %), Hautausschlag (46,7 %), Thrombozytopenie (40,0 %), Müdigkeit und Übelkeit (jeweils 33,3 %).
  • 5 Behandlungsabbrüche: 2 infolge schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Chemotherapie; 3 infolge Krankheitsprogredienz.

Amivantamab plus Lazertinib und Chemotherapie ergab hohe Gesamtansprechraten beim auf vorherige EGFR-TKIs resistenten und progredienten NSCLC. Das Sicherheitsprofil der Behandlung entsprach dem der einzelnen Wirkstoffe, ohne Hinweise auf neue Sicherheitssignale oder zusätzliche Toxizität.

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MA07.05 - Phase 1b/2 Study of Combined HER Inhibition in Refractory EGFR-mutated Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)

Duale EGFR- sowie HER2-Blockade: Überschaubare Toxizitäten und vielversprechende vorläufige Wirksamkeit bei Patienten mit EGFR-mutiertem metastasiertem NSCLC

Holly K.T. Huang, Amy Lauren Cummings, Zorawar Noor, et al.

Abstract Link

 

Die duale EGFR-Blockade mit HER2-Blockade hat in präklinischen Modellen gezeigt, dass sie die Osimertinib-Resistenz beim metastasierenden EGFR-mutiertem NSCLC vollständig und langfristig aufhebt.

Die Studienautoren stellen hierzu eine einarmige, multizentrische, offene Phase-1b/2-Studie vor: Sie dient zur Ermittlung der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D), der Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufigen Wirksamkeit der Kombination von Osimertinib, Necitumumab und Trastuzumab (ONT).

  • Die Studienteilnehmer erhalten täglich Osimertinib oral in Verbindung mit Necitumumab und Trastuzumab intravenös alle zwei Wochen.
  • Zur Bestimmung der RP2D von Osimertinib und Necitumumab wird ein 3+3-Dosis-Eskalationsdesign verwendet (vgl. Tabelle 1 im Abstract).
  • Bis zum 1. Februar 2022 wurden 11 Teilnehmer (mittleres Alter = 64; Spanne = 54-82) in die Studie aufgenommen und behandelt.

Verträglichkeit:

  • In den Dosisstufen 1 und 2 traten keine dosislimitierenden Toxizitäten auf, und die maximale Dosisstufe 3 wird derzeit erweitert.
  • häufigste unerwünschte Ereignisse, die bei allen Teilnehmern unabhängig von der Kausalität und dem Schweregrad beobachtet wurden, waren akneiformer Hautausschlag (73 %), Kopfschmerzen (55 %), Übelkeit (45 %), trockene Haut (36 %), Durchfall (27 %), Müdigkeit (27 %), orale Mukositis (27 %) und Erbrechen (27 %).
  • Behandlungsbedingte Toxizitäten des Grades 3 sind akneiformer Hautausschlag (36%), Durchfall (9%) und Bluthochdruck (9%).
  • Es gab keine unerwünschten Ereignisse des Grades 4 oder 5 oder behandlungsbedingte Todesfälle.

Behandlungsergebnisse:

  • Anteil der auswertbaren Teilnehmer mit partiellem Ansprechen oder einer stabilen Erkrankung: 62,5 % (5/8).
  • Ein Teilnehmer mit einer EGFR p.L861Q-Mutation erreichte ein partielles Ansprechen (56% Tumorschrumpfung, nach 5,5 Monaten),
  • bei beiden mit der höchsten Dosisstufe behandelten Patienten resultierte eine numerische Verkleinerung der Tumorgröße (27% bei EGFR-Exon 19-Deletion und 16% bei EGFR p.L858R-Mutation).

Die Therapie zeigt bei überschaubaren Toxizitäten eine vielversprechende vorläufige Wirksamkeit bei Patienten mit EGFR-mutiertem metastasiertem NSCLC. Die Studie läuft noch mit der Aufnahme weiterer Patienten.

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MA07.07 - Clinical/Molecular Profile of Patients with Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) with Incidental Pathogenic Germline Variants Detected in cfDNA

Molekulares Profil könnte wichtige Informationen für die Festlegung der Kriterien für Gentests beim NSCLC liefern

Leslie Bucheit, Juan Carlos Laguna, Belén Pastor, et al.

Abstract Link

 

Vorläufige Erkenntnisse weisen laut den Studienautoren auf eine vererbte Prädisposition für Lungenkrebs hin, die mit bestimmten pathogenen Keimbahnvarianten (PGV) in krebsprädisponierenden Genen zusammenhängt. Mittels Flüssigbiopsie können zufällige PGV (iPGV) beim NSCLC identifiziert werden. Die Häufigkeit und das klinische/molekulare Profil von Patienten mit NSCLC und PGV ist unbekannt. Hier berichten die Studienautoren über die in cfDNA nachgewiesenen iPGV und das klinische/molekulare Profil von Trägern mit fortgeschrittenem (a) NSCLC.

Genomische Ergebnisse wurden retrospektiv von Patienten mit aNSCLC abgefragt, die zwischen 10/2020 und 12/2021 im Rahmen der klinischen Routineversorgung an Guardant360-Tests teilgenommen hatten.

In dieser großen Kohorte identifizierte cfDNA iPGVs, die HRR/MMR/EGFR-Signalwege betreffen, ohne relevante Unterschiede im klinischen Profil bei NSCLC. Das somatische molekulare Profil scheint jedoch laut den Studienautoren anders zu sein, mit einem höheren Anteil an Treiberveränderungen. Somatisches KRASm war in den HRR/MMR-Signalwegen angereichert, somatisches EGFRm in den gEGFR-Signalwegen. Das molekulare Profil könnte laut den Autoren wichtige Informationen für die Festlegung der Kriterien für Gentests beim NSCLC liefern.

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MA07.08 - JIN-A02, a Highly Effective 4th Generation EGFR-TKI, Targeting EGFR C797S Triple Mutation in NSCLC

Präklinischen Studien zeigen: JIN-A02 ist ein potenzieller EGFR-TKI der vierten Generation

Mi Ran Yun, Mi Ra Yu, Krishna Babu Duggirala, et al.

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EGFR Genmutationen sind die häufigsten beim NSCLC und treten bei etwa 50 % der asiatischen Patienten auf. Nach 12-18 Monaten kommt es unweigerlich zu einer erworbenen TKI-Resistenz. Die EGFR-C797S-Mutation innerhalb der Tyrosinkinasedomäne ist ein potenzieller Mechanismus für die Resistenz gegen irreversible EGFR-Inhibitoren, allerdings fehlt eine zugelassene zielgerichtete Therapie für die EGFR-C797S-Mutation. JIN-A02, ein neuartiger, oral verfügbarer EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der vierten Generation, zielt auf die C797S-Mutation ab. Die Substanz hat in präklinischen Modellen mit doppelt oder dreifach mutiertem EGFR (ex19del/T790M oder ex19del/T790M/C797S) eine starke Antitumorwirkung gezeigt.

Um die hemmende Wirkung von JIN-A02 zu testen, wurden Ba/F3-Zelllinien, die humane EGFR-Mutanten oder humane EGFR-Wildtypen (WT) überexprimieren, sowie von Patienten stammende Zelllinien (PDC) mit EGFR-Mutationen verwendet. Für den In-vivo-Wirksamkeitstest wurden EGFR-Tumoren mit Dreifachmutation (Ex19del/T790M/C797S oder L858R/T790M/C797S) in Mäusemodelle xenografted.

Es zeigte sich mit diesen präklinischen Studien, dass JIN-A02 ein potenzieller EGFR-TKI der vierten Generation mit hoher Potenz und Selektivität ist und eine robuste Wirkung gegen die EGFR-Mutation C797S hat, einschließlich einfacher und doppelter EGFR-Mutationen. JIN-A02 war auch gegen L718Q wirksam, für das es derzeit ebenfalls keine Behandlungsalternativen gibt. Es ist eine künftige erste Studie am Menschen geplant, um die klinische Wirksamkeit und Sicherheit zu testen.

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MA07.09 - BBT-176, a 4th generation EGFR TKI, for Progressed NSCLC after EGFR TKI Therapy: PK, Safety and Efficacy from Phase 1 Study

BBT-176 gut verträglich, Wirksamkeit durch molekulare Selektion und dynamische Überwachung mittels Flüssigbiopsie weiter verbesserbar

Jin Seok Ahn, Min-Hee Hong, Tae Min Kim, et al.

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Verschiedene Mechanismen tragen zur Resistenz beim EGFR-mutierten NSCLC bei. Die tertiäre Punktmutation im C797-Rest des EGFR ist die bekannteste. Ein dagegen zugelassenes Medikament fehlt derzeit. BBT-176, ein reversibler, ATP-kompetitiver Inhibitor, soll solche komplexen EGFR-Mutationen angehen. Er zeigt in Zell- und Tiermodellen niedrige nanomolare IC50-Werte.

Eine Phase-1-Studie wurde zur Ermittlung der PK-Parameter, des Sicherheitsprofils, und der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) sowie der Wirksamkeit konzipiert.

Patienten mit einer EGFR-Mutation, die zuvor mit mindestens einem EGFR-TKI behandelt worden waren, wurden in die Studie aufgenommen. Es wurden 18 Patienten mit BBT-176 einmal täglich oral kontinuierlich in einer Dosierung von 20 mg bis 600 mg bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit behandelt.

  • Im Blut von fünf Patienten wurde eine dreifache EGFR-Genmutation (Exon 19 del/T790M/C797S oder L858R/T790M/C797S) nachgewiesen.
  • Die Medikamentenexposition war offenbar dosisproportional und lag bei der QD-Dosierung innerhalb des therapeutischen Bereichs.

Verträglichkeit:

  • Häufige TRAEs: Übelkeit (n=5), Erbrechen (n=3), Durchfall (n=3), Hautausschlag (n=4), Pruritus (n=2), Amylase-Erhöhung (n=2) und Lipase-Erhöhung (n=2).
  • keine dosislimitierende Toxizität oder Behandlungsabbruch aufgrund von TRAE.

Behandlungsergebnisse:

  • drei Patienten mit einer Verringerung der Allelhäufigkeit der EGFR-Mutation, darunter eine nicht-klassische Exon-19-Deletion und T790M.
  • Bei zwei der Patienten korrelierten diese Veränderungen mit einer Tumorschrumpfung.
  • Bei zwei Patienten mit Dreifachmutationen von Exon 19 del/T790M/C797S radiologische Verbesserungen sowohl bei den Ziel- als auch bei den Nicht-Ziel-Läsionen.
  • Die klinischen Ergebnisse bei repräsentativen Patienten sind in der Tabelle im Abstract zusammengefasst.

Die kontinuierliche tägliche Verabreichung von BBT-176 ist bei überschaubaren Toxizitäten gut verträglich. Die Wirksamkeit von BBT-176 könnte laut den Studienautoren durch eine molekulare Selektion der Patienten und eine dynamische Überwachung mittels Flüssigbiopsie weiter verbessert werden. Weitere Untersuchungen am RP2D sind geplant (NCT04820023).

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