ASH 2022 Press Briefing
December 10, 2022

Treating Blood Cancers: Changing the Status Quo & New Drugs, New Targets

  • Abstract 214 - Results of the Randomised Phase III Study UKALL 2011
  • Abstract 4 - Results from the Randomized Phase III ASAP Trial
  • Abstract 169 - Final Analysis of the Neutrodiet Multicenter, Randomized Trial
  • Abstract 1 - Results from the Randomized Triangle Trial By the European MCL Network
  • Abstract 3 - Results of a Phase 3, Multicenter, Double-Blinded, Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial (ADVANCE IV)
  • Abstract 157 - Phase 1/2 Results from MonumenTAL-1
  • Abstract 581 - Distributional Cost-Effectiveness Analysis (DCEA) of Gene Therapy Vs. Standard-of-Care in Patients with Sickle Cell Disease in the United States
  • Abstract 2348 - Long Term Outcomes of 63 Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia (TDT) Followed up to 7 Years Post-Treatment with betibeglogene autotemcel (beti-cel) Gene Therapy
  • Abstract 3665 - Long-Term Patient-Reported Outcomes Following Treatment with betibeglogene autotemcel in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia
214 High Dose Methotrexate Does Not Reduce the Risk of CNS Relapse in Children and Young Adults with Acute Lymphoblastic Leukaemia and Lymphoblastic Lymphoma. Results of the Randomised Phase III Study

Amy A. Kirkwood, Nicholas Goulden, John Moppett, et al.

 

HDM vermochte die ZNSR im Rahmen der UKALL-Behandlung nicht zu verbessern

Bei UKALL 2011 wurden Kinder und junge Erwachsene (bis 25 Jahre) mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) oder lymphatischem Lymphom (LBL) randomisiert. Die Ziele waren die Verringerung

  • der Induktionstoxizität (R1: Kurz [14 Tage] vs. Standard [28 Tage] Dexamethason),
  • des ZNS-Rückfallrisikos (R2IM: HD MTX (HDM) vs. Standard Interim Maintenance (SIM)) und
  • der Erhaltungsmorbidität (R2pulses: Vincristin (VCR)/Dexamethason-Impulse oder nicht).

Die R1-Ergebnisse wurden auf der ASH 2017 vorgestellt und zeigten keine Verringerung der Toxizität mit kurzem Dexamethason. Die Ergebnisse von R2IM und R2pulses werden hier berichtet.

Studienanlage

  • Die Patienten wurden nach NCI-Risiko, Zytogenetik und MRD am Ende der Induktion stratifiziert, zur Behandlung im
    • Regime A (NCI-Standardrisiko, MRD geringes Risiko),
    • Regime B (NCI hohes Risiko, MRD geringes Risiko) oder
    • Regime C (zytogenetisches schlechtes Risiko oder MRD intermediäres Risiko unabhängig vom NCI-Risiko) zu erhalten.
  • MRD-Hochrisiko (MRD am Ende der Konsolidierung >0,5%, n=14) kamen für eine Randomisierung nicht in Frage und erhielten eine Therapie außerhalb des Protokolls.
  • Bei R2 handelte es sich um eine faktorielle Randomisierung, die nach Faktoren wie NCI- und MRD-Risikogruppen stratifiziert war und zu 4 Armen führte:
    • HDM mit Pulstherapie,
    • HDM ohne Pulstherapie,
    • Standard Interims Maintenance (SIM) mit Pulstherapie (Standard of Care) und
    • SIM ohne Pulstherapie.
  • Die SIM erfolgte über 2 Monate mit oralem Mercaptopurin/MTX, monatlichen Impulsen und einmaligem IT-MTX in den Therapieschemata A und B und 5 Dosen eskalierendem IV-MTX (Capizzi) + VCR + 2 Dosen pegylierter Asparaginase in Therapieschema C.
  • HDM wurde in einer Dosis von 5 g/m2 x 4 Dosen im Abstand von 2 Wochen verabreicht, niedrig dosiertes 6-MP und 2 Dosen pegylierter Asparaginase (nur Therapieschema C).

Baseline

  • Von den 2750 Patienten, die zwischen April 2012 und Dezember 2018 in die Studie aufgenommen wurden, wurden 1902 in R1 (Abschluss April 2017) und 1570 in R2 randomisiert.
  • Medianes Alter 5 Jahre (IQR: 3-11),
  • 83% B-ALL, 12% T-ALL, 1% B-LBL und 4% T-ABL, 43% NCI-Hochrisiko.

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane Nachbeobachtungszeit für R1 beträgt 76 Monate und für R1 oder R2 72 Monate.
  • Insgesamt fanden die Autoren keinen Unterschied bei der CNSR (HR: 0,99 (0,65-1,51), p=0,97, 5-Jahres-Raten: 5,6 % und 5,6 %) oder anderen Endpunkten für R2IM.
  • Es gab jedoch eine Wechselwirkung zwischen der R1- und der R2IM-Randomisierung (p=0,006 für EFS) mit schlechteren Ergebnissen für Patienten, die mit kurzem Dexamethason gefolgt von HDM behandelt wurden, insbesondere bei denjenigen, die keine Pulstherapie erhielten (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Bei Beschränkung der Analysen auf Patienten, die mit Standard-Dexamethason behandelt wurden (N=995, einschließlich derer, die es nach dem Verschluss von R1 erhielten), zeigte sich eine signifikante Verringerung der BMR-Rate mit HDM (HR 0,62 (95% CI: 0,40 - 0,95) p = 0,029) und ein Trend zu Verbesserungen bei EFS und OS (HRs: 0,75 (95%CI: 0,53 - 1,04), p=0,087 und 0,61 (0,37 - 1,03), p=0,067), aber kein Unterschied bei der CNSR.
  • In Subgruppenanalysen gab es keine signifikanten Wechselwirkungen, aber der Effekt schien bei Patienten mit B-Linie, NCI-Hochrisiko und MRD-Niedrigrisiko stärker zu sein (vgl. Abbildung 2 im Originalabstract).
  • Insgesamt war die BMR für R2Pulse nicht unterlegen (+2,1 % Anstieg der BMR nach 5 Jahren bei ALL-Patienten (95 % KI: -1,4 % bis 4,7 %), HR 1,22 (95 % KI: 0,89 - 1,67).
  • Betrachtet man alle vier R2-Behandlungsarme nur mit Standard-Dexamethason, so hat die Standard-IM ohne Pulse ein geringeres EFS, während bei den mit HDM behandelten Patienten kein nennenswerter Vorteil der Pulse zu verzeichnen ist;
  • Unterschied im 5-Jahres-EFS: -2,8% (95% CI: -7,4% bis 4,4%) und BMR (ALL): +0,4 % (-6,7 % bis 4,3 %).

HDM vermochte die ZNSR im Rahmen der UKALL-Behandlung laut den Studienautoren nicht zu verbessern. Vorspezifizierte Analysen deuten hingegen darauf hin, dass es die BMR für einige Untergruppen von Patienten der B-Linie verbessern kann, wenn es nach der Standard-Dexamethason-Induktion verabreicht wird. Obwohl der Arm ohne Pulstherapie bezüglich BMR insgesamt nicht unterlegen war, laufen weitere Untergruppen- und Toxizitätsanalysen und werden am ASH vorgestellt.

4 In Patients with Relapsed/Refractory AML Sequential Conditioning and Immediate Allogeneic Stem Cell Transplantation (allo-HCT)

Results in Similar Overall and Leukemia-Free Survival Compared to Intensive Remission Induction Chemotherapy Followed By Allo-HCT: Results from the Randomized Phase III ASAP Trial

Matthias Stelljes, Jan Moritz Middeke, Gesine Bug, et al.

Bereits bei der Diagnose mit der Spendersuche beginnen

Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit rezidivierter oder refraktärer (r/r) AML davon profitieren, vor der alloHCT eine CR mit intensiver Chemotherapie (CT) zu erreichen. Eine sequenzielle Konditionierung innerhalb von 12 Tagen vor der alloHCT mit hochdosiertem Cytarabin oder Melphalan, gefolgt von einer Konditionierung mit reduzierter Intensität, führt laut den Studienautoren ebenfalls zu guten Ergebnissen. Sie wollten daher wissen, ob eine intensive CT zur Remissionsinduktion vor der alloHCT die Ergebnisse im Vergleich zu einer sofortigen alloHCT nach sequenzieller Konditionierung ohne Versuch, vor der Transplantation eine CR zu induzieren, tatsächlich verbessert.

Studienanlage

  • Es wurden erwachsene Patienten mit schlecht ansprechender, nicht günstiger AML nach einer ersten Induktionstherapie (IT-1) oder einem AML-Rezidiv aufgenommen, die für eine intensive CT und eine alloHCT in Frage kamen und entweder einen gematchten Geschwisterspender (MSD), einen HLA-kompatiblen (≥9/10) unverwandten Spender (UD) oder eine laufende Spendersuche mit zwei potenziellen UD mit einer HLA-Übereinstimmungswahrscheinlichkeit von ≥90 % hatten.
  • Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zu einer Remissionsinduktionsstrategie (RIST-Arm) mit 3 g/m2 Cytarabin (1 g/m2 bei Patienten >60 Jahre) zweimal täglich an den Tagen 1-3 plus 10 mg/m2 Mitoxantron an den Tagen 3-5 (HAM) und anschließender alloHCT (Remissionsinduktionsstrategie, RIST-Arm) oder zur Krankheitskontrolle (DISC-Arm) vor der sequenziellen Konditionierung und alloHCT randomisiert.
  • Im DISC-Arm wurde "watchful waiting" (w&w) empfohlen, aber niedrig dosiertes Cytarabin (LDAC) und Einzeldosen von Mitoxantron waren zur Krankheitskontrolle erlaubt.

Baseline

  • Insgesamt wurden 281 Patienten (183 Patienten mit schlechtem Ansprechen nach IT-1 und 98 Patienten nach Rückfall) in die Studie aufgenommen.
  • Die vollständige Analyse umfasste 276 Patienten nach Ausschluss von fünf Patienten wegen Verletzung der Einschlusskriterien.
  • Das Durchschnittsalter lag bei 61 Jahren (Interquartilsbereich [IQR] 52-66 Jahre) und der HCT-CI war bei 37,3 % der Patienten ≥3.
  • Zum Zeitpunkt der Randomisierung hatten 39 Patienten eine MSD,
  • 133 Patienten hatten eine HLA-kompatible UD mit bestätigter HLA-Typisierung, und
  • bei 104 Patienten lief die Suche nach einer UD.
  • 272 Patienten wurden nach Protokoll behandelt, 138 Patienten im DISC-Arm und 134 im RIST-Arm.

Behandlungsergebnisse

  • Im DISC-Arm wurden 105 von 138 Patienten (76 %) bis zum Beginn der sequenziellen Konditionierung auf w&w gehalten, während 33 Patienten (24 %) Maßnahmen zur Krankheitskontrolle benötigten.
  • Im RIST-Arm erhielten alle Patienten HAM.
  • Zweiundsechzig von 134 Patienten (46 %) erreichten eine CR.
  • Fünf Patienten erhielten eine zweite intensive CT-Behandlung.
  • Bei den übrigen Patienten wurde eine alloHCT durchgeführt, ohne dass weitere Versuche unternommen wurden, eine CR zu erreichen.
  • Die mediane Zeit bis zur alloHCT betrug 4 Wochen im DISC-Arm und 8 Wochen im RIST-Arm.
  • 24 Wochen nach der Randomisierung waren im DISC-Arm 98 % und im RIST-Arm 96 % der Patienten transplantiert.
  • Abbildung 1 A im Originalabstract zeigt die Häufigkeit der alloHCT und das Erreichen einer CR in beiden Armen.
  • Der primäre Endpunkt CR@day56 nach alloHCT wurde von 84,1 % der Patienten im DISC-Arm und 81,3 % der Patienten im RIST-Arm erreicht (Test auf Nichtunterlegenheit, p=0,047).
  • Das leukämiefreie Einjahresüberleben ab CR@day56 betrug 71,5 % im DISC-Arm und 69,9 % im RIST-Arm (z-Test, p=0,8).
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit ab Randomisierung beträgt 37 Monate.
  • Nach der Intention-to-treat-Methode betrug das 1-Jahres- und 3-Jahres-Gesamtüberleben ab Randomisierung 69,1 % (95 %-CI, 60,6-76,1 %) gegenüber 71,9 % (95 %-CI, 63,3-78,9 %) und 51,0 % (95 %-CI, 41,8-59,6 %) gegenüber 54,2 % (95 %-CI, 44,4-62,9 %) im DISC- bzw. RIST-Arm (log-rank p=0,47) (vgl. Abbildung 1B im Originalabstract).

Diese erste randomisierte kontrollierte Studie hinterfrägt den Nutzen einer intensiven Remissionsinduktions-CT vor einer alloHCT bei Patienten mit r/r AML. Eine Chemotherapie mit hochdosiertem Cytarabin und Mitoxantron vor der alloHCT führte weder zu einer höheren Gesamterfolgsrate noch zu einem Überlebensvorteil. W&W, gefolgt von sequentieller Konditionierung und alloHCT, führte zu vergleichbaren Gesamt-CR-Raten und Überlebensraten. Diese Daten sprechen laut den Studienautoren für eine sequentielle Konditionierung und alloHCT ohne vorherige Remissionsinduktions-CT, sofern ein Stammzellspender zur Verfügung steht. Diese Ergebnisse die Wichtigkeit die alloHCT als wirksamste antileukämische Therapie bei Patienten mit r/r AML zu ermöglichen. Zudem betonen die Ergebnisse die Notwendigkeit, bereits bei der Diagnose mit der Spendersuche zu beginnen.

169 Non-Restrictive Diet Does Not Increase Infections in Patients with Neutropenia after Stem Cell Transplantation: Final Analysis of the Neutrodiet Multicenter, Randomized Trial

Federico Stella, Vincenzo Marasco, Giorgia Virginia Levati, et al.

Die Verwendung einer mikrobenarmen Schutzdiät (PD), die in 80-90 % der Knochenmarktransplantationszentren (BMT) zum Standard gehört, wird zur Verhinderung von Infektionen eingesetzt, die eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität während der Neutropenie nach einer Hochdosis-Chemotherapie, insbesondere nach einer HSCT.

Prospektive Studien zur PD fehlen, und eine Standardisierung zwischen den BMT-Zentren steht noch aus. Die Autoren haben die Rolle einer nicht-restriktiven Diät (NRD) im Vergleich zur PD in Bezug auf die Infektionsrate, die Ernährungsergebnisse und die aGVHD-Inzidenz bei autologen und allogenen HSCT-Empfängern bewertet.

Die Autoren fanden keinen signifikanter Unterschied hinsichtlich der Infektionsraten, der Ernährungsergebnisse und der aGVHD-Inzidenz zwischen der protektiven und der nicht-restriktiven Diät. Dies bedeutet zusammen mit Daten, die in anderen Situationen als nach einer Transplantation veröffentlicht wurden, dass die Verwendung einer restriktiven Diät die Lebensqualität der Patienten unnötig belastet.

1 Efficacy and Safety of Ibrutinib Combined with Standard First-Line Treatment or As Substitute for Autologous Stem Cell Transplantation in Younger Patients with Mantle Cell Lymphoma:

Results from the Randomized Triangle Trial By the European MCL Network

 
 

Ibrutinib in der Erstlinienbehandlung von jüngeren MCL-Patienten befürwortet

Im Jahr 2016 initiierte das europäische MCL-Netzwerk jüngere Mantelzell-Lymphom-Patienten (MCL) die randomisierte, offene, dreiarmige TRIANGLE-Studie, um die Zugabe von Ibrutinib zur Standardbehandlung (Arm A+I) im Vergleich zur bisherigen Standardbehandlung (Arm A) und einer Ibrutinib-haltigen Behandlung ohne ASCT (Arm I) zu untersuchen.

Studienanlage

  • Patienten mit zuvor unbehandeltem, fortgeschrittenem MCL im Stadium II-IV, die bis zu 65 Jahre alt und für eine Hochdosis-Cytarabin-Behandlung und ASCT geeignet waren, wurden im Verhältnis 1:1:1 in die drei Studienarme A, A+I und I randomisiert.
  • Die Studienbehandlung bestand aus drei Zyklen R-CHOP/R-DHAP ohne (Arm A) oder mit Ibrutinib, das den R-CHOP-Zyklen hinzugefügt wurde, und einer zweijährigen Erhaltungstherapie (Arme A+I, I).
  • Für Patienten, die auf die Therapie ansprechen, war in den Armen A und A+I eine ASCT vorgesehen.
  • Die Rituximab-Erhaltungstherapie konnte gemäß den nationalen Leitlinien bei allen Patienten, die auf die Therapie ansprachen, unabhängig vom Studienarm durchgeführt werden.

Baseline

  • Zwischen Juli 2016 und Dezember 2020 wurden 870 Patienten in A (n=288), A+I (n=292) und I (n=290) randomisiert.
  • Das Durchschnittsalter lag bei 57 Jahren (Spanne 27-68),
  • 76 % der Patienten waren männlich, 87 % hatten Stadium IV und
  • 58 %/27 %/15 % hatten MIPI mit niedrigem/mittlerem/hohem Risiko.

Behandlungsergebnisse

  • Die OR- und CR-Raten betrugen 94% und 36% von 272 auswertbaren Patienten in Arm A (R-CHOP/R-DHAP) im Vergleich zu 98% und 45% von 559 auswertbaren Patienten in den kombinierten A+I/I-Armen (Ibrutinib-R-CHOP/R-DHAP).
  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31 Monaten zeigte A keine Überlegenheit gegenüber I in Bezug auf das 3-Jahres-FFS mit 72% (A) vs. 86% (I; p=0,9979, Hazard Ratio: 1,77, vgl. Abbildung 1A im Originalabstract).
  • A+I war A in Bezug auf das FFS mit einem 3-Jahres-FFS von 88 % (A+I) gegenüber 72 % (A; p=0,0008, Hazard Ratio: 0,52) überlegen.
  • Untergruppenanalysen nach der Absicht, eine Rituximab-Erhaltungstherapie anzuwenden, änderten nichts an den Hauptergebnissen der fehlenden Überlegenheit von A gegenüber I und der Überlegenheit von A+I gegenüber A.
  • Die statistische Überwachung für den FFS-Vergleich von A+I gegenüber I ist noch nicht abgeschlossen.
  • Das Drei-Jahres-OS betrug 86 % bei A, 91 % bei A+I und 92 % bei I (vgl. Abbildung 1B im Originalabstract).

Verträglichkeit

  • Es gab keine wesentlichen Unterschiede beim Auftreten von SARs des Grades 3-5 während der Induktion mit R-CHOP/R-DHAP im Vergleich zu Ibrutinib-R-CHOP/R-DHAP
    • Neutropenie: 47%/49% der Patienten,
    • Leukopenie: 15%/15%,
    • febrile Neutropenie: 9%/12%,
    • Infektionen und Befall: 9%/12%,
    • Herzstörungen: 2%/3%).
  • Die beiden ASCT-haltigen Arme unterschieden sich nicht wesentlich in Grad 3-5 AEs
  • A/A+I:
    • Neutropenie: 36%/33%,
    • febrile Neutropenie: 20%/22%,
    • Leukopenie: 17%/17%,
    • Infektionen und Infektionen: 17%/20%).
  • Im Gegensatz dazu traten während der Erhaltungsbehandlung bei A+I wesentlich mehr SARs des Grades 3-5 auf als bei A und I (A+I/A/I:
    • Neutropenie: 44%/17%/23%,
    • Leukopenie: 4%/2%/2%,
    • febrile Neutropenie: 6%/3%/3%,
    • Infektionen und Infektionskrankheiten: 25%/13%/19%,
    • Herzerkrankungen: 3%/1%/4%).

Der Zusatz von Ibrutinib während der Induktion und als Erhaltungstherapie mit oder ohne ASCT hatte eine starke Wirksamkeit. Die Toxizität war akzeptabel. Die derzeitige hochdosierte Standardschema ist dem neuen ibrutinibhaltigen Schema ohne ASCT laut den Studienautoren klar nicht überlegen. Die aktuellen Ergebnisse sprechen bereits für den Einsatz von Ibrutinib in der Erstlinienbehandlung von jüngeren MCL-Patienten.

3 Efficacy and Safety of Intravenous Efgartigimod in Adults with Primary Immune Thrombocytopenia:

Results of a Phase 3, Multicenter, Double-Blinded, Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial (ADVANCE IV)

Catherine M. Broome, Vickie McDonald, Yoshitaka Miyakawa, et al.

Efgartigimod erreichte den primären und alle Thrombozyten-bezogenen sekundären Endpunkte

Bei der ITP beschleunigen IgG-Blutplättchen-Autoantikörper die Blutplättchen-Clearance und beeinträchtigen die Blutplättchenproduktion. Die IgG-Homöostase wird durch laut den Studienautoren den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) reguliert. Efgartigimod (EFG), ein humanes IgG1-Fc-Fragment und natürlicher Ligand des FcRn wurde derart entwickelt, dass er mit hoher Affinität an den FcRn bindet und das Recycling von endogenem IgG, nicht jedoch von Albumin, verhindert, wodurch die IgG-Spiegel, einschließlich der IgG-Autoantikörper, gesenkt werden.

Studienanlage

  • Die Wirksamkeit und Sicherheit von IV EFG wurde in ADVANCE, einer multizentrischen, randomisierten, doppelt verblindeten, placebokontrollierten Phase-3-Studie (NCT04188379) bei Erwachsenen mit persistierender oder chronischer ITP untersucht.
  • Teilnehmer mit einer durchschnittlichen Thrombozytenzahl (PLT) von <30×109/L beim Screening wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 24 Wochen lang 10 mg/kg EFG oder PBO.
  • Die gleichzeitige Einnahme von oralen Kortikosteroiden, oralen Immunsuppressiva, Dapson, Danazol, Fostamatinib und oralen Thrombopoietin-Rezeptor-Agonisten (nicht Romiplostim) war erlaubt, musste aber in der gleichen Dosierung und Häufigkeit wie bei Studienbeginn erfolgen.
  • Die Teilnehmer erhielten eine wöchentliche Verabreichung (Wochen 1-4), gefolgt von einer wöchentlichen oder zweiwöchentlichen (q2w) Verabreichung in Abhängigkeit vom Ansprechen (Wochen 5-16) und behielten dann ihr Verabreichungsschema von Woche 17-24 bei.

Baseline

  • 131 Teilnehmer (118 chronische ITP, 13 persistierende ITP; 86 EFG, 45 PBO) wurden randomisiert.
  • Die Teilnehmer litten an einer langjährigen, schweren ITP (mediane Zeit seit der Diagnose 4,57 Jahre; medianer Ausgangswert der PLT von 17×109/L)
  • und waren stark vorbehandelt (67,2 % hatten ≥3 vorherige ITP-Therapien).

Behandlungsergebnisse

  • Bei den Teilnehmern mit chronischer ITP wurde ein anhaltendes PLT-Ansprechen bei mehr mit EFG behandelten Teilnehmern (21,8 %; 17/78) als mit PBO (5,0 %; 2/40; p=0,0316) erreicht.
  • EFG erreichte alle PLT-bezogenen sekundären Endpunkte (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Die modellbasierten mittleren Veränderungen der PLT-Werte im Zeitverlauf gegenüber dem Ausgangswert zeigten ab Woche 1 einen deutlichen Unterschied zu PBO, was auf ein frühes Ansprechen der PLT in der EFG-Gruppe hinweist.
  • Ein anhaltendes Ansprechen der PLT-Werte wurde bei 90 % (9/10) der Teilnehmer erreicht, die die feste q2w-Dosierung erreichten und beibehielten.
  • Die mit EFG behandelten Teilnehmer sprachen besser an als die mit PBO behandelten, unabhängig von Alter, Geschlecht, Schwere der Erkrankung, Zeit seit der Diagnose, vorheriger ITP-Behandlung oder Hintergrundmedikation (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Ein Ansprechen auf die Internationale Arbeitsgruppe (IWG) (aufeinanderfolgende Besuche im Abstand von ≥7 Tagen mit PLTs von ≥30×109/L und 2-fachem Anstieg gegenüber dem Ausgangswert ohne Blutungsereignisse) wurde bei 51,2 % (44/86) der mit EFG behandelten Teilnehmer im Vergleich zu 20,0 % (9/45) in der PBO-Gruppe beobachtet.
  • Die mittleren IgG-Werte der mit EFG behandelten Teilnehmer sanken in den ersten vier Wochen der Behandlung stetig ab, danach blieben die mittleren maximalen Abnahmen gegenüber dem Ausgangswert während der gesamten Studie bei über 60 %.
  • Die mittleren IgG-Werte waren in der Gruppe mit q2w-Behandlung ähnlich.

Verträglichkeit

  • Unerwünschte Ereignisse (UE) wurden bei 93,0 % (80/86) der Teilnehmer in der EFG-Gruppe und bei 95,6 % (43/45) in der PBO-Gruppe gemeldet.
  • Zu den häufigsten SARs gehörten Blutergüsse, Kopfschmerzen, Hämaturie und Petechien.
  • Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 8,1 % (7/86) der Teilnehmer in der EFG-Gruppe und bei 15,6 % (7/45) in der PBO-Gruppe gemeldet, und keine davon war behandlungsbedingt.
  • Dazu gehörten Blutungen oder blutungsbedingte Ereignisse (n=5), Infektionen (n=4) und eine Verschlechterung der primären ITP (n=3).
  • Todesfälle oder ein erhöhtes Infektionsrisiko wurden nicht beobachtet.

Im Vergleich zu Plazebo zeigte das gut vertragene Efgartigimod einen frühen PLT-Anstieg, ein höheres anhaltendes PLT-Ansprechen und mehr Wochen mit PLT ≥50×109/L. Efgartigimod erreichte den primären und alle PLT-bezogenen sekundären Endpunkte. Die Behandlung zeigte auch, dass 51,2 % der Teilnehmer unter Efgartigimod die IWG-Ansprechkriterien erreichten, gegenüber 20 % unter Plazebo. Langfristige Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten laufen derzeit in der offenen Verlängerungsstudie (ADVANCE+; NCT04225156).

157 Talquetamab, a G Protein-Coupled Receptor Family C Group 5 Member D x CD3 Bispecific Antibody, in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM):

Phase 1/2 Results from MonumenTAL-1

Ajai Chari, Cyrille Touzeau, Carolina Schinke, et al.

Talquetamab mit robuster Wirksamkeit und überschaubarer Sicherheit beim stark vorbehandelten RRMM

GPRC5D (G protein-coupled receptor family C group 5 member D) hat eine begrenzte Expression in gesundem menschlichem Gewebe, wird aber stark auf malignen Plasmazellen exprimiert. Talquetamab (JNJ-64407564) ist ein erster GPRC5D x CD3-bispezifischer IgG4-Antikörper seiner Klasse. Talquetamab  induziert die T-Zell-aktivierte Lyse von GPRC5D+ MM. Die Phase-1/2-Studie MonumenTAL-1 untersucht die Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit von Talquetamab beim RRMM (NCT03399799, NCT04634552). In Phase 1 von MonumenTAL-1 unterstützten die kollektiven Daten zur Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) die Auswahl von zwei empfohlenen Phase-2-Dosierungen (RP2D) für Talquetamab: 0,405 mg/kg subkutan (SC) wöchentlich (QW) und 0,8 mg/kg SC jede zweite Woche (Q2W). Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse von Patienten, die in Phase 1 und 2 von MonumenTAL-1 mit diesen RP2Ds behandelt wurden.
Studienanlage

  • Die für Phase 1 in Frage kommenden Patienten hatten ein messbares MM und waren auf Standardtherapien fortgeschritten oder hatten sie nicht vertragen.
  • Die Patienten in Phase 2 hatten ≥3 vorherige Therapielinien (LOT) erhalten, darunter ≥1 Proteasom-Inhibitor, ≥1 immunmodulatorisches Medikament und ≥1 monoklonaler Anti-CD38-Antikörper (d.h. Triple-Class exponiert).
  • In Phase 1 war 0,405 mg/kg SC QW eine mutmaßliche RP2D; diese wurde in Phase 2 der Einfachheit halber auf 0,4 mg/kg SC QW geändert.
  • Die Daten der Phasen 1 und 2 wurden für die Analyse kombiniert. Um das Risiko eines schweren Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) zu mindern, wurde eine Step-up-Dosierung verwendet.

Baseline

  • Bis zum 16. Mai 2022 hatten 288 Patienten, die zuvor keine T-Zell-umlenkenden Therapien erhalten hatten, Talquetamab in den RP2Ds der Phase 1 oder 2 erhalten.
  • Bei 143 Patienten, die mit 0,4 mg/kg QW behandelt wurden (mediane Zeit seit der Diagnose: 6,7 Jahre), lag das mediane Alter bei 67 Jahren (Spanne 46-86),
  • die Patienten hatten im Median 5 vorherige LOT erhalten (Spanne 2-13),
  • 31,1% hatten Hochrisiko-Zytogenetik, 23% hatten eine extramedulläre Erkrankung, 19. 6% hatten eine Erkrankung im ISS-Stadium 3, 100%/74% waren Triple-Class-exponiert/refraktär und 73%/29% waren Penta-Drug-exponiert/refraktär;
  • die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 11,0 Monate (Spanne 0,5+-26,1).
  • Die Ausgangscharakteristika waren bei 145 Patienten, die 0,8 mg/kg Q2W erhielten, ähnlich (mediane Nachbeobachtungszeit: 5,1 Monate [Spanne 0,2+-17,9]).

Behandlungsergebnisse

  • Bei 143 Patienten, die mit 0,4 mg/kg QW behandelt wurden, betrug die ORR 73% (≥VGPR: 58%; ≥CR: 29%).
  • Das Ansprechen war dauerhaft und vertiefte sich im Laufe der Zeit (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,2 Monate (Bereich 0,2-5,0).
  • Die mediane Zeit bis zur CR betrug 2,1 Monate (Spanne 1,1-12,4).
  • Die mediane DOR betrug 9,3 Monate (95% CI, 6,6-20,2; Spanne 1-23+).
  • Das mediane PFS betrug 7,5 Monate (95% CI, 5,7-9,2 [38% zensiert]).
  • Die ORR bei Patienten, die refraktär auf Dreifachmedikamente (72 % [76/106]) und Penta-Medikamente (71 % [30/42]) reagierten, war mit der Gesamtpopulation vergleichbar.
  • Die Wirksamkeit bei 0,8 mg/kg Q2W wird auf der Tagung vorgestellt.

Verträglichkeit

  • Die häufigsten SARs bei 0,4 mg/kg QW/0. 8 mg/kg Q2W waren
    • CRS (79%/72%; Grad 3: 2%/1%; Grad 4: 0%/0%),
    • Dysgeusie (48%/46%; Grad 3/4: nicht anwendbar [NA]) und
    • Anämie (45%/39%; Grad 3: 31%/25%; Grad 4: 0%/0%]);
  • hautbezogene SARs traten bei 56%/68% (Grad 3: 0%/1%; Grad 4: NA) und Nagelstörungen bei 52%/43% (Grad 3: 0%/0%; Grad 4: NA) der Patienten auf.
  • Zytopenien, einschließlich Neutropenie bei 34%/28% (Grad 3: 20%/17%; Grad 4: 10%/6%) und Thrombozytopenie bei 27%/27% (Grad 3: 10%/8%; Grad 4: 10%/8%), waren im Allgemeinen auf die ersten Zyklen beschränkt.
  • Bei 0,4 mg/kg QW/0,8 mg/kg Q2W traten bei 57 %/50 % der Patienten Infektionen auf (Grad ≥3: 19 %/13 %);
  • 4,9 %/6,2 % brachen die Behandlung ab, 8,4 %/13,8 % hatten Dosisverzögerungen, und bei 14,7 %/6,2 % wurde die Dosis aufgrund von AEs reduziert.
  • Es gab 2 Todesfälle aufgrund von COVID-19 (1 Patient an jedem RP2D).

Pharmakokinetik und -Dynamik

  • Die Talquetamab-Exposition war an den beiden RP2Ds vergleichbar. Es wurde kein klinisch signifikanter Effekt von Anti-Talquetamab-Antikörpern auf PK, Wirksamkeit oder AEs beobachtet.
  • PD-Veränderungen waren an beiden RP2Ds vergleichbar und stimmten mit der Aktivität von Talquetamab überein, einschließlich der Aktivierung und Umverteilung von T-Zellen und der Induktion von Zytokinen.

Talquetamab zeigte laut den Studienautoren eine robuste Wirksamkeit und überschaubare Sicherheit bei Patienten mit stark vorbehandeltem RRMM.

vgl. auch ORIGINAL ARTICLE in NEJM:

Talquetamab, a T-Cell–Redirecting GPRC5D Bispecific Antibody for Multiple Myeloma

A. Chari and Others

581 Gene Therapy Equity in Sickle Cell Disease: Distributional Cost-Effectiveness Analysis (DCEA) of Gene Therapy Vs. Standard-of-Care in Patients with Sickle Cell Disease in the United States

George Goshua, Cecelia Calhoun, Vivien Cheng, e al.

Die Gentherapie kann laut den Ergebnissen der vorliegenden Studie eine gerechte therapeutische Strategie für Patienten mit SCD in den Vereinigten Staaten sein, trotz der prognostizierten Mindestkosten. Ein gerechter Einsatz der Gentherapie würde laut den Studienautoren bedeuten, dass neben Patienten mit schwerer SCD auch Patienten mit leichtem und mittlerem Krankheitsschweregrad für die Behandlung in Frage kämen. Es wird eine ähnliche therapeutische Wirksamkeit der Gentherapie bei allen Krankheitsschweregraden angenommen wird.

2348 Long Term Outcomes of 63 Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia (TDT) Followed up to 7 Years Post-Treatment with betibeglogene autotemcel (beti-cel) Gene Therapy

and Exploratory Analysis of Predictors of Successful Treatment Outcomes in Phase 3 Trials

Mark C. Walters, Janet L. Kwiatkowski, John B. Porter, et al.

Vorliegend bewerten die Autoren die langfristige Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil der beti-cel ex vivo Gentherapie (GT) in Phase 1/2, Phase 3 und Langzeit-Follow-up (LTF) Studien. Außerdem präsentieren sie eine explorative Analyse der Prädiktoren für erfolgreiche Behandlungsergebnisse bei Patienten aus Phase-3-Studien.

beti-cel ist laut den Studienautoren eine potenziell kurative GT für Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie (TDT) über alle Altersgruppen und Genotypen hinweg durch das Erreichen einer Transfusionsunabhängigkeit (TI) und normalen oder nahezu normalen Hb-Werten. Eine explorative multivariate Analyse belegte, dass die Medizinprodukt-Transduktionseffizienz das prädiktivste Attribut für die TI war, ein Schlüsselendpunkt für klinische Ergebnisse.

3665 Long-Term Patient-Reported Outcomes Following Treatment with betibeglogene autotemcel in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia

Franco Locatelli, Mark C. Walters, Janet L. Kwiatkowski, et al.    vgl. Webcast von Abstract 2348

Die veröffentlichten Daten zeigen laut den Studienautoren, dass beti-cel bei transfusionsabhängiger β-Thalassämie (TDT), definiert als Transfusionsunabhängigkeit (TI) mit normalem oder nahezu normalem Hb-Wert, potenziell kurativ ist. Bereits früher wurde gezeigt, dass sich die Lebensqualität von Patienten mit hoher Lebensqualität bei Studienbeginn 1-2 Jahre nach der Behandlung mit beti-cel verbesserte. Die aktualisierten Daten geben einen Hinweis, dass die Verbesserung der Lebensqualität bis zum dritten Jahr anhält. Zudem gibt es einen Trend für positive Auswirkung auf Beschäftigung, Schulbesuch, körperliche Aktivität und andere Aspekte des Lebens.

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