64th ASH Annual Meeting and Exposition
December 10-13, 2022

Multiple Myeloma

Abstract titles and text were obtained from the ASH website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias - Prospective Therapeutic Trials - Novel Drugs and Optimized Approaches in Myeloma
  • Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias - Prospective Therapeutic Trials - Risk-adapted Treatment Strategies in Myeloma and Related Conditions
  • Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias - Prospective Therapeutic Trials - Bispecific Monoclonal Antibodies in Myeloma

Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias - Prospective Therapeutic Trials - Novel Drugs and Optimized Approaches in Myeloma

Modakafusp alfa mit überschaubarem Sicherheitsprofil und vielversprechender Anti-Myelom-Aktivität

Modakafusp alfa ist ein auf das Immunsystem ausgerichtete, abgeschwächte Zytokin und besteht aus zwei abgeschwächten Interferon-(IFN)α2b-Molekülen. Sie sind genetisch mit dem Fc-Teil eines monoklonalen Anti-CD38-IgG4-Antikörpers (mAb) verschmolzen und ermöglichen dadurch eine gezielte Abgabe von IFNα an angeborene und adaptive Immunzellen sowie an Myelomzellen. Die Autoren haben bereits über vorläufige Ergebnisse einer Kohorte von 30 Patienten berichtet, die in dieser Phase-1/2-Studie (NCT03215030) Modakafusp 1,5 mg/kg alle 4 Wochen (Q4W) erhielten (Kaufman EHA 2022, S181). Die Autoren berichten nun über die endgültigen Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse der Studie (Teile 1 und 2), einschließlich des Status der minimalen Resterkrankung (MRD).

Studienanlage

  • Die Patienten hatten ≥3 vorangegangene Behandlungslinien erhalten und waren refraktär gegenüber ≥1 Proteasom-Inhibitor und ≥1 immunmodulatorisches Medikament oder haben diese nicht vertragen.
  • Während der Dosiseskalation wurde Modakafusp intravenös in 10 Dosisstufen zwischen 0,001-6 mg/kg verabreicht:

- wöchentlich (QW; nur Zyklen 1-2; 0,001-0,75 mg/kg),

- alle 2 Wochen (Q2W; 0,2-0,3 mg/kg),

- alle 3 Wochen (Q3W; 0,4-0,75 mg/kg) oder

- Q4W (0,75-6 mg/kg).

  • Da während der Dosiseskalation eine Anti-Myelom-Antwort festgestellt wurde, wurden Erweiterungskohorten mit 0,4 mg/kg Q3W und 1,5 mg/kg Q4W als Einzelwirkstoff eröffnet.
  • Da Dexamethason (Dex) Teil der Standardtherapie bei MM ist, aber der durch Modakafusp ausgelösten Immunaktivierung entgegenwirken könnte, wurden zusätzliche Kohorten mit 0,4 mg/kg Q3W und 1,5 mg/kg Q4W in Kombination mit 40 mg Dex QW eröffnet.

Baseline

  • Es waren 100 Patienten mit Modakafusp behandelt worden;
  • 56 Patienten in der Dosis-Eskalations- und 44 Patienten in der Expansionskohorte.

Verträglichkeit

  • Während der Dosiseskalation wurden bei den QW- und Q2W-Dosierungsschemata dosislimitierende Toxizitäten gemeldet.
  • Im Q4W-Dosierungsschema wurde die maximal verträgliche Dosis (MTD) von Modakafusp bei 6 mg/kg aufgrund einer infusionsbedingten Reaktion (IRR) des Grades (G) 3 bei einem Patienten und einer anhaltenden Thrombozytopenie und Neutropenie bei einem Patienten überschritten;
  • die MTD wurde daher auf 3 mg/kg Q4W festgelegt.

Behandlungsergebnisse

  • Während der Dosiseskalation wurden PRs mit 0,1 mg/kg und 0,4 mg/kg QW (jeweils n=1) berichtet,
  • eine unbestätigte VGPR wurde mit 0,4 mg/kg Q3W beobachtet,
  • und PRs (n=3) und eine CR (n=1) wurden mit 1,5-6 mg/kg Q4W berichtet.
  • Während der Expansion hatten von 8 Patienten, die Modakafusp 0,4 mg/kg Q3W erhielten, 5 eine SD und 3 eine PD.
  • Von 3 Patienten in der 0,4 mg/kg Q3W + Dex-Kohorte hatten 2 SD und 1 PD.
  • Bei 30 Patienten, die mit Modakafusp 1,5 mg/kg Q4W behandelt wurden (5 in der Dosis-Eskalation und 25 in der Expansionsphase), lag die ORR bei 43 % (Tabelle),
  • die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,2 Monate, und die mediane Dauer des Ansprechens wurde nicht erreicht (Bereich 1,0-18,9 Monate).
  • Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,7 Monate (95%-Konfidenzintervall 1,2-15,9).

Weitere Ergebnisse zur Verträglichkeit

  • Bei 1. 5 mg/kg Q4W traten G≥3 behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) bei 26 (87%) Patienten auf, darunter Neutropenie (n=19, 63% [G4 n=9, 30%]), Thrombozytopenie (n=14, 47% [G4 n=6, 20%]) und Lymphopenie (n=11, 37% [G4 n=7, 23%]);
  • 3 (10 %) Patienten hatten G3-Infektionen und 1 (3 %) Patient hatte ein G3-Blutungsereignis.
  • Mit Ausnahme eines Berichts über eine G4-Hyperurikämie gab es keine nicht-hämatologischen TEAEs der G4; IRRs traten bei 11 Patienten auf (37% [G3 n=1, 3%]).

Weitere Behandlungs- und Verträglichkeitsergebnisse

  • Von 8 Patienten, die mit Modakafusp 1,5 mg/kg Q4W + Dex behandelt wurden, hatte 1 Patient eine VGPR und 1 Patient eine SD (1 Patient war nicht auswertbar und bei 5 Patienten wurde das Ansprechen nach der Baseline nicht bewertet).
  • Bei 1,5 mg/kg Q4W + Dex traten G≥3 TEAEs bei 7 (88%) Patienten auf, darunter Thrombozytopenie (n=4, 50% [G4 n=1, 13%]), Anämie (n=2, 25%), Lymphopenie (n=2, 25% [G4 n=1, 13%]), Pneumonie (n=2, 25%) und Neutropenie (n=1, 13%).
  • IRRs traten bei 2 Patienten auf (25%, keine G≥3).

Von 4 Patienten, die mit 1,5 mg/kg Q4W behandelt wurden und bei denen beim Screening MRD-Proben entnommen wurden und bei denen der Verdacht auf eine CR bestand, war 1 Patient bei 10-5 MRD-arm. Vorläufige Analysen zeigten keine Korrelation zwischen der CD38-Rezeptordichte auf Immunzellen im peripheren Blut und dem klinischen Ansprechen.

Modakafusp alfa hat ein überschaubares Sicherheitsprofil und zeigte eine vielversprechende Anti-Myelom-Aktivität bei einer Dosierung von 1,5 mg/kg Q4W, unabhängig von der CD38-Expression der Immunzellen im peripheren Blut.

 

RRMM: BMS-986354 mit günstigem Sicherheitsprofil und vielversprechender Wirksamkeit

CC-98633/BMS-986354 ist ein CAR-T-Zell-Produkt der nächsten Generation. Es enthält dasselbe vollständig humane BCMA-gerichtete CAR-Konstrukt wie orvacabtagene autoleucel (orva-cel; Harrington K. et al. Blood. 2017). Es wird mit dem NEX-T-Verfahren hergestellt, das entwickelt wurde, um die Herstellungszeit zu verkürzen und die Wirksamkeit und die phänotypischen Eigenschaften des CAR-T-Zell-Arzneimittelprodukts zu verbessern. Das Ziel damit ist die Tiefe und Dauerhaftigkeit der Reaktion zu erhöhen. BMS-986354 ist ein weniger differenziertes CAR-T-Zell-Produkt mit verbesserter Wirksamkeit und Tumorkontrolle im Vergleich zu Orva-Cel. Hier stellen die Autoren klinische Daten der Phase 1 von BMS-986354 aus der laufenden multizentrische Phase-1-Studie CC-98633-MM-001 (NCT04394650) bei Patienten mit RRMM vor.

Studienanlage

  • Aufgenommen wurden Patienten, die zuvor ≥ 3 Therapien erhalten haben, darunter eine autologe Stammzelltransplantation, ein Proteasom-Inhibitor, immunmodulatorische Medikamente und ein monoklonaler Anti-CD38-Antikörper.
  • Nach der Leukapherese wurden die T-Zellen der Patienten gereinigt und mit reduzierter Ex-vivo-Expansion und einer Herstellungszeit von 5 oder 6 Tagen hergestellt.
  • Die Patienten erhielten eine einmalige BMS-986354-Infusion 2-7 Tage nach einer lymphozytenabbauenden Chemotherapie (3 Tage Fludarabin [30 mg/m2] und Cyclophosphamid [300 mg/m2]).

Baseline

  • Es wurden 66 Patienten eingeschlossen, 55 wurden mit BMS-986354 behandelt, und bei 54 konnte ein Ansprechen auf die Krankheit festgestellt werden.
  • In der Dosis-Eskalationsphase (Teil A) wurden die Patienten mit 20 × 106 (Dosisstufe [DL] 1, n = 7), 40 × 106 (DL2, n = 24) oder 80 × 106 (DL3, n = 11) CAR+ T-Zellen behandelt;
  • DL2 wurde für die Dosissteigerung (Teil B) ausgewählt, und weitere 13 Patienten wurden behandelt.
  • Das Durchschnittsalter der teilnehmenden Patienten lag bei 62,5 Jahren (Spanne: 43-75).
  • Die durchschnittliche Zeit seit der Diagnose betrug 6,2 Jahre (Spanne 0,7-24,6) mit durchschnittlich 5 vorherigen Therapien (Spanne 3-13).

Verträglichkeit

  • Während der Dosiseskalation traten bei DL1 keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) auf,
  • bei DL2 hatten 4 Patienten DLTs (verlängerte Neutropenie und Thrombozytopenie [n=1], verlängerte Neutropenie [n = 2], vermindertes Fibrinogen [n = 1]), und
  • bei DL3 hatten 3 Patienten DLTs (verlängerte Neutropenie [n = 2], verlängerte Thrombozytopenie [n = 1]);
  • Alle DLs waren gemäß den vordefinierten Kriterien tolerierbar.

 

  • Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) trat bei 80,0 % aller behandelten Patienten auf, wobei die meisten von Grad 1 (63,6 %) oder Grad 2 (14,5 %) betroffen waren;
  • nur bei einem Patienten trat CRS ≥ Grad 3 (Grad 4) auf.
  • Das CRS begann im Median an Tag 4 (Bereich 2-8), dauerte im Median 4 Tage (Bereich 1-8) und wurde häufig mit Tocilizumab (n = 38), Steroiden (n = 25) und Anakinra (n = 9) behandelt.
  • Neurotoxizität trat bei 6 (10,9 %) der Patienten auf (Grad 1, n = 5; Grad 4, n = 1); alle Ereignisse klangen im Median nach 2,5 Tagen ab (Spanne 2-21).
  • Keines der Neurotoxizitätsereignisse trat nach Tag 9 auf.

Behandlungsergebnisse

  • Insgesamt lag die objektive Ansprechrate bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,9 Monaten bei 98,1 %, wobei 57,4 % der Patienten ein sehr gutes partielles Ansprechen oder besser, 29,6 % ein komplettes Ansprechen oder besser und 76,4 % ein anhaltendes Ansprechen erreichten.

Im Vergleich zu orva-cel ist das Arzneimittelprodukt BMS-986354 weniger differenziert und besteht in erster Linie aus naiven und zentralen Gedächtnis-CAR-T-Zellen mit weniger Effektor- und terminal differenzierten CAR-T-Zellen.

  • Nach CAR-Stimulation führte BMS-986354 zu einer höheren antigenspezifischen Zytokinproduktion (Interferon-gamma, Tumornekrosefaktor alpha und Interleukin-2) als Orva-cel (vgl. Abbildung im Originalabstract).

 

Pharmakokinetik/Durchflusszytometrie

  • Die pharmakokinetische Analyse der Transgene mittels digitaler Tröpfchen-Polymerase-Kettenreaktion zeigte eine robuste zelluläre Expansion in allen DLs (geometrische mittlere Maximalkonzentration [Cmax] von 8,67 × 104 gag-Kopien/µg, Fläche unter der Kurve 0 bis 28 Tage [AUC0-28] von 85 × 104 Tage × gag-Kopien/µg, mediane Zeit bis Cmax von 14 Tagen bei DL2).
  • Die durchflusszytometrische Analyse während der Dosiseskalation zeigte, dass ähnliche Cmax und AUC0-28 mit einer > 11-fach niedrigeren Dosis von BMS-986354 als orva-cel erreicht wurden, was auf eine erhöhte proliferative Kapazität für BMS-986354 hinweist (geometrisches Mittel Cmax von 399 Zellen/µl, AUC0-28 von 3674 Tagen × Zellen/µl bei DL2 gegenüber Cmax von 328 Zellen/µl, AUC0-28 von 3890 Tagen × Zellen/µl bei 450 × 106 Zellen).

BMS-986354 ist ein weniger differenziertes, laut den Studienautoren wirksameres zelluläres Arzneimittelprodukt als orva-cel. BMS-986354 kann mit einer schnelleren Verarbeitungszeit hergestellt werden. Bei niedrigen Dosen zeigte BMS-986354 ein günstiges Sicherheitsprofil und eine vielversprechende Wirksamkeit. Es kam zu tiefgreifenden und dauerhaften Reaktionen beim stark vorbehandelten RRMM. Die Studie nimmt weiterhin Patienten für die Phase der Dosissteigerung auf. Aktualisierte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit sowie translationale Daten werden in der Session vorgestellt.

 

Signifikante Risikoreduktion eines TDB-induzierten CRS mit einer Tocilizumab-Vorbehandlung

Präklinische Daten geben Hinweise, dass die Hemmung der IL-6-, IL-1- oder TNF-α-Signalübertragung vor der Verabreichung von monoklonalen Antikörpern (TDB) die Entwicklung des CRS ohne Auswirkungen auf die Anti-Tumor-Aktivität verhindern kann. Der laufenden Phase-I-Studie GO39775 (NCT03275103) mit Cevostamab, einem FcRH5xCD3-TDB, wurde ein spezieller TCZ-Vorbehandlungsarm hinzugefügt, um festzustellen, ob eine Einzeldosis Tocilizumab (TCZ), die vor der ersten Cevostamab-Dosis verabreicht wird, das Auftreten von CRS verringern kann.

Studienanlage

  • Patienten mit RRMM, für die keine etablierte Therapie verfügbar, geeignet oder verträglich ist, wurden in einen speziellen TCZ-Vorbehandlungsarm aufgenommen.
  • Cevostamab wurde intravenös (IV) in einem 21-tägigen Zyklus (C) verabreicht.
  • Eine einmalige Initialdosis von 3,6 mg wurde am Tag (D) 1 von C1 verabreicht, gefolgt von einer Zieldosis von 90 mg am Tag C1D8 und dann C2D1 und danach.
  • Eine einmalige intravenöse Dosis von 8 mg/kg TCZ wurde als Vorbehandlung am C1D1 zwei Stunden vor der Verabreichung von Cevostamab verabreicht.
  • Als retrospektive Vergleichsgruppe dienten Patientendaten aus dem zuvor eingeschlossenen Nicht-TCZ-Arm mit einer Dosierung von 3,6/90 mg.
  • Die Patienten beider Arme erhielten vor der Verabreichung von Cevostamab eine Prämedikation mit Kortikosteroiden, Antihistaminika und Acetaminophen.
  • Das CRS wird anhand der ASTCT-Kriterien (Lee et al. Biol Blood Marrow Transplant 2019) angegeben.

Baseline

  • Es waren 28 Patienten in den TCZ-Vorbehandlungsarm (medianes Alter: 64,5 Jahre) und 44 Patienten in den Nicht-TCZ-Vergleichsarm (medianes Alter: 63,0 Jahre) aufgenommen worden.
  • Der Median der vorangegangenen Therapielinien lag bei 4 (2,0-7,0) bzw. 6 (2,0-11,0) in der TCZ-Vorbehandlungsgruppe und der Nicht-TCZ-Vergleichsgruppe.
  • Zweiundzwanzig Patienten (78,6 %) waren in der TCZ-Vorbehandlungsgruppe dreifach refraktär und 12 Patienten (42,9 %) waren penta-refraktär, gegenüber 38 (86,4 %) dreifach refraktären und 32 (72,7 %) penta-refraktären Patienten in der Nicht-TCZ-Gruppe.
  • Die Patienten im TCZ-Arm waren im Median 4,7 Monate (Spanne: 0,3-11,3) in der Studie, gegenüber 13,1 Monaten (Spanne: 0,2-30,8) im Nicht-TCZ-Arm.

Verträglichkeit

  • Bei allen Patienten im TCZ-Arm trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis (AE) auf.
  • Insgesamt traten bei 35,7 % der Patienten im TCZ-Arm CRS auf, verglichen mit 90,9 % in der Gruppe ohne TCZ 3,6/90 mg (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Bei einem Patienten in jeder Gruppe trat ein CRS der Stufe G3 auf, und es wurden keine G4/G5-Ereignisse beobachtet.
  • In der TCZ-Gruppe benötigten weniger Patienten TCZ zur Behandlung von CRS (5/28) als in der Nicht-TCZ-Gruppe (16/44).
  • Nur zwei Patienten im TCZ-Arm hatten mehr als ein CRS-Ereignis (gegenüber 12/44 ohne TCZ) und es wurden keine CRS-Ereignisse bei C2 und darüber hinaus beobachtet (gegenüber 5/44 ohne TCZ).
  • Die Häufigkeit von Nicht-CRS-Ereignissen (insbesondere Thrombozytopenie, Infektionen und Leberenzymerhöhungen) war in der TCZ-Gruppe ähnlich wie in der Nicht-TCZ-Gruppe, mit Ausnahme von Neutropenie (Trudel et al. ASH 2021).
  • Im TCZ-Arm traten bei 64,3 % der Patienten G3/G4-Neutropenien auf, im Vergleich zu 38,6 % im Vergleichsarm.
  • In beiden Armen waren die Neutropenie-Ereignisse reversibel, mit Wachstumsfaktor wie angegeben kontrollierbar, und keines führte zum Absetzen von Cevostamab.

Behandlungsergebnisse

  • übereinstimmend mit den präklinischen Daten wurden keine offensichtlichen negativen Auswirkungen auf die Anti-Tumor-Aktivität beobachtet.
  • Die Gesamtansprechrate im TCZ-Arm mit der Zieldosis von 90 mg betrug 50 % (13/26) [95 % KI: 28,9-71,2] im Vergleich zu 37,2 % (16/43) [95 % KI: 21,6-52,8] bei den Patienten, die 90 mg ohne TCZ-Vorbehandlung erhielten.
  • Die Raten für ein sehr gutes oder besseres partielles Ansprechen (VGPR+) betrugen 26,9 % bzw. 25,6 %.
  • Die verfügbaren pharmakodynamischen Daten zeigten keine offensichtlichen Veränderungen bei der Messung der T-Zellaktivierung und -proliferation bei Patienten, die eine TCZ-Vorbehandlung erhielten.
  • Und übereinstimmend mit dem bekannten Wirkmechanismus von TCZ wurden die Werte des C-reaktiven Proteins, eines nachgeschalteten Produkts der hepatischen IL-6-Aktivierung, bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten im TCZ-Arm stark gesenkt, was auf eine nahezu vollständige Hemmung des IL-6-Signalwegs schließen lässt.

Die klinischen Daten aus der GO39775-Studie zeigen erstmals eine signifikante Risikoreduktion der Entwicklung eines TDB-induzierten CRS mit einer TCZ-Vorbehandlung. Dies geschah ohne offensichtlichen Einfluss auf die Anti-Myelom-Aktivität.

 

Mezigdomid + DEX: Vielversprechende Wirksamkeit bei Patienten mit refraktärem RRMM

Mezigdomid (MEZI), ein neuartiger oraler CELMoD®-Wirkstoff mit einer im Vergleich zu immunmodulatorischen Medikamenten (IMiDs®) verstärkten tumoriziden und immunstimulierenden Wirkung führt zu einer erhöhten Apoptose in Myelomzellen. Präklinisch wurde für MEZI eine starke Synergie mit DEX, Proteasom-Inhibitoren (PIs) und monoklonalen Anti-CD38-Antikörpern (mAbs) nachgewiesen. CC-92480-MM-001 (NCT03374085) ist eine laufende Phase-1/2-Studie zur Untersuchung von MEZI allein oder in Kombination mit DEX beim RRMM; in Phase 1 wurde die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) von MEZI in Kombination mit DEX auf 1 mg einmal täglich über 21/28 Tage festgelegt (Richardson PG, et al. J Clin Oncol 2020;30[15 suppl]:8500). Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse der Kohorte zur Dosissteigerung von MEZI + DEX bei Patienten mit stark vorbehandeltem RRMM.

Studienanlage

  • In Frage kommende Patienten hatten
    • ≥ 3 vorherige Therapielinien;
    • Fortschreiten der Erkrankung bei oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Myelomtherapie;
    • Refraktärität gegenüber LEN/POM, einem PI, einem Glukokortikoid und einem Anti-CD38-mAbk.
  • MEZI 1 mg wurde oral an den Tagen 1 bis 21 eines jeden 28-tägigen Zyklus verabreicht, plus wöchentlich DEX (40 mg; 20 mg bei einem Alter von über 75 Jahren).
  • Primäres Ziel war die Bestimmung der Wirksamkeit anhand der Gesamtansprechrate (ORR); zu den sekundären Zielen gehörten Sicherheit/Verträglichkeit und zusätzliche Wirksamkeitsbewertungen.
  • Die Wirksamkeit wurde auch bei Patienten mit Plasmozytomen und bei Patienten mit vorheriger Anti-B-Zell-Reifungsantigen-Therapie (BCMA) untersucht.

Baseline

  • Es hatten 101 Patienten MEZI + DEX am RP2D erhalten.
  • Das mediane Alter lag bei 67 Jahren (Spanne 42-85),
  • die mediane Zeit seit der Erstdiagnose bei 7,4 (1,1-37,0) Jahren und
  • 20,8 % der Patienten hatten bei Studienbeginn das ISS-Stadium III.
  • Plasmozytome waren bei 38,6 % der Patienten vorhanden,
  • und 36/101 Patienten wiesen eine Hochrisiko-Zytogenetik auf (55/101 Patienten waren nicht auswertbar).
  • Die mediane Anzahl früherer Therapien betrug 6 (Spanne 3-15).
  • Zu den früheren Therapien gehörten Stammzelltransplantationen (77,2 %) und Anti-BCMA-Therapien (29,7 %) (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Alle Patienten waren refraktär gegenüber der letzten Myelomtherapie und
  • dreifach refraktär (refraktär gegenüber einem IMiD-Mittel [LEN/POM], einem PI und einem Anti-CD38-mAb), und
  • 39,6 % der Patienten waren refraktär gegenüber LEN, POM, ≥ 2 PIs und einem Anti-CD38-mAb.

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 5,8 (Spanne 0,5-19,0) Monate, mit einer medianen Anzahl von 4 (1-18) erhaltenen Zyklen, und
  • 23 (22,8%) Patienten setzten die Behandlung fort.
  • Der Hauptgrund für den Abbruch der Behandlung war ein Fortschreiten der Erkrankung (50,5 %).
  • Die ORR lag bei 39,6 %, mit 2 (2,0 %) stringenten kompletten Ansprechen, 3 (3,0 %) kompletten Ansprechen, 18 (17,8 %) sehr guten Teilansprechen und 17 (16,8 %) Teilansprechen (vgl. Tabelle 2 im Originalabstract).
  • Obwohl die Daten noch nicht ausgereift sind, betrug die vorläufige mediane Dauer des Ansprechens 8,3 (95% Konfidenzintervall [CI] 5,4 - nicht erreicht) Monate und
  • das mediane progressionsfreie Überleben 4,6 (95% CI 3,2 - 6,3) Monate.
  • Die ORR betrug 30,8% bei Patienten mit Plasmozytomen (N = 39) und
  • 50,0% bei Patienten mit vorheriger Anti-BCMA-Therapie (N = 30).

Verträglichkeit

  • Unerwünschte Ereignisse (TEAE) des Grades (Gr) 3/4 wurden bei 90 (89,1 %) der Patienten gemeldet.
  • Die häufigsten (≥ 20% der Patienten) hämatologischen TEAEs des Grades 3/4 waren Neutropenie (74,3%, davon 14,9% febrile Neutropenie), Anämie (32,7%) und Thrombozytopenie (25,7%).
  • Gr 3/4-Infektionen wurden bei 32,7 % der Patienten beobachtet;
  • Gr 3/4-Pneumonie und COVID-19 traten bei 9,9 % bzw. 5,0 % der Patienten auf.
  • Das Auftreten anderer nicht-hämatologischer TEAEs der Stufe 3/4 war im Allgemeinen gering, darunter gastrointestinale Störungen (5,9%), Müdigkeit (4,0%) und Hautausschlag (1,0%).
  • Bei 72 (71,3 %) bzw. 29 (28,7 %) Patienten wurde die MEZI-Dosis aufgrund von TEAEs unterbrochen bzw. reduziert;
  • 6 (5,9 %) Patienten brachen MEZI aufgrund von TEAEs ab, 1 Patient aufgrund hämatologischer TEAEs.

MEZI führte in dieser Kohorte zu starken pharmakodynamischen Effekten, einschließlich Substratabbau und Anstieg der aktivierten und proliferierenden T-Zellen bei allen Patienten. Dies galt auch für Patienten, die gegenüber POM-basierten Therapien direkt refraktär waren. Dies zeigt laut den Studienautoren, dass der MEZI-Wirkmechanismus in dieser stark vorbehandelten Population noch funktioniert.

Das Sicherheitsprofil von MEZI + DEX war überschaubar und die Kombination führte zu einer vielversprechenden Wirksamkeit bei Patienten mit refraktärem RRMM der Dreierklasse, einschließlich Patienten mit früheren BCMA-gerichteten Therapien, mit einer ORR von 40 % bzw. 50 %. Diese Ergebnisse unterstützen laut den Studienautoren die Entwicklung von MEZI bei Patienten mit MM. MEZI wird in Kombination mit Standardtherapien bei MM in einer großen, laufenden Phase-1/2-Studie (NCT03989414) untersucht. Zudem sind Phase-3-Studien in Kombination mit PIs geplant.

 

Dexamethason-sparende Kombination Daratumumab + Lenalidomid: Tiefes und schnelles Ansprechen

Hier stellen die Autoren die Ansprechraten und die Sicherheitsanalyse der randomisierten Phase-3-Studie IFM2017-03 vor, in der Daratumumab-Lenalidomid (DR) ohne Langzeit-Dexamethason mit Lenalidomid-Dexamethason (Rd) in einer gebrechlichen Population von Patienten mit NDMM verglichen wurde.

Studienanlage

  • Patienten mit NDMM im Alter von über 65 Jahren und einem ECOG-Proxy-Frailty-Score ≥ 2 wurden stratifiziert nach ISS und Alter 1: 2 randomisiert, um 28-tägige Zyklen von Lenalidomid (25mg/Tag, 21/28) und Dexamethason (20mg QW)
  • oder Daratumumab (1800mg SC QW für 8 Wochen, Q2W für 16 Wochen und Q4W danach), Lenalidomid (25mg/Tag, 21/28) und 2 Zyklen Dexamethason (20mg QW für 8 Wochen) zu erhalten, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität.

Baseline

  • Insgesamt wurden 295 Patienten randomisiert (95 im Rd-Arm und 200 im DR-Arm).
  • Das Durchschnittsalter betrug 81 Jahre (68-92), wobei 84 % der Patienten älter als 75 Jahre und 61 % älter als 80 Jahre waren.
  • Die demografischen Ausgangsdaten und die Krankheitsmerkmale waren in den beiden Behandlungsgruppen sehr ausgewogen.

Behandlungserrgebnisse

  • Die Gesamtansprechrate betrug 77 % im Rd-Arm und 89 % im DR-Arm (p=0,025).
  • Die 12-Monats-Raten von VGPR oder besser lagen bei 42 % in der Rd- und 58 % in der DR-Gruppe (p=0,013).
  • Die Tiefe des Ansprechens verbesserte sich während der Behandlung, und die mediane Zeit bis zum Erreichen der VGPR betrug 11 Monate in der Rd-Gruppe und 5 Monate in der DR-Gruppe.
  • Der Nutzen der DR-Behandlung war in allen Untergruppen, die durch Alter, ECOG, Charlson, ISS, Zytogenetik und Kreatinin-Clearance definiert waren, homogen.
  • Von den Patienten mit VGPR oder besser nach 12 Monaten waren 63 mittels NGS auf MRD nach 10-5
  • Der MRD-Status war nach 12 Monaten bei 18 % der Patienten im Rd-Arm und bei 33 % im DR-Arm negativ (p=0,36).

Verträglichkeit

  • Während des ersten Behandlungsjahres trat bei 64% der Patienten im Rd-Arm und 76% der Patienten im DR-Arm mindestens eine UE (Grad ≥ 3) auf (p=0,052).
  • Bei den Patienten in der DR-Gruppe traten mehr hämatologische SARs ≥ 3 auf, darunter Neutropenie (Rd 15%, DR 44%, p<0,001) und Anämie (Rd 2%, DR 11%, p=0,01),
  • aber ähnlich viele Infektionen ≥ 3, nämlich 17% im Rd- und 13% im DR-Arm (p=0,38).
  • Von den Patienten mit Infektionen hatten 13 COVID-19 (3 in Rd und 10 in DR).
  • Die Zahl der Abbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen war in beiden Armen ähnlich (16 % in der RD und 13 % in der DR, p=0,64).

In dieser Phase-3-Studie für gebrechliche Patienten mit NDMM zeigt eine Dexamethason-sparende Kombination aus Daratumumab und Lenalidomid laut den Studienautoren ein tiefes und schnelles Ansprechen und ein günstiges Sicherheitsprofil.

 

Da sich die Behandlungsergebnisse für Myelom-Patienten immer weiter verbessern, ist die Frage, ob eine zeitlich begrenzte Erhaltungstherapie mit Lenalidomid ebenso wirksam ist wie eine Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung, von entscheidender Bedeutung. Zur Klärung dieser Fragen wurden Daten aus der britischen NCRI-Myeloma-XI-Studie ausgewertet.

In dieser Analyse gibt es laut den Studienautoren eindeutige Hinweise darauf, dass die Fortsetzung der Lenalidomid-Erhaltungstherapie über 3 Jahre hinaus mit einem verbesserten PFS verbunden ist. Dies unterstützt die jüngsten Ergebnisse der DETERMINATION- und STAMINA-Studien. Es scheint jedoch einen Zeitpunkt nach der ASCT zu geben, an dem die Fortsetzung der Behandlung keinen Vorteil mehr gegenüber der Beobachtung hat. Die vorliegende Analyse weist auf ein Nachlassen der Wirkung zwischen 4 und 5 Jahren bei allen Patienten. Bei der Untergruppe der Patienten mit MRD-ve nach ASCT tritt dies bereits früher ein. Es braucht eine kontinuierliche Langzeitbeobachtung dieser und anderer Studien, um den optimalen Zeitpunkt für eine durchzuführende randomisierte Studie zur Unterbrechung oder Fortsetzung der Behandlung zu bestimmen.

 

Prospective Therapeutic Trials: Poster 1918

Iberdomide (IBER) in Combination with Dexamethasone (DEX) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Results from the Anti-B-Cell Maturation Antigen (BCMA)-Exposed Cohort of the CC-220-MM-001 Trial

Sagar Lonial, Al-Ola Abdallah,  Faiz Anwer, et al.

Iberdomid + DEX: Ermutigende Wirksamkeit und Sicherheit bei dreifach klassenexponiertem RRMM und vorheriger Anti-BCMA-Therapie

Einleitung: Iberdomid (IBER), ein neuartiger, oral verabreichter Cereblon-E3-Ligase-Modulator (CELMoD®), hat im Vergleich zu immunmodulatorischen Medikamenten (IMiDs®) eine stärkere tumorizide und immunstimulierende Wirkung. IBER hat in präklinischen Modellen eine deutliche Synergie mit DEX und anderen Antimyelom-Therapien gezeigt. Derzeit wird IBER in der Phase-1/2-Studie CC-220-MM-001 (NCT02773030) und der Phase-3-Studie EXCALIBER-RRMM (NCT04975997) mit verschiedenen Behandlungskombinationen bei Patienten mit RRMM untersucht. In Phase 1 von CC-220-MM-001 zeigte IBER + DEX eine bemerkenswerte Wirksamkeit (Gesamtansprechrate [ORR] 31,9 %) und ein überschaubares Sicherheitsprofil. Angesichts neuartiger Anti-BCMA-Therapien bei RRMM ist die Bewertung von Patienten mit vorheriger Anti-BCMA-Exposition eine wichtige Überlegung.

Vorliegend berichten die Autoren über die Ergebnisse der Dosis-Expansionsphase von IBER + DEX bei stark vorbehandelten, dreifach exponierten Patienten mit RRMM, die zuvor eine Anti-BCMA-Therapie erhalten hatten (einschließlich ≥ 1 IMiD-Agent, ≥ 1 Proteasom-Inhibitor [PI] und ≥ 1 monoklonaler Anti-CD38-Antikörper [mAb]).

Studienanlage

  • In Frage kamen Patienten, die ≥ 3 vorherige Therapielinien erhalten hatten (einschließlich Lenalidomid oder Pomalidomid, einem PI, einem Anti-CD38-MAb und einer Anti-BCMA-Therapie) und bei oder innerhalb von 60 Tagen nach ihrer letzten Antimyelom-Therapie einen dokumentierten Krankheitsfortschritt (PD) aufwiesen (dokumentierte PD, wenn die letzte Therapie eine chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie war).
  • IBER 1,6 mg wurde oral an den Tagen 1 bis 21 eines jeden 28-tägigen Zyklus verabreicht, plus wöchentlich DEX (40 mg; 20 mg bei einem Alter von mehr als 75 Jahren).

Baseline

  • Es hatten 38 Patienten in der anti-BCMA-exponierten Kohorte IBER + DEX erhalten.
  • Das mittlere Alter lag bei 65 (Spanne 50-78) Jahren und
  • die mittlere Zeit seit der Erstdiagnose bei 7,8 (0,6-24,8) Jahren.
  • Eine Hochrisiko-Zytogenetik lag bei 31,6 % der Patienten vor (52,6 % der Patienten waren nicht auswertbar), und
  • 23,7 % der Patienten hatten extramedulläre Plasmozytome.
  • Die mediane Anzahl früherer Therapien betrug 7 (4-15).
  • Alle Patienten waren dreifach exponiert.
  • Zu den früheren Anti-BCMA-Therapien gehörten CAR-T-Zell-Therapien (36,8 %),
  • Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (34,2 %) und
  • T-Zell-Engager (TCEs; 23,7 %) (vgl. Tabelle im Originalabstract);
  • 78,9 % der Patienten waren refraktär gegenüber der letzten Antimyelomtherapie und
  • 84,2 % waren triple-class-refraktär.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 8,1 (Spanne 1,5-24,2) Monate, mit einer medianen Anzahl von 3,5 (1-19) Zyklen und 21,1 % der Patienten setzten die Behandlung fort.

Der Abbruch der Behandlung erfolgte hauptsächlich aufgrund von Parkinson, der bei 68,4 % der Patienten auftrat.

Behandlungsergebnisse

  • Die ORR (≥ partielles Ansprechen) lag bei 36,8 %, mit 2 (5,3 %) kompletten Ansprechern, 5 (13,2 %) sehr guten partiellen Ansprechern und 7 (18,4 %) partiellen Ansprechern.
  • Die Rate des klinischen Nutzens (≥ minimales Ansprechen) betrug 39,5 %.
  • Das Ansprechen wurde unabhängig von einer vorherigen Anti-BCMA-Therapie beobachtet (vgl. Abbildung im Originalabstract; aktualisierte Daten werden auf dem Kongress vorgestellt).
  • Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 7,5 (95 % Konfidenzintervall [CI] 3,2 - nicht erreicht) Monate,
  • das mediane progressionsfreie Überleben 2,4 (95 % CI 2,1 - 4,2) Monate und
  • die mediane Zeit bis zum Ansprechen 1,4 (Bereich 0,9 - 5,4) Monate.

Verträglichkeit

  • Unerwünschte Ereignisse (TEAEs) des Grades (Gr) 3/4 traten bei 30 (78,9%) Patienten auf und waren meist hämatologischer Natur;
  • am häufigsten (≥ 20% der Patienten) waren Neutropenie (50,0%, mit 5,3% Fällen von febriler Neutropenie), Anämie (28,9%), Leukopenie (23,7%) und Thrombozytopenie (21,1%).
  • 3/4-Infektionen traten bei 23,7 % der Patienten auf, darunter eine Lungenentzündung (21,1 %);
  • das Auftreten anderer nicht-hämatologischer TEAEs der Stufe 3/4 war gering und umfasste Hypokaliämie, Bluthochdruck und Stimmungsschwankungen (alle 5,3 %).
  • Es wurden zwei (5,3 %) Todesfälle gemeldet (aufgrund von Sepsis und Parkinson), die nicht als mit der Studienbehandlung in Zusammenhang stehend angesehen wurden.
  • Unterbrechungen und Reduzierungen der IBER-Dosis traten bei 24 (63,2 %) bzw. 7 (18,4 %) Patienten auf.
  • Kein Patient brach IBER aufgrund von TEAEs ab.
  • Die Immunphänotypisierung zeigte eine vergleichbare Immunschwäche (niedrige absolute B-Zell-Zahlen, T-Zell-Zahlen und CD4:CD8-Verhältnis) zwischen Anti-BCMA-exponierten Patienten und Triple-Class-exponierten Patienten ohne vorherige Anti-BCMA-Exposition; diese war nach TCE-basierten Therapien stärker ausgeprägt.
  • Wichtig ist laut den Studienautoren, dass IBER + DEX in dieser Population immunstimulierend wirkte und die T- und NK-Zellproliferation sowie die T-Zellaktivierung erhöhte.

Die Kombination von IBER + DEX zeigte eine ermutigende Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit dreifach klassenexponiertem RRMM und vorheriger Anti-BCMA-Therapie. Die Ergebnisse sind laut den Studienautoren vergleichbar mit denen der Kohorte D derselben Studie, in der IBER + DEX bei Patienten mit refraktärem RRMM der Dreifachklasse untersucht wird. Mit diesen Ergebnissen wird die weitere Entwicklung von IBER bei RRMM, auch bei Anti-BCMA-exponierten Patienten unterstützt.

Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias - Prospective Therapeutic Trials - Risk-adapted Treatment Strategies in Myeloma and Related Conditions

Hohe und tiefgreifende Ansprechraten sowie hohe Raten von MRD-Negativität

Nach dem optimalen Ansatz für Patienten mit einem schwelenden Multiplen Myelom (SMM) mit hohem Progressionsrisiko wird intensiv geforscht. Neben der Verringerung des Progressionsrisikos kann eine intensive Therapie in dieser Vorläuferphase möglicherweise laut den Studienautoren den bösartigen Klon ausrotten und zu langfristigen Remissionen oder sogar zur Heilung führen. Die ASCENT-Studie (NCT03289299) soll diese Hypothese überprüfen.

Studienanlage

  • Patienten mit einer SMM-Diagnose auf der Grundlage der überarbeiteten IMWG-Diagnosekriterien wurden aufgenommen, wenn sie die Kriterien für ein hohes Risiko nach dem IMWG 20/2/20-Staging-System oder einen Gesamtscore ≥9 auf dem IMWG-Scoring-System erfüllten.
  • Die Patienten mussten eine angemessene hämatologische und organische Funktion aufweisen und durften keine Anzeichen einer Amyloidose haben.
  • Die Behandlung bestand aus drei Phasen: Induktion (Zyklen 1-6), Konsolidierung (Zyklen 7-12) und Erhaltung (Zyklen 13-24), wobei die Behandlung auf 24 Zyklen begrenzt war, wobei jeder Zyklus 28 Tage dauerte.
  • Carfilzomib wurde in den Zyklen 1-12 in einer Dosierung von 56 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 verabreicht;
  • Lenalidomid wurde in den Zyklen 1-12 in einer Dosierung von 25 mg PO täglich an den Tagen 1-21 verabreicht und dann auf 10 mg reduziert;
  • Daratumumab wurde in den Zyklen 1-2 wöchentlich in einer Dosierung von 16 mg/kg intravenös verabreicht, in den Zyklen 3-6 alle zwei Wochen und dann einmal pro Zyklus während der Induktion und jeden zweiten Zyklus während der Erhaltungstherapie; und
  • Dexamethason wurde in den Zyklen 1-6 wöchentlich in einer Dosierung von 40 mg und in den Zyklen 7-12 in einer Dosierung von 20 mg verabreicht und dann abgesetzt.

Baseline

  • 87 Patienten wurden zwischen Juli 2018 und November 2021 von 10 US-Zentren in die Studie aufgenommen;
  • das mediane Alter lag bei 64 Jahren, 50,6 % waren männlich.

Verlauf

  • Die mediane Nachbeobachtungszeit in der Studie betrug 25,8 (95% CI, 21,3-29,1) Monate;
  • 38 Patienten sind weiterhin in Behandlung.
  • Einundvierzig (47 %) Patienten haben alle 24 Zyklen abgeschlossen;
  • die mediane Anzahl der verabreichten Zyklen betrug 21, wobei die Spanne von 1 bis 24 reichte.
  • Zehn Patienten haben die Studie vor Abschluss der 24 Zyklen abgebrochen, und zwar aufgrund von Studienabbruch (3), unerwünschten Ereignissen (2), ärztlicher Entscheidung (3), Fortschreiten der Krankheit (1) und Tod (1).

Behandlungsergebnisse

  • Die beste Gesamtansprechrate betrug 97%, mit 37% sCR, 26% CR, 29% VGPR, 2% PR, 1% SD und 2% NE.
  • 73 (84%) Patienten wurden im Knochenmark MRD-negativ (53 [61%] auch in CR - IMWG MRDneg); bei einer medianen Zeit bis zur MRD-Negativität von 6,6 Monaten; 53 am Ende der Induktion, 16 am Ende der Konsolidierung und 4 am Ende der Erhaltungstherapie.
  • Drei Patienten haben einen Progress erlitten, das mediane PFS der Kohorte wurde nicht erreicht;
  • die PFS-Rate (95%CI) nach 3 Jahren betrug 89,9% (82,3-98,3%).

Verträglichkeit

  • Bei 83 (97%) Patienten wurde eine Toxizität beliebigen Grades beobachtet, die möglicherweise mit der Therapie zusammenhing.
  • Eine hämatologische Toxizität des Grades 3 oder höher wurde bei 13 (15 %) Patienten und eine nicht-hämatologische Toxizität bei 44 (51 %) Patienten beobachtet.

Dosierungen

  • Die mediane Dosis pro Zyklus für Lenalidomid betrug 250 mg, für Dexamethason 60 mg, für Carfilzomib 204 mg und für Daratumumab 1.600 mg.
  • Eine Dosisreduzierung war bei 11 Patienten für Carfilzomib, bei 9 Patienten für Lenalidomid und bei 14 Patienten für Dexamethason erforderlich.

Die gut verträgliche Kombination aus Daratumumab, Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason für eine feste Dauer von 2 Jahren ergab hohe und tiefgreifende Ansprechraten sowie hohe Raten von MRD-Negativität. Das Regime wies nur wenige Toxizitäten der Grade 3 oder 4 auf. Die Reaktionen scheinen laut den Studienautoren dauerhaft zu sein, in Anbetracht der anhaltenden MRD-Negativität und der 3-Jahres-PFS-Rate von 90 %. Da fast die Hälfte der Patienten noch immer behandelt wird, erwarten die Autoren, dass sich die Tiefe des Ansprechens noch verbessern wird.

 

Ergebnisse unterstützen erweiterte, risikostratifizierte Post-ASCT-Therapie für UHiR MM/PCL-Patienten

Die Ergebnisse für das NDMM oder die primäre Plasmazellleukämie (pPCL) mit extrem hohem Risiko (UHiR) sind nach wie vor schlecht. Die MASTER-Studie (NCT03224507) sowie andere Studien haben bestätigt, dass bei UHiR-MM-Patienten im Zusammenhang mit der derzeitigen Kombinationsinduktionstherapie ein anhaltendes Risiko für einen Rückfall nach der ASCT besteht, einschließlich eines Rückfalls bei nicht nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD). Die OPTIMUM/MUKnine-Studie (NCT03188172) war laut den Studienautoren darauf ausgelegt, das (Vor- und) Post-ASCT-Rückfallrisiko bei UHiR-Patienten durch eine fortgesetzte Dara-VR(d)-Konsolidierung über 18 Zyklen, gefolgt von einer Dara-R-Erhaltungstherapie, zu verringern. Sie berichten hier über die Ergebnisse der OPTIMUM-Patienten bis zum Ende der Konsolidierungstherapie und vergleichen die Ergebnisse mit den Ergebnissen von UHiR-MM-Patienten, die in der Myeloma XI-Studie (ISRCTN49407852) behandelt wurden.

Studienanlage

  • In der OPTIMUM-Studie wurden Patienten mit UHiR-NDMM (≥2 Hochrisiko-Läsionen: t(4;14), t(14;16), t(14;20), gain(1q), del(1p), del(17p) oder SKY92-Risikosignatur) oder mit pPCL (zirkulierende Plasmablasten >20%) durch ein zentrales molekulares Screening einer All-Comer-Population identifiziert und erhielten bis zu 6 Zyklen Dara-CVRd-Induktion und V-ASCT.
  • Alle Patienten erhielten dann 18 Zyklen der Post-ASCT-Konsolidierung, davon 6 Zyklen Dara-VRd (Cons1) und 12 Zyklen Dara-VR (Cons2), bevor sie zu einer monatlichen Dara-R-Erhaltungstherapie bis zur Progression übergingen.
  • OPTIMUM rekrutierte 107 UHiR-Patienten, darunter 9 pPCL, aus 472 gescreenten Patienten mit Verdacht auf NDMM aus 39 britischen NHS-Krankenhäusern zwischen September 2017 und Juli 2019.
  • Die Autoren haben bereits über die primäre Endpunktanalyse von OPTIMUM berichtet, die ein verbessertes PFS 18 Monate nach Beginn der Induktion für OPTIMUM in einem vorspezifizierten Vergleich mit UHiR-Patienten zeigte, die in der Myeloma XI (MyXI)-Studie behandelt wurden.
  • Sie berichten hier über eine geplante Analyse der PFS- und Sicherheitsdaten von OPTIMUM-Patienten, nachdem alle Patienten die Konsolidierung abgeschlossen hatten.
  • Die Ergebnisse werden in den Kontext der Ergebnisse von UHiR-Patienten gestellt, die in MyXI mit Carfilzomib/Cyclophosphamid-Rd (KCRd) oder CRd-Induktion, ASCT und Lenalidomid-Erhaltung oder Beobachtung behandelt wurden.

Behandlungsergebnisse

  • Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40,0 Monaten (95% CI: 37,3-42,7) wurde das mediane PFS für die OPTIMUM-Patienten nicht erreicht.
  • Die PFS-Schätzung am Ende der Konsolidierung, 30 Monate nach Beginn der Induktionstherapie, betrug 77,0 % (95 % KI: 68,8-85,1).
  • Im Vergleich dazu lag das PFS nach 30 Monaten für UHiR-Patienten in der Myelom-XI-Studie bei 39,8 % (95 % KI: 30,7-48,9) für die Gesamtgruppe und speziell bei 49,7 % (95 % KI: 33,2-66,2) für MyXI-Patienten, die in die KCRd-Behandlungsarme randomisiert wurden, und bei 34,1 % (95 % KI: 23,4-44,8) für diejenigen, die in die CRd-Behandlungsarme randomisiert wurden (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Es wurde eine fortschreitende Trennung der PFS-Kurven im Laufe der Zeit zwischen OPTIMUM und MyXI beobachtet, was auf einen anhaltenden positiven Effekt der fortlaufenden Konsolidierung nach der ASCT für UHiR-Patienten hindeutet (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Von den 85 OPTIMUM-Patienten, die nach der ASCT mindestens einen Konsolidierungszyklus erhielten, schlossen 80 Patienten Kons1 und 74 Patienten Kons2 ab.
  • Das Fortschreiten der Erkrankung war der häufigste Grund für den Abbruch der Studie.

Verträglichkeit

  • Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen (AEs) des CTCAE-Grads 3/4 während Cons2 gehörten Neutropenie (43,8%), Thrombozytopenie (27,5%) und Infektionen (15%).
  • Ereignisse vom Grad 4 waren in allen Kategorien selten (≤5%);
  • es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle.
  • Die Rate der peripheren Neuropathie Grad ≥2 betrug 13,8 % (Grad ≥3: 2,5 %) für Cons2; es wurde kein kumulativer Anstieg gegenüber Cons1 festgestellt.

MRD-Ergebnisse

  • Von den ursprünglich 107 Patienten, die mit der OPTIMUM-Therapie begannen, lag zum Zeitpunkt der Einreichung der Zusammenfassung bei 47 ein MRD-Testergebnis am Ende von Kons2 vor.
  • Von diesen hatten 44 (93,6 %; 41,1 % der gesamten Studienpopulation) eine nicht nachweisbare MRD bei einer Sensitivität von 10-5 mittels Durchflusszytometrie.
  • Bei der Mehrheit der Patienten war die nicht nachweisbare MRD auch nach der ASCT noch vorhanden.

Die Rezidivprophylaxe bleibt eine zentrale Herausforderung bei der Behandlung von UHiR MM/PCL-Patienten, auch bei Patienten, die eine nicht nachweisbare MRD erreichen. Die OPTIMUM-Ergebnisse für die erweiterte Dara-VR-Konsolidierung bei UHiR/PCL-Patienten zeigen ein 30-monatiges PFS von 77 %. Sie sind gut vergleichbar mit MyXI, aber auch mit den Ergebnissen der MASTER-Studie. Sie berichtete ein 24-monatiges PFS von 58 % für UHiR-Patienten nach denselben Kriterien (JCO 2021). Die Sicherheitsdaten zeigen für die erweiterte Dara-VR-Konsolidierung beherrschbare Nebenwirkungen. Die Ergebnisse der Autoren unterstützen eine erweiterte, risikostratifizierte Post-ASCT-Therapie für UHiR MM/PCL-Patienten.

 
ASH denotes this abstract as clinically relevant:

Daten unterstreichen Bedeutung einer optimierten Quadruplett-Behandlung bei NDMM

Mehrere klinische Studien haben gezeigt, dass die Zugabe von monoklonalen CD38-Antikörpern (z. B. Isatuximab) zu den Standardtherapieschemata die MRD-Negativität, die Ansprechrate und das Überleben signifikant verbessert. Carfilzomib (K), Lenalidomid (R) und Dexamethason (d) gehören zu den wirksamsten und am besten verträglichen Therapieschemata beim NDMM. Die Phase-II-Studie CONCEPT (NCT03104842) untersucht das Vierfach-Schema Isatuximab plus KRd (Isa-KRd) bei HR-NDMM in der Induktion und Konsolidierung einschließlich hochdosiertem Melphalan (HDM) bei Patienten, die für eine Transplantation in Frage kommen (TE). Hier berichten die Autoren zum ersten Mal über die geplante Zwischenanalyse (IA) des primären Endpunkts MRD-Negativität nach Konsolidierung für TE-Patienten und die entsprechende Endanalyse der nicht transplantationsfähigen (TNE) Patienten.

Studienanlage

  • 153 Patienten mit HR NDMM wurden in die offene, akademische, multizentrische klinische Phase II-Studie eingeschlossen, eine Erweiterungskohorte von TE-Patienten wird derzeit rekrutiert.
  • Gemäß dem Studiendesign wurden 99 von 127 TE-Patienten im Studienarm A (TE-ITT) in die Intention-to-Treat-Population (ITT) der geplanten IA (TE-ITT-IA) aufgenommen;
  • abschließend wird über die Ergebnisse der 26 TNE-Patienten im Studienarm B (TNE-ITT) berichtet.
  • HR MM wurde durch das Vorhandensein von del17p oder t(4;14) oder t(14;16) oder > 3 Kopien 1q21 in Kombination mit ISS 2 oder 3 im Stadium der Erkrankung definiert.
  • Die Patienten konnten nach maximal einem Zyklus der MM-Behandlung aufgenommen werden.
  • Die Patienten erhielten 6 Zyklen Isa-KRd-Induktion, gefolgt von HDM für TE-Patienten oder 2 Isa-KRd-Zyklen für TNE-Patienten, 4 Zyklen Isa-KRd-Konsolidierung und Isa-KR-Erhaltung.

Baseline

  • 125 Patienten (99 TE-ITT-IA, 26 TNE-ITT) wurden von August 2017 bis April 2020 in die IA-Population in 17 deutschen Zentren eingeschlossen.
  • Bei der Reduktion der TE-ITT-Population auf die TE-ITT-IA-Population ergab sich kein Bias.
  • Basierend auf den Einschlusskriterien hatten alle Patienten eine zytogenetische HR-Erkrankung, einschließlich del17p bei 55 Pts (44,0%), t(4;14) bei 48 (38,4%), t(14;16) bei 19 (15,2%) und > 3 Kopien 1q21 bei 45 Pts (36,0%).
  • 38 Patienten (30,4%) hatten ≥ 2 HR-Aberrationen.
  • 66 Patienten (52,8%) hatten ISS 2 und 58 (46,4%) ISS 3.
  • Das mittlere Alter (Spanne) betrug 58 (35-73) Jahre in der TE-ITT-IA und 74 (64-87) Jahre in der TNE-ITT.
  • Das Studiendesign sieht vor, dass die MRD-Analyse bei 93 Patienten in der TE-ITT-IA und 24 Patienten in der TNE-IA durchgeführt wird.

Behandlungsergebnisse

  • Am Ende der Konsolidierung waren in der TE-ITT-IA-Population 67,7 % (n=63) der Patienten MRD-negativ, 3,2 % (n=3) MRD-positiv, 24,7 % (n=23) hatten den Zeitpunkt nicht erreicht, 4,3 % (n=4) fehlten (4 Patienten waren nicht beurteilbar, 2 hatten nicht begonnen).
  • In der TNE-ITT-Population waren 54,2% (n=13) der Patienten MRD-negativ, 0% MRD-positiv, 45,8% (n=11) erreichten den Zeitpunkt nicht.
  • Der primäre Endpunkt wurde in beiden Studienarmen signifikant erreicht (p = 0,0004 für TE-ITT-IA und p=0,012 für TNE-ITT).
  • Die ORR (bestes Ansprechen auf die Behandlung) in der TE-ITT-IA betrug 94,9 % (n=94), wobei 72,7 % eine komplette Remission (CR) oder besser (n=72), 18,2 % (n=18) eine sehr gute partielle Remission (VGPR), 4 % (n=4) eine partielle Remission (PR), 1 % (n=1) eine progressive Erkrankung (PD) und 4 % (n=4) einen nicht erreichten Zeitpunkt aufwiesen.
  • In der TNE-ITT zeigten 57,7% (n=15) eine CR oder besser, 30,8% (n=8) eine VGPR, 3,8% (n=1) waren unbekannt und 7,7% (n=2) erreichten keinen Zeitpunkt.
  • Es werden aktualisierte PFS-Daten in der Session gezeigt.

Verträglichkeit

  • Die Sicherheitspopulation besteht aus 122 Patienten.
  • Insgesamt traten bei 85,2 % (n=104) ≥ Grad 3 behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) auf.
  • Schwerwiegende TEAEs traten bei 64,8% (n=79) der Patienten auf.
  • TEAEs, die zum Abbruch der Studienbehandlung führten, traten bei 5 Patienten auf.

Isa-KRd in der Induktion und Konsolidierung führt laut den Studienautoren zu hohen MRD-Negativitätsraten nach der Konsolidierung in dieser schwer zu behandelnden Population. Die Toxizität entsprach den Erwartungen, und es traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Laut Ansicht der Autoren unterstreichen ihre Daten die Bedeutung einer optimierten Quadruplett-Behandlung bei NDMM, insbesondere bei HR-Erkrankungen.

 

Birtamimab bei AL-Amyloidose im Mayo-Stadium IV:  Signifikanter Überlebensvorteil konsistent über alle wichtigen Ausgangsvariablen

Der monoklonale Antikörper Birtamimab soll zirkulierendes lösliches Amyloid neutralisieren und abgelagertes unlösliches Amyloid abbauen. 2018 wurde die Phase-3-Studie VITAL - eine multizentrische, globale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (NCT02312206), die bei neu diagnostizierten, therapienaiven Patienten mit AL-Amyloidose und Herzbeteiligung durchgeführt wurde - aufgrund einer Futility-Analyse des primären Endpunkts (Zeit bis zur Gesamtmortalität [ACM] oder Zeit bis zur kardialen Hospitalisierung ≥91 Tage nach der ersten Infusion des Studienmedikaments) abgebrochen; Die endgültige HR sprach numerisch für Birtamimab + Standardtherapie (SOC) versus Placebo + SOC (0. 826 [95% CI: 0,574, 1,189]). Eine Post-hoc-Analyse der ACM über 9 Monate ergab einen signifikanten Überlebensvorteil (HR=0,413 [95% CI: 0,191, 0,895]) bei Patienten mit hohem Risiko für einen frühen Tod (d.h. Mayo 2012 Stadium IV). Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse von Sensitivitätsanalysen der ACM in der Untergruppe von Patienten mit AL-Amyloidose im Mayo 2012-Stadium IV, die für wichtige Ausgangsvariablen angepasst wurden.

Baseline

  • Von den 260 in die VITAL-Studie aufgenommenen Patienten wurden 77 (29,6 %) bei Studienbeginn als Mayo 2012 Stadium IV charakterisiert.
  • 38 von ihnen erhielten Birtamimab + SOC und 39 Placebo + SOC.
  • Das Durchschnittsalter dieser Patienten lag bei 64 Jahren, sie waren überwiegend weiß (93,5 %) und männlich (68,8 %).
  • Die demografischen und klinischen Ausgangscharakteristika waren bei diesen Mayo-Patienten im Stadium IV zwischen den beiden Behandlungsgruppen im Allgemeinen ausgeglichen.

Behandlungsergebnisse

  • Nach Adjustierung der wichtigsten demografischen, klinischen und labortechnischen Ausgangsvariablen lagen die adjustierten Hazard Ratios bei separater Aufnahme der Ausgangsvariablen in das Cox-Regressionsmodell zwischen 0,336 und 0,465, wobei alle oberen Grenzen des 90 %-Konfidenzintervalls kleiner als 1 waren (vgl. Abbildung im Originalabstract).

Birtamimab ist laut den Studienautoren das einzige Prüfpräparat, das bei Patienten mit AL-Amyloidose im Mayo-Stadium IV einen signifikanten Überlebensvorteil konsistent über alle wichtigen Ausgangsvariablen hinweg gezeigt hat, einschließlich demografischer Faktoren (Alter, Geschlecht, Rasse, ethnische Zugehörigkeit), klinischer Merkmale (Alter bei der Diagnose, Dauer seit der Diagnose, NYHA-Klasse, 6MWT-Distanz) und Laborparameter (NT-proBNP, dFLC, FLC, Troponin-T). Dies unterstreicht laut den Studienautoren die Stärke der Überlebensdaten bei Mayo-Patienten im Stadium IV. Die AFFIRM-AL-Studie, die die Ergebnisse der VITAL-Studie bei Patienten mit AL-Amyloidose im Mayo-Stadium IV bestätigen soll, ist derzeit aktiv und nimmt Patienten auf.

 

Daratumumab-Monotherapie: Klinisch bedeutsames hämatologisches und kardiales Ansprechen

Daratumumab hat sich bei Patienten mit AL-Amyloidose als wirksam und verträglich erwiesen, entweder allein oder in Kombination mit Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason (D-VCd). Doch wurden Patienten mit einer Erkrankung im Mayo-Stadium 3B von der Teilnahme an der Zulassungsstudie für D-VCd ausgeschlossen. In dieser Studie haben die Autoren die Wirksamkeit und Sicherheit der Daratumumab-Monotherapie bei neu diagnostizierten AL-Amyloidose-Patienten im Stadium 3B (ND) untersucht.

Studienanlage

  • In die laufende multinationale, offene Phase-2-Studie EMN22 (NCT04131309) sollen 40 ND-Patienten mit AL-Amyloidose im Stadium 3B aufgenommen werden.
  • In Frage kommende erwachsene Patienten haben N-terminales pro-brain natriuretisches Peptid (NT-proBNP) ≥8500 pg/mL und hochsensibles Troponin T (hsTnT) >54 pg/mL.
  • Die Daratumumab-Monotherapie wurde zunächst intravenös (16 mg/ml) und seit Februar 2020 subkutan in einer festen Dosis von 1800 mg wöchentlich während der Zyklen (C) 1 und 2, alle 2 Wochen während C3-6 und danach alle 4 Wochen verabreicht.
  • Patienten, die bis C4 kein hämatologisches sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) oder besser erreichen, können zusätzlich wöchentlich Bortezomib und niedrig dosiertes Dexamethason (Vd) erhalten.
  • Die Behandlung wird bis zu 2 Jahre nach Beginn der Behandlung oder bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Beginn einer neuen Therapie fortgesetzt.

Baseline

  • 29 Patienten wurden in die Analyse einbezogen, von denen 6 (20,7 %) die Behandlung bis zum Cut-off beibehielten und 23 (79,3 %) sie abbrachen.
  • Die meisten Patienten waren männlich (18, 62,1 %), das Durchschnittsalter betrug 68 Jahre (Spanne 45-84).
  • Beim Screening hatten 20 (69 %) der Patienten einen ECOG-Leistungsstatus ≥2, und 11 (37,9 %) bzw. 18 (62,1 %) der Patienten wiesen Symptome der NYHA Klasse II bzw. IIIA auf.
  • Der Medianwert von NT-proBNP lag bei 15.468 pg/ml (Spanne 8.816-72.522),
  • der Medianwert von hsTnT bei 138,9 pg/ml (Spanne 59,8-692), und
  • der Unterschied zwischen beteiligten und unbeteiligten freien Leichtketten betrug 452 (Spanne 449-2823) mg/L.
  • Neben dem Herzen war bei 25 (86,2 %) Patienten ≥1 Organ betroffen, am häufigsten die Nieren (14/25 Patienten, 56,0 %) und die peripheren Nerven (12/25 Patienten, 48,0 %).

Behandlungsergebnisse

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,4 Monaten (Spanne <0,1, 31,9) betrug die mediane Anzahl der Daratumumab-Verabreichungen 18 (Spanne 1-36) bei einer medianen Behandlungsdauer von 7,3 Monaten (Spanne <0,1-24,4).
  • Sieben (24,1 %) der Patienten erhielten eine zusätzliche Vd-Behandlung.
  • Das mediane OS betrug 9,4 Monate (95% CI 3,4, nicht erreicht) und
  • die 3- und 6-Monats-OS-Raten lagen bei 72,4% (95% CI 52,3, 85,1) bzw. 62,1% (95% CI 42,1, 76,9).
  • Das beste hämatologische Ansprechen (partielles Ansprechen [PR] oder besser) wurde von 21 (72,4 %) Patienten erreicht (komplettes Ansprechen: 6 [20,7 %]; VGPR: 8 [27,6 %]; PR: 7 [24,1 %]), wobei alle Patienten ein Ansprechen innerhalb von 6 Monaten und 14 (48,3 %) Patienten ein Ansprechen innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn erreichten (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Ein Ansprechen auf ein Organ nach 3 oder 6 Monaten wurde von 8 (27,6%) bzw. 9 (31,0%) Patienten erreicht;
  • kardiale Ansprechraten nach 3 und 6 Monaten wurden bei 7 (24,1%) bzw. 8 (27,6%) Patienten beobachtet (vgl. Tabelle 2 im Originalabstract).

Verträglichkeit

  • Achtundzwanzig (96,6%) Patienten hatten ≥1 nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (NSAE).
  • NSAE des Grades (Gr) 3/4 traten bei 18 (62,1%) Patienten auf, häufig Dyspnoe und periphere Ödeme (jeweils 4 [13,8%] Patienten);
  • bei 5 (17,2%) Patienten traten behandlungsbedingte NSAE des Grades Gr3/4 auf, darunter Gr3-Neutropenie im Zusammenhang mit Daratumumab und Gr3-Troponin-Anstieg im Zusammenhang mit Bortezomib.
  • Zweiundzwanzig (75,9%) Patienten hatten ≥1 schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE), darunter 16 (55,2%) Patienten mit kardialen Störungen und 12 (41,4%) Patienten mit einem tödlichen SAE.
  • Behandlungsbedingte SAE traten bei 4 (13,8%) Patienten auf und Daratumumab-bedingte SAE bei 2 (6,9%) Patienten (Pneumonie Gr3 und Sepsis Gr5).

In dieser Hochrisiko-Patientenpopulation (Stadium 3B) zeigt die Daratumumab-Monotherapie laut den Studienautoren ein klinisch bedeutsames hämatologisches und kardiales Ansprechen. Es gab keine neuen Sicherheitssignale. Verglichen mit historischen Kontrollen ist die frühe Mortalität reduziert und das mediane Überleben von Patienten im Stadium 3B verbessert worden. Diesdeutet darauf hin, dass neuartige Behandlungen dazu beitragen können, den Verlauf der AL-Amyloidose selbst bei Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien zu verändern. Aktualisierten Ergebnisse werden auf der Tagung vorgestellt.

 

Ergebnisse werden Beweise auf RCT-Niveau für den adaptiven Einsatz von MRD bei der Behandlungszuweisung liefern

Die Ergebnisse der OPTIMUM/MUKnine-Studie (NCT03188172) liefern laut den Studienautoren überzeugende Belege für eine Intensivierung der Therapie bei Patienten mit genetisch bedingter Hochrisikoerkrankung. Doch es müssen noch Strategien zur Einbeziehung der MRD als prädiktives Instrument zur reaktiven Anpassung der Therapie entsprechend dem Ansprechen erprobt werden.

Studienanlage

  • Bei der UK-MRA RADAR-Studie handelt es sich um eine nationale, multizentrische, risikoangepasste, reaktionsgesteuerte, mehrarmige, mehrstufige (MAMS) Phase II/III-Studie, in die 1400 Patienten mit neu diagnostiziertem MM, die für eine ASCT in Frage kommen, aufgenommen werden sollen.
  • Die in Frage kommenden Patienten erhalten eine Induktionstherapie mit 4 Zyklen RCyBorD (Lenalidomid, Cyclophosphamid, Bortezomib, Dexamethason), gefolgt von hochdosiertem Melphalan und Stammzelltherapie.
  • Im aktuellen Protokoll wird die Post-ASCT-Behandlung durch die genetische Risikoklassifizierung und den MRD-Status bestimmt (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).

Bei Standard-Risiko-Patienten befasst sich die Studie mit zwei zentralen MRD-bezogenen Fragen:

  • Kann bei Patienten mit anhaltender MRD-Negativität nach einer 12-monatigen Isatuximab-Erhaltungstherapie die Behandlung sicher beendet werden, um den Patienten ein behandlungsfreies Intervall zu ermöglichen und so die Behandlungslast zu verringern?
  • Führt eine Intensivierung der Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie bei Patienten mit persistierender nachweisbarer Erkrankung nach ASCT zu einer verbesserten Konversion zur MRD-Negativität im Vergleich zur Erhaltungstherapie mit Lenalidomid?

Bei Hochrisikopatienten lautete die ursprüngliche Studienfrage:

  • Zeigen intensivierte Konsolidierungs- und Erhaltungstherapien nach ASCT eine Aktivität bei der Verlängerung der Krankheitskontrolle?

Aufgrund neuer Daten aus OPTIMUM wurde RADAR jedoch dahingehend geändert, dass Hochrisikopatienten Isatuximab mit den Zyklen 2-4 der Induktion, 4 Zyklen RBorIsaD-Konsolidierung und R-Isa-Erhaltung bis zum Fortschreiten der Erkrankung erhalten (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract). Gleichzeitig wurde del(1p) als Hochrisikomarker hinzugefügt. Die geänderte Frage für den Hochrisikopfad lautet:

  • Zeigt die Induktion, Konsolidierung und Erhaltungstherapie mit Isatuximab eine Aktivität, die die Krankheitskontrolle verlängert?

Verlauf

  • RADAR wurde im Mai 2021 für die Rekrutierung geöffnet und rekrutiert derzeit an 37 NHS-Standorten mit weiteren 40 Standorten im Aufbau.
  • Es wurden 156 Patienten rekrutiert; 20 wurden bei der FISH-Analyse als Hochrisikopatienten eingestuft (116 Standardrisiko, 5 nicht bestimmbar, 15 TBC).
  • Der Anteil der Patienten mit jeder Hochrisiko-Läsion ist in Tabelle 1 im Originalabstract dargestellt.
  • 27 Patienten haben die ASCT abgeschlossen, und 10 haben die MRD-Bewertung D+100 erreicht.
  • Von den Standardrisikopatienten, die den D+100-Zeitpunkt erreicht haben, sind 4 MRD-positiv und 4 MRD-negativ und wurden entsprechend auf Konsolidierungs- und Erhaltungsoptionen randomisiert.
  • Im Rahmen der RADAR-Studie werden Bewertungen der COVID-19-Impfung, der Immunität und der Infektion erfasst, und die Wirkung von Isatuximab wird untersucht.

Die RADAR-Studie testet gleichzeitig Eskalations- und Deeskalationsstrategien je nach Krankheitsansprechen und die Verwendung von MRD zur Steuerung der Therapie bei transplantationsfähigem MM. Die Verwendung lokaler Ergebnisse zur genetischen Risikostratifizierung hat sich bisher laut den Studienautoren bei 96,5 % der Patienten als machbar erwiesen. Die Ergebnisse werden Beweise auf RCT-Niveau für den adaptiven Einsatz von MRD bei der Behandlungszuweisung liefern. Das Design der Plattform ermöglichte zudem eine Anpassung, das heisst die Aufnahme des CD38-Antikörpers für Hochrisikopatienten. Damit ist eine aktuelle Behandlung auf der Grundlage der neuesten Erkenntnisse sichergestellt, ohne dass die wissenschaftlichen MRD-bezogenen Fragen verändert werden.

 

Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias - Prospective Therapeutic Trials - Bispecific Monoclonal Antibodies in Myeloma

ASH denotes this abstract as clinically relevant:
157
Talquetamab, a G Protein-Coupled Receptor Family C Group 5 Member D x CD3 Bispecific Antibody, in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Phase 1/2 Results from MonumenTAL-1 (EMBARGOED until Saturday, December 10, 2022: 12:00 PM)

Ajai Chari, Cyrille Touzeau, Carolina Schinke, et al.

Zusammenfassung folgt

 

Elranatamab beim RRMM mit dauerhaftem klinischem und molekularem Ansprechen

Bei der vorliegenden klinischen Studie MagnetisMM-1 (NCT03269136) handelt es sich um eine laufende Phase-1-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik und Wirksamkeit von Elranatamab – ein bispezifischer Antikörper, der auf BCMA und CD3 auf T-Zellen abzielt - bei Patienten (pts) mit rezidiviertem oder refraktärem MM.

Studienanlage

  • Elranatamab wurde subkutan (SC) in Dosen von 80 bis 1000 µg/kg entweder wöchentlich oder alle 2 Wochen verabreicht.

Baseline

  • Insgesamt 55 Patienten erhielten ab dem 22.06.2022 Elranatamab SC in einer Dosis ≥215μg/kg als Monotherapie.
  • Das Durchschnittsalter betrug 64 (Spanne 42-80) Jahre, und 27 % der Patienten waren schwarz/amerikanisch oder asiatisch.
  • Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 5 (Spanne 2-14),
  • 91% waren dreifach refraktär,
  • 69% hatten eine vorangegangene Stammzelltransplantation,
  • 29% hatten ein hohes zytogenetisches Risiko und
  • 24% erhielten eine vorangegangene BCMA-gerichtete Therapie.

Verträglichkeit

  • Zu den häufigsten TEAEs zählten unabhängig von der Kausalität CRS, Neutropenie, Anämie, Reaktion an der Injektionsstelle und Lymphopenie.
  • Bei Prämedikation und einer einmaligen Initialdosis (600 µg/kg oder 44 mg) lag die Gesamthäufigkeit von CRS bei der empfohlenen Dosis (1000 µg/kg oder 76 mg) bei 67 % und beschränkte sich auf Grad 1 (33 %) oder Grad 2 (33 %), wobei es keine Ereignisse vom Grad 3 oder höher gab.
  • Die Elranatamab-Exposition war dosisabhängig.
  • Zytokinerhöhungen traten mit der ersten Dosis auf und wurden durch Prämedikation reduziert.

Behandlungsergebnisse

  • Die lösliche BCMA nahm mit dem Ansprechen der Krankheit ab,
  • die Elranatamab-Therapie war mit einer erhöhten peripheren T-Zell-Proliferation verbunden, und
  • die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 36 Tage (Bereich 7-262).
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,0 Monaten (Spanne 0,3-29,0) und unter Berücksichtigung nur von der IMWG bestätigter Reaktionen betrug die objektive Ansprechrate (ORR) 64 % (95 % CI 50-75 %).
  • 56 % der Patienten (31/55) erreichten ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) oder besser und
  • 38 % der Patienten (21/55) erreichten ein komplettes Ansprechen (CR) oder besser.
  • Von den 13 Patienten mit vorheriger BCMA-gerichteter Therapie (Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie oder beides) erreichten 54% (7/13) ein Ansprechen, darunter 46% (6/13) mit VGPR oder besser.
  • Bei den Respondern (n=35) lag die Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monaten ereignisfrei zu sein, bei 59% (95% CI 39-74%) und die Kaplan-Meier-Schätzung für die mediane Dauer des Ansprechens betrug 17,1 Monate (95% CI 10,6-NE).
  • Elranatamab als Einzelwirkstoff führte zu einem dauerhaften klinischen und molekularen Ansprechen, und 100 % (12/12) der auswertbaren Patienten mit bestätigter CR oder besser erreichten MRD-Negativität bei einer Sensitivität von 1×10-5, darunter 2 Patienten mit MRD-Negativität und anhaltender strenger CR über 2 Jahre hinaus.

Elranatamab führte beim RRMM zu einem dauerhaften klinischen und molekularen Ansprechen. Die ORR lag bei 64 %. Und mehr als die Hälfte dieser Patienten (38 %) erreichten eine CR oder besser und 100 % der auswertbaren Patienten zeigten eine MRD-Negativität. Zusammen mit neuen Daten aus den Zulassungsstudien MagnetisMM-3 (NCT04649359) und MagnetisMM-5 (NCT03269136) unterstützen diese Ergebnisse die weitere Entwicklung von Elranatamab für Patienten mit MM.

 

Subkutan verabreichtes Elranatamab beim RR MM der Triple- und Penta-Klassen ohne vorherige BCMA-gerichtete Behandlung wirksam

MagnetisMM-3 (NCT04649359) ist eine offene, multizentrische, nicht-randomisierte Phase-2-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Elranatamab-Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM (RRMM). Die Ergebnisse bei Patienten mit RRMM ohne vorherige BCMA-gerichtete Behandlung (Kohorte A) werden vorgestellt.

Studienanlage

  • In die MagnetisMM-3-Studie wurden Patienten aufgenommen, die auf mindestens einen Proteasom-Inhibitor, ein immunmodulatorisches Medikament und einen Anti-CD38-Antikörper refraktär waren.
  • Die Patienten erhielten in einem 28-tägigen Zyklus subkutan 76 mg Elranatamab (QW) mit einer 2-stufigen Initialdosis (12 mg und 32 mg), die in der ersten Woche verabreicht wurde.

Baseline

  • In Kohorte A wurden insgesamt 123 Patienten aufgenommen und mit Elranatamab behandelt.
  • Das Durchschnittsalter lag bei 68,0 Jahren (Spanne 36-89), 55,3 % waren männlich, 58,5 % waren Weiße, 13,0 % waren Asiaten und 7,3 % waren Schwarze/Afroamerikaner.
  • Bei Studienbeginn hatten die Patienten einen ECOG-Performance-Status von 0 (36,6 %), 1 (57,7 %) oder 2 (5,7 %);
  • 25,2 % der Patienten wiesen eine Hochrisiko-Zytogenetik auf,
  • 15,4 % hatten R-ISS III, und 31,7 % hatten eine extramedulläre Erkrankung.
  • Die Patienten hatten im Median 5,0 (Spanne 2-22) vorherige Therapielinien erhalten;
  • 96,7 % bzw. 42,3 % der Patienten waren refraktär gegenüber Triple- bzw. Penta-Therapien.

Behandlungsergebnisse

  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,8 Monaten (Spanne, 0,2-16,2) betrug die mediane Dauer der Elranatamab-Behandlung 5,3 Monate (Spanne, 0,03-16,1);
  • 51,2 % der Patienten erhielten zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs noch Elranatamab.
  • Die häufigsten Hauptgründe für einen dauerhaften Behandlungsabbruch waren ein Fortschreiten der Erkrankung (32,5 %) und unerwünschte Ereignisse (7,3 %).
  • Die ORR nach BICR betrug 61,0 % (95 % CI, 51,8-69,6);
  • ein klinischer Nutzen wurde in allen Untergruppen beobachtet (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Bei den Respondern betrug die mediane Zeit bis zum objektiven Ansprechen 1,2 Monate (Spanne: 0,9-6,9).
  • Die mediane Dauer des objektiven Ansprechens wurde nicht erreicht, und
  • die Wahrscheinlichkeit, das Ansprechen nach 6 Monaten aufrechtzuerhalten, betrug 90,4 % (95 % CI, 79,8-95,6).

Verträglichkeit

  • TEAEs beliebigen Grades und Grades 3/4 wurden bei 100% bzw. 74,8% der Patienten gemeldet.
  • Die am häufigsten auftretenden TEAEs sind in Tabelle 1 im Originalabstract aufgeführt.
  • Infektionen wurden bei 61,8 % (Grad 3/4, 31,7 %) der Patienten gemeldet; am häufigsten (≥10 % der Patienten) wurden Infektionen der oberen Atemwege (14,6 % [kein Grad 3/4]) und Lungenentzündung (10,6 % [Grad 3/4, 5,7 %]) gemeldet.
  • Periphere Neuropathie wurde bei 17,1% (Grad 3/4, 0,8%) der Patienten gemeldet; die häufigsten Ereignisse (≥2% der Patienten) waren periphere sensorische Neuropathie (4,9% [kein Grad 3/4]), Parästhesien (4,1% [kein Grad 3/4]) und Gangstörungen (2,4% [kein Grad 3/4]).
  • Von den Patienten mit peripheren Neuropathie-Ereignissen (n=21) hatten 47,6% eine Neuropathie in der Anamnese.
  • Bei 13,8 % der Patienten traten TEAEs auf, die zum Tod führten; keine davon wurde als mit Elranatamab in Zusammenhang stehend eingestuft.
  • Von den Patienten, die das 2-Stufen-Priming-Schema erhielten (n=119), wurden CRS und ICANS bei 56,3 % bzw. 3,4 % gemeldet;
  • von diesen Patienten erhielten 44,8 % (n=30/67) und 50,0 % (n=2/4) Tocilizumab und/oder Steroide.
  • Alle CRS und ICANS waren Grad 1 oder 2.
  • CRS-Ereignisse traten nur bei den ersten 2 (90,6 %) und den ersten 3 Dosen (98,8 %) auf.
  • Kein Patient brach die Behandlung aufgrund von CRS oder ICANS dauerhaft ab.

Die Daten werden zum Zeitpunkt der Präsentation aktualisiert, um ~3 zusätzliche Monate der Nachbeobachtung einzubeziehen.

Die Ergebnisse deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass subkutan verabreichtes Elranatamab in einer Dosierung von 76 mg QW bei Patienten mit refraktärem MM der Triple- und Penta-Klassen und ohne vorherige BCMA-gerichtete Behandlung bei überschaubarem Sicherheitsprofil wirksam ist. Damit wird die weitere Entwicklung von Elranatamab für Patienten mit MM unterstützt.

 

Teclistamab plus DARA und Len: Vielversprechende ORR

Die Autoren stellen erste Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von Patienten mit MM vor, die in einer Phase-1b-Multikohortenstudie (MajesTEC-2; NCT04722146) Teclistamab (tec) – ein (BCMA) × CD3-Antikörper - in Kombination mit dara und len (tec-dara-len) erhielten.

Studienanlage

  • Für tec-dara-len kamen Patienten in Frage, die zuvor 1-3 Therapielinien (LOT) erhalten hatten, darunter einen Proteasominhibitor und ein immunmodulatorisches Medikament.
  • In dieser Kohorte erhielten die Patienten wöchentliche Dosen von tec (0,72 oder 1,5 mg/kg mit Step-up-Dosierung) plus die zugelassenen Schemata von dara 1800 mg + len 25 mg.

Baseline

  • 32 Patienten erhielten Tec-dara-len (0,72 mg/kg, n=13; 1,5 mg/kg, n=19).
  • Zum Zeitpunkt der Datenerhebung (11. Juli 2022) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 5,78 Monate (mo; Bereich, 1,0-10,4) und die mediane Behandlungsdauer 4,98 mo (Bereich, 0,10-10,35).
  • Das Durchschnittsalter lag bei 62 Jahren (Spanne 38-75); 87,5 % waren männlich.
  • Alle Patienten hatten zuvor eine MM-Behandlung erhalten;
  • der Medianwert der vorherigen LOT lag bei 2 (Spanne 1-3), und 31,3 % waren gegenüber CD38 exponiert.

Verträglichkeit

  • Die häufigste SAR war CRS (81,3% [n=26]).
  • Alle CRS-Ereignisse waren Grad 1/2, und 95 % der Ereignisse traten während der Behandlungsdosen von Zyklus 1 auf.
  • Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2 Tage (Bereich 1-8) und
  • die mediane Dauer 2 Tage (Bereich 1-22).
  • Es wurden keine ICANS-Ereignisse gemeldet.
  • Weitere häufige SARs (≥25,0% in beiden Dosisstufen) waren Neutropenie (75,0% [n=24]; Grad 3/4: 68,8% [n=22]), Müdigkeit (43,8% [n=14]; Grad 3/4: 6,3% [n=2]), Durchfall (37. 5% [n=12]; alle Grad 1/2), Schlaflosigkeit (31,3% [n=10]; Grad 3/4: 3,1% [n=1]), Husten (28,1% [n=9]; alle Grad 1/2), Hypophosphatämie (25,0% [n=8]; alle Grad 1/2) und Pyrexie (25% [n=8]; Grad 3/4: 6,3% [n=2]).
  • Die Häufigkeit einer febrilen Neutropenie betrug 12,5 % (n=4).
  • Infektionen traten bei 24 Patienten auf (75,0%; Grad 3/4: 28,1% [n=9]).
  • Die häufigsten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege (21,9% [n=7]), COVID-19 (21,9% [n=7]) und Lungenentzündung (21,9% [n=7]).
  • Drei Patienten (9,4 %) hatten eine COVID-19-Pneumonie.
  • Ein Patient (3,1 %) brach die Behandlung aufgrund einer SAR (COVID-19) ab, die nicht mit den Studienmedikamenten in Verbindung gebracht wurde; dieser Patient starb aufgrund von COVID-19.

Behandlungsergebnisse

  • Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 13/13 auswertbare Patienten (mediane Nachbeobachtungszeit 8,61 Monate) bei 0,72 mg/kg und 13/16 auswertbare Patienten (mediane Nachbeobachtungszeit 4,17 Monate) bei 1,5 mg/kg.
  • Ein sehr gutes oder besseres partielles Ansprechen wurde bei 12 Patienten mit der Dosis von 0,72 mg/kg erreicht,
  • während es in der Gruppe mit 1,5 mg/kg nicht ausgereift war.
  • Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 1,0 Monate (Bereich 0,7-2,0).
  • Die vorläufigen pharmakokinetischen Konzentrationen von Tec in Kombination mit Dara-len waren ähnlich wie bei der Tec-Monotherapie.
  • Die Tec-Dara-Len-Behandlung führte zu einer proinflammatorischen Zytokinproduktion (Induktion von Interleukin-6, löslichem Interleukin-2Rα, Interferon-γ und Tumornekrosefaktor-α) und T-Zell-Aktivierung (Hochregulierung von programmiertem Zelltodprotein-1 und CD38 auf peripheren T-Zellen).

Tec-Dara-Len war gut verträglich, mit einem Sicherheitsprofil, das dem von Tec oder Dara-Len allein entspricht. Die vielversprechende ORR spricht laut den Studienautoren für das Potenzial dieser Kombination, die frühe Krankheitskontrolle durch die Zugabe von tec zu verbessern.

Die randomisierte Phase-3-Studie MajesTEC-7 wird tec-dara-len mit der Kombination von dara, len und Dexamethason bei Patienten mit NDMM vergleichen, die für eine ASCT als Erstbehandlung nicht in Frage kommen oder nicht dafür vorgesehen sind.

 

RG6234 IV oder SC beim stark vorbehandeltem RRMM hochwirksam

In einer Phase-I-Studie (NCT04557150) erwies sich RG6234, ein GPRC5DxCD3 T-Zell-aktivierender bispezifischer Antikörper, bei Patienten mit RRMM als hoch aktiv. Die Autoren berichten über aktualisierte IV- und erste SC-Ergebnisse.

Studienanlage

  • Alle Patienten hatten RRMM, für die keine etablierte Therapie verfügbar, geeignet oder verträglich war, und
  • hatten ≥1 vorherige IMiD und ≥1 vorherigen PI erhalten.
  • Vorherige CAR-T-Zellen, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate und bispezifische Antikörper waren erlaubt.
  • RG6234 wurde mit einer schrittweisen Erhöhung der Dosierung begonnen, wobei die Zieldosis 2 Wochen nach der ersten Schrittdosis erreicht und bis zu 1 Jahr lang verabreicht wurde.
  • Alle Patienten, die RG6234 in der Dosis-Eskalationsphase der Studie erhielten, wurden in die Analyse einbezogen (IV-Dosisbereich: 6-10000µg; SC-Dosisbereich: 30-7200µg).

Baseline

  • Zum Zeitpunkt des Cut-offs waren 51 Patienten in die IV-Kohorte (mittleres Alter: 62 Jahre; Minimum-Maximum: 27-78) und 54 in die SC-Kohorte (64 Jahre; 46-79) aufgenommen worden.
  • Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 5 (Min-Max: 2-15) bzw. 4 (2-14).
  • Viele Patienten waren dreifach refraktär (IV: 63,3 %; SC: 73,1 %),
  • einige waren fünffach refraktär (IV: 30,6 %; SC: 42,3 %), und
  • einige hatten zuvor Anti-BCMA-Therapien erhalten (IV: 19,6 %; SC: 20,4 %).
  • Zytogenetische Merkmale mit hohem Risiko (t(4;14), t(14:16), del(17p)) waren häufig (IV: 46,7% von 30 auswertbaren Patienten; SC: 50,0% von 28).

Verträglichkeit

  • Bei allen getesteten Dosen war das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) das häufigste unerwünschte Ereignis (AE; IV: 82,4% der Patienten; SC: 77,8%). CRS des Grades (Gr) ≥3 war selten (IV: 2,0 %; SC: 1,9 %) und die meisten Ereignisse waren auf Zyklus 1 beschränkt.
  • Das CRS wurde häufig mit Tocilizumab (IV: 39,2% der Patienten; SC: 25,9%) und Kortikosteroiden (IV: 52,9%; SC: 25,9%) behandelt.
  • ICANS-ähnliche SARs waren selten und meist leicht (jeder Grad: 9 Patienten [8,6%]; Grad ≥3: 2 Patienten [1,9%]).
  • Zu den SARs im Zusammenhang mit On-Target-, Off-Tumor-Effekten gehörten Haut- und Epidermisbeschwerden (IV: 72,5 %; Gr 3: 11,8 %; SC: 81,5 %; Gr 3: 14,8 %), Haar- und Nagelveränderungen (IV: 17,6 % [alle Gr 1-2]; SC: 22,2 % [alle Gr 1-2])
  • und SARs, die das gastrointestinale Schleimhautepithel oder die Zunge betrafen (IV: 70,6 % [alle Gr 1-2]; SC: 74,1 %; Gr 3: 5,6 %).
  • Hämatologische AEs des Grades ≥3 waren selten (Anämie: IV 13,7%, SC 5,2%; Thrombozytopenie: IV 13,8%, SC 18,5%; Neutropenie: IV 11,8%, SC 16,7%).
  • Infektionen waren häufig (IV: 56,9%; Gr ≥3: 19,6%; SC: 37,0%; Gr ≥3: 24,1%).
  • RG6234-bedingte SARs, die zum Abbruch der Behandlung führten, traten bei 2 Patienten (3,9%) in der IV-Gruppe und 2 Patienten (3,7%) in der SC-Gruppe auf.
  • In der SC-Gruppe wurde eine mit RG6234 zusammenhängende (tödliche) SAR des Grades 5 (1,9 %) gemeldet, die zu akutem Atemversagen führte.

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane Nachbeobachtungszeit bei den nachweislich wirksamen Patienten in der IV-Gruppe (7,1 Monate; min-max: 0,5-16,8; n=49 Patienten) war länger als in der SC-Gruppe (3,9 Monate; min-max: 1,1-10,5; n=48 Patienten).
  • Die Gesamtansprechrate betrug 71,4 % bzw. 60,4 % (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Ein Ansprechen wurde bei 10/18 Patienten (55,6 %) insgesamt beobachtet, die zuvor eine Anti-BCMA-Therapie erhalten hatten, und bei 18/28 Patienten (64,2 %) mit Hochrisiko-Zytogenetik.
  • Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug in den IV- und SC-Kohorten 1,4 Monate (95% CI: 1,2-1,8) bzw. 1,6 Monate (1,2-2,1).
  • Die Daten zur Dauer des Ansprechens (DoR) waren zum Zeitpunkt des Cut-offs noch nicht ausgereift.
  • Das Ansprechen dauerte bei 24/35 Patienten (68,6 %) in den IV-Kohorten und bei 26/29 (89,7 %) in den SC-Kohorten an, mit einer maximalen Ansprechdauer von 12,9 Monaten bzw. 8,8 Monaten.
  • Biomarker-Daten zeigten eine rasche T-Zell-Aktivierung und T-Zell-vermittelte Anti-MM-Aktivität unabhängig vom Verabreichungsweg (Dekhtiarenko et al. ASH 2022).
  • Die Inzidenz von Antikörpern gegen das Medikament war gering (IV: 7,8%; SC: 1,8%) und beeinflusste die PK und Wirksamkeit von RG6234 nur bei einem Patienten (1,0%).

RG6234 ist bei Patienten mit stark vorbehandeltem RRMM hochwirksam, wenn es als IV oder SC verabreicht wird. Die Bewertung und Optimierung der IV- und SC-Dosierung läuft. Es werden aktualisierte Daten vorgestellt.

 

SC ALNUC mit vielversprechender dosisabhängiger Antitumoraktivität

Auf der Grundlage präklinischer Daten, die darauf hindeuten, dass die subkutane (SC) Verabreichung die Verträglichkeit verbessern könnte, haben die Autoren die Sicherheit und Wirksamkeit von SC ALNUC untersucht. Hier präsentieren sie Langzeitdaten für IV ALNUC und vorläufige Daten für SC ALNUC bei Patienten mit RRMM, die in der Phase-1-Studie behandelt wurden.

Studienanlage

  • Für die Studie kamen Patienten mit MM in Frage, die zuvor ≥ 3 LOT erhalten hatten, darunter ein immunmodulatorisches Medikament (IMiD®), einen Proteasom-Inhibitor und eine Anti-CD38-Therapie.
  • ALNUC wurde, wie bereits berichtet, in einer Zieldosis von 0,15-10 mg intravenös verabreicht, und zwar sowohl in einer festen als auch in einer abgestuften Dosierung.
  • SC ALNUC wurde an Tag 1 (D1), 4, 8, 15 und 22 des Zyklus 1 (C1), QW in C2-3, Q2W in C4-6 und Q4W in C7 und darüber hinaus (28-Tage-Zyklen) verabreicht.
  • Die Patienten erhielten 2 Step-up-Dosen (3 mg an C1D1 und 6 mg an C1D4) und eine Zieldosis von ≥ 10 mg an C1D8 und danach.
  • Die in der SC-Dosiseskalation getesteten Zieldosen waren 10, 15, 30 und 60 mg, wobei 10 und 30 mg in der Dosissteigerung bewertet wurden.

Behandlungsergebnisse

  • Es hatten 70 Patienten IV ALNUC erhalten, 39% (27/70) erreichten ein objektives Ansprechen, und das mediane progressionsfreie Überleben betrug 13,3 Wochen (95% CI, 8,1-23,9).
  • Die mediane Dauer des Ansprechens bei Patienten, die mit IV ALNUC behandelt wurden, betrug 146,1 Wochen (95 % KI, 40,6 - nicht erreicht).
  • 47 Patienten wurden mit SC ALNUC in Form einer Dosiseskalation (10 mg: n = 6; 15 mg: n = 4; 30 mg: n = 6; 60 mg: n = 3) und Dosissteigerung (10 mg: n = 19; 30 mg: n = 9) behandelt.
  • Das Durchschnittsalter lag bei 63 Jahren; 55% waren weiblich.
  • Die Patienten hatten im Median 4 vorherige Therapien erhalten;
  • 98% hatten ein Myelom, das auf die letzte LOT refraktär war,
  • 96%/62% hatten ein Dreifachklassen-Myelom, das refraktär war, und
  • 60%/21% hatten ein Penta-Drug-Myelom, das refraktär war.
  • Zum Stichtag 31. Mai 2022 betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 2,6 Monate (Bereich 0-11,4), und 68 % (n = 32) der Patienten setzten die SC ALNUC-Behandlung fort.

Verträglichkeit

  • Unerwünschte Ereignisse beliebigen Grades/Grad 3-4 traten bei 89%/62% der behandelten Patienten auf;
  • die häufigsten waren CRS (53%/0%), Neutropenie (34%/30%) und Anämie (34%/17%).
  • Alle CRS-Ereignisse waren auf Grad 1 (21 Patienten; 45 %) oder Grad 2 (4 Patienten; 9 %) beschränkt;
  • 20 Patienten erhielten ≥ 1 Begleitmedikation für CRS, darunter Tocilizumab (n = 12) und/oder Kortikosteroide (n = 8).
  • Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS betrug 3 Tage (Bereich 1-20);
  • die mediane Dauer betrug 2 Tage (Bereich 1-11).
  • Bei 16 Patienten mit einer Neutropenie des Grades 3-4 betrug die mediane Zeit bis zum Abklingen (Grad ≤ 2) 6 Tage (Bereich 1-36).
  • Es gab ein Ereignis mit Immuneffektorzellen-assoziierter Neurotoxizität des Grades 1.
  • Kein Patient brach die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab;
  • es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle.

Pharmakokinetik-Dynamik

  • Eine vorläufige populationspharmakokinetische Analyse schätzte die Bioverfügbarkeit von SC ALNUC auf ~70%;
  • 30 mg SC erreichten ähnliche Konzentrationen wie 10 mg IV Cmax am Ende von C1;
  • das Körpergewicht zu Studienbeginn war keine signifikante Kovariate der Exposition.
  • Die charakteristischen pharmakodynamischen Wirkungen von TCEs wurden bei SC und IV ALNUC beobachtet (Umverteilung von Immunzellen im peripheren Blut, vorübergehende Freisetzung von Zytokinen und Induktion von T-Zell-Faktoren, die mit der Antitumoraktivität in Verbindung stehen).

Weitere Behandlungsergebnisse

  • Bei 41 Patienten, die mit SC ALNUC behandelt wurden (sie erhielten ≥ 1 Dosis und hatten ≥ 1 Krankheitsbeurteilung nach der Baseline), betrug die ORR 51% (21/41 Patienten) über alle Dosierungsschemata hinweg und 77% (10/13 Patienten) bei Patienten, die Zieldosen ≥ 30 mg erhielten (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Von den 21 Patienten, die ein Ansprechen erreichten, hatten 14 Patienten auswertbare MRD-Proben, und alle (100%) waren MRD-negativ (10-5 Sensitivität) bei C2D1 oder C4D1.
  • Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 4,3 Wochen (Bereich 4,1-17,4), und alle 21 Reaktionen (100 %) waren anhaltend.

Die intravenöse Verabreichung von ALNUC führte bei stark vorbehandelten Patienten mit RRMM laut den Studienautoren zu einem dauerhaften Ansprechen. Die SC-Verabreichung war mit einer Erweiterung des therapeutischen Indexes mit einem verbesserten Sicherheitsprofil im Vergleich zur IV-Verabreichung verbunden. Schliesslich hatte SC ALNUC eine vielversprechende dosisabhängige Antitumoraktivität mit einem hohen Anteil an MRD-Antworten. Es werden aktualisierte Daten vorgestellt werden.

 

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