64th ASH Annual Meeting and Exposition
December 10-13, 2022

MPS

Abstract titles and text were obtained from the ASH website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • Myeloproliferative Syndromes - Clinical and Epidemiological - Latest Data for Combination and Emerging Targeted Therapies in Myelofibrosis
  • Myeloproliferative Syndromes - Clinical and Epidemiological - Avant-garde and Traditional Prognostic and Response Assessment in MPNs
  • Myeloproliferative Syndromes - Clinical and Epidemiological - Towards Personalized Medicine in Myeloproliferative Neoplasms and Mastocytosis - New and Repurposed Drugs for Unmet Clinical Needs
  • Myeloproliferative Syndromes - Clinical and Epidemiological - Novel Therapies and Surrogate Endpoints in ET and PV

Myeloproliferative Syndromes - Clinical and Epidemiological - Latest Data for Combination and Emerging Targeted Therapies in Myelofibrosis

ASH denotes this abstract as clinically relevant:
235

Erhebliche Verringerung der SL und der JAK2V617F-Allellast

Ruxolitinib (RUX) ist die derzeitige Standardtherapie, die zwar die Symptome und die Splenomegalie verbessert, aber laut den Studienautoren nur wenig Einfluss auf den malignen Klon und die BM-Fibrose hat. Die multizentrische adaptive Bayes'sche Phase 1/2-Studie RUXOPEG wurde konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Kombinationen aus Rux und pegyliertem IFNa 2a in verschiedenen Dosierungen sowohl bei JAK-Inhibitoren als auch bei IFNa-naiven MF-Patienten zu untersuchen (NCT02742324).

Studienanlage

  • RUXOPEG untersuchte in Phase 1 (P1) 9 mögliche Kombinationen von Rux- und IFNa-Dosen (10, 15 und 20 mg BID bzw. 45, 90 und 135 mcg/Woche) und umfasste 6 Kohorten mit je 3 Patienten.
  • In Phase 2 (P2) wurden die 2 besten Dosiskombinationen aus P1 randomisiert.
  • Primäres Toleranzkriterium war das Auftreten von dosislimitierenden Toxizitäten (DLT) innerhalb von 45 Tagen in P1. Primäres Wirksamkeitskriterium war eine >50%ige Verringerung der Milzlänge (SL) durch Palpation innerhalb von 24 Wochen (W). Die Autoren berichten über die Daten, die nach dem letzten Besuch des Patienten nach 12 Monaten in der Studie (Nov. 2021) erhoben wurden.

Baseline

  • Es wurden insgesamt 37 Patienten (18 in P1, 19 in P2) aus 6 Zentren eingeschlossen.
  • Das mittlere Alter (Spanne) lag bei 63,5 Jahren (37-71),
  • 21 hatten primäre MF, 16 eine MF nach ET oder nach PV.
  • Der mittlere (Bereich) SL betrug 9 cm (0-20) bei der Palpation und 19,5 cm (10,6-30) bei der Bildgebung.
  • Der mittlere Hämoglobinwert lag bei 12,2 g/dL (7,8-16,2), die Leukozyten bei 12,2 G/L (3,5- 36,1), die Thrombozyten bei 372 G/L (150-1304).
  • IPSS bei Einschluss: Int-1 bei 23, Int-2 oder HR bei 14 Patienten.
  • Die durchschnittliche Anzahl der Mutationen (mut) pro Patienten betrug 3,4;
  • 21 Patienten hatten JAK2V617F, 11 CALR und 4 MPL mut;
  • NGS identifizierte 90 zusätzliche Mutationen in 17 Genen bei 33 Patienten, einschließlich Mut in HR-Genen: ASXL1 (n= 21), EZH2 (5), SRSF2 (2), IDH1 (1), und TP53 (5).

Verträglichkeit

  • Unter den 18 Patienten in 6 Kohorten von P1 (primäres Sicherheitskriterium) trat kein DLT auf, und 19 Patienten wurden zwischen den beiden für P2 ausgewählten Dosiskombinationen randomisiert: - IFNa 135 mcg/w + Rux 15 (Stufe 6, 9 Patienten) oder 20 (Stufe 9, 10 Patienten) mg BID.
  • Im Verlauf von 24 Wochen wurden insgesamt 363 UE (59 % gr1, 33 % gr2, 7,5 % gr3, 0,5 % gr4) gemeldet, darunter 6 SAE (2 Hautkrebserkrankungen, 2 Anämien, 1 Harnwegsinfektion, 1 Raynaud-Phänomen).
  • Nur 2,5 % von ihnen führten zu einem Behandlungsabbruch.
  • Die häufigsten Nebenwirkungen waren Anämie (18,7 %), Thrombozytopenie (13,7 %), Magen-Darm-Erkrankungen (7 %), Muskel- und Skelettbeschwerden (6,8 %) und Asthenie (6,6 %).
  • Während des 12-monatigen Studienzeitraums starb 1 Patient nach 10,4 Monaten an einer AML-Transformation.

Behandlungsergebnisse

  • Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Verringerung der SL um mindestens 50 % innerhalb von 24 W) wurde bei 70 % (IC95 %: 53;84) der Patienten erreicht:
    • (26/37 Patienten in der ITT,
    • 67 % in der P1,
    • 74 % in der P2)
  • mit einer deutlichen Verringerung der SL bei W24 (median 3,5 cm durch Palpation, Spanne 0-12) (vgl. Abb. 1 im Originalabstract), die nach 12 Monaten beibehalten wurde (median SL von 3 cm, Spanne 0-12) (vgl. Abb. 2 im Originalabstract), einschließlich vollständiger Auflösung der palpablen Splenomegalie bei 38 % der Patienten.
  • Die beste Ansprechrate (83 %) wurde bei Patienten beobachtet, die Dosisstufe 6 erhielten.
  • Die JAK2V617F-Allel-Belastung verringerte sich von einem Median (Bereich) von 84% (23-96) bei Studienbeginn auf 65% (16-95) und 53% (16-92) nach 6 und 12 Monaten.
  • Die Genotypisierung von aus Vorläuferzellen gewonnenen Kolonien, die bei 10 Patienten durchgeführt wurde, zeigte, dass die Medikamentenkombination nach 12 Monaten eindeutig auf engagierte (CD34+CD38+), unreife (CD34+CD38-) und mit HSZ angereicherte Vorläuferzellen (CD90+CD34+CD38-) zielt, die homozygot oder heterozygot JAK2V617F tragen.
  • BM-Biopsien bei Einschluss und nach 12 Monaten werden derzeit zentral ausgewertet (vorläufige Ergebnisse zeigen eine Verringerung der BM-Zellularität und des Fibrosegrads bei ausgewählten Patienten), und die Ergebnisse zusätzlicher explorativer Endpunkte werden an der Tagung vorgestellt.

Die Endergebnisse von RUXOPEG zeigen laut den Studienautoren, dass die Kombination aufgrund der selektiven Ausrichtung auf die mutierten Vorläuferzellen zu einer erheblichen Verringerung der SL und der JAK2V617F-Allellast führte.

 

Verbesserung der Symptome und der SV durch die zusätzliche Gabe von Parsaclisib

Parsaclisib ist ein potenter und hochselektiver PI3Kδ-Inhibitor der nächsten Generation. Die Autoren haben eine Phase-2-Studie (NCT02718300) durchgeführt, in der die zusätzliche Gabe von Parsaclisib zu stabilen RUX-Dosen bei Patienten mit MF untersucht wurde, die suboptimal auf RUX angesprochen haben (Yacoub A. HemaSphere 2021;5 Suppl 2:512). Hier berichten die Autoren über Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse aus der abgeschlossenen Studie.

Studienanlage

  • Aufgenommen wurden Patienten mit primärer oder post-essentieller Thrombozythämie/Post-Polycythemia vera MF mit suboptimalem Ansprechen (tastbare Milz >10 cm unterhalb des linken Subcostalrandes [LSM] oder tastbare Splenomegalie 5-10 cm unterhalb des LSM und Vorhandensein von 1 Symptom-Score ≥5 oder 2 Symptom-Scores ≥3 jeweils unter Verwendung des Screening-Symptom-Formulars) nach ≥6 Monaten RUX (5-25 mg zweimal täglich; stabile RUX-Dosis, ≥8 Wochen).
  • Die Patienten blieben bei ihrer stabilen RUX-Dosis und wurden randomisiert, um zusätzlich Parsaclisib 10 mg oder 20 mg einmal täglich (QD) für 8 Wochen und die gleiche Dosis einmal wöchentlich (QW) danach (QD/QW-Gruppe) oder Parsaclisib 5 mg oder 20 mg QD für 8 Wochen und 5 mg QD danach (alle QD-Gruppe) zu erhalten (Abbildung).

Baseline

  • Insgesamt erhielten 32 Patienten Parsaclisib QD/QW und 42 Patienten Parsaclisib alle QD.
  • Das mediane Ausgangsalter betrug 68,0 Jahre (Spanne 41,0-89,0 Jahre) und
  • 47,3 % der Patienten waren männlich. Die Studie wurde abgeschlossen.
  • Die mediane Behandlungsdauer betrug 336,5 Tage; die mediane durchschnittliche Tagesdosis betrug 5,0 mg/Tag für Parsaclisib und 29,8 mg/Tag für RUX.
  • Von allen Patienten wurden 16 (21,6 %) nach Beendigung der Behandlung in der vorliegenden Studie zur Fortsetzung der Therapie in eine offene Parsaclisib-Studie überführt.
  • Weitere häufige Gründe für den Abbruch der Behandlung waren unerwünschte Ereignisse (13 [17,6 %]) und ein Fortschreiten der Erkrankung (10 [13,5 %]);
  • der Rest beendete die Behandlung aufgrund einer ärztlichen Entscheidung, einer Entscheidung des Patienten oder aufgrund von "Sonstiges".
  • Der mediane Ausgangswert des SV (cm3) betrug 2414,5 bei QD/QW (n=29) und 1877,5 bei QD (n=37); der mediane MFSAF-TSS lag bei 10,8 (n=28) und 16,3 (n=32) und der mediane MPN-SAF-TSS bei 25,5 (n=28) bzw. 30,0 (n=37).

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane prozentuale Veränderung des SV bei Woche 12 betrug -1,6 (n=28) bei QD/QW und -15,4 (n=37) bei QD, und
  • bei Woche 24 betrug sie -2,5 (n=20) bzw. -19,3 (n=29).
  • Die mediane prozentuale Veränderung des MFSAF-TSS betrug bei Woche 12 -14,0 (n=21) bei QD/QW und -32,8 (n=24) bei QD, und
  • bei Woche 24 -10,0 (n=16) bzw. -44,4 (n=18).
  • Die mediane prozentuale Veränderung der MPN-SAF-TSS betrug nach 12 Wochen -19,2 (n=20) bei QD/QW und -39,8 (n=30) bei QD, und
  • nach 24 Wochen -43,3 (n=15) bzw. -60,8 (n=26).
  • Die Analyse der Responder für diese 3 Wirksamkeitsvariablen ist in der Tabelle im Originalabstract dargestellt.

Verträglichkeit

  • Nicht-hämatologische, behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) waren hauptsächlich Grad 1/2.
  • Nicht-hämatologische TEAEs des Grades 3/4, die bei mehr als einem Patienten auftraten, waren Lungenentzündung (n=5; 3 QD/QW, 2 QD), Müdigkeit, Hypoxie (jeweils n=2; jeweils 1 QD/QW, 1 QD), Dyspnoe (n=2, alle QD), Sturz, erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), Hypokalzämie (jeweils n=2; alle QD/QW).
  • Eine neu auftretende Thrombozytopenie des Grades 3 wurde bei 6/32 Patienten (18,8%) unter QD/QW und bei 11/42 Patienten (26,2%) unter QD beobachtet;
  • eine Thrombozytopenie des Grades 4 wurde bei 6/32 Patienten (18,8%) unter QD/QW und bei 3/42 Patienten (7,1%) unter QD beobachtet.
  • TEAEs von besonderem Interesse waren Grad ≥3 ALT und AST (jeweils n=2; alle QD/QW), Grad ≥2 Durchfall (n=4) und Hautausschlag (n=1) (alle QD/QW) sowie Herpes simplex (n=4; 1 QD/QW, 3 QD) und VZV-Infektion (n=3; 1 QD/QW, 2, QD).
  • Es wurde keine Kolitis berichtet.
  • TEAEs führten zum Abbruch der Parsaclisib-Behandlung bei 16/32 Patienten in QD/QW und 22/42 Patienten in QD, und zum Abbruch der RUX-Behandlung bei 5/32 bzw. 8/42 Patienten.
  • TEAEs führten zum Absetzen von Parsaclisib bei 5/32 Patienten in QD/QW und 4/42 Patienten in QD und zum Absetzen von RUX bei 2/32 bzw. 2/42 Patienten.

Die Endergebnisse der Phase-2-Studie zeigen laut den Studienautoren eine Verbesserung der Symptome und der SV durch die zusätzliche Gabe von Parsaclisib bei Patienten mit MF, die suboptimal auf Ruxolitinib angesprochen haben. Zudem waren sämtliche täglichen Dosierungsschemata wirksamer als die tägliche/wöchentliche Dosierung.

Navitoclax und Ruxolitinib reduzierte bei JAKi-naiven Patienten mit MF die Splenomegalie in mehreren Hochrisikogruppen

Die Autorenuntersuchten, ob die Art der MF und das Risiko (z. B. Alter, Dynamic International Prognostic Scoring System [DIPSS] und HMR) mit den klinischen Ergebnissen und dem Ansprechen, das auf eine Krankheitsveränderung hindeutet (z. B. Verringerung der Varianten-Allel-Häufigkeit (VAF) und Verbesserung der BMF), bei JAKi-naiven Patienten mit MF, die mit der Kombination aus Navitoclax und Ruxolitinib behandelt wurden, korrelierten.

Studienanlage

  • In die Kohorte 3 der multizentrischen Phase-2-Studie REFINE (NCT03222609) wurden JAKi-Therapie-naive Patienten mit MF aufgenommen.
  • Die eingeschlossenen Patienten hatten primäre oder sekundäre MF mit Splenomegalie (DIPSS ≥ Intermediate-1) und erhielten keine vorherige JAK-2-Therapie oder Bromodomain- und Extra-Terminal-Motiv (BET)-Inhibitoren.
  • Die Patienten begannen mit einer Dosis von 100 mg QD oder 200 mg QD Navitoclax, wenn die Thrombozytenzahl zu Beginn der Behandlung ≤ 150 × 109/L bzw. > 150 × 109/L war.
  • Ruxolitinib wurde BID verabreicht, wobei sich die Anfangsdosis nach der Thrombozytenzahl in der lokalen Zulassung richtete.

Baseline

  • Es waren alle eingeschlossenen Patienten (N = 32), die mit Navitoclax und Ruxolitinib behandelt wurden, für eine Biomarker-Analyse auswertbar.
  • Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 6,1 Monate (Spanne, 1,9 18,6);
  • das mediane Alter lag bei 69 Jahren (Spanne, 44 83), und
  • das mediane Milzvolumen betrug 1889,08 cm3 (Spanne, 645,6 7339,6).
  • Bei Studienbeginn wiesen 22 (69 %) Patienten eine JAK2-Mutation, 6 (19 %) eine CALR-Mutation und 3 (9 %) eine MPL-Mutation auf.
  • Ein Patient (3%) war dreifach negativ. Neunzehn (59%) Patienten hatten HMR-Mutationen.

Behandlungsergebnisse

  • SVR35 in Woche 24 wurde in allen Untergruppen beobachtet, die bekanntermaßen eine schlechte Prognose haben, einschließlich Alter (≥75 Jahre, 50% [n = 4/8]), hoher DIPSS-Score (Intermediate-2, 63% [n = 12/19]; hoch, 33% [n = 1/3]) und HMR-Mutationen (47% [n = 9/19]; vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Eine Verbesserung des BMF-Grades war bei 26/32 (81%) Patienten auswertbar, von denen 9/26 (35%) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung eine Verbesserung von ≥ 1 Grad erreichten, mit einer medianen Zeit bis zur Verbesserung von 12,3 Wochen (Bereich, 12,1 24,1).
  • Eine vollständige Auflösung der BMF wurde bei 2/9 (22 %) Patienten beobachtet. Der Ausgangswert der BMF bei diesen Patienten war 2 und 3.
  • Eine Verbesserung der BMF um ≥ 1 Grad wurde bei 7/13 (54 %) Patienten mit HMR-Mutationen und 2/13 (15 %) ohne HMR-Mutationen erreicht.
  • Eine Reduktion der VAF des Treibergens JAK2V617-Mutation um mehr als 20% gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 oder 24 wurde bei 14/28 (50%) Patienten beobachtet, und 5/14 (36%) Patienten erreichten eine Reduktion der VAF um mehr als 50% gegenüber dem Ausgangswert.
  • Zwischen den Patienten mit und ohne HMR-Mutation (7/15 [47%] bzw. 7/13 [54%]) gab es keine Unterschiede bei der Verringerung der VAF um > 20% vom Ausgangswert bis zur Woche 12 bzw. 24.

Die Kombination von Navitoclax und Ruxolitinib reduzierte bei JAKi-naiven Patienten mit MF laut den Studienautoren die Splenomegalie in mehreren Hochrisikogruppen, die für eine schlechte Prognose bekannt sind. Die Reduktion von BMF und VAF erfolgte unabhängig von HMR-Mutationen. Die Verringerung von BMF und VAF für die Treibermutation JAK2V617 ist gemäss den Autoren ermutigend und deutet für sie auf eine behandlungsbedingte Veränderung der Krankheit durch die Kombination von Navitoclax und Ruxolitinib hin.

 

Dauerhafte Verbesserungen des Milzvolumens, des Gesamtsymptom-Scores und der BM-Fibrose

Pelabresib (CPI-0610; PELA) ist ein oral einzunehmender, niedermolekularer BET-Inhibitor, der die NF-κB-Signalübertragung und andere relevante Gene, die an MF-Krankheitswegen beteiligt sind, herunterreguliert (Mascarenhas J, et al. HemaSphere 2022;6:99-100). In der laufenden Phase-2-Studie MANIFEST (NCT02158858) wird PELA als Monotherapie und in Kombination mit RUX bei Patienten mit MF untersucht. Hier stellen die Autoren die Ergebnisse von Arm 3 der MANIFEST-Studie vor (in der JAKi-naive Patienten mit MF PELA in Kombination mit RUX erhalten).

Studienanlage

  • Das Milzvolumen wurde alle 12 Wochen mittels Computertomographie oder Magnetresonanztomographie bestimmt, die TSS mittels Myelofibrose Symptom Assessment Form v4.0 und die BM-Fibrose durch Biopsien bei Woche 24 und Woche 48.
  • Die Dauer der Milzreaktion und Sicherheitsdaten werden ebenfalls ausgewertet. Die vorgestellten Daten stammen aus dem Datenschnitt vom September 2021; ein ausgereifterer Datensatz wird auf der Konferenz vorgestellt.
  • Vierundachtzig Patienten erhielten ≥1 Dosis von PELA und RUX.
  • Das Durchschnittsalter betrug 68 Jahre (Spanne 37-85); 24%, 61% und 16% hatten ein Dynamic International Prognostic Scoring System intermediate-1, intermediate-2 bzw. hohes Risiko.

Behandlungsergebnisse

  • Patienten, die Wk 24 nicht erreichten, wurden als Non-Responder gezählt.
  • Nach 24 und 48 Wochen erreichten 68 % (57/84) bzw. 60 % (47/79) der Patienten SVR35.
  • SVR35 wurde zu jedem Zeitpunkt von 80 % der Patienten (67/84) erreicht, und 87 % (58/67) der Patienten mit SVR35 hatten zum Zeitpunkt des Datenabschneidens weiterhin ein Ansprechen.
  • Die mediane Veränderung des Milzvolumens betrug -50% (Bereich -84,4% bis 27,9%) bei Woche 24.
  • Die mediane Zeit bis zum Ansprechen auf SVR35 betrug 12 Wochen (erste Beurteilung des Milzansprechens während der Behandlung);
  • es wurde eine dauerhafte Verringerung des Milzvolumens beobachtet, wie in der mittleren Milzvolumenveränderung über die Zeit in Abbildung 1 im Originalabstract dargestellt.

 

  • TSS50 wurde von 56% (46/82) der Patienten in Woche 24 und 43% (34/79) in Woche 48 erreicht.
  • Der TSS50 wurde zu jedem Zeitpunkt von 81 % der Patienten (68/84) erreicht.
  • Die mediane Veränderung des TSS betrug -59 % (Spanne -100 % bis 225 %) bei Woche 24.
  • Die mittlere TSS-Veränderung im Laufe der Zeit ist in Abbildung 2 im Originalabstract dargestellt dargestellt, was auf eine anhaltende Verringerung der Symptombelastung hindeutet.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit für Arm 3 betrug 21,8 (Spanne 21,2-22,5) Monate;
  • die mediane Behandlungsdauer wurde zum Zeitpunkt des Datenstopps nicht erreicht.

 

  • Die BM-Fibrose verbesserte sich um ≥1 Grad bei 28% (16/57) der auswertbaren Patienten bei Woche 24, wie durch die zentrale pathologische Untersuchung festgestellt wurde;
  • 56% behielten die Verbesserung bei der nächsten verfügbaren Bewertung (Woche 48 oder später) oder länger bei; und
  • 40% erreichten zu jedem Zeitpunkt eine Verbesserung um ≥1 Grad (bestes Ansprechen).

Verträglichkeit

  • Das häufigste hämatologische unerwünschte Ereignis (TEAE) jeglichen Grades war Thrombozytopenie, die bei 52% (Grad ≥3: 12%) der Patienten auftrat.
  • Anämie wurde bei 42% (Grad ≥3: 34%) gemeldet.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die bei ≥2 Patienten gemeldet wurden, waren Atemwegsinfektionen (6 Patienten), Pyrexie (3 Patienten) und Anämie, Multiorganversagen, Sturz und Beckenfraktur (jeweils 2 Patienten).
  • TEAEs, die zum Absetzen von PELA führten, traten bei 7 Patienten (8 %) auf.

Die Kombination von PELA und RUX bei JAKi-naiven Patienten mit MF zeigte laut den Studienautoren dauerhafte Verbesserungen des Milzvolumens, des Gesamtsymptom-Scores und der BM-Fibrose und wurde im Allgemeinen gut vertragen. Die Phase-3-Studie MANIFEST-2 ist für die Rekrutierung offen und untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit von PELA in Kombination mit RUX bei JAKi-naiven Patienten mit MF (NCT04603495). Aktualisierte Daten mit längerer Nachbeobachtung, einschließlich der Dauerhaftigkeit des Milzansprechens und Sicherheitsdaten aus einem reiferen Datensatz, werden am ASH vorgestellt werden.

 

Siremadlin (SIR), ein potenter und selektiver HDM2-Inhibitor, stellt laut den Studienautoren die p53-vermittelte Apoptose wieder her, was die klonale Regression und die Verringerung des Milzvolumens (SVR) fördern kann. ADORE (NCT04097821) ist eine dreiteilige Phase-1/2-Plattformstudie, in der RUX in Kombination mit fünf neuen Wirkstoffen, darunter SIR, untersucht wird. Die Autoren berichten über die Ergebnisse von Teil 1 (Phase 1b) der Dosis-Eskalationskohorte, in der SIR nach suboptimalem Ansprechen auf RUX allein zur bestehenden stabilen Dosis von RUX hinzugefügt wurde.

Die Autoren fanden, dass der RP2D-Wert von SIR bei 30 mg oral einmal täglich an den Tagen 1-5/28 Tage im Zyklus liegt, wenn er zu der bestehenden stabilen RUX-Dosis bei Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf eine vorherige RUX-Behandlung hinzugefügt wird. Die zusätzliche Gabe von SIR 30 mg war gut verträglich. Die GI-Toxizität war im Gegensatz zu einem erwarteten Effekt der HDM2-Inhibitorklasse gering und von kurzer Dauer. Die gute Verträglichkeit von 30 mg ermöglichte es den Patienten, die Behandlung mit SIR und RUX fortzusetzen und nach 24 Wochen ein robustes Ansprechen des Milzvolumens zu erreichen.

 

Die Expression von PIM-1 ist in hämatopoetischen Zellen der MF laut den Studienautoren deutlich erhöht, was die Erforschung von PIM-1 als potenzielles therapeutisches Ziel bei MF unterstützt. TP-3654 ist ein hochselektiver, oral einzunehmender PIM-1-Kinase-Inhibitor. Bei alleiniger Verabreichung und in Kombination mit Ruxolitinib reduzierte TP-3654 die Milzgröße und BM-Fibrose in JAK2V617F- und MPLW515L-Maus-MF-Modellen (Dutta, 2021). Diese Phase-I/II-Studie bewertet die Sicherheit und Wirksamkeit der TP-3654-Monotherapie bei Patienten mit MF (NCT04176198).

Die vorläufigen klinischen Daten zur Dosiseskalation zeigen laut den Studienautoren ermutigende Anzeichen für klinische Aktivität in Bezug auf die Verringerung des Milzvolumens, die Verbesserung der Symptome und die Verringerung der Zytokinwerte durch die Monotherapie mit TP-3654 bei Patienten, die zuvor mit JAK-Inhibitoren behandelt wurden. Der Wirkstoff ist gut verträglich mit begrenzten myelosuppressiven unerwünschten Ereignissen.

 

POSTER 1711

Safety and Efficacy of Fedratinib in Patients with Primary (P), Post-Polycythemia Vera (Post-PV), and Post-Essential Thrombocythemia (Post-ET) Myelofibrosis (MF) Previously Treated with Ruxolitinib: Primary Analysis of the FREEDOM Trial

Vikas Gupta, Abdulraheem Yacoub, Srdan Verstovsek, et al.

Daten unterstützen Einsatz von Fedratinib bei Patienten mit Myelofibrose

Fedratinib ist laut den Studienautoren ein oraler selektiver Januskinase (JAK) 2-Inhibitor, der für die Behandlung von Patienten mit MF zugelassen ist, einschließlich solcher, die zuvor mit Ruxolitinib (RUX) behandelt wurden. In der einarmigen Phase-2-Studie JAKARTA2 (NCT01523171) verbesserte Fedratinib 400 mg einmal täglich das Milzvolumen und die MF-Symptomlast bei Patienten mit MF, die gegen eine vorherige RUX-Behandlung resistent waren oder diese nicht vertragen (Harrison et al. Am J Hematol 2020). Aufgrund des frühen Abbruchs sind keine Langzeitdaten verfügbar. Die laufende einarmige Phase-3b-Studie FREEDOM (NCT03755518) untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit von Fedratinib bei Patienten mit MF, die zuvor mit RUX behandelt wurden. Die Studie umfasst proaktive Strategien zur Abschwächung gastrointestinaler unerwünschter Ereignisse, sinkender Thiaminwerte und potenzieller Enzephalopathie (einschließlich Wernicke-Enzephalopathie [WE]).

Studienanlage

  • Teilnahmeberechtigte Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit PMF, post-PV MF oder post-ET MF mit ≥ 3 Monaten vorheriger Behandlung mit RUX wurden in die Studie aufgenommen.
  • Die Patienten mussten nach dem Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) eine MF mit mittlerem oder hohem Risiko, einen Eastern Cooperative Oncology Group-Performance-Status ≤ 2 und eine Ausgangs-Thrombozytenzahl von ≥ 50 x 109/L aufweisen.
  • Die Patienten wurden mit Fedratinib 400 mg einmal täglich in kontinuierlichen 28-tägigen Zyklen bis zum Ausbleiben der Wirksamkeit, bis zur Unverträglichkeit oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung behandelt und nach Ende der Behandlung 12 Monate lang beobachtet.
  • Zu den Strategien zur Eindämmung von Nebenwirkungen gehörten der prophylaktische Einsatz von Antiemetika und der symptomatische Einsatz von Antidiarrhoika, die Gabe von Thiamin, die Überwachung auf Enzephalopathie und die Anpassung der bevorzugten Tageszeit für die Fedratinib-Verabreichung.

Baseline

  • 38 Patienten wurden in die Studie aufgenommen und behandelt.
  • Aufgrund von Rekrutierungsproblemen während der COVID-19-Pandemie wurde die Studie vorzeitig beendet, und die Daten verloren aufgrund der geringeren Stichprobengröße an statistischer Aussagekraft.
  • Zum Zeitpunkt der Beendigung der Datenbank (29. November 2021) betrug die mediane Dauer der Behandlung 38 Wochen,
  • bei 13 Patienten war die Behandlung noch nicht abgeschlossen, und 25 Patienten hatten die Behandlung abgebrochen.
  • Bei Studienbeginn lag das Durchschnittsalter bei 68,5 Jahren,
  • 23 (60,5 %) Patienten hatten eine PMF-Diagnose, 9 (23,7 %) eine Post-PV-MF und 6 (15,8 %) eine Post-ET-MF,
  • mit einer DIPSS-Bewertung des intermediären-1-Risikos bei 13 (34,2 %) Patienten,
  • des intermediären-2-Risikos bei 18 (47,4 %) Patienten und
  • des hohen Risikos bei 7 (18,4 %) Patienten.
  • Das mediane Milzvolumen betrug zu Beginn 1831,6 ml.

 

Behandlungsergebnisse

  • Insgesamt 9/35 (25,7%) auswertbare Patienten erreichten den primären Endpunkt einer ≥ 35%igen Reduktion des Milzvolumens (SVR) durch Magnetresonanztomographie/Computertomographie am Ende des Zyklus (EOC) 6;
  • 13 (37,1%) Patienten hatten eine ≥ 35%ige SVR, wenn fehlende EOC6-Bewertungen mit der LOCF-Methode (Last Observation Carried Forward) imputiert wurden (vgl. Tabelle im Originalabstract).
  • Darüber hinaus erreichten 9 (25,7%) Patienten eine SVR von ≥ 35% vor oder nach EOC6, so dass insgesamt 22 (62,9%) Patienten bis zum Ende der Behandlung eine SVR von ≥ 35% aufwiesen.
  • Bei einem Schwellenwert von ≥ 25% SVR hatten 24 (68,6%) Patienten ein Ansprechen mit LOCF beim EOC6.
  • Von den Patienten mit einer SVR von ≥ 35% hatten 19/22 (86,4%) ein dauerhaftes Ansprechen bis zum Ende der Behandlung (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Bei den sekundären Endpunkten zeigten 21/36 (58,3%) und 16/36 (44,4%) auswertbare Patienten eine ≥ 50%ige Reduktion des Gesamtsymptom-Scores (TSS) bei EOC3 bzw. EOC6.

Verträglichkeit

  • Insgesamt traten bei 34/38 (89,5%) Patienten 1 tx-emergente AE im Zusammenhang mit der Studienmedikation auf; 3 (7,9%) waren schwere AEs.
  • Anämie und Thrombozytopenie wurden bei 23 (60,5%) bzw. 13 (34,2%) Patienten gemeldet.
  • Magen-Darm-Verstimmungen wurden bei 34 (89,5 %) Patienten gemeldet, wobei Übelkeit, Erbrechen und Durchfall bei 15 (39,5 %), 7 (18,4 %) bzw. 15 (39,5 %) Patienten auftraten.
  • Die meisten gastrointestinalen Nebenwirkungen waren Grad 1/2 und traten während Zyklus 1 auf, während sie in den nachfolgenden Zyklen abnahmen.
  • Bei 6 Patienten wurde nach der ersten Behandlung ein Abfall des Thiaminspiegels von Grad 1/2 festgestellt; alle Fälle wurden behandelt und waren bei der nächsten Beurteilung behoben.
  • Bei keinem Patienten musste die Therapie aufgrund niedriger Thiaminwerte abgebrochen werden.
  • Es wurden keine Fälle von WE gemeldet. Es gab 2 Todesfälle während der Behandlung und 7 während der Nachbeobachtung; keiner stand im Zusammenhang mit der Studienmedikation.

Bei den Teilnehmern der FREEDOM-Studie wurden laut den Studienautoren klinisch relevante und dauerhafte Milz- und Symptomreaktionen beobachtet. Die Mehrheit der Responder hatten eine dauerhafte SVR zum Zeitpunkt des Datenabbruchs. Dies unterstützt nach Einschätzung der Autoren den Einsatz von Fedratinib bei Patienten mit MF, die zuvor mit RUX behandelt wurden. In dieser ersten Fedratinib-Studie mit der Strategie der Eindämmung von Magen-Darm-Verstimmungen und einer proaktiven Thiamin-Überwachung zeigten die Ergebnisse, dass Magen-Darm-Verstimmungen leicht eingedämmt werden konnten, und es wurde keine WE gemeldet.

Myeloproliferative Syndromes - Clinical and Epidemiological - Avant-garde and Traditional Prognostic and Response Assessment in MPNs

Verbesserung der Anämie nicht mit BMF-Veränderungen verbunden

Bislang gibt es nur wenige klinische Daten, die Wirksamkeitsergebnisse bei MF wie Überleben oder Symptom-, Milz- und/oder Anämie-Reaktionen mit Knochenmarkfibrose (BMF)-Veränderungen verglichen haben. Hier präsentieren die Autoren BMF-Daten von über 300 JAK-Inhibitor (JAKi)-naiven Patienten, die an der doppelblinden, randomisierten Phase-3-Studie SIMPLIFY-1 (S1) mit Momelotinib (MMB), einem Inhibitor von JAK1, JAK2 und ACVR1, im Vergleich zu Ruxolitinib (RUX), einem JAK1- und JAK2-Inhibitor, teilgenommen haben.

Studienanlage

  • BMF-Biopsien wurden vor der Behandlung (Baseline), nach 24 Wochen randomisierter Behandlung (RT) mit MMB oder RUX und in Woche 96 während der offenen Behandlung mit MMB entnommen.
  • Die Einstufung wurde von lokalen Hämatopathologen vorgenommen und umfasste auch Bewertungen von Retikulin und Kollagen.
  • Weitere Beurteilungen der Wirksamkeit umfassten die MFSAF-Symptombewertung, die Darstellung des Milzvolumens, den Status der Transfusionsunabhängigkeit (TI) und den Hämoglobinspiegel (Hgb). Die Überlebensdauer wurde anhand der KM-Analyse geschätzt.

Baseline

  • In S1 wurden an 128 Standorten in Nordamerika, Europa und APAC Patienten eingeschlossen:
    • 211/215 Patienten, die für MMB randomisiert wurden, und
    • 213/217 Patienten, die für RUX randomisiert wurden.
  • Sie wiesen eine BMF-Basisbewertung auf, wobei 59 % in jedem Arm als G3 eingestuft wurden.

Behandlungsergebnisse

  • Von diesen Patienten hatten 144 bzw. 160 unter MMB und RUX eine gepaarte Biopsie in Woche 24 (W24).
  • Von den Patienten mit einer gepaarten Biopsie in Woche 24 war der Anteil der Patienten mit stabiler oder verbesserter BMF in beiden Behandlungsarmen ähnlich:
    • 22% der Patienten, die MMB erhielten, hatten eine Verbesserung von ≥1G, verglichen mit 23% der Patienten, die RUX erhielten, und
    • 85% der Patienten hatten stabile oder verbesserte BMF unter MMB, verglichen mit 81% unter RUX (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Im MMB-Arm waren 87 % der Patienten mit einer BMF-Verbesserung von ≥1G auch W24-TI-Responder (TI-R), verglichen mit 76 % der Patienten mit stabiler oder verschlechterter BMF.
  • Im RUX-Arm waren 44 % der Patienten mit einer BMF-Verbesserung von ≥1G und 56 % der Patienten mit stabiler oder sich verschlechternder BMF auch W24 TI-R.
  • Außerdem wurde festgestellt, dass die Hgb-Werte unter MMB unabhängig von der Verbesserung oder Verschlechterung der BMF anstiegen, während die Hgb-Werte unter RUX sowohl bei Patienten mit verbesserter als auch mit verschlechterter BMF sanken.
  • Es wurde kein Zusammenhang zwischen dem Ergebnis der BMF und der Milz oder den Symptomen bei MMB oder RUX festgestellt.
  • In beiden Behandlungsarmen wurde keine Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit einer BMF-Verbesserung von ≥1G beobachtet (MMB HR=0,78, p=0,5203; RUX→MMB HR=1,27, p=0,4789).
  • Obwohl statistisch nicht signifikant, hatten diejenigen, die eine Verschlechterung des BMF-Grads registrierten, tendenziell ein besseres OS im Vergleich zu denjenigen mit keiner Veränderung (MMB HR=0,570; RUX HR=0,597) oder Verbesserung (MMB HR=0,818; RUX HR=0,523).

Besonders bemerkenswert ist bei diesen Daten, dass die Verbesserung der Anämie nicht mit BMF-Veränderungen verbunden war. Diese Ergebnisse stellen laut den Studienautoren die Verwendung der BMF-Bewertung bei W24 als Surrogat für den klinischen Nutzen in Frage.

 

In der aktuellen Studie haben die Autoren genetische und klinische Informationen in die Thromboserisikostratifizierung integriert, um die Vorhersagekraft der Thrombose bei der 2016 von der WHO definierten PV zu verbessern und risikoangepasste Behandlungsstrategien nach dem neuen Modell vorzuschlagen.

Das Multiple Factor-Based Prognostic Score System of Thrombosis in Polycythemia Vera (MFPS-PV), das zum ersten Mal genetische und klinische Merkmale integriert, kann laut den Studienautoren Thrombosen signifikant vorhersagen und hat große therapeutische Auswirkungen.

 
339

Adrian Mosquera Orgueira, Manuel Perez Encinas, Alberto Hernández Sánchez, et al.

Die allogene hämatopoetische Zelltransplantation ist nach wie vor die einzige kurative Therapie der Myelofibrose, aber die erhebliche Morbidität und Mortalität erfordern eine sorgfältige Auswahl der Kandidaten. Daher ist eine genaue Prognose des Krankheitsrisikos für die Entscheidungsfindung bei der Behandlung von entscheidender Bedeutung.

Studienanlage:

  • Es wurden die Daten von Patienten erfasst, bei denen zwischen Januar 2000 und Oktober 2021 in 59 spanischen Einrichtungen MF diagnostiziert wurde. Insgesamt 1.386 Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in eine Trainingsgruppe (80 % der Kohorte) und eine Testgruppe (20 % der Kohorte) aufgeteilt. Ein Verfahren des maschinellen Lernens (ML) (Random Forests) wurde zur Modellierung des Gesamtüberlebens in der Trainingsgruppe und zur Validierung der Ergebnisse in der Testgruppe verwendet.

Das AIPSS-MF (Artificial Intelligence Prognostic Scoring System for Myelofibrosis) basiert laut den Studienautoren ausschließlich auf klinischen Variablen, die in jeder Gesundheitseinrichtung ohne weiteres verfügbar sind. Dieses einfache Modell hat eine hohe prognostische Genauigkeit bei der Vorhersage des Überlebens von Patienten mit primärer und sekundärer Myelofibrose gezeigt. Es übertrifft damit andere etablierte Risikoscoring-Systeme. Ein interaktiver Web-Rechner dieses Modells kann über den folgenden Link aufgerufen werden: https://geneticsoncohematology.com/MF/

 

TP53-Mutationen (TP53MT) wurden mit schlechten Ergebnissen bei verschiedenen hämatologischen Malignomen in Verbindung gebracht. Es gibt keine Daten über ihre Rolle bei Patienten mit Myelofibrose, die sich einer allogenen HSCT unterziehen, welche die einzige kurative Behandlung der Myelofibrose darstellt. Aufgrund der mit der Behandlung verbundenen Morbidität und Mortalität ist gemäss den Autoren eine adäquate Beratung der Patienten von entscheidender Bedeutung. Hier haben sie eine große internationale multizentrische Kohorte genutzt, um die Rolle von TP53MT in dieser Situation zu untersuchen.

Die Autoren beobachten, dass TP53 und ein komplexer Karyotyp eine Hochrisikogruppe bei Myelofibrose darstellen, die sich einer HSCT unterzieht. Sie geben Aufschluss über die Prognose für das OS. Wichtig ist für die Autoren aufgrund der Ergebnisse auch, dass diese Merkmale zusammen mit den aktuellen transplantationsspezifischen Instrumenten die Patientenberatung im Hinblick auf einen Rückfall nach HSCT erleichtern können.

 

341

Arterielle und venöse thrombotische Ereignisse sind die wichtigsten Komplikationen bei myeloproliferativen Neoplasien (MPN). Sie sind für eine hohe Morbidität und Mortalität verantwortlich. Die Risikostratifizierung und die Vorhersage dieser Ereignisse sind nach wie vor schwierige klinische Fragen bei MPN.

Die Autoren untersuchten klinische und molekulare Risikofaktoren für arterielle oder venöse thrombotische Ereignisse in einer Kohorte von 1055 Patienten mit MPN. Ihre Studie bietet ein umfassendes Bild der MPN-assoziierten Thrombose in einer großen klinischen und molekularen Langzeit-Follow-up-Kohorte von MPN-Patienten. Ihre Ergebnisse zeigen die klinisch-molekularen Unterschiede zwischen arteriellen und venösen Thrombosen auf und definieren spezifische Risikoscores für jede einzelne Entität, wodurch die Stratifizierung der Patienten verbessert wird. Bei weiterer Validierung an externen Kohorten rechtfertigen ihre Ergebnisse die separate Betrachtung von arterieller und venöser Thrombose für zukünftige Scoring-Systeme und präventive Behandlungsempfehlungen.

 

342

Paola Guglielmelli, Fiorenza Irushani Vanderwert, Simone Romagnoli, et al.

Hintergrund. Ruxolitinib (RUX) ist die Standardtherapie für die meisten Patienten mit primärer (PMF) und sekundärer (sMF) Myelofibrose. Etwa die Hälfte der Patienten, die auf RUX ansprechen, verlieren jedoch nach 3 bis 5 Jahren ihren Nutzen, was mit einer klonalen Progression einhergeht. Die vorliegende Arbeit bezweckt die Untersuchung der genetischen Variablen, die mit dem Ansprechen/Verlust des Ansprechens auf RUX bei MF-Patienten verbunden sind.

Damit trägt die Studie zum Verständnis der molekularen Mechanismen des Ansprechens bzw. des Ausbleibens des Ansprechens auf RUX bei, indem sie Basisprädiktoren ermittelt und eine Reihe beteiligter Gene/Pfade aufzeigt, die noch validiert werden müssen.

 

Myeloproliferative Syndromes - Clinical and Epidemiological - Towards Personalized Medicine in Myeloproliferative Neoplasms and Mastocytosis - New and Repurposed Drugs for Unmet Clinical Needs

Avapritinib als Erstlinientherapie bei fortgeschrittener Mastozytose: Hohe Wirksamkeit

Die Autoren präsentieren wir Analysen von Patienten mit fortgeschrittener Mastozytose (AdvSM), die im Rahmen von PATHFINDER (NCT03580655) mit dem oralen, potenten, hochselektiven Inhibitor von KIT D816V Avapritinib als Erstlinientherapie behandelt wurden.

Studienanlage

  • Die Analysen umfassten erwachsene Patienten mit zentral bestätigter AdvSM ohne vorherige antineoplastische Behandlung gegen AdvSM (behandlungsnaiv), die im Rahmen der PATHFINDER-Studie mit 200 mg Avapritinib einmal täglich behandelt wurden.

Baseline

  • Es wurden 107 Patienten mit zentral bestätigter AdvSM in die Studie aufgenommen, von denen 38 therapienaiv waren;
  • 18% (n=7/38) hatten ASM, 74% (n=28/38) SM-AHN und 8% (n=3/38) MCL.
  • Das Durchschnittsalter (Spanne) lag bei 68 Jahren (39-88), 53% waren männlich,
  • 16% hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 2-3 und
  • 95% wiesen KIT D816V auf.

Behandlungsergebnisse

  • Bei 25 von 38 (66%) mIWG-MRT-ECNM-Patienten, die auf die Therapie ansprachen, betrug die ORR (95% CI) 84% (n=21/25; 64-96), wobei 32% (n=8/25) eine CR oder CRh, 48% (n=12/25) eine PR und 4% (n=1/25) eine CI erreichten (vgl. Tabelle im Originalabstract).
  • Die mediane TTR (Spanne) betrug 2,0 Monate (0,3-12,2).
  • Der Medianwert der DOR für alle Subtypen wurde zum Zeitpunkt der Analyse nicht erreicht;
  • die DOR-Rate (95 % KI) betrug jedoch 100 % (100-100) nach 12 Monaten und 86 % (60-100) nach 18 Monaten.
  • Bei Patienten mit ASM lag die DOR-Rate nach 12 und 18 Monaten bei 100 % (100-100).
  • Bei Patienten mit SM-AHN lag die DOR-Rate nach 12 Monaten bei 100 % (100-100) und nach 18 Monaten bei 83,3 % (53,5-100).
  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,7 Monaten wurde das mediane OS bei allen Patienten nicht erreicht.
  • Die OS-Rate betrug 96% (95% CI: 87-100) nach 12 Monaten und 88% (95% CI: 71-100) nach 24 Monaten.
  • Bei Patienten mit ASM oder MCL lag die OS-Rate nach 12 Monaten bei 100 %, bei Patienten mit SM-AHN bei 94 % (84-100).
  • Nach 24 Monaten lag die OS-Rate bei Patienten mit SM-AHN bei 86 % (67-100).
  • Bei fast allen Patienten wurde eine Verringerung der Krankheitslast um ≥50% beobachtet, einschließlich einer Verringerung der MC-Belastung im Knochenmark (84%, n=32/38), der Serumtryptase (95%, n=36/38), des KIT D816V VAF (89%, n=34/38) und einer Verringerung des Milzvolumens um ≥35% (66%, n=25/38).
  • Eine vollständige Beseitigung der neoplastischen MC-Aggregate im BM wurde bei 63 % der Patienten (n=24/38) erreicht.

Verträglichkeit

  • Die häufigsten (≥25% von N=38) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) waren (jeder Grad, Grad ≥3) periorbitale Ödeme (53%, 5%), Thrombozytopenie (45%, 21%), periphere Ödeme (37%, 3%) und Anämie (26%, 13%).
  • Insgesamt traten bei 7 (18%) Patienten kognitive Wirkungen auf, alle Grad 1 oder 2;
  • es wurden keine intrakraniellen Blutungen und keine behandlungsbedingten Todesfälle gemeldet.
  • Bei 28 (74%) Patienten wurde die Dosis reduziert und bei 25 (66%) wurde die Behandlung aufgrund von TRAEs unterbrochen.
  • Thrombozytopenie war die häufigste TRAE, die zu einer Dosisreduzierung (21 %, n=8/38) und einer Dosisunterbrechung (26 %, n=10/38) führte.
  • 4 (10 %) Patienten brachen die Behandlung aufgrund von TRAEs ab; je 1 Abbruch war auf Neutropenie, Thrombozytopenie, kognitive Wirkungen und zunehmenden Gewichtsverlust zurückzuführen.

Avapritinib hatte laut den Studienautoren eine hohe Wirksamkeit als Erstlinientherapie für Patienten mit AdvSM. Dies galt über alle Krankheitssubtypen hinweg mit einer ORR von 84% und einer OS-Rate von 88% nach 2 Jahren. Die Behandlung mit Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich war generell gut verträglich.

 

Bezuclastinib gut verträglich, mit ermutigenden frühe Anzeichen klinischer Aktivität

Bei etwa 95 % der erwachsenen Patienten wird die systemische Mastozytose (SM) durch eine Funktionsgewinnmutation (D816V) im Exon 17 des KIT-Gens ausgelöst. Die fortgeschrittene SM (AdvSM) ist eine aggressive, lebensbedrohliche Form der SM und umfasst drei Subtypen. Die Ergebnisse der Apex-Phase-1/2-Studie (NCT04996875) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren in Verbindung mit präklinischen Daten haben zur laufenden Bewertung von Bezuclastinib bei Patienten mit AdvSM geführt. Das primäre Ziel von Apex ist die Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit, des pharmakokinetischen (PK) und des pharmakodynamischen (PD) Profils von Bezuclastinib bei allen AdvSM-Subtypen.

Studienanlage

  • Es handelt sich um eine offene, zweiteilige, multizentrische Phase-2-Studie bei erwachsenen Patienten mit AdvSM gemäß den WHO-Diagnosekriterien, die eine messbare SM-bedingte Organschädigung gemäß den modifizierten IWG-MRT-ECNM-Konsenskriterien (mIWG) aufweisen und bei denen die Serumtryptase zu Beginn der Studie ≥20 ng/ml beträgt.
  • Patienten mit einer früheren TKI-Therapie (z. B. Avapritinib, Midostaurin) sind zur Teilnahme an der Studie zugelassen.
  • In Teil 1 werden die Patienten im Verhältnis 1:1:1:1 auf Bezuclastinib 50, 100 oder 200 mg BID bzw. 400 mg QD randomisiert.
  • Die Daten aus Teil 1 dienen als Grundlage für die Auswahl der Dosis für Teil 2.

Baseline

  • Bis zum 24. Mai 2022 wurden 11 mIWG-auswertbare Patienten mit AdvSM (ASM: n=2, SM-AHN: n=8 und MCL: n=1) in Teil 1 auf 50mg BID (n=3), 100mg BID (n=3), 200mg BID (n=3) und 400mg QD (n=2) randomisiert.
  • Die Mehrheit der Patienten war männlich (82%) und behandlungsunerfahren (82%) mit einem ECOG PS 0-1 (82%) und positiv für KIT D816V (91%).
  • Der Median (Bereich) der BM MC-Belastung und der Serumtryptase bei Studienbeginn betrug 30% (7-80%) bzw. 182 ng/ml (68-1578 ng/ml).

Verträglichkeit

  • Bezuclastinib war in allen Dosisstufen gut verträglich.
  • Zu den behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs), die bei mehr als einem Patienten auftraten, gehörten Anämie (n=3), Neutropenie (n=2) und Thrombozytopenie (n=2), von denen die meisten geringfügig waren.
  • Es wurde eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion (Mediatorflare) gemeldet.
  • Bei zwei Patienten wurde die Dosis aufgrund von Nebenwirkungen reduziert, wobei ein Patient anschließend wieder auf die randomisierte Dosis erhöht wurde.
  • Es wurden keine Fälle von kognitiven Auswirkungen oder intrakraniellen Blutungen gemeldet.

Behandlungsergebnisse

  • Vorläufige Daten zur klinischen Aktivität zeigten, dass alle 11 Patienten eine >50%ige Senkung der Serum-Tryptase gegenüber dem Ausgangswert erfuhren, 10/11 (91%) innerhalb der ersten Behandlungswoche;
  • 6 (55%) Patienten erreichten einen Serum-Tryptase-Wert <20 ng/ml, 4/6 innerhalb des ersten Behandlungszyklus.
  • Von den Patienten mit verfügbaren Daten nach ≥2 Behandlungszyklen erreichten alle 8 eine mediane Reduktion der KIT D816V-Varianten-Allelfraktion (VAF) um 68% und eine Reduktion der BM MC um ≥50%, wobei 6/8 (75%) eine vollständige Clearance der MC-Aggregate erreichten.

Frühe Daten deuten darauf laut den Studienautoren hin, dass Bezuclastinib gut verträglich ist und ermutigende frühe Anzeichen klinischer Aktivität aufweist, wie die deutliche Verringerung von Serumtryptase, MC-Belastung und KIT D816V VAF. Aktualisierte Daten zur Sicherheit und klinischen Aktivität sowie erste klinische objektive Ansprechdaten werden am ASH vorgestellt.

 

MMB mit anhaltend guter Überlebensrate

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie MOMENTUM (NCT04173494) mit MF-Patienten, die zuvor mit einem JAK-Inhibitor (JAKi) behandelt worden waren, erreichte MMB - ein oraler JAK1-, JAK2- und ACVR1-Inhibitor - im Vergleich zu DAN den primären Endpunkt des Ansprechens auf den Gesamtsymptom-Score (TSS) und alle wichtigen sekundären Endpunkte, wie Verbesserungen der Symptome, der Anämie und des Milzvolumens in Woche 24 zeigten. Hier stellen die Autoren aktualisierte Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse vor, nachdem alle Patienten ihre Bewertung in Woche 48 der MOMENTUM-Studie abgeschlossen haben, einschließlich Daten speziell für thrombozytopenische Patienten.

Studienanlage

  • Primäre oder post-ET/PV MF; DIPSS hohes Risiko, Int-2 oder Int-1; TSS ≥10; Hämoglobin (Hgb) <10 g/dL; Thrombozyten (PLT) ≥25 x 109/L; vorheriges JAKi für ≥90 Tage oder ≥28 Tage, wenn Erythrozytentransfusionen ≥4 Einheiten in 8 Wochen oder Gr 3/4 Thrombozytopenie, Anämie oder Hämatom; tastbare Milz ≥5 cm. Vorheriger JAKi-Taper und Washout war ≥21 Tage.
  • Randomisierung: 2:1 auf MMB 200 mg täglich plus DAN-Placebo oder DAN 600 mg täglich plus MMB-Placebo für 24 Wochen, danach konnten die Patienten Open-Label (OL) MMB erhalten. Patienten, die von DAN umgestellt wurden, erhielten OL MMB 200 mg täglich. Die Patienten konnten nach Woche 48 in die Studie mit erweitertem Zugang übergehen.
  • Bis zum 17. Mai 2022 traten 93 von 130 (72 %) MMB-Patienten [MMBMMB] und 41 von 65 (63 %) DAN-Patienten [DANMMB] in die OL-Phase ein.
  • Alle Patienten erhielten OL MMB, darunter 4 Patienten aus dem DAN-Arm, die aufgrund einer Milzprogression vorzeitig die Behandlung abbrachen.
  • Die durchschnittliche MMB-Dauer betrug bei MMBMMB-Patienten 48 Wochen und bei DANMMB-Patienten 24 Wochen.
  • Die Analyse der Dauer des Ansprechens bei den Respondern in Woche 24 ergab nur wenige Ereignisse, die zu einem Verlust des Ansprechens führten:
    • Von den TSS-Respondern hatten 1 von 32 (3 %) MMBMMB und 0 von 6 DANMMB ein TSS ≥BL;
    • von den TI-Respondern hatten 4 von 40 (10 %) MMBMMB und 3 von 13 (23 %) DANMMB eine Erythrozyten-Transfusion oder Hgb <8 g/dL; und
    • von den Milz-Respondern hatten 0 von 30 MMBMMB und 0 von 2 DANMMB ein Milzvolumen ≥BL.
  • Abbildung 1 im Originalabstract zeigt den zeitlichen Verlauf des TSS bei W24-TSS-Respondern.

Verträglichkeit

  • Die häufigsten Gr ≥3 TEAEs in der OL-Phase, ähnlich wie in der RT-Phase, waren Thrombozytopenie (MMBMMB, 9%; DANMMB, 15%) und Anämie (MMBMMB, 9%; DANMMB, 2%).
  • Gr ≥3-Infektionen traten bei 19% der MMBMMB- und 10% der DANMMB-Patienten auf, einschließlich Gr ≥3 (alle nicht tödlich) COVID-19-Infektionen bei nur 5% der MMBMMB-Patienten.
  • Eine periphere Neuropathie (PN) trat in der OL-Phase bei 2 (2 %) MMBMMB- (beide Gr ≤2) und 1 (2 %) DANMMB-Patienten (Gr 1) auf, und keiner von ihnen brach MMB aufgrund von PN ab.
  • Insgesamt führten TEAEs bei 18 % der MMBMMB- und 10 % der DANMMB-Patienten in der OL-Phase zum Abbruch von MMB.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit für das OS betrug 51 Wochen (Bereich 6-84 Wochen) für die MMB-randomisierten und 53 Wochen (Bereich 4-97 Wochen) für die DAN-randomisierten Patienten.

Ein zuvor gemeldeter Trend zu einem verbesserten OS bis zu Woche 24 wurde bei MMB gegenüber DAN beobachtet (HR=0,506, p=0,0719);

  • nachdem alle Patienten bei Woche 24 zu OL MMB gewechselt waren, konvergierten die OS- und LFS-Kurven für die MMBMMB- und DANMMB-Arme (HR=0,945, 95% CI=0,528, 1,693; HR=0,830, 95% CI=0,473, 1,4555).
  • 60 von 81 (71 %) MMB-Patienten [MMBMMB] und 29 von 43 (67 %) DAN-Patienten [DANMMB] mit BL PLT ≤150 x 109/L traten in die OL-Phase ein.
  • Die Wirksamkeitsergebnisse dieser thrombozytopenischen Untergruppe in der OL-Phase stimmen mit den Ergebnissen der gesamten ITT-Analyse überein.

Verträglichkeit

  • Die häufigsten Gr ≥3 TEAEs in der OL-Phase waren Thrombozytopenie (MMBMMB, 13%; DANMMB, 21%) und Neutropenie (MMBMMB, 8%; DANMMB, 0%);
  • Gr ≥3 Blutungsereignisse traten bei 8% der MMBMMB- und 3% der DANMMB-Patienten auf.
  • TEAEs führten bei 17 % der MMBMMB- und 10 % der DANMMB-Patienten in der OL-Phase zum Absetzen von MMB.

 

  • Die Wirksamkeits- und Sicherheitsanalysen von Patienten mit BL PLT <100 x 109/L (N=70) und BL PLT <50 x 109/L (N=19) stimmen ebenfalls mit der ITT überein.
  • Bei BL PLT <50 x 109/L wurden mit MMBMMB im Vergleich zu DANMMB ein verbessertes OS und LFS beobachtet (HR=0,123; 95% CI=0,014, 1,082 für beide OS/LFS; vgl. Abbildung 2 im Originalabstract).

In diesen ersten Analysen der Ansprechdauer hielt OL MMB laut den Studienautoren das Ansprechen auf Symptome, TI und Milz aufrecht, bei anhaltend guter Überlebensrate und Sicherheit in der ITT-Gruppe (symptomatische und anämische MF-Patienten) und bei Patienten mit niedriger PLT. MMB könnte gemäss den Autoren einen kritischen ungedeckten Bedarf decken, insbesondere bei MF-Patienten mit Anämie, einschließlich solcher mit schwerer Thrombozytopenie. Über weitere Analysen, einschließlich PK-, Genom- und Biomarker-Ergebnisse, wird berichtet werden.

 

Pacritinib zeigte verglichen mit Momelotinib eine vierfach höhere Potenz für ACVR1

Patienten mit Myelofibrose (MF), die mit dem neu zugelassenen JAK2-/IRAK1-Inhibitor Pacritinib behandelt wurden, erreichten in der Phase-3-Studie PERSIST-2 mit größerer Wahrscheinlichkeit eine klinische Verbesserung des Hämoglobins im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie (BAT). Dieser Effekt könnte das Ergebnis einer verbesserten Erythropoese durch die Hemmung von IRAK1 durch Pacritinib sein. Die Auswirkung von Pacritinib auf die Transfusionsunabhängigkeit (TI) wurde bisher noch nicht beschrieben. Auch der Mechanismus, durch den Pacritinib die Anämie verbessert, ist ungeklärt. Hier zeigen die Autoren, dass Pacritinib ein potenter ACVR1-Inhibitor ist, der bei Patienten mit MF einen klinisch bedeutenden Einfluss auf die TI hat.

Studienanlage

  • Patienten, die im Rahmen von PERSIST-2 behandelt wurden, wurden in diese Analyse einbezogen, sofern sie bei Studienbeginn keine TI aufwiesen und 12 Wochen vor Studienende eingeschrieben waren.
  • Alle Patienten hatten eine Thrombozytenzahl ≤100x109/L als Aufnahmekriterium.
  • Der prozentuale Anteil der Patienten, die bis zur Woche 24 zu TI wurden, wurde zwischen Pacritinib 200 mg BID und BAT verglichen.
  • Die Untergruppe der BAT-Patienten, die eine erythroide Unterstützung (Erythropoese stimulierende Mittel, Danazol, Thalidomid oder Analoga oder Kortikosteroide) erhielten, wurde ebenfalls analysiert.
  • Die TI wurde sowohl anhand der Gale-Kriterien (keine Erythrozyten-Transfusionen über einen Zeitraum von 12 Wochen) als auch anhand der Kriterien definiert, die in den zulassungsrelevanten Studien zu Momelotinib verwendet wurden ("SIMPLIFY-Kriterien": keine Erythrozyten-Transfusionen und kein Hämoglobin <8 g/dL).
  • Die hemmende Wirkung von Pacritinib, Momelotinib, Fedratinib und Ruxolitinib gegen ACVR1 wurde mit einem HotSpot-Assay (Reaction Biology Corporation) untersucht.
  • Die halbmaximale Hemmkonzentration (IC50) wurde unter Verwendung von 3-fachen seriellen Verdünnungen, beginnend bei 10 µM, berechnet.

Baseline

  • Die Ausgangscharakteristika der Patienten, die nicht TI waren (SIMPLIFY-Kriterien), waren zwischen Pacritinib (n=42) und BAT (n=44) ähnlich, einschließlich des medianen Hämoglobins (8,7 vs. 8,6 g/dL), der medianen Thrombozytenzahl (43 vs. 41 x109/L) und des Prozentsatzes der Patienten, die zuvor eine Therapie mit einem JAK2-Inhibitor erhalten hatten (55% vs. 57%).
  • Von den Patienten mit JAK2V617F hatten die meisten Patienten in beiden Behandlungsgruppen eine Allelbelastung von <50% (75% [27/36] vs. 74% [26/35]).

Behandlungsergebnisse

  • Ein signifikant größerer Anteil der mit Pacritinib behandelten Patienten erreichte eine TI im Vergleich zu BAT (24% vs. 5%, P=0,013 basierend auf SIMPLIFY-Kriterien; 37% vs. 7%, P=0,001 basierend auf Gale-Kriterien), wie in Abbildung 1A im Originalabstract dargestellt.
  • Die TI-Konversionsrate für Patienten, die erythroide Unterstützungstherapien als BAT erhielten (8 % nach SIMPLIFY-Kriterien; 9 % nach Gale-Kriterien), war ähnlich hoch wie in der gesamten BAT-Gruppe.
  • Die Effektgröße für Pacritinib blieb bei den Patienten erhalten, die innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn kein Ruxolitinib erhalten hatten. Dies deutet für die Autoren darauf hin, dass die Umstellung auf TI eher mit einem Pacritinib-Behandlungseffekt als mit einem Rebound-Effekt des vorherigen Ruxolitinib zusammenhing.
  • Die Umstellungsraten auf TI waren unter Pacritinib höher als unter BAT bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl <50x109/L und bei Patienten mit niedriger und hoher JAK2V617F-Allellast.
  • Mit Pacritinib behandelte Patienten erreichten während der gesamten Studie bis Woche 24 eine TI (Abbildung 1B im Originalabstract).

Um mögliche Mechanismen des erythropoetischen Nutzens zu bewerten, haben die Autoren die ACVR1-Hemmung gemessen und festgestellt,

  • dass die IC50 von Pacritinib gegen ACVR1 16,7 nM beträgt. Dies ist 12,7-mal niedriger als Cmax, die klinisch mit Pacritinib 200 mg BID erreicht wird.
  • Momelotinib hemmte ACVR1 mit einer mittleren IC50 von 52,5 nM. Dies ist 3,2-mal niedriger als die klinische Cmax. Weder Fedratinib noch Ruxolitinib waren potente ACVR1-Inhibitoren (Abbildung 2).

Pacritinib zeigte verglichen mit Momelotinib eine vierfach höhere Potenz für ACVR1. Dies ist mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung des Transfusionsbedarfs bei Patienten mit MF verbunden. JAK2-Inhibitoren hingegen, die ACVR1 nicht hemmen, bewirken eher eine Verschlechterung der Anämie.

 

Ropeginterferon alfa 2b: Wirksame Zytoreduktion sowie Induktion von molekularen Reaktionen

Ropeginterferon alfa 2b (P1101) ist ein monopegyliertes Interferon alfa-2b der nächsten Generation, das speziell zur Behandlung myeloproliferativer Neoplasmen (MPN) entwickelt wurde. Bei der P1101MF-Studie handelt es sich um eine multizentrische Phase-2-Studie mit P1101 für Patienten mit frühen/prä-fibrotischen primären Myelofibrose (Prä-PMF) und niedrigem oder intermediärem 1-Risiko des Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) mit niedrigem/mittlerem-1-Risiko (NCT04988815).

Studienanlage

  • Zu den wichtigsten Zulassungsbedingungen gehörten die Notwendigkeit einer Zytoreduktion, morphologisch bestätigte Prä-PMF, offene PMF, Post-Polycythemia-Vera-MF (PPV-MF) oder Post-Essential-Thrombozythemia-MF (PET-MF) sowie die DIPSS-Risikokategorie niedrig/mittleres Risiko-1.
  • Die Patienten erhielten P1101 in einer Anfangsdosis von 250mcg, gefolgt von 350mcg in der zweiten Woche und 500mcg alle zwei Wochen ab der vierten Woche.

Baseline

  • Es waren 56 Patienten (33 Männer, 23 Frauen) mit einem Durchschnittsalter von 58 Jahren (Spanne: 30-87) eingeschlossen.
  • 38 Patienten (68 %) hatten eine Prä-PMF, 5 (9 %) eine offene PMF, 3 (5 %) eine PPV-MF und 10 (18 %) eine PET-MF.
  • Die Next-Generation-Sequenzierung (NGS) bei 53 Patienten ergab bei 39 Patienten (74 %) JAK2V617F, bei 13 Patienten (25 %) CALR-Mutationen und bei 1 Patienten (2 %) eine MPL-Mutation.
  • Am ersten Tag betrugen die durchschnittliche Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC), die Hämoglobinkonzentration, die Thrombozytenzahl und der Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel 9,4 x 109/L (Bereich: 3,3-33,95), 12,5 g/dL (Bereich: 7,1-15,9), 520 x 109/L (Bereich: 113-1038) bzw. 359 IU/L (Bereich: 136-1146).

Behandlungsergebnisse

  • Der Median der Nachbeobachtungszeit betrug 24 (2-28) Wochen. 46 bzw. 30 Patienten schlossen die Behandlung nach 12 bzw. 24 Wochen ab.
  • Nach 12 bzw. 24 Wochen lag die CHCR-Rate bei 74 % bzw. 67 %.
  • Nach 24 Wochen war die JAK2V617F-Allellast bei 36 (92%) von 39 Patienten mit JAK2V617F-Mutation stabil oder verbesserte sich durch digitale Tröpfchenpolymerase-Reaktion (ddPCR).
  • Bei drei Patienten (8 %) war die JAK2V617F-Allellast um mehr als 50 % reduziert, und bei einem Patienten war JAK2V617F ab Woche 16 nicht mehr nachweisbar.
  • Ein Fortschreiten der Krankheit oder eine blastische Transformation wurden während der Studie nicht beobachtet.

Verträglichkeit

  • Die häufigsten Nebenwirkungen waren Unwohlsein (N=22, 39%; Grad 1-2, N=21; Grad 3-4, N=1), Anämie (N=12, 21%; Grad 1-2, N=8; Grad 3-4, N=4), Muskelschmerzen (N=11, 20%; Grad 1-2, N=11; Grad 3-4, N=0) und Haarausfall (N=10, 18%; Grad 1-2, N=10; Grad 3-4; N=0).
  • Es gab keine Behandlungsabbrüche, Sicherheitssignale oder Todesfälle im Zusammenhang mit der Behandlung.

P1101 ist laut den Studienautoren gut verträglich und führte zu einer wirksamen Zytoreduktion sowie Induktion von molekularen Reaktionen

 

Pelabresib (CPI-0610; PELA) ist ein oraler, niedermolekularer BET-Inhibitor. Er ist an der Herunterregulierung der NF-κB-Signalübertragung sowie anderer relevanter Gene beteiligt, die an den MF-Krankheitswegen eine Rolle spielen (Mascarenhas J, et al. HemaSphere 2022;6:99-100).

In der laufenden Phase-2-Studie MANIFEST (NCT02158858) (Kremyanskaya M, et al. Blood 2021;138:141) wird PELA als Monotherapie untersucht bei

- Ruxolitinib (RUX)-intoleranten, ungeeigneten oder refraktären Patienten mit MF (Arm 1) und

- in Kombination mit RUX als "Add-on" bei MF mit suboptimalem Ansprechen auf RUX (Arm 2) oder

- bei JAK-Inhibitor (JAKi)-naiven Patienten mit MF (Arm 3).

Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse von explorativen Analysen der behandlungsbedingten Veränderungen in Woche 24 bei einer Reihe von Biomarkern, die auf eine Krankheitsveränderung hindeuten (≥1 Grad Verbesserung der Knochenmarkfibrose [BMF], Verringerung der Janus-Kinase-2-V617F [JAK2V617F]-Varianten-Allel-Häufigkeit [VAF] im Blut, Verbesserungen des Hämoglobins und erhöhte Entfernung von CD61+ Megakaryozyten [MK]-Zellen im Knochenmark ['Declustering']) in Bezug auf die klinischen Ergebnisse von SVR35 und TSS50.

Sie haben zuvor nachgewiesen (Mascarenhas J, et al. HemaSphere 2022;6:99-100), dass die Zunahme des Abstands der MK-Zellen mit dem SVR35-Ansprechen korreliert.

Ihre Daten weisen auf Unterschiede in der Assoziation einzelner Marker für potenzielle Krankheitsveränderungen mit SVR35 und TSS50 hin. Während die Reduktion des JAK2V617F VAF und die Zunahme des MK-Abstands mit SVR35 assoziiert zu sein scheinen, wurden bei den Respondern in Arm 3 TSS50 auch eine hohe Inzidenz von Verbesserungen des BMF beobachtet.

 

Myeloproliferative Syndromes - Clinical and Epidemiological - Novel Therapies and Surrogate Endpoints in ET and PV

739

Studie unterstützt Nutzen einer gezielten Therapie und molekularen Überwachung

Bei Hochrisiko-Polycythaemia vera (PV) kontrolliert Ruxolitinib die Blutwerte und verbessert die Symptome, aber die Wirksamkeit für Thrombose- und Transformationsendpunkte ist laut den Studienautoren ungewiss und der klinische Nutzen einer Reduktion der JAK2V617F-Varianten-Allel-Fraktion (VAF) ist nicht bewiesen.

Studienanlage

  • MAJIC-PV ist eine randomisierte Phase-II-Studie zu Ruxolitinib im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie (BAT) bei 180 Patienten, die resistent/intolerant gegenüber Hydroxycarbamid sind (HC-INT/RES), ohne Cross-over zwischen den Studienarmen.

Behandlungsergebnisse

  • Nach einem Jahr wurde bei 40 (43%) Patienten unter Ruxolitinib gegenüber 23 (26%) unter BAT eine CR erreicht (OR 2,12, 90% CI 1,25, 3,60, p=0,02).
  • Die mediane Behandlungsdauer unter Ruxolitinib betrug 1568 Tage, bei den BAT-Patienten 1220 Tage.
  • Die Dauer der CR war unter Ruxolitinib besser (HR 0,38, 95% CI 0,24, 0,61, p<0,001).
  • Das Ansprechen auf die Symptome war unter Ruxolitinib besser und hielt im Durchschnitt 52 Monate an.
  • Das Überleben ohne thromboembolische Ereignisse, nicht aber ohne Blutungen, wurde durch Ruxolitinib signifikant verbessert (HR 0,56, 95% CI 0,32, 1,00, p=0,05) und korrelierte mit der durchschnittlichen Anzahl der Veneneingriffe pro Jahr (HR 1,20, 95% CI 1,08, 1,33, p<0,001).
  • Das ereignisfreie Überleben (schwere Thrombose, Blutung, Transformation und Tod) war bei Patienten, die innerhalb eines Jahres eine CR erreichten (HR 0,41, 95% CI 0,21, 0,78, p=0,01), und bei Patienten unter Ruxolitinib (HR 0,58, 95% 0,35, 0,94, p=0,03) besser (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Die serielle Analyse der JAK2V617F-VAF ergab, dass ein molekulares Ansprechen (gemäß ELN-Kriterien), d. h. eine >50%ige VAF-Reduktion, nach 12 Monaten nur bei 14% (9 von 63) der Ruxolitinib- bzw. 18% (9 von 50) der BAT-Patienten zu beobachten war, und dass dies häufiger bei denjenigen der Fall war, die nach einem Jahr eine CR hatten.
  • Im Laufe der Zeit verstärkte sich das molekulare Ansprechen, so dass zum letzten untersuchten Zeitpunkt bei 56% (39/70) der Ruxolitinib- und 25% (14/57) der BAT-Patienten eine >50%ige Reduktion beobachtet wurde (p<0,001).
  • Darüber hinaus war dieses molekulare Ansprechen mit verbesserten Ergebnissen verbunden (progressionsfreies Überleben p=0,001, EFS p=0,001, Gesamtüberleben p=0,01, (vgl. Tabelle im Originalabstract).
  • Zur Analyse der klonalen Belastung in Stamm-/Vorläuferzellen (HSPC) wurde bei drei mit Ruxolitinib behandelten Patienten eine gezielte Einzelzell-Genotypisierung durchgeführt, die eine erhebliche (72 - 100%) Reduktion der JAK2V617F+ HSPC bestätigte.
  • Personen mit Gen-Panel-Sequenzierung und Time-to-Event-Daten wurden in einzelne bzw. ≥2 Treibermutationen dichotomisiert.
  • Die Überlebensanalyse zeigte eine Verschlechterung des EFS bei Patienten mit zusätzlichen Treibermutationen (behandlungs-, alters- und geschlechtsbereinigte HR=1,92, 95% CI 1,16, 3,19, n=167, p=0,01).
  • Insbesondere die Mutation von ASXL1 führte zu einer Beeinträchtigung des Überlebens (bereinigte HR 3,02, 95% CI 1,47, 6,17, n = 167, p = 0,003), wenn man Alter, Geschlecht und das Vorhandensein von Mutationen in TET2 berücksichtigt.

Das Sicherheitsprofil von Ruxolitinib entsprach den früheren Berichten.

Die MAJIC-PV-Studie zeigte neue Vorteile für Ruxolitinib. Es erhöht die Thrombosefreiheit und das Überleben bei Hochrisiko-HC-int/res-PV. Zudem bestätigt Ruxolitinib die bereits vorhandenen Belege für die Wirksamkeit bei der hämatologischen Kontrolle und dem Ansprechen auf Symptome. Im Voraus geplante Analysen innerhalb dieser Studie zeigen erstmals: Das Erreichen einer 50%igen Reduktion der JAK2V617F VAF, die unter Ruxolitinib häufiger auftrat, war mit wichtigen klinischen Vorteilen (Erreichen einer CR, verbessertes PFS, EFS, OS) und der Beseitigung von MPN-Stammzellen verbunde. Diese Daten bestätigen und hinterfragen laut den Studienautoren den derzeitigen Therapiealgorithmus. Sie unterstützen den Nutzen einer gezielten Therapie und molekularen Überwachung bei dieser Erkrankung.

 

Bomedemstat verbessert die Symptome und reduziert die Mutationslast sowie dauerhaft die Thrombozyten- und Leukozytenzahl

IMG-7289-CTP-201 ist eine globale, offene Phase-2b-Studie mit Bromedemstat, einem oral wirksamen LSD1-Inhibitor, einmal täglich über 24+ Wochen bei Patienten mit essentieller Thrombozytämie (ET), die gegen mindestens eine SOC-Behandlung resistent sind oder sie nicht vertragen (NCT04254978).

Studienanlage

  • Zu den wichtigsten Zulassungskriterien gehören die Notwendigkeit einer Zytoreduktion (Alter >60 oder Thrombose in der Vorgeschichte),
  • eine Thrombozytenzahl von >450 x 109/L und ein Hämoglobin ≥10 g/dL.
  • Hauptziele sind Sicherheit und Ansprechen, definiert als Thrombozyten (plt) ≤400 x 109/L ohne neue thromboembolische Ereignisse.
  • Zu den explorativen Endpunkten gehören die Dauerhaftigkeit des Ansprechens, die Verringerung der weißen Blutkörperchen, Veränderungen der Mutanten-Allel-Frequenzen (MAF) und die Verbesserung der Symptome.
  • Die Patienten erhalten eine Anfangsdosis von 0,6 mg/kg/d, gefolgt von Dosistitrierungen, falls erforderlich, bis zu einer Zielthrombozytenzahl von 200-400 x 109/L.

Baseline

  • Bei Redaktionsschluss (20Jun2022) hatten sich 73 Patienten in die Studie eingeschrieben.
  • Das mittlere Alter lag bei 66 (42-92) Jahren, die mittlere Zeit seit der Diagnose bei 81 Monaten (N=71), und 60 Patienten waren zuvor mit HU behandelt worden.
  • Von den Patienten, die zuletzt mit HU behandelt worden waren (N=51), erfüllten 90 % die ELN-Kriterien für Resistenz/Intoleranz.
  • 64 % (47/73) hatten eine vorherige zytoreduktive Therapie erhalten,
  • 36 % (26/73) hatten zwischen 2 und 4 erhalten.
  • Der Mittelwert (Bereich) der Thrombozyten-, Leukozyten- und Hb-Werte an Tag 1 betrug 809 x 109/L (457-2220), 8,8 x 109/L (3,7-43,1) bzw. 13,0 g/dL (9,4-16,5).
  • Der Median (Bereich) des MPN-SAF TSS bei Studienbeginn betrug 16 (0-74). 32 % (23/73) bzw.
  • 11 % (8/73) der Patienten hatten eine Vorgeschichte mit Blutungen bzw. thromboembolischen Ereignissen.
  • Die erweiterte Sequenzierung von 261 Genen bei 53 Patienten ergab Mutationen in JAK2 (51 %), CALR (36 %) und MPL (4 %).
  • 32 % wiesen mehr als eine Mutation auf, von denen 41 % Mutationen mit hohem molekularem Risiko waren (U2AF1, IDH1/2, NPM1, RUNX1, EZH2, ASXL1, TP53).

Die mediane Behandlungsdauer betrug 23 Wochen (0,1-84).

  • Bei den Patienten, die ≥24 Wochen behandelt wurden, erreichten 94% (34/36) eine Thrombozytenzahl ≤400x109/L, ohne neue thromboembolische Ereignisse, in einer medianen Zeit von 8 Wochen (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Bei einem Patienten wurde eine Lungenembolie diagnostiziert.
  • 83 % der Patienten (30/36), die ≥24 Wochen lang behandelt wurden, behielten ihre Thrombozytenzahl für ≥12 Wochen bei.
  • Von den 7/36 (19 %) Patienten mit einer Leukozytenzahl am Tag 1 von >10x109/L hatten 100 % der über ≥24 Wochen behandelten Patienten einen Rückgang der Leukozytenzahl auf ≤10x109/L (vgl. Abbildung im Originalabstract);
  • das durchschnittliche Hämoglobin blieb stabil bei ≥10 g/dL.
  • Bei Patienten mit einem Ausgangswert der MPN-SAF TSS >20 (28/73) kam es in Woche 24 bei 79% (11/14) zu einer Verbesserung, wobei 64% (9/14) eine Verbesserung von ≥10 Punkten erreichten.
  • Der mediane Ausgangswert für die schlimmste Müdigkeit betrug 4,0 (N=73).
  • In Woche 24 hatte sich der Medianwert der Müdigkeit auf 3,0 verbessert (N=35).
  • In Woche 24 war bei 67 % (N=24) eine Abnahme der Allelhäufigkeit zu verzeichnen. Es wurden keine neuen Mutationen gefunden.

Verträglichkeit

  • In der Sicherheitspopulation (N=73) waren die häufigsten SARs (% Patienten, % Patienten mit Grad 3/4) unabhängig von der Kausalität Dysgeusie (43 %, N/A), Verstopfung (27 %, 1 %), Müdigkeit (23 %, 0 %), Thrombozytopenie (23 %, 6 %), Arthralgie (21 %, 3 %), Prellungen (16 %, 0 %) und Diarrhö (15 %, 1 %).
  • 17 Patienten meldeten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (SAE), wobei bei 2 Patienten damit zusammenhängende Ereignisse (gemäß PI) auftraten.
  • 15 Patienten brachen die Behandlung ab, davon 9 aufgrund von SUEs (3 wegen Dysgeusie), 3 aufgrund der Entscheidung des Patienten, 1 aufgrund der Entscheidung des Prüfarztes, 1 aufgrund des Fortschreitens der Krankheit zu MF und 1 aufgrund eines nicht damit zusammenhängenden Todesfalls durch Aspirationspneumonie.
  • Es gab keine Sicherheitssignale oder Todesfälle im Zusammenhang mit dem Arzneimittel.
  • Zum Stichtag der Datenerhebung waren 80 % (58/73) der Patienten noch in der Studie.

Diese zusätzlichen Nachbeobachtungsdaten erweisen Bromedemstat in dieser ET-Patientenpopulation weiterhin als allgemein gut verträglich. Es verbessert die Symptome und reduziert die Mutationslast sowie dauerhaft die Thrombozyten- und Leukozytenzahl, ohne das Hämoglobin zu beeinträchtigen.

 

Erreichen eines molekularen Ansprechens - ein Surrogat für eine Krankheitsmodifikation

Ziel der aktuellen Studie war es, die Veränderungen der JAK2V617F-Varianten-Allelfraktion (VAF) bei Patienten mit PV und ET zu analysieren, die langfristig mit Ruxolitinib (RUX) behandelt wurden, sowie die klinischen Korrelate und das Ergebnis der molekularen Reaktionen.

Studienanlage

  • Die Studie umfasste 65 PV- und 12 ET-Patienten; letztere waren in Phase-2-Studien eingeschlossen worden und erhielten aufgrund des anhaltenden klinischen Nutzens weiterhin RUX.
  • Die mediane Zeit von der Diagnose bis zur RUX-Behandlung betrug 5,9 Jahre (0,6-24 Jahre),
  • das Alter 58 Jahre (25-87 Jahre), 50,6 % waren männlich, 21 Patienten (27 %) hatten eine Thrombose in der Vorgeschichte.
  • Eine JAK2V617F-Mutation wurde bei 75 Patienten (97,4%) gefunden, JAK2ex12 und MPLW515L bei jeweils 1 Patienten.
  • In etwa jährlichen Abständen wurde die JAK2V617F VAF in Granulozyten mittels digitaler PCR oder hochempfindlicher (Schwellenwert <0,01%) RTQ-PCR gemessen.
  • MPLW515L wurde durch digitale PCR gemessen.

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane FU unter RUX betrug 8,8 Jahre (1,3-14,1).
  • Die mediane RUX-Dosis betrug 20 mg die (5-50mg).
  • Die RUX-Behandlung wurde bei 23 Patienten aufgrund von Nebenwirkungen (n=7, 9,1%), Fortschreiten der Erkrankung (n= 12, 15,6%), Refraktärität/Verlust des Ansprechens (n=3, 3,8%) oder Entscheidung des Patienten (n=1, 1,3%) nach einer medianen Dauer von 5,0 Jahren (0,8-13 Jahre) abgebrochen.
  • Während der Behandlung mit RUX traten 3 Thrombosen und 4 Blutungen auf.
  • Eine Progression zur sekundären MF (sMF) trat bei 24 Patienten (31,1 %) nach einem Median von 6,0 Jahren (2-11,5) auf; davon waren 22 (92 %) PV, was 34 % aller PV im Vergleich zu 16,6 % der ET entspricht.
  • Drei Patienten (3,9 %) entwickelten nach 9,2 Jahren (1,3-13,7 Jahre) eine AML und starben, und
  • zwei Patienten (2,6 %) starben nach einer Entwicklung zu sMF während der RUX-Behandlung.
  • Ein Ansprechen auf die IWG-MRT wurde bei 92% für den Hct, 59% für die Thrombozytenzahl, 73% für die Leukozytenzahl und 77% für das Milzvolumen (<50% palpatorisch) erreicht.

 

  • Der mediane JAK2V617F-VAF betrug 47 % (21-98 %) bzw. 68 % (15-99 %) bei der Diagnose und bei Beginn der RUX-Behandlung.
  • Die mittlere Gesamtabnahme der VAF betrug 64,6 % + 27,5 %.
  • Eine PMR wurde bei 33 Patienten (44,2 %) nach einer medianen Zeit von 3,3 Jahren (1-7,6 Jahre) beobachtet, 51 % und 50 % der PV und ET;
  • der Ausgangswert der JAK2V617F-VAF betrug 61,3±27,7 % für PV und 32,3±10,4 % für ET.
  • Eine CMR (bestätigt) wurde bei 5 Patienten mit JAK2V617F-Mutation (6,5 %; mediane Ausgangs-VAF 44,7±36,8 %) festgestellt, von denen 3 PV waren, und bei dem Patienten mit MPLW515L-Mutation ET (Ausgangs-VAF 33 %).
  • Eine DMR wurde bei 9 Patienten (11,7 %; medianer Ausgangswert VAF 30,5±16,0) bestätigt, von denen 6 PV waren.
  • Die mediane Zeit bis zur CMR und DMR betrug 4,6 Jahre (1,1-7,6 Jahre) bzw. 5,0 Jahre (2,1-12,1 Jahre).
  • Die mittlere Dauer von CM + DMR betrug 8 Jahre (7-12 Jahre).
  • Es gab keine Korrelation zwischen irgendeiner Kategorie des molekularen Ansprechens und dem Ansprechen von Hct, Thrombozyten und Milzlänge, während eine Normalisierung der Leukozyten häufiger bei Patienten mit PMR auftrat (93,8% vs. 62,5%, P=0,02).

 

  • Von den Patienten, die sich zu sMF entwickelten, hatten 21 von 24 Patienten (87,5 %) nicht mindestens eine PMR erreicht (P<0,0001).
  • Die HR der sMF-Entwicklung betrug 19,9 (95%CI, 2,4-166,7) für diejenigen, die kein molekulares Ansprechen erreichten, und 3,56 (95%CI, 0,37-34,6) für diejenigen, die eine PMR erreichten, wobei CMR+DMR als Referenz verwendet wurden (P<0,0001) (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Bei der ROC-Analyse war ein Grenzwert von <60% JAK2V617F VAF bei Studienbeginn (bei 35 Patienten, 45,5% der Gesamtpopulation) mit einer signifikant höheren Wahrscheinlichkeit verbunden, sowohl CMR+DMR (37,1% vs. 2,4%; P<0,0001) als auch PMR (60% vs. 38,2%, P=0,01) zu erhalten.
  • Alle 3 Patienten, die eine AML entwickelten, hatten kein molekulares Ansprechen erreicht.

In dieser Studie entwickelten 18% der PV- und ET-Patienten, die mit RUX behandelt wurden, ein anhaltendes vollständiges und tiefes molekulares Ansprechen auf JAK2V617F (JAK2V617<2%) über einen langen Behandlungszeitraum. Dies war mit einem geringeren Progressionsrisiko zu sekundärer MF verbunden. Patienten, die eine PMR erreichten, zeigten eine geringere Wahrscheinlichkeit, eine sMF zu entwickeln, als diejenigen, die keine Veränderungen in JAK2V617 VAF aufwiesen. Dies unterstreicht für die Autoren, dass das Erreichen eines molekularen Ansprechens ein Surrogat für eine Krankheitsmodifikation sein kann.

 

ET: Ruxolitinib der BAT bei vollständigem Ansprechen nicht überlegen

Bei Patienten mit unbehandelter oder nicht intoleranter/resistenter ET wurde Ruxolitinib (RUX) im Vergleich zur BAT-Therapie jedoch nicht untersucht. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass RUX bei solchen ET-Patienten in der Erstlinie eine höhere Wirksamkeit aufweisen könnte.

Studienanlage

  • Die klinische Studie RuxoBEAT (NCT02577926) ist eine multizentrische, offene, zweiarmige Phase-IIb-Studie mit einer Zielpopulation von jeweils 190 Patienten mit PV und ET.
  • Ein Wechsel von BAT zu RUX ist bei geeigneten Patienten nach 6 Monaten möglich.
  • Die Patienten mit ET im RUX-Arm erhalten eine Anfangsdosis von 10 mg BID und können ihre Dosis auf bis zu 25 mg BID erhöhen.

Baseline

  • 95 Patienten (75 % waren vorbehandelt) wurden in die Intention-to-Treat-Gruppe aufgenommen (n=43 randomisiert zu RUX und n=52 randomisiert zu BAT) und zum 6-Monats-Zeitpunkt analysiert.
  • Die relevanten Ausgangsdaten sind in Tabelle 1 im Originalabstract aufgeführt.

Behandlungsergebnisse

  • Bei den Patienten, die RUX oder BAT erhielten, lag die CR-Rate bei 0 bzw. 1,9 % (p=1,0) und die CR+PR-Rate bei 58,1 % bzw. 76,9 % (p=0,075).
  • Nach 6 Monaten bestand ein signifikanter Unterschied zwischen RUX und BAT in der
    • medianen Anzahl der Blutplättchen (544/nl vs. 445,5/nl, p=0,013), den
    • medianen Hämoglobinwerten (12. 4g/dl vs. 13,5g/dl, p=0,001) und der
    • medianen Milzgröße (10,7cm vs. 12,1cm, p=0,002), aber
    • nicht bei der medianen Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) (7,0/nl vs. 6,6/nl, p=0,177).

Verträglichkeit

  • Die mit RUX behandelten Patienten meldeten jedoch im Median signifikant niedrigere PROM-Punkte als die BAT für Kopfschmerzen (0,5 vs. 2,0, p=0,034) und Konzentrationsprobleme (1,5 vs. 3,0, p=0,007)
  • sowie eine tendenzielle Verbesserung bei Juckreiz (0,0 vs. 0,5, p=0,09), aber
  • keinen signifikanten Unterschied bei Schwindel (1,0 vs. 1,5, p=0,162).

 

  • Im sechsten Monat reduzierte RUX im Vergleich zum Ausgangswert signifikant die mediane Thrombozytenzahl, die Leukozytenzahl, das Hämoglobin, die Milzgröße, die PROM für Juckreiz und Konzentrationsprobleme, aber nicht Kopfschmerzen oder Schwindel (vgl. Tabelle 2 im Originalabstract).
  • BAT hingegen reduzierte signifikant die mediane Thrombozytenzahl und die WBC, nicht jedoch das Hämoglobin, die Milzgröße oder eines der vier PROM-Symptome (vgl. Tabelle 2 im Originalabstract).

 

  • Die Sicherheitsanalyse ergab 340 unerwünschte Ereignisse (AE) in beiden Behandlungsgruppen, darunter 143 AE in der RUX- und 197 AE in der BAT-Gruppe (5,6 % bzw. 11 % Grad ≥3).
  • Es gab keinen signifikanten Unterschied im Prozentsatz der Grad ≥3 AE zwischen beiden Gruppen (p=0,083).
  • In beiden Gruppen traten keine einheitlichen Arten von AE des Grades ≥3 auf.

Ruxolitinib war der BAT nicht überlegen, um ein vollständiges Ansprechen (unter Verwendung strenger Kriterien für Symptome) bei ET-Patienten zu erreichen, die entweder unbehandelt waren oder keine Unverträglichkeit/Resistenz gegenüber einer vorherigen Therapie aufwiesen. RUX war wirksamer bei der Reduktion der ET-assoziierten Milzgröße sowie Symptomen wie Kopfschmerzen und Konzentrationsprobleme.

 

Es gibt nur wenige Daten über den Zusammenhang zwischen Lebensqualität und der Art der zytoreduktiven Therapie bei Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien (MPN).

Studienanlage

  • DALIAH (NCT1387763) war eine randomisierte, kontrollierte klinische Phase-3-Studie.
  • Neu diagnostizierte Patienten mit MPN im Alter von ≥ 18 Jahren konnten in die Studie aufgenommen werden.
  • Patienten > 60 Jahre wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten HU, IFNα-2a oder IFNα-2b,
  • Patienten ≤ 60 Jahre wurden randomisiert (1:1) und erhielten IFNα-2a oder IFNα-2b.
  • Eine HU-Vorbehandlung war ab dem Screening und bis zur Aufnahme in die Studie erlaubt.
  • Um Altersverzerrungen zu vermeiden, wurden die folgenden Gruppen verglichen: HU>60 vs. IFNα>60 und IFNα-2a vs. IFNα-2b. Die Analysen erfolgten nach dem Per-Protokoll-Prinzip.

HU und IFNα erhöhten bei Patienten mit MPN laut den Studienautoren anfänglich die Gesamtsymptombelastung. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen HU>60 vs. IFNα>60 oder IFNα-2a vs. IFNα-2b. Nach 36 Monaten hatten jedoch nur Patienten mit HU eine signifikant erhöhte TSS.

 

Ropeg bei einer Reihe potenzieller Surrogat-Endpunkte wirksam

Bei Polyzythämie vera (PV) sind Phlebotomie und niedrig dosiertes Aspirin die Standardtherapie bei Patienten mit niedrigem Risiko. Die Frage, ob Phlebotomien ausreichen, um den Hämatokritwert (HCT) auf dem angestrebten Niveau zu halten, und ob zusätzlich zytoreduktive Medikamente eingesetzt werden sollten, um das nach wie vor erhöhte Restthromboserisiko zu verringern, ist jedoch nach wie vor ungeklärt.

Studienanlage

  • Die Autoren stellen hier die Endergebnisse der randomisierten Phase-II-Studie Low-PV vor, in der das Sicherheits-/Wirksamkeitsprofil von Ropeg-Interferon alfa-2b (Ropeg) im Vergleich zu einem reinen Phlebotomieprogramm (Standardtherapie) bei konventionell definierten PV-Patienten mit niedrigem Risiko untersucht wurde.
  • Ropeg wurde alle 2 Wochen in einer festen Dosis von 100 Mikrogramm subkutan verabreicht, zusätzlich zur Standardtherapie.

Baseline

  • Eine im Voraus geplante Zwischenanalyse von 100 randomisierten Patienten, die ein Jahr lang nachbeobachtet wurden, ergab, dass der primäre Endpunkt bereits erreicht worden war, und die Aufnahme neuer Patienten wurde vom DSMB wegen zu großer Wirksamkeit gestoppt.
  • In die vorliegende Analyse wurden 27 weitere Patienten einbezogen, die zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse das erste Jahr der Beobachtung noch nicht erreicht hatten.
  • Somit wurden insgesamt 127 Patienten bis zu 2 Jahren nachbeobachtet (Ropeg-Arm, n=64 und Standard-Arm, n=63), wie im Protokoll vorgesehen.

Behandlungsergebnisse

  • Nach dem ersten Jahr wurde der zusammengesetzte primäre Endpunkt bei 52 (81 %) bzw. 32 (51 %) Patienten im Ropeg- bzw. Standardarm erreicht (p<0,001).
  • Eine Krankheitsprogression wurde bei 8 Patienten (13 %) beobachtet, alle im Standardarm, und zwar aufgrund einer Thrombozytoseprogression mit Mikrozirkulationsstörungen (n=6), einer zerebralen TIA (n=1) und einer Milzvenenthrombose (n=1).
  • Die durchschnittliche Anzahl der Aderlässe betrug 2,91 bzw. 4,17 pro Jahr in der Ropeg-Gruppe bzw. in der Standardgruppe (p=0,019);
  • bei 30 % bzw. 16 % (p=0,064) war kein oder ein Aderlass erforderlich;
  • die Gesamtzahl der Aderlässe betrug 186 bzw. 263.
  • Ein komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) wurde bei 28 % im Ropeg-Arm und bei 0 % im Standard-Arm erreicht (vgl. Abb. Im Originalabstract).
  • Gemäß Protokoll setzten die Patienten, die auf Ropeg (n=52) oder den Standardarm (n=32) ansprachen, die zugewiesene Behandlung bis Monat 24 fort;
  • ein vollständiges Ansprechen auf die Behandlung wurde bei 83% bzw. 59% festgestellt.
  • Bei 46 % bzw. 3 % war dies mit einer KHK verbunden, während die Zahl der Aderlässe in beiden Armen gleich war.
  • Bei Ropeg-Respondern war ein signifikanter Rückgang des JAK2-VAF (-23 %) zu verzeichnen, insbesondere bei denjenigen mit einem anfänglichen VAF von über 50 % (-56 %).
  • Diejenigen, die nach 12 Monaten nicht auf die Behandlung ansprachen, wurden auf die Standardtherapie (n=9) oder Ropeg (n=23) umgestellt.
  • Nur 30 % der letzteren erreichten ein Ansprechen auf die Behandlung, keiner hatte eine CHR, der Bedarf an Aderlässen war hoch (4,7 pro Patient/Jahr) und die JAK2-VAF-Reduktion betrug nur 4 %, verglichen mit 12 % nach einem Jahr Ropeg-Verabreichung seit der Randomisierung.
  • Nur 1 Patient, der von Ropeg in den Phlebotomie-Arm wechselte, zeigte ein Ansprechen.
  • Die Ergebnisse der zentralisierten Überprüfung von Knochenmarksbiopsien zu Studienbeginn und nach 2 Jahren werden auf der Tagung vorgestellt.

Verträglichkeit

  • Während der 24 Monate traten 48 (55 %) bzw. 36 (6 %) behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im Ropeg- bzw. im Standard-Arm auf, wobei kein Unterschied in der Einstufung der unerwünschten Ereignisse festgestellt wurde.
  • 14 Patienten (16 %) brachen die Behandlung mit Ropeg aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab.
  • Insgesamt traten mäßige bis schwere Symptome bei 29 % bzw. 46 % der Patienten in der Ropeg- bzw. der Standardgruppe auf (p=0,022).

Die Low-PV-Studie lieferte laut den Studienautoren den Beweis, dass Ropeg-Interferon alfa-2b der Phlebotomie allein überlegen ist, wenn es darum geht, Niedrigrisikopatienten mit PV auf dem HCT-Ziel zu halten und das Fortschreiten der Erkrankung zu begrenzen. Bei einem günstigen Sicherheitsprofil verbesserte sich die Lebensqualität. Die Autoren weisen darauf hin, dass diese Ergebnisse keine direkte Schutzwirkung von Ropeg gegen Thrombose nachweisen können, doch sie zeigen deutlich, dass es bei einer Reihe potenzieller Surrogat-Endpunkte wirksam ist, die in der CYTO-PV-Studie mit Thrombose korreliert waren.

 

Dienstleistungen

  • Livecasts
  • Kongress-Berichte
  • Journal-Review
  • Interviews
  • Videos

Impressum

Oncoletter wird über nicht öffentlich zugängliche Werbung für Medizinalpersonen finanziert. Oncoletter finanziert sich zudem mit von Gesundheitsorganisationen (z.B. Universitätsspital, Swiss Academy of Multidisciplinary Oncology SAMO), Stiftungen (z.B. SONK St.Gallen Oncology Conferences) beauftragten Aufnahmen ganzer Kongresse oder Symposien. Weiter erhält Oncoletter nicht an inhaltliche Bedingungen geknüpfte Unterstützung von Firmen zur Berichterstattung. Seit der Inbetriebnahme von Oncoletter haben folgende Firmen die Webseite vorübergehend/permanent und in wechselnden Zusammensetzungen (jährlich 4-6) unterstützt: Amgen, BMS, Celgene, GSK, Janssen-Cilag, Lilly, Merck, Mundipharma, Novartis, Pfizer, Roche, Servier.
Die Inhalte der Website von Oncoletter sind strikt redaktionell und widerspiegeln die Meinungen und Ansichten der Autoren. Bei ausnahmsweise bezahlten Beiträgen oder Interviews (ausschliesslich on-label) wird der Sponsor im Text oder Abspann aufgeführt.

Kontakt

Oncoletter
DR. MED. THOMAS FERBER
CH-8200 SCHAFFHAUSEN

info[@]oncoletter.ch

Copyright 2022. All Rights Reserved.
You are using an outdated browser. The website may not be displayed correctly. Close