MA06 - Resectable and Unresectable Locally Advanced Lung Cancer

Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

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MA06.03 - Pre-treatment ctDNA Levels Significantly Predicts of OS and PFS in NADIM II Trial

ctDNA in der Ausgangssituation erlaubt eindeutig Identifikation von Patienten mit hohem Progressions- und Sterberisiko

Roberto Serna, Ernest Nadal, Jose Luis Glez Larriba, et al.

Abstract Link

 

neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapie wurde kürzlich für das frühe NSCLC zugelassen. Prognostische Faktoren bezüglich hohen oder niedrigen Risikos für ein Fortschreiten der Erkrankung und den Tod können für eine maßgeschneiderte Nachbehandlung nützlich sein.

NADIM II (NCT03838159) ist eine offene, randomisierte, zweiarmige, multizentrische klinische Studie der Phase II. Patienten mit resektablem NSCLC im klinischen Stadium IIIA (nach AJCC 7. Auflage), ECOG PS 0-1 und keinen bekannten EGFR/ALK-Veränderungen wurden randomisiert und erhielten entweder

  • Nivolumab (NIVO) 360mg + Paclitaxel 200mg/m2 + Carboplatin AUC5 für 3 Zyklen alle 21 Tage (+/- 3 Tage) als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von einer Operation, oder
  • Paclitaxel 200mg/m2 + Carboplatin AUC5 für 3 Zyklen alle 21 Tage (+/- 3 Tage), gefolgt von einer Operation.
  • Bei Patienten mit R0-Resektion, die durch eine pathologische Untersuchung bestätigt wurde, begann die adjuvante Verabreichung von NIVO (480 mg Q4W) innerhalb der dritten bis achten Woche (+ 7 Tage) nach der Operation und für 6 Monate.

Die zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) aus der Plasmaprobe vor der Behandlung wurde mit dem TruSight Oncology ctDNA Next-Generation Sequencing (NGS)-Test analysiert.

Behandlungsergebnisse

  • medianer FU: 21,2 (15,1-25,6) Monate.
  • Baseline ctDNA in 52 von 54 (91,4 %) der Plasmaproben vor der Behandlung nachgewiesen und signifikant mit der Tumorgröße (maximaler Durchmesser ≥ 70 mm) assoziiert (P=0,006).
  • ctDNA-Werte vor der Behandlung signifikant mit dem PFS und dem OS assoziiert, und zwar unabhängig von dem verwendeten Cutoff (vgl. Tabelle 1 im Abstract).
  • Bei einem Grenzwert von <5% Mutanten-Allel-Häufigkeit (MAF) hatten Patienten mit niedrigen ctDNA-Werten bei Behandlungsbeginn ein signifikant besseres PFS und OS als Patienten mit hohen ctDNA-Werten (HR: 0,19; 95%CI: 0,07-0,52; P=0,013 und HR: 0,13; 95%CI: 0,04-0,45; P=0,001, jeweils für PFS und OS).

Anhand der ctDNA in der Ausgangssituation lassen sich laut den Studienautoren eindeutig Patienten mit hohem Progressions- und Sterberisiko identifizieren. Damit können die nachfolgenden Behandlungen entsprechend angepasst werden.

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MA06.04 - Phase II Study of Durvalumab Plus Concurrent Radiotherapy in Unresectable Locally Advanced NSCLC: DOLPHIN Study (WJOG11619L)

Durvalumab plus gleichzeitige kurativer Strahlentherapie: Vielversprechende und verträgliche Behandlungsstrategie

Kayoko Tsujino, Mototsugu Shimokawa, Takeaki Ishihara, et al.
 

Abstract Link

 

Durvalumab nach gleichzeitiger Chemoradiotherapie (cCRT) gilt beim inoperablen lokal fortgeschrittenen NSCLC (Stadium III / postoperativ rezidivierender NSCLC) als Standardbehandlung. Einige Patienten können keine cCRT abzuschließen und darum Durvalumab nicht erhalten. Doch die Immuntherapie hat beim NSCLC einen wichtigen Stellenwert, denn die Kombination von Strahlentherapie und Immuntherapie zeigt eine synergistische Wirkung. Hier berichten die Studienautoren über die DOLPHIN-Studie (JapicCTI- 194840), die erste multizentrische, nicht-randomisierte Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Durvalumab plus gleichzeitiger kurativer Strahlentherapie bei PD-L1-positivem inoperablem LA-NSCLC ohne Chemotherapie.

Therapieschema:

  • Behandelt wurden erwachsene Patienten mit ECOG-Performance-Status (PS) 0-1, PD-L1≥1% (SP263-Klon) mit einer kurativen Strahlentherapie (60 Gy) plus Durvalumab 10 mg/kg alle 2 Wochen gleichzeitig, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Durvalumab für bis zu 12 Monate bis zum Fortschreiten der Erkrankung (PD) oder inakzeptabler Toxizität.
  • Zwischen September 2019 und November 2020 wurden 35 Patienten aus 12 Einrichtungen in Japan in die Studie aufgenommen.
  • Von den 35 Patienten (mittleres Alter, 72 Jahre) waren 88,6 % männlich, 54,3 % hatten einen ECOG PS 0, 96,1 % rauchten in der Vergangenheit,
  • 57,1 % hatten eine nicht-squamöse Histologie und 25,7 % hatten ein postoperatives Rezidiv. Vierunddreißig Patienten wurden auf ihre Sicherheit und 33 Patienten auf ihre Wirksamkeit hin untersucht.

Behandlungsergebnisse:

  • 12-Monats-PFS-Rate nach ICR: 72,1 % (90 % KI, 59,1-85,1) nach einem medianen Follow-up von 18,7 Monaten.
  • bestätigte ORR: 90,9 % (95 % KI, 75,7-98,1, ICR-bewertet) mit vollständigen und partiellen Ansprechraten von 36,4 % bzw. 54,5 %.
  • medianes PFS nach ICR-Bewertung: nicht erreicht, nach Prüferbewertung: 24,1 Monate (95% CI, 16,0-NR).

Verträglichkeit:

  • 13 Patienten (39,4 %) brachen die Behandlung mit Durvalumab ab;
  • 6 Patienten aufgrund einer Krankheitsprogredienz
  • 7 aufgrund unerwünschter Ereignisse (AE).
  • AEs des Grades 3 /4: 47,1%;
  • häufigste AEs des Grades ¾: Lungeninfektion (11,8%) und Pneumonitis (11,8%).
  • AEs des Grades 5: 2 Patienten (5,9 %), von denen einer an einer Lungeninfektion und einer an einer broncho-ösophagealen Fistel infolge einer Tumorprogression während der Nachbeobachtung litt.

Dies ist die erste Studie mit einer Immuntherapie in Kombination mit einer kurativen Strahlentherapie bei inoperablem LA-NSCLC. Der primäre Endpunkt der 12-Monats-PFS-Rate wurde erreicht und lag laut den Studienautoren weit über dem erwarteten Wert. Dies deutet für sie darauf hin, dass diese Behandlungsstrategie vielversprechend und verträglich ist. Sie eignet sich als Studienbehandlung für Phase-III-Studien.

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MA06.05 - Consolidation Nivolumab and Ipilimumab or Nivolumab Alone Following Concurrent Chemoradiation for Patients with Unresectable Stage III NSCLC

Beide Behandlungsschemata trotz verkürztem Behandlungsintervall mit verbessertem 18-Monats-PFS

Hirva Mamdani, Sandra Althouse, Salma Jabbour, et al.

Abstract Link

 

Die PACIFIC-Studie hat gezeigt, dass eine einjährige konsolidierende PD-(L)1-Hemmung nach gleichzeitiger Chemoradiation (CRT) bei inoperablem NSCLC im Stadium III das OS verbessert. Die optimale Dauer der konsolidierenden IO-Therapie ist allerdings nicht klar. Studien bei metastasiertem NSCLC zeigen, dass eine kombinierte PD-(L)1/CTLA-4-Hemmung das OS gegenüber einer alleinigen Chemotherapie verbessert. Die vorliegende randomisierte, multizentrische Phase-II-Studie mit 105 Patienten untersuchte den Einsatz der Kombination Nivolumab (N) plus Ipilimumab (IPI) oder N allein für bis zu 6 Monate bei inoperablem NSCLC im Stadium IIIA/IIIB nach gleichzeitiger CRT.

Therapieschema:

  • Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine CRT und wurden dann im Verhältnis 1:1 randomisiert, um bis zu 24 Wochen lang N 480mg IV q4wks (Arm A, n=54)) oder N 3mg/kg IV q2wks + IPI 1mg/kg IV q6wks (Arm B, n=51)) zu erhalten.
  • Der primäre Endpunkt ist das 18-monatige PFS im Vergleich zu historischen Kontrollen mit CRT allein für Arm A (30%) und CRT gefolgt von Durva für Arm B (44%).
  • Zu den sekundären Endpunkten gehören OS und Toxizität.
  • Die Ausgangscharakteristika für Arm A/B: mittleres Alter (65/63), männlich (44,4%/56,9%), Stadium IIIA (55,6%/56,9%), Stadium IIIB (44,4%/43,1%), nicht-squamöses (57,4%/54,9%) und squamöses (42,6%/45,1%).

Behandlungsergebnisse:

  • Der Prozentsatz der Patienten, die die vollständige Behandlung abschlossen, betrug 70,4 % in A und 56,9 % in B (p=0,15).
  • Die mediane f/u betrug 24,5 bzw. 24,1 Monate in A und B.
  • Das 18-monatige PFS betrug 62,3% bei A (p <0,1) und 67% bei B (p 10%).

trAEs, die nicht auf Pneumonitis zurückzuführen waren:

  • bei A Müdigkeit (31,5%), Hautausschlag (16,7%), Dyspnoe (14. 8%) und Hypothyreose (13%),
  • bei B waren es Müdigkeit (31,4%), Durchfall (19,6%), Dyspnoe (19,6%), Pruritus (17,7%), Hypothyreose (15,7%), Ausschlag (15,7%), Arthralgie (11,8%) und Übelkeit (11,8%).

Nach gleichzeitiger CRT bei inoperablem NSCLC im Stadium III zeigten beide Behandlungsschemata trotz eines verkürzten Behandlungsintervalls (6 Monate) ein verbessertes 18-Monats-PFS verglichen mit historischen Kontrollen. Die OS-Daten sind noch nicht ausgereift, aber laut den Studienautoren erscheinen die 18- und 24-Monats-OS-Schätzungen sind im Vergleich zu früheren Konsolidierungsstudien als günstig. Die Toxizität von N allein war ähnlich wie bei früheren Studien mit Einzelwirkstoffen, und die Kombination von N + IPI führte zu einer höheren Inzidenz von trAEs.

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MA06.07 - Molecular Typing of pN2 Lung Adenocarcinoma: A Retrospective Study Based on Transcriptome Sequencing

Ein Modell als leistungsstarke Ergänzung zum pN2-Substaging zur individualisierten Behandlung

Wenchen Wang, Yu Ma, Yanlu Xiong

Abstract Link

Die Studienautoren erfassten Patienten mit LUAD im Stadium pN2 aus der Datenbank des The Cancer Genome Atlas (TCGA) für die Analyse, und alle Patienten wurden durch konsistentes Clustering in verschiedene molekulare Typen eingeteilt. Es wurde eine Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS), des Gesamtüberlebens (OS), der unterschiedlichen Gene, der Biologie und der Zellinfiltration in der immunen Mikroumgebung durchgeführt. Alle Ergebnisse wurden im GSE68465-Datensatz validiert.

Die Autoren unterteilten pN2-Patienten mit LUAD in zwei Kategorien: N2-A und N2-B. Die Überlebensanalyse von N2-A-Patienten war signifikant besser als die von N2-B-Patienten:

  • DFS (30,2 Monate vs. 8,2 Monate, P=0,016),
  • OS (46,0 Monate vs. 15,9 Monate, P=0,003).
  • Die multivariate Analyse bestätigte die molekulare Klassifizierung als einen unabhängigen Faktor, der die Prognose von LUAD im Stadium pN2 beeinflusste.
  • Eine weitere Analyse zeigte, dass sich das DFS (P=0,523) und das OS (P=0,250) von pN2-A-Patienten nicht einmal von denen von pN1-Patienten unterschieden.
  • Patienten im Stadium pN2-B hatten im Vergleich zu Patienten im Stadium pN2-A
  • - eine höhere Häufigkeit von Mutationen in kanonischen onkogenen Signalwegen,
  • - eine stärkere Immunsuppression sowie
  • - eine höhere Proliferationsrate und klassische karzinogene molekulare Ereignisse.

Darüber hinaus haben die Autoren auf der Grundlage der molekularen LUAD pN2-Klassifikation von 24 Genen ein Genvorhersagemodell erstellt, dessen Vorhersageeffekt angemessen war.

Schließlich wurden die oben erwähnten aussagekräftigen Ergebnisse in der GES68645-Datenbank im Wesentlichen bestätigt.

Die Ergebnisse haben gezeigt, dass das molekulare Klassifizierungsmodell auf der Grundlage der Gensignatur für LUAD im pN2-Stadium die Gründe für die Heterogenität dieser Art von Krankheit bestätigt. Das Modell stellt eine leistungsstarke Ergänzung zum pN2-Substaging dar und ermöglicht eine individualisierte Behandlung.

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MA06.08 - Long-term Survival and Competing Risks of Death in the ESPATUE Randomized Phase-III Trial in Stage III NSCLC

LTS-Raten im Stadium III ohne signifikante Unterschiede zwischen Operation und RCT als definitive lokale Therapie

Christoph Poettgen, Thomas Christoph Gauler, Christina Schulte, et al.

Abstract Link

 

Immer mehr Patienten mit NSCLC im Stadium III erleben ein Langzeitüberleben (LTS). Die Studienautoren haben bereits die Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie ESPATUE publiziert, in der eine definitive Operation mit einer definitiven Boost-Radiochemotherapie nach komplexer Induktion verglichen wurde (Eberhardt et al, J Clin Oncol 2015). Hier aktualisieren sie die 5- und 10-Jahres-LTS-Daten und berichten über das konkurrierende Sterberisiko für die verschiedenen Tx-Strategien.

Das komplette Studiendesign bei potentiell resektablem NSCLC im Stadium III mit Induktion mit Chemotherapie und gleichzeitiger CRT wurde bereits in der Publikation beschrieben (Eberhardt et al, JCO 2015). Hier aktualisieren die Autoren die LTS basierend auf der Nachbeobachtung bis 1/2022 für alle noch lebenden Patienten, einschließlich der jüngsten Überwachungs-/Nachbeobachtungsbesuche.

Von 1/2004 bis 1/2013 nahmen 246 Patienten in ausgewählten Zentren in Deutschland und den Niederlanden an der Studie teil.

Nach der Induktion wurden 161 potenziell resektable Patienten zu einer definitiven RTx/CTx-Boost-Therapie (Arm A; n=80) oder einer Operation (Arm B; n=81) randomisiert.

Bei der letzten Nachbeobachtung (1/2022) waren 37 von 246 Patienten noch am Leben, die mediane Nachbeobachtungszeit der noch lebenden Patienten betrug 129 Monate (Spanne 76-204), 15/80 Patienten lebten im Arm A, 16/81 im Arm B.

  • OS (%, CI) nach Randomisierung:
  • - 5-y-OS: A (43,8(32,7-54,2)) B (43,2(32,3-53,6));
  • - 10-y-OS: A (28,3(18,8-38,5)) B (29,9(20,2-40,3));p=0,70 log-rank.
  • PFS (%,CI) nach Randomisierung:
  • - 5-J-PFS: A (30,0(20,4-40,2) B (29,2(19,7-39,4));
  • - 10-J-PFS: A (23,3(14,6-33,1)) B (19,8(11,8-29,4));p=0,94 log-rank.

Das konkurrierende Sterberisiko in beiden Armen ist in Tabelle 1 im Abstract zusammengefasst:

  • Todesfälle durch Erst-Lungenkrebs (DfFLC);
  • Behandlungsbedingte Todesfälle (TRD);
  • Todesfälle durch Komorbidität (DfCMB);
  • Todesfälle durch Zweitkrebs ohne Lungenkrebs (DfSCwLC);
  • Todesfälle durch Zweit-Lungenkrebs (DfSLC).

Die LTS-Raten im Stadium III zeigen laut den Studienautoren ermutigende 5-Jahres-OS und 10-Jahres-OS und -PFS-Ergebnisse ohne signifikante Unterschiede zwischen Operation und RCT als definitive Lokal-Tx (B vs. A).

Eine detaillierte competing-risk-of-deaths-Analyse ergibt keine klaren Signale für relevante Unterschiede zwischen beiden Armen bei DfFLC, TRD, DfCMB, DfSCwLC und DfSLC.

Todesfälle durch Komorbidität und Todesfälle durch Zweit-Lungenkrebs sind die größten Langzeitrisiken für Patienten in diesen Stadien.

Diese wichtigen Phase-III-Daten können laut den Studienautoren als Basisinformationen zum Vergleich mit denen zukünftiger Protokolle einschließlich CPI-Immuntherapie dienen.

Todesfälle durch Zweit-Lungenkrebs können möglicherweise durch prospektives LC-Screening verringert werden.

Todesfälle durch Komorbidität steht hauptsächlich im Zusammenhang mit kardiovaskulären/vaskulären Ereignissen, pulmonalen Ereignissen und Infektionen/Septikämie.

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MA06.09 - Deep Learning for Predicting MPR to Neoadjuvant Immunotherapy in NSCLC

Deep-Learning-Modell kann die MPR von NSCLC-Patienten mit neoadjuvanter Immuntherapie wirksam vorhersagen

Yunlang She, Jiajun Deng, Chang Chen

Abstract Link

 

Ein signifikanter Prozentsatz der Patienten mit NSCLC konnte durch die neoadjuvante Immuntherapie kein großes pathologisches Ansprechen (MPR) erreichen. Diese auf multizentrischen Kohorten basierende Studie nutzt CT-Bilder, um ein Deep-Learning-Modell zur Vorhersage der MPR von mit neoadjuvanter Immuntherapie behandelten NSCLC-Patienten zu erstellen und zu validieren.

Die Patienten wurden in eine Trainingskohorte und eine Inter-Validierungskohorte im Verhältnis 7 zu 3 aufgeteilt, und die Patienten in anderen Zentren wurden alle in die Exter-Validierungskohorte eingeteilt.

Insgesamt wurden 274 Patienten eingeschlossen, von denen 142, 61 und 71 Patienten in die Trainings-, Intervalidierungs- bzw. Extervalidierungskohorte eingeteilt wurden.

  • Die meisten Patienten (n = 148, 54,0 %) wurden als MPR bewertet, und ein pathologisches vollständiges Ansprechen wurde bei 29,9 % (n = 82) Patienten erreicht.
  • Die Fläche unter der Kurve (AUC) des Deep-Learning-Modells zur Unterscheidung von MPR betrug 0,73 (95 % KI: 0,58 - 0,86) bzw. 0,72 (95 % KI: 0,58 - 0,85) in der Inter-Validierungskohorte bzw. der Exter-Validierungskohorte.
  • Das kombinierte Modell erreichte eine zufriedenstellende Leistung in der Intervalidierungskohorte (AUC: 0,77, 95% CI: 0,64 - 0,89) und der Extervalidierungskohorte (AUC: 0,75, 95% CI: 0,62 - 0,87) nach der Integration der klinischen Merkmale in das Deep-Learning-Modell.

Dies ist die erste Studie, die den Vorhersagewert von Deep Learning für die neoadjuvante immuntherapeutische Wirksamkeit bei NSCLC untersucht. Das vorgeschlagene Deep-Learning-Modell kann die MPR von NSCLC-Patienten, die mit einer neoadjuvanten Immuntherapie behandelt werden, wirksam vorhersagen. 

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