64th ASH Annual Meeting and Exposition
December 10-13, 2022

Multiple Myeloma

Abstract titles and text were obtained from the ASH website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias - Clinical and Epidemiological - Precursor States: MGUS and Smoldering Myeloma
  • Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias - Clinical and Epidemiological - Relapsed and/or Refractory Myeloma (RRMM)
  • Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias - Clinical and Epidemiological - Prognostic Factors in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM)
  • Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias - Clinical and Epidemiological - Prognostic Markers in Multiple Myeloma
  • Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias - Clinical and Epidemiological - Therapeutic Impact in Multiple Myeloma
  • Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias - Clinical and Epidemiological - New Approaches to MRD Assessment
  • Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias - Clinical and Epidemiological - Disease Monitoring

Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias - Clinical and Epidemiological - Precursor States: MGUS and Smoldering Myeloma

Vorliegend eine Beschreibung der Prävalenz von monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) in der Bevölkerung nach Alter und Geschlecht, der Prävalenz einzelner Immunglobulin-Subtypen und der Verteilung von Risikogruppen.

Die Daten der Autoren zeigen zum ersten Mal, dass sich IgA MGUS in scharfem Kontrast zu anderen Immunglobulin-Subtypen verhält, wobei die Prävalenz mit zunehmendem Alter nur langsam ansteigt, wenn überhaupt erst nach dem 70. Da laut den Studienautoren frühere Studien zeigen, dass die Immunoseneszenz mit einer erhöhten Gesamtmenge an IgA-Sekretion einhergeht, ein Phänomen, das auch in der iStopMM-Studie beobachtet wurde, müssen mehrere mögliche Erklärungen in Betracht gezogen werden:

  • dass IgA-M-Proteine häufiger vorübergehend sind, seltener im späteren Leben auftreten oder
  • dass sie mit einer verkürzten Lebensspanne verbunden sind.

 

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David F. Moreno, Cristina Jiménez, Fernando Escalante Barrigón, et al.

Die Waldenström-Makroglobulinämie (WM) ist ein lymphoplasmazytisches Lymphom mit monoklonalem IgM im Serum. Die Autoren haben sich gefragt, ob die Einbeziehung neuer Biomarker die Modelle für das Progressionsrisiko verbessern könnte, indem sie die größte gemeldete Kohorte von monoklonale IgM-Gammopathie von unbestimmter Bedeutung (MGUS) und schwelendem WM (SWM) verwenden.

Hier beschreiben sie einen umfassenden Vorschlag zur Modellierung des Progressionsrisikos und geben einen besseren Einblick in die Überlebenstrends von IgM MGUS und SWM anhand retrospektiver Daten aus 13 spanischen Krankenhäusern.

Die Autoren haben ein neues, einsatzbereites Risikomodell entwickelt. Es berücksichtigt sowohl IgM MGUS als auch SWM. Die meisten IgM MGUS-Patienten wurden in die Niedrigrisikogruppe eingestuft. Die SWM bildete die große Mehrheit der mittleren und Hochrisikogruppen. OS zwischen IgM MGUS und SWM waren ohne Unterschied. Das RS von IgM MGUS fiel in den ersten 10 Jahren nach der Diagnose höher aus. Dies ist wahrscheinlich auf den frühen Zugang zum öffentlichen Gesundheitswesen und die Nachsorge zurückzuführen, während das RS bei SWM konstant abnahm.

 

Die aktuelle SARS-CoV-2-Pandemie bietet eine einmalige Gelegenheit zu untersuchen, ob die SARS-CoV-2-Impfung einen Einfluss auf das Risiko einer Progression von monoklonaler Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) zu MM hat oder nicht.

In der vorliegenden großen, prospektiven, bevölkerungsbasierten Screening-Studie mit 1.814 Personen mit MGUS, die vor und nach der Covid-Impfung beobachtet wurden, fanden die Autoren keine Hinweise auf eine Progression von MGUS nach der SARS-CoV-2-Impfung. Dies galt auch, wenn man sie getrennt nach Geschlecht, Alter, Art des Impfstoffs und Anzahl der verabreichten Dosen analysierte. Die Autoren schliessen aus ihren erhobenen Daten, dass die SARS-CoV-2-Impfung bei Personen mit MGUS sicher ist und nicht zu einem Fortschreiten der Erkrankung führt.

 

Die monoklonale Gammopathie von unbestimmter Bedeutung (MGUS) findet sich bei 2,4 % der Personen ≥ 50 Jahre. Die Ergebnisse langfristiger retrospektiver Follow-up-Studien zeigen ein jährliches Risiko von 1,0 %, dass sich MGUS zu einem MM entwickelt. Eine robuste molekulare Hochrisikosignatur zur Vorhersage der MGUS-Progression steht noch aus.

Im Rahmen ihrer Studie verwendeten die Autoren einen Genscore, der auf zwölf stark differenzierenden Genen basiert. Dieser zeigte eine ausgezeichnete Genauigkeit bei der Vorhersage der 10-Jahres-Progression von MGUS zu MM. Die Integration von Gensignaturen in die Routinebehandlung von MGUS-Patienten könnte laut den Studienautoren die Anwendung risikoangepasster Ansätze zur Verhinderung des Fortschreitens eines offenen MM verbessern.

 

Dem multiplen Myelom (MM) geht stets eine monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) voraus. Die anfängliche Untersuchung von MGUS kann eine Knochenmarksprobe und bildgebende Untersuchungen zum Ausschluss eines MM umfassen. Auf der Grundlage diagnostischer Kriterien wird bei einem Anteil von mehr als 10 % Plasmazellen im Knochenmark (BMPC) die Diagnose von MGUS auf ein schwelendes multiples Myelom (SMM) geändert, bei dem das Risiko einer Progression zum MM höher ist.

Das Ziel der vorliegenden Studie war es, ein multivariables Modell zur Vorhersage des Risikos von ≥10% BMPC zu entwickeln, um die Entscheidung zur Entnahme einer BM-Probe zu unterstützen.

Die Autoren haben ein multivariables Modell zur Vorhersage des Risikos von ≥10% BMPC in einer prospektiven bevölkerungsbasierten Kohorte von Personen mit IgG, IgA und biklonalem MGUS abgeleitet und intern validiert. Das Modell verwendet absolute Messwerte von Labortests, die routinemäßig bei der Erstuntersuchung von MGUS angeordnet werden, und kann leicht als Online-Rechner zur Verfügung gestellt werden. Die Autoren konnten zeigen, dass ihr Modell durchweg besser abschneidet als andere Methoden. Diese Studie bietet einen evidenzbasierten Ansatz für die Auswahl von Personen mit MGUS, bei denen eine BM-Probe aufgeschoben werden kann und hat das Potenzial, die Zahl der Personen, die unnötigerweise einer BM-Probeentnahme ausgesetzt werden, zu verringern und die Effizienz und Kostenwirksamkeit der diagnostischen Bewertung von MGUS zu verbessern.

 

Patienten mit einem schwelenden multiplen Myelom (SMM) weisen eine veränderte Zusammensetzung der Immunzellen im Knochenmark (BM) auf und reagieren schlechter auf eine SARS-CoV-2-Impfung, was auf eine gestörte Funktion der Immunzellen hinweist. Es ist laut den Studienautoren allerdings wenig bekannt über die Rolle der BM-basierten Immunprofilierung bei der Risikostratifizierung und Patientenauswahl oder den Nutzen von peripherem Blut (PB) für den Nachweis von krankheitsbedingten Immunveränderungen.

Die Ergebnisse der Autoren deuten darauf hin, dass die Ähnlichkeit der Zusammensetzung der BM-Immunzellen eines Patienten mit der von gesunden Spendern für die Prognose sowohl bei der Diagnose als auch nach der Therapie genutzt werden kann. Dies könnte Auswirkungen auf die Risikostratifizierung bei der Diagnose, das Studiendesign und die Überwachung des Ansprechens auf die Therapie haben. Zudem könnte die Erstellung von Immunprofilen basierend auf PB diagnostisch und prognostisch nützlich  sein und eine regelmäßige Bewertung der Immunstörungen bei Patienten ermöglichen.

 

Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias - Clinical and Epidemiological - Relapsed and/or Refractory Myeloma (RRMM)

Mehrheit der Patienten mit RRMM benötigt mehrere nachfolgende Therapielinien

Vorliegend beschreiben die Autoren aktualisierte, längerfristige Wirksamkeitsdaten der Phase-3-Studie ICARIA-MM (NCT02990338) nach einer nachfolgenden Therapie.

Studienanlage

  • Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 auf Isa-Pd (n=154) oder Pd (n=153) randomisiert, wobei eine Stratifizierung nach Alter (<75 vs. ≥75) und Anzahl der vorherigen Therapielinien (2-3 vs. mehr als >3) erfolgte.
  • Isa 10 mg/kg wurde während des ersten 4-Wochen-Zyklus wöchentlich und danach alle 2 Wochen verabreicht.
  • In jedem Zyklus erhielten beide Behandlungsarme Pomalidomid 4 mg (Tage 1-21) und wöchentlich Dexamethason 40 mg (Tage 1, 8, 15 und 22).
  • Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, bis zum Auftreten inakzeptabler unerwünschter Ereignisse oder bis zur Entscheidung des Patienten durchgeführt.
  • Die endgültige Analyse des Gesamtüberlebens wurde geplant, als 220 Todesfälle auftraten.

Behandlungsergebnisse

  • Am 14. März 2022 befanden sich noch 16 (10,4 %) Patienten, die Isa-Pd erhielten, und 3 (2,0 %) Patienten, die Pd erhielten, in Behandlung;
  • 101 (65,6 %) bzw. 117 (76,5 %) Patienten brachen die Behandlung aufgrund eines Fortschreitens der Krankheit ab.
  • Die mediane Behandlungsdauer war bei Isa-Pd länger als bei Pd (47,6 gegenüber 24,0 Wochen).
  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52,4 Monaten wurde ein klinisch bedeutsamer Vorteil für das Gesamtüberleben (OS) zugunsten von Isa-Pd gegenüber Pd nach 220 Ereignissen beobachtet (27. Januar 2022; median: 24,6 vs 17,7 Monate; Hazard Ratio 0,776 [95% CI: 0,594-1,1015]; einseitig P=0,0319; Signifikanzniveau: P=0.02).
  • Eine weitere Antimyelom-Behandlung erhielten 102 (66,2 %) Patienten, die mit Isa-Pd behandelt wurden, und 119 (77,8 %) Patienten, die mit Pd behandelt wurden (unabhängig vom Grund für den Abbruch der Behandlung in beiden Armen), mit einem Median von 2 bzw. 1 weiteren Behandlungen.
  • Von den Patienten, die eine weitere Therapie erhielten, erhielten 22,5 % (23/102) in der Isa-Pd-Gruppe und 59,7 % (71/119) in der Pd-Gruppe Daratumumab.
  • Die häufigsten weiteren Antimyelom-Behandlungen für Patienten im Isa-Pd-Arm waren Kortikosteroide (n=88/102; 86,3 %), Alkylierungsmittel (n=71/102; 69,6 %) und Proteasominhibitoren (n=70/102; 68,6 %);
  • die häufigste Behandlung in der ersten Folgelinie war ein Proteasominhibitor (n=54/102; 52,9 %).
  • Die häufigsten weiteren Antimyelom-Behandlungen für Patienten im Pd-Arm waren Kortikosteroide (n=94/119; 79,0%), monoklonale Antikörper (n=75/119; 63,0%) und Proteasom-Inhibitoren (n=69/119; 58,0%);
  • die häufigste Behandlung in der ersten Folgelinie war Daratumumab (n=52/119; 43,7%).
  • Die Gesamtansprechrate (ORR) für die erste Folgelinie der Therapie betrug 28,8 % (23/80) für den Isa-Pd-Arm und 35,3 % (30/85) für den Pd-Arm.
  • Die ORR für Patienten, die Daratumumab-basierte Therapien als erste Folgelinie erhielten, betrug 25,0 % (2/8) für den Isa-Pd-Arm und 40,5 % (17/42) für den Pd-Arm.
  • Die ORR für Patienten, die Daratumumab als Monotherapie oder mit Steroiden in einer der nachfolgenden Behandlungslinien erhielten, betrug 12,5 % (1/8) für den Isa-Pd-Arm und 36,7 % (11/30) für den Pd-Arm.
  • Die ORR für Patienten, die Daratumumab in Kombination mit immunmodulatorischen Wirkstoffen, alkylierenden Wirkstoffen oder Proteasom-Inhibitoren in einer beliebigen Folgelinie erhielten, betrug 28,6% (4/14) für den Isa-Pd-Arm und 44,8% (13/29) für den Pd-Arm.
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) in der ersten Folgelinie für Patienten, die Daratumumab erhielten, betrug 2,2 Monate in der Isa-Pd-Gruppe und 5,7 Monate in der Pd-Gruppe.
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) in der ersten Folgelinie für Patienten, die eine Behandlung ohne Daratumumab erhielten, betrug 4,6 Monate im Isa-Pd-Arm und 5,2 Monate im Pd-Arm.

Diese Analyse zeigt: Die Mehrheit der Patienten mit RRMM benötigt mehrere nachfolgende Therapielinien, selbst wenn sie eine Dreierkombination erhalten, inklusive eines monoklonalen Antikörpers. Der sofortige Einsatz eines monoklonalen Anti-CD38-Antikörpers mit den derzeit verfügbaren Kombinationen scheint laut den Studienautoren in der Isa-Pd-Gruppe weniger wirksam zu sein. Der häufigere Einsatz von Daratumumab in der Pd-Gruppe (59,7 %) im Vergleich zur Isa-Pd-Gruppe (22,5 %) könnte angesichts der Stichprobengröße die Aussagekraft zum Nachweis statistisch signifikanter OS beeinträchtigt haben und die Wirksamkeit dieses Ansatzes bei der Behandlung von RRMM widerspiegeln.

 

Belamaf, ein humanisierter ADC der ersten Klasse, bindet laut den Studienautoren BCMA, das auf differenzierten B-Zellen und Myelomzellen (MM) exprimiert wird. Die Belamaf-Monotherapie zeigte in der DREAMM-2-Studie bei Patienten mit RRMM ein tiefgreifendes und dauerhaftes Ansprechen. Die Autoren untersuchten, ob bei Patienten, die Belamaf in den Studien DREAMM-1 und -2 erhielten, ein vollständiger Targetverlust und/oder eine Beeinträchtigung des Immunsystems beobachtet wurde.

Die Mechanismen der Belamaf-Resistenz und -Entweichung sind laut den Studienautoren nicht gut verstanden. Sie fanden keine Hinweise darauf, dass die BCMA-Expression nach einer Belamaf-Behandlung vollständig verloren geht. Obwohl die sBCMA-Expression nach der Belamaf-Behandlung abnahm, kehrte sie bei Fortschreiten der Erkrankung auf den BL-Wert zurück. Unabhängig vom Ansprechstatus scheint sich Belamaf nicht negativ auf die Gesamtzahl der Lymphozyten auszuwirken. Diese Daten können laut den Studienautoren dazu beitragen, die klinische Abfolge von Belamaf mit anderen BCMA-gerichteten Therapien zu bestimmen.

 
ASH denotes this abstract as clinically relevant:
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Die Prävalenz, der Schweregrad und der zugrunde liegende Mechanismus von Zytopenien nach BCMA-gerichteter CAR-T bei RRMM sind laut den Studienautoren nur begrenzt bekannt. Sie untersuchen hier das Muster der hämatologischen Erholung und die damit verbundenen Faktoren in dieser Population.

In dieser umfangreichsten und umfassendsten Charakterisierung anhaltender, ungeklärter Zytopenien bei RRMM-Patienten, die mit BCMA-gesteuertem CAR-T behandelt wurden, hatte ein Drittel der Patienten vier Monate nach der Infusion eine anhaltende ≥G3-Zytopenie. Die Mehrheit erholte sich nach einem Jahr (Prävalenz <10 %). Die Autoren fanden heraus, dass ein höheres Alter, eine höhere Anzahl vorheriger Therapielinien und eine Vorgeschichte von ≥1 ASCT signifikant mit einer schlechten hämatologischen Erholung vier Monate nach der CART korreliert sind. Dies deutet darauf hin, dass die T-Zell-Reduktion bei RRMM-Patienten mit einer reduzierten Knochenmarkreserve infolge Alterung und/oder behandlungsbedingter Toxizität durch einen unbekannten Mechanismus zum Rückgang der hämatopoetischen Funktion beitragen kann.

 

CAR-T Zell Therapien, die auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) abzielen, haben sich bei der Behandlung des RRMM als wirksam erwiesen und zu schnellen und tiefgreifenden klinischen Reaktionen geführt. Trotzdem kommt es nach der BCMA-CAR-T Behandlung meistens zu einem Fortschreiten der Erkrankung, und es ist noch viel über die Ergebnisse und die besten Verfahren im Hinblick auf Post-CAR-T-Ersatztherapien unbekannt.

Die Autoren führten eine retrospektive Analyse von RRMM-Patienten durch, die zwischen Januar 2017 und Juni 2022 eine BCMA CAR-T-Therapie erhielten, einschließlich Patienten, die in klinischen Studien behandelt wurden, und Patienten, die die Standardtherapie Idecabtagene Vicleucel oder Ciltacabtagene Autoleucel erhielten.

Obwohl mit der BCMA-CAR-T-Therapie laut den Studienautoren eine hohe ORR erzielt wird, bleibt das langfristige PFS niedrig. Kommt es beim RRMM nach BCMA CAR-T zu einem Rückfall, sind die Ergebnisse besonders schlecht. Nachfolgende BCMA-gerichtete Immuntherapien können nach einem Rückfall nach der ersten BCMA CAR-T wirksam sein. Dies gilt auch für alternative BCMA CAR-T oder BsAb. Nach einem BCMA-CAR-T-Rückfall können Patienten auch auf zuvor als refraktär gegoltene Therapien ansprechen. Die Dauer des Ansprechens scheint allerdings begrenzt zu sein.

 

Die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (AHCT) ist der Standard für das neu diagnostizierte multiple Myelom (NDMM). Es ist jedoch unklar, ob die Kontamination von Stammzell-Autotransplantaten (AG) mit Myelomzellen und/oder deren Vorläufern zum Rückfall nach AHCT beiträgt. Um dies zu klären, untersuchten die Autoren die MM-Kontamination von AG mittels Durchflusszytometrie der nächsten Generation (NGF), um den prädiktiven Wert des MRD-Status von AG auf die Ergebnisse nach AHCT zu bestimmen.

Patienten mit MRD-negativer AG haben gemäss den Ergebnissen der Studie ein besseres PFS und OS nach AHCT, was den potenziellen Nutzen des MRD-Status von AG als prognostischer Parameter für die klinischen Ergebnisse unterstützt und sich auf die Steuerung der Therapie nach AHCT auswirkt.

 

Die jüngste FDA-Zulassung der (CAR)-T-Zelltherapie mit idecabtagene vicleucel (ide-cel), für das RRMM, gibt einer Patientengruppe mit unheilbarer Erkrankung neue Hoffnung mit einem bemerkenswerten Ansprechen auf die Behandlung in der zulassungsrelevanten klinischen KarMMa-Studie. Doch waren rassische und ethnische Minderheitengruppen unterrepräsentiert, und es ist nur wenig über die Sicherheit und Wirksamkeit von ide-cel in verschiedenen Patientenpopulationen bekannt. Um diese kritische Wissenslücke zu schließen, nutzten die Autoren Daten des U.S. MM Cellular Therapy Consortium, um rassische und ethnische Unterschiede in Bezug auf Sicherheit, Wirksamkeit und Ergebnisse bei Patienten zu untersuchen.

Sie beobachteten rassische und ethnische Unterschiede in Bezug auf systemische Entzündungen, Sicherheit und PFS bei RRMM-Patienten, die mit einer ide-cel behandelt wurden. Da eine größere Anzahl von Patienten mit der CAR-T-Therapie behandelt und die Nachbeobachtungszeit länger wird, werden die Autoren künftig mehr Möglichkeiten haben, rassische und ethnische Unterschiede bei Patienten- und klinischen Merkmalen und klinischen Ergebnissen weiter zu untersuchen.

 

Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias - Clinical and Epidemiological - Prognostic Factors in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM)

Es besteht ein wachsendes Interesse an der Untersuchung der klinischen Auswirkungen der zirkulierenden klonalen Plasmazellen (CCPC) und ihrer Quantifizierung, da diese Methode leicht zugänglich und nicht-invasiv ist. Es gibt nur sehr wenige prospektive Daten über den praktischen Nutzen der CCPC-Quantifizierung bei MM-Patienten, die aufgrund begrenzter Ressourcen oder der Untauglichkeit für eine Transplantation ohne autologe Transplantation behandelt werden. Es gibt auch  keine Daten über die klinische Relevanz der Bewertung der messbaren Resterkrankung im peripheren Blut (PB-MRD) bei NDMM, die ohne Transplantation behandelt werden.

Diese prospektive Studie hat laut den Studienautoren gezeigt, dass die Quantifizierung von CCPC (≥0,01 % der Leukozyten) bei der Diagnose einen aussagekräftigen prognostischen Faktor für NDMM-Patienten darstellt, die ohne autologes Transplantat behandelt werden. Die PB-MRD-Bestimmung mittels HS-MFC ist durchführbar. Sie ist ein unabhängiger Biomarker für die Vorhersage von EFS und OS. Eine frühe PB-MRD-Clearance sagt ein besseres EFS voraus und eine persistierende PB-MRD ein schlechtes OS. Die Daten der Autoren deuten darauf hin, dass die Bewertung von CCPC und PBMRD mit HS-MFC besser ist als ISS, R-ISS, sIF und LDH. Eine solche Bewertung ist ihrer Ansicht nach für die klinische Routinepraxis besser geeignet. Sie sollte in größeren Studien bestätigt werden.

 

Hier untersuchen die Autoren die molekularen Varianten, die mit der Resistenz gegen eine Vierfach-Behandlungskombination verbunden sind.

Studienanlage

Whole Genome Sequencing (WGS) wurde an malignen Plasmazellen im Knochenmark durchgeführt, die mittels CD138+ Magnet- oder Durchflusszytometrie (CD38, CD138 und CD45) von 58 NDMM-Patienten isoliert wurden, die mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason mit (DKRd, n=44; MANHATTAN Studie) oder ohne Daratumumab (KRd, n=14; NCT01402284) behandelt wurden.

In dieser Studie haben die Autoren einen umfassenden Katalog genomischer Determinanten für das Ansprechen auf DKRd bei NDMM definiert. Dabei haben sie eine Reihe neuer genomischer Veränderungen identifiziert, die die Resistenz gegen die derzeit in Viererkombinationen verwendeten Wirkstoffe erklären.

 

Zur Untersuchung der MM-Eradikation ist eine kombinierte Bewertung der MRD im BM und der funktionellen Bildgebung erforderlich. Die Autoren haben ein diffusionsgewichtetes Ganzkörper-MRT (DW-MRT) bei MM-Patienten nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT) und nach einem Jahr während der Erhaltungstherapie durchgeführt, um die prädiktive Information einer anhaltenden MRD-Negativität in der Bildgebung für das Ergebnis zu bewerten.

Eine anhaltende MRD-Negativität in der Bildgebung, die mittels DW-MRT ermittelt wurde, hat laut den Studienautoren eine starke prädiktive Bedeutung für das Überleben von neu diagnostizierten MM-Patienten, die nach einer ASCT eine Erhaltungstherapie erhalten. Bei den hohen CR-Raten mit neuen wirksamen Behandlungskombinationen kann die Erkennung einer bildgebenden Resterkrankung während der Lenalidomid-basierten Erhaltungstherapie dem Arzt helfen, Patienten mit einem hohen Rückfallrisiko und schlechtem Ansprechen auf Zweitlinientherapien frühzeitig zu identifizieren

 

In der primären Analyse der Phase-3-Studie MAIA (NCT02252172) verbesserte Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason (D-Rd) vs. Rd das progressionsfreie Überleben (PFS) bei NDMM-Patienten, die für eine Transplantation nicht in Frage kommen (TIE). Obwohl D-Rd die klinischen Ergebnisse bei älteren gebrechlichen Patienten verbesserte, ist kaum etwas zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) bekannt. Bei gebrechlichen Patienten ist die Verbesserung der HRQoL und die Minimierung des Toxizitätsrisikos von größter Bedeutung. Hier bewerten die Autoren die PROs bei den gebrechlichen Patienten in der MAIA-Studie.

D-Rd zeigt laut den Studienautoren bei allen Patienten, auch bei gebrechlichen Patienten, einen klinischen Nutzen. Darüber hinaus hatten gebrechliche Patienten, die mit D-Rd behandelt wurden, eine anhaltende Verbesserung des allgemeinen Gesundheitszustands (HRQoL) und der körperlichen Funktionsfähigkeit sowie eine deutliche Verringerung der Schmerzen während der gesamten Behandlungsdauer. Schliesslich setzte ein höherer Prozentsatz der gebrechlichen Patienten die Behandlung mit D-Rd im Vergleich zu Rd fort. Fazit: D-Rd ist nicht nur klinisch wirksam, sondern führt auch zu einer nachhaltigen Verbesserung der HRQoL bei gebrechlichen TIE-Patienten mit NDMM.

 

GRIFFIN (NCT02874742) ist eine Phase-2-Studie zum Vergleich von Daratumumab in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (D-RVd) mit RVd bei transplantationsfähigen Patienten mit NDMM. Hier stellen die Autoren die von den Patienten berichteten Ergebnisse (PROs) aus GRIFFIN bei der abschließenden Analyse der Studie vor, nachdem alle Patienten 1 Jahr nach der Erhaltungstherapie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 49,6 Monaten abgeschlossen hatten.

Die Zugabe von Daratumumab zu RVd führte laut den Studienautoren zu einer größeren Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) bei Patienten, die nach der Konsolidierung der ASCT die Erhaltungstherapie fortsetzten, im Vergleich zu RVd allein. Bemerkenswert für die Autoren ist die Reduktion der Schmerzsymptome. Diese Ergebnisse unterstützen weiterhin die Ergänzung von Daratumumab zu RVd bei transplantationsfähigen Patienten mit NDMM ohne Beeinträchtigung der Lebensqualität.

 

Das Vorhandensein von CPCs haben die Studienautoren prospektiv bei 114 konsekutiven Patienten mit AL-Amyloidose untersucht. Die Untersuchungen zeigen, dass zirkulierende klonale Plasmazellen bei der Mehrheit der Patienten mit AL-Amyloidose mit empfindlicheren NGF-Methoden nachgewiesen werden können. Ihre Präsenz ist mit höheren FLC-Werten und BM-Infiltration und mit ungünstigen prognostischen Merkmalen wie höheren NTproBNP-Werten und einer geringeren Wahrscheinlichkeit für ein tiefes hämatologisches Ansprechen 1 und 3 Monate nach Therapiebeginn assoziiert. Heutzutage scheinen CPCs jedoch keinen unabhängigen Einfluss auf die Prognose von Patienten mit AL-Amyloidose zu haben, die vom Grad der kardialen Dysfunktion dominiert wird.

Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias - Clinical and Epidemiological - Prognostic Markers in Multiple Myeloma

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Anthony Cirrincione, Bachisio Ziccheddu, Kylee H Maclachlan, et al.

Historisch gesehen gelten Hyperdiploidie (d. h. multiple Trisomien auf ungeraden Chromosomen) und Translokationen, die die schwere Immunglobulinkette (IGH) betreffen, laut den Studienautoren als die frühesten und auslösenden genomischen Ereignisse, die oft Jahrzehnte vor der Diagnose des MM erworben wurden. Das mögliche Vorhandensein von genomischen Ereignissen, die vor diesen bekannten auslösenden Ereignissen des MM erworben wurden, ist jedoch noch nie untersucht worden.

  • Die Autoren isolierten bösartige Plasmazellen aus Knochenmarksproben von 58 neu diagnostizierten MM-Patienten, die mit Hilfe von CD138+ Magnetbeads oder durchflusszytometrischer Sortierung (CD38, CD138 und CD45) untersucht wurden. Alle Proben wurden mittels Ganzgenomsequenzierung (WGS) untersucht, um das Vorhandensein von genomischen Ereignissen zu prüfen, die vor den IGH-Translokationen und der Hyperdiploidie erworben wurden.

Dank der Entwicklung eines neuen WGS-basierten chronologischen Modells konnten die Autoren bei neu diagnostizierten MM-Patienten die Existenz von Strukturvarianten nachweisen, die vor den kanonischen "MM-initiierenden" Ereignissen erworben wurden. Diese Daten deuten darauf hin, dass es alternative, bisher nicht beschriebene, MM-auslösende Ereignisse geben könnte, die mit den neuen Analysemethoden in einem größeren Datensatz untersucht werden können.

 

Eine verbesserte individuelle Risikovorhersage beim NDMM ist äußerst wünschenswert, um Ärzte und Patienten bei den zunehmend komplexen gemeinsamen Entscheidungsprozessen zu unterstützen. Die Autoren haben bereits über den Nutzen einer erweiterten genetischen Profilerstellung für eine verfeinerte Ergebnisvorhersage bei NDMM berichtet. Sie schliesst Gain(1q), t(4;14) und del(17p) als Minimalsatz ein, um das gleichzeitige Auftreten von zwei oder mehr Risikoläsionen (Double Hit) zu erkennen. Um den Nutzen für die Prognose in einem breiteren Kontext zu untersuchen, haben die Autoren eine Meta-Analyse von randomisierten klinischen Studien mit insgesamt 11150 Patienten mit erweiterten molekularen Profildaten für 5808 NDMM- und RRMM-Patienten durchgeführt.

Diese große Meta-Analyse zeigt laut den Studienautoren eine konsistente Risikodiskriminierung durch erweiterte genetische Profilerstellung bei NDMM sowie erstmals auch bei RRMM. Diese Ergebnisse unterstützen die Bewertung von und die Berichterstattung über Patientengruppen mit Single-Hit/Hochrisiko und Double-Hit/Ultra-Hochrisiko in klinischen Studien, einschließlich Studien für RRMM und unterstreichen auch die Bedeutung des Zugangs zu einer erweiterten genetischen Profilerstellung in der routinemäßigen Patientenversorgung. Die Mindestanforderung besteht darin, einen vollständigen Satz von Ergebnissen für gain(1q), t(4;14) und del(17p) für alle Patienten zu erhalten.

 

Es ist möglich geworden, komplexe genomische CN-Veränderungen zu analysieren. Hierbei wurden wiederkehrende Muster von CN-Veränderungen in großen Patientenkohorten identifiziert. Sie werden als CN-Signaturen (CNS) bezeichnet und sind das Ergebnis kumulativer chromosomaler Instabilitätsprozesse (CIN) im Laufe der Entwicklung von Krebszellen. Vor kurzem wurde ein robuster methodischer Rahmen für die Berechnung von CNS sowie ein umfangreiches Kompendium von CNS-Ätiologien für viele Krebsarten veröffentlicht, nicht hingegen für MM (Drews 2022). Die einzige Studie, die das ZNS bei MM analysiert, konzentriert sich auf die Rolle des ZNS bei der Vorhersage von Chromothripsis-Ereignissen, aber sie enthält weder ZNS-Ätiologien noch eine vollständige Charakterisierung des ZNS für alle entdeckten ZNS Ziel der Autoren in dieser Studie war die Festlegung eines neuen methodischen Rahmens auf der Grundlage früherer Studien, der auf die Identifizierung von ZNS bei MM abzielt, um sowohl die Ätiologie als auch die biologische Bedeutung von ZNS bei MM zu bewerten und ihre prognostischen Auswirkungen auf das klinische Ergebnis von MM zu beurteilen. Die neu extrahierten ZNS, die bei der Diagnose definiert wurden, werden auch als neuartige Krankheits-Biomarker verwendet, um eine verbesserte, auf der Ätiologie basierende Stratifizierung von MM-Patienten in verschiedene molekulare Subtypen zu entwickeln.

Durch die Anwendung eines neuartigen bioinformatischen Ansatzes, der auf der Verwendung von kontinuierlichen CN-Daten für die ZNS-Extraktion basiert, konnten die Studienautoren 33 Merkmalskomponenten identifizieren. Sie beobachteten, dass CN.SIG5 signifikant Patienten mit bekannten genomischen Hochrisikomerkmalen betraf, und Patienten, die diesem CNS stark ausgesetzt waren, hatten ein geringeres PFS und OS.

 

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Francesco Maura, Arjun Raj Rajanna, Andriy Derkach, et al.

Die Autoren stellen das erste individualisierte Prognosemodell für NDMM vor, das auf künstlicher Intelligenz beruht und individuell zugeschnittene Therapieentscheidungen ermöglicht.

Ihre Arbeit stellt das erste umfassende Modell dar, das neue und historische Merkmale integriert, um ein neuronales Netz für die individualisierte Risikovorhersage bei NDMM zu trainieren. Mit den Daten von 1840 Patienten, die eine Vielzahl von Therapien erhalten haben, erfasst das Modell die Interaktion von genomischen, klinischen und therapeutischen Faktoren. Damit ermöglicht es persönlich zugeschnittene Therapieentscheidungen bei NDMM.

 

Die Existenz von CTCs ist seit langem ein wertvoller prognostischer Biomarker beim Multiplen Myelom. Jüngst wurden erhöhte CTC-Ausgangswerte beim NDMM mit ungünstigen Ergebnissen in Verbindung gebracht.

Seit Januar 2017 bewerten die Autoren das Vorhandensein von CTCs mithilfe der Durchflusszytometrie der nächsten Generation (NGF) mit einer mittleren Nachweisgrenze (LOD) von 2x10-6. Die NGF-Bewertung wurde gemäß den EuroFlow-Richtlinien für Probenvorbereitung, Antikörper, Zytometereinstellungen und Datenanalyse durchgeführt.

Dabei bestätigen ihre Ergebnisse den negativen und unabhängigen prognostischen Einfluss erhöhter CTC-Werte bei NDMM. Sie unterstreichen damit ihre Bedeutung in der realen Welt, um verbesserte Risikostratifizierungsmodelle zu erstellen. Die Flüssigbiopsie repräsentiert die gesamte Tumorlast besser als eine Gewebebiopsie. Darum könnte die Analyse von CTCs als neues Markenzeichen für die Echtzeitbewertung des Krankheits- und/oder Immunstatus eines Patienten dienen.

 

Es bleibt unklar, was die beste Behandlungsstrategie für NDMM-Patienten mit Hochrisikoerkrankung ist. Daher werden risikoangepasste Studiendesigns (z. B. die MUKnine b OPTIMUM-Studie, NCT03188172) bei NDMM immer häufiger durchgeführt und treiben die Forschungsbemühungen zur besseren Erkennung von Hochrisikoerkrankungen voran. Hochrisiko-NDMM können laut den Studienautoren mit dem kürzlich veröffentlichten R2-ISS identifiziert werden. Es kombiniert mehrere konventionelle Risikomarker, beispielsweise Tumorlast und zytogenetische Aberrationen.  Diese widerspiegeln eine erhöhte Proliferation und Apoptoseresistenz (D'Agostino et al. - J Clin Oncol 2022). Die Autoren haben kürzlich gezeigt, dass NDMM mit hohen Konzentrationen zirkulierender Tumorzellen anhand eines plasmazellleukämieähnlichen (PCL-ähnlichen) Transkriptoms identifiziert werden können, das eine aggressive Erkrankung widerspiegelt, die sich von der Hochrisikobiologie unterscheidet, die von herkömmlichen Risikomodellen erkannt wird (Hofste op Bruinink et al. - J Clin Oncol 2022). Daher stellten sie die Hypothese auf, dass die Kombination des PCL-ähnlichen Status mit der R2-ISS-Klassifizierung die prognostische Genauigkeit verbessern würde.

Dabei kamen sie zu folgenden Erkenntnissen: Im Zusammenhang mit der R2-ISS-Klassifikation bei NDMM stellt der PCL-ähnliche Status einen unabhängigen prognostischen Wert dar und sowohl PCL-ähnliches MM als auch R2-ISS IV können bei NDMM ein außergewöhnlich hohes Risiko mit einem medianen OS von nur 7 Monaten bedeuten. PCL-ähnliches MM und R2-ISS III haben ein vergleichbares OS wie Patienten mit i-MM und R2-ISS IV. Ihr medianes OS liegt bei 35 bzw. 30 Monaten.

Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias - Clinical and Epidemiological - New Approaches to MRD Assessment

Studie bestätigte die Wirksamkeit von VMP und Rd

Es gibt keine prospektive randomisierte Studie, in der VMP direkt mit Rd verglichen wurde. Zudem sind ältere nicht für eine Transplantation in Frage kommende (NTE)-Patienten in klinischen Studien unterrepräsentiert, und es liegen nur wenige Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe vor.

Die Autoren haben eine randomisierte, multizentrische Phase-IV-Studie (NCT03829371) durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit der beiden Standardtherapien (VMP vs. Rd) in einer nicht ausgewählten realen Population von NTE-NDMM-Patienten zu vergleichen.

Studienanlage

  • NDMM-Patienten, die aufgrund ihres Alters von ≥65 Jahren oder aufgrund von Komorbiditäten nicht für eine Transplantation in Frage kamen, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert:
  • 9 VMP-Zyklen (42-Tage-Zyklen, V: 1,3 mg/m2, Tage (dd) 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32, Zyklen 1-4 und dd 1, 8, 22 und 29, Zyklen 5-9; M: 9 mg/m2, dd 1-4; P: 60 mg/m2, dd 1-4) vs.
  • kontinuierliche Rd (28-Tage-Zyklen, R: 25 mg, dd 1-21; d: 40 mg, dd 1, 8, 15 und 22) entsprechend der Standardpraxis.
  • Die Patienten wurden anhand des Frailty-Scores der International Myeloma Working Group (IMWG) und des zytogenetischen Risikos durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung stratifiziert [hohes Risiko, wenn positiv für del(17p), t(14;16) oder t(4;14)].

Baseline

  • Es wurden 231 Patienten nach dem Zufallsprinzip entweder VMP (n=114) oder Rd (n=117) zugewiesen.
  • Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den beiden Gruppen gleichmäßig verteilt: Das mediane Alter betrug 77 (IQR 73-80) bzw. 76 Jahre (IQR 73-79); 49 % bzw. 50 % der Patienten waren gebrechlich; 17 % bzw. 19 % der Patienten wiesen Hochrisiko-Zytogenetik auf.

Behandlungsergebnisse

  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19 Monaten betrug das mediane PFS in der ITT-Population 29,6 vs. 26,2 Monate mit VMP vs. Rd (Hazard Ratio [HR] 0,82, 95% CI 0,51-1,31, P=0,41; vgl. Abbildung – Panel A im Originalabstract).
  • Die HR war jedoch im Laufe der Zeit nicht konstant: von 0,65 (95% CI 0,36-1,19, P=0,16) während des ersten Behandlungsjahres (was auf einen leichten Vorteil von VMP gegenüber Rd hindeutet) bis 1,37 (95% CI 0,65-2,86, P=0,40) nach dem ersten Behandlungsjahr (was auf einen leichten Vorteil der kontinuierlichen Rd-Therapie hindeutet).

Die Subgruppenanalyse nach zytogenetischem Risiko

  • zeigte eine signifikante Veränderung des Effekts des Vergleichs VMP vs. Rd in Bezug auf das PFS, mit einer HR=0,21 (95% CI 0,04-0,99) in der Hochrisikogruppe vs. einer HR=1,24 (95% CI 0,70-2,18) in der Standardrisikogruppe (Interaktion P=0,036).
  • Es wurde keine signifikante Veränderung des Effekts in Bezug auf das Alter oder den Gebrechlichkeitsstatus beobachtet.

In der ITT-Population betrug das 2-Jahres-OS 89 % mit VMP gegenüber 75 % mit Rd (HR 0,53, 95 % KI 0,26-1,07, P=0,08; Abbildung - Tafel B).

Verträglichkeit

  • Es wurden keine Sicherheitsbedenken gemeldet.
  • Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) des Grades (G)3-4 unter VMP waren Thrombozytopenie (15 %) und Neuropathie (7 %), während Neutropenie (23 %), Infektionen (12 %) und dermatologische Toxizitäten (9 %) die häufigsten UE des Grades G3-4 in der Rd-Gruppe waren.
  • 66% der Patienten im VMP-Arm und 59% im Rd-Arm hatten ≥1 Dosisreduzierung eines Medikaments, darunter 35% der Patienten im VMP-Arm, die vor Zyklus 5 auf einmal wöchentliches V umgestellt wurden.

Die Studie bestätigte die Wirksamkeit von VMP und Rd in einer älteren realen Population von NTE-NDMM-Patienten, darunter ~50 % gebrechliche Patienten. VMP und Rd waren laut den Studienautoren bei Standard-Risikopatienten und in allen gebrechlichen Untergruppen in Bezug auf das PFS gleich wirksam. Hochrisikopatienten profitierten mehr von VMP (HR 0,21). Dies deutet darauf hin, dass die Rd-Doublette in dieser Untergruppe suboptimal ist. Bemerkenswert ist für die Autoren, dass nur ein Drittel der Patienten in der Lage war, eine Volldosis VMP oder Rd-Therapie nach ihrem Zeitplan zu erhalten. Trotz der begrenzten Nachbeobachtungszeit erklären die Autoren den Unterschied im Hinblick auf das Gesamtüberleben zwischen den beiden Gruppen möglicherweise mit den schlechten Ergebnissen der Patienten, die ohne Lenalidomid-basierte Behandlung blieben.

 

Mit KRd behandelte HR-NDMM-Patienten: PFS verglichen mit VRd-Induktion signifikant verbessert

KRd sind Standardinduktionsschemata für die Behandlung des NDMM. Die Phase-III-Studie ENDURANCE schloss Patienten mit Hochrisiko-NDMM (HR-NDMM) aus und schloss laut den Studienautoren Patienten ein, bei denen keine sofortige autologe Stammzelltransplantation (ASCT) geplant war (Kumar SK, et al. Lancet Oncol 2020). In dieser Studie untersuchten die Autoren die Ergebnisse im Zusammenhang mit der KRd- und VRd-Induktion bei der Behandlung von HR-NDMM.

  • Die Autoren haben eine retrospektive Chart-Review-Studie mit 154 konsekutiven HR-NDMM-Patienten durchgeführt, die zwischen dem 1.1.2015 und dem 31.12.2019 mit VRd und KRd am MSKCC behandelt wurden. Nur Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik (HR), definiert als 1q+, t(4;14), t(14;16), t(14;20) und/oder del(17p), wurden eingeschlossen.

Baseline

  • Die Ausgangscharakteristika der 67 mit VRd und 87 mit KRd behandelten Patienten sind in Tabelle 1 im Originalabstract zusammengefasst.
  • 51 (76 %) der Patienten in der VRd-Gruppe und 63 (72 %) der Patienten in der KRd-Gruppe wiesen eine zytogenetische HR-Anomalie auf.
  • Sechzehn (24 %) und 24 (28 %) Patienten in der VRd- bzw. KRd-Gruppe hatten ≥2 zytogenetische HR-Anomalien.
  • Von den HR-NDMM-Patienten erhielten 32 VRd- und 48 KRd-behandelte Patienten eine frühe ASCT.

Behandlungsergebnisse

  • Die Gesamtansprechrate am Ende der Induktion betrug 93 % bzw. 98 % für VRd und KRd, darunter 66 % mit ≥VGPR in der VRd-Gruppe und 80 % in der KRd-Gruppe.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit für die gesamte Patientenpopulation betrug 42,5 (IQR, 37,5-50) Monate mit 47,9 (42,5-53,9) Monaten für die VRd-Gruppe und 37,6 (35-50) Monaten für die KRd-Gruppe.
  • Das mediane PFS für HR-NDMM-Patienten, die mit VRd-Induktion behandelt wurden, betrug 42,6 Monate (95%CI, 32,8-62) und war NR (95%CI, 45,5-NR) für die KRd-Gruppe (HR=1,84; 95%CI, 1,11-3,06; P=0,02) (vgl. Abb. 1 im Originalabstract).

Die Autoren führten eine multivariate Analyse für wichtige klinische Variablen durch, die das Überlebensergebnis beeinflussen können.

  • Die multivariable Analyse für das PFS zeigte, dass die KRd-Induktion (HR=1,80; 95%CI, 1,05-3,10; P=0,033) und das R-ISS-Stadium I im Vergleich zum R-ISS-Stadium II (HR=2,67; 95%CI, 1,33-5,38; P=0,006) und R-ISS-Stadium III (HR=3,51; 95%CI, 1,02-12,07; P=0,046) mit einem besseren PFS verbunden waren.
  • Eine frühe ASCT war bei einer multivariablen Analyse nicht mit einer Verbesserung des PFS verbunden (P=0,30).
  • Alter, kardiale Vorgeschichte und das Erreichen von CR/sCR oder VGPR/PR im Vergleich zu <PR als bestes Ansprechen auf die Induktion hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf das PFS.

Die Autoren führten eine Untergruppenanalyse von HR-NDMM-Patienten durch, die eine frühe ASCT erhielten (N=79).

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit seit der Transplantation von 43,5 Monaten für VRd und 28,4 Monaten für KRd betrug das geschätzte 3-Jahres-PFS seit dem Zeitpunkt der Transplantation 55 % (95%CI, 38-79) bzw. 67 % (95%CI, 52-85) für VRd- und KRd-behandelte Patienten (HR=1,65; 95%CI, 0,78-3,50; P=0,20).
  • Das geschätzte 3-Jahres-OS ab dem Zeitpunkt der Transplantation betrug 80% (95%CI, 66-81) für die VRd-Gruppe bzw. 91% (95%CI, 81-100) für die KRd-Gruppe (HR=2,45; 95%CI, 0,60-10,0; P=0,20).

Bei HR-NDMM-Patienten, die mit KRd behandelt wurden, verbesserte sich das PFS im Vergleich zur VRd-Induktion signifikant. Bei Patienten, die eine frühe ASCT erhielten, konnten die Autoren keinen statistisch signifikanten Unterschied im PFS oder OS zwischen den beiden Induktionsschemata feststellen. Die Autoren schränken jedoch ein, dass diese Analyse einer inhärenten Selektionsverzerrung unterliegt. Bis Ergebnisse aus prospektiven, randomisierten Studien für HR-NDMM-Patienten vorliegen, sollte der Einsatz verschiedener Induktionsschemata bei Patienten, die für eine frühe Transplantation in Frage kommen, auf den jeweiligen Patienten zugeschnitten werden.

 

Isa-Kd als Standardtherapie bei Patienten mit RR MM, unabhängig von frühem oder spätem Rezidiv

Diese Subgruppenanalyse von IKEMA untersuchte laut den Studienautoren die aktualisierte Wirksamkeit und Sicherheit von Isa-Kd im Vergleich zu Kd bei Patienten mit MM, die einen frühen bzw. späten Rückfall erlitten.

Studienanlage

  • Patienten mit 1-3 vorherigen Therapielinien (LOT) wurden im Verhältnis 3:2 randomisiert und erhielten Isa-Kd (n=179) oder Kd (n=123).
  • Die Behandlung erfolgte bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu inakzeptabler Toxizität.
  • Diese längerfristigen Daten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 44 Monaten basieren auf einer vordefinierten endgültigen PFS-Analyse von IKEMA;
  • sekundäre Endpunkte waren CR, MRD und Sicherheit.
  • Zu den Patienten mit frühem Rückfall gehörten diejenigen, die <12 Monate nach Beginn der letzten LOT bei Patienten mit ≥2 vorherigen LOT, <18 Monate bei Patienten mit einer vorherigen LOT und <12 Monate nach einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) einen Rückfall erlitten.
  • Ein Spätrezidiv wurde definiert als Patienten mit einem Rezidiv ≥12 Monate nach Beginn der letzten LOT bei Patienten mit ≥2 vorherigen LOT und ≥18 Monate bei Patienten mit einer vorherigen LOT.

Behandlungsergebnisse

  • Es gab 107 Patienten mit frühem Rückfall (61/179 [34,1%] Isa-Kd, 46/123 [37,4%] Kd) und 176 Patienten mit spätem Rückfall (104 [58,1%] Isa-Kd, 72 [58,5%] Kd.
  • Unter den Patienten mit frühem Rezidiv wies der Isa-Kd-Arm im Vergleich zum Kd-Arm einen höheren Anteil von Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (31,0 % gegenüber 15,4 %) und eine geringere Inzidenz von Patienten mit ISS Stadium I (31,1 % gegenüber 54,3 %) auf.
  • Die mediane Anzahl früherer LOT betrug in beiden Behandlungsarmen bei Patienten mit frühem Rezidiv und im Kd-Arm mit spätem Rezidiv 2;
  • im Isa-Kd-Arm mit spätem Rezidiv lag der Median bei 1 früherem LOT (55,8 % hatten 1 früheres LOT mit Isa-Kd gegenüber 48,6 % bei Kd).
  • Im Spätrezidiv hatten mehr Patienten die Chromosomenanomalie 1q21+ mit Isa-Kd (44,2%) gegenüber Kd (33,3%).
  • Zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs war das mediane PFS bei den mit Isa-Kd im Vergleich zu Kd behandelten Patienten sowohl im frühen Rezidiv (24,7 vs. 17,2 Monate; HR 0,662 [95,4% KI, 0,404-1,087]) als auch im späten Rezidiv (42,7 vs. 21,9 Monate; HR, 0,542 [95,4% KI, 0,353-0,833]) länger (vgl. Abbildungen 1 und 2 im Originalabstract).
  • Die Gesamtansprechraten betrugen 82,0 % vs. 82,6 % bei Patienten mit frühem Rückfall und 90,4 % vs. 86,1 % bei Patienten mit spätem Rückfall unter Isa-Kd vs. Kd.
  • Mit Isa-Kd im Vergleich zu Kd erreichten mehr Patienten ein sehr gutes partielles Ansprechen oder besser (Frührezidiv: 67,2 % vs. 52,2 %; Spätrezidiv: 76,0 % vs. 58,3 %), MRD- (Frührezidiv: 24,6 % vs. 15,2 %; Spätrezidiv: 37,5 % vs. 16,7 %) und MRD- CR-Raten (Frührezidiv: 18,0 % vs. 10,9 %; Spätrezidiv: 30,8 % vs. 13,9 %).

Verträglichkeit

  • Unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 und schwerwiegende behandlungsbedingte Ereignisse (TEAEs) waren in beiden Behandlungsarmen bei Patienten mit frühem Rückfall ähnlich, waren jedoch im Isa-Kd-Arm bei Patienten mit spätem Rückfall höher;
  • die Raten von TEAEs, die zum endgültigen Abbruch oder Tod führten, waren jedoch in beiden Behandlungsarmen bei Patienten mit frühem und spätem Rückfall ähnlich.
  • Zu den TEAEs aller Grade, die unter Isa-Kd häufiger berichtet wurden (≥10% Unterschied zu Kd), gehörten Infusionsreaktionen bei Patienten mit frühem Rückfall (41,0% vs. 6,5%) und bei Patienten mit spätem Rückfall (50,0% vs. 1,4%),
  • Infektionen der oberen Atemwege (38,2% vs. 26,8%), Müdigkeit (32,4% vs. 19 .7%), Dyspnoe (36,3% vs. 22,5%), Bronchitis (30,4% vs. 12,7%), Husten (23,5% vs. 11,3%) und Gastroenteritis (14,7% vs. 4,2%) bei Spätrezidiv-Patienten.
  • Zu den hämatologischen Laboranomalien, die häufiger (≥5%) im Isa-Kd-Arm gemeldet wurden, gehörten Anämie Grad 3 (42,6% vs. 30,4%), Neutropenie Grad 3 (18,0% vs. 4,3%) und Thrombozytopenie Grad 3 und 4 (21,3% vs. 15 .2% und 18.0% vs. 13.0%) bei Patienten mit frühem Rückfall und Neutropenie Grad 3 (13.7% vs. 8.5%) bei Patienten mit spätem Rückfall unter Isa-Kd vs. Kd.

Der Zusatz von Isa zu Kd verbesserte laut den Studienautoren das PFS und die Tiefe des Ansprechens bei einem überschaubaren Sicherheitsprofil sowohl bei Patienten mit frühem als auch mit spätem Rückfall. Diese Ergebnisse stimmen mit dem in der gesamten IKEMA-Studienpopulation beobachteten Nutzen überein und unterstützen Isa-Kd als Standardtherapie bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem MM, unabhängig von einem frühen oder späten Rezidiv

 

Die Autoren untersuchen hier die Auswirkungen von Len auf die Entwicklung von primären Zweitmalignomen (SPM), wenn es in der Induktion und in der Erhaltungstherapie eingesetzt wird.

Sie kommen zum Schluss, dass die Inzidenz von SPM bei Patienten, die sowohl bei der Induktion als auch bei der Erhaltungstherapie mit Len behandelt wurden, höher war als bei Patienten, die nur eine Exposition oder keine Exposition erhielten. Am ausgeprägtesten war dies bei den nicht für eine Transplantation in Frage (TNE) kommenden Patienten. Dies deutet für die Autoren auf ein angeborenes Risiko für die Entwicklung von SPM bei älteren Patienten hin, insbesondere bei Hautkrebs, das möglicherweise durch Len beeinflusst wird. Bezüglich der Erhaltungstherapie war bei für eine Transplantation in Frage kommenden Patienten, die mit Len-Erhaltung behandelt wurden, ein signifikanter Anstieg der SPM-Inzidenz im Vergleich zur Beobachtung zu verzeichnen.

Bei TNE-Patienten war ebenfalls einen zahlenmäßigen Anstieg der SPM-Inzidenz zu beobachten, jedoch ohne statistische Signifikanz. Die Mortalität aufgrund von SPM war gering, nahm aber unter Lenalidomid-Erhaltung zu. Allerdings war die Mortalität aufgrund von Myelomen bei Patienten, die mit Lenalidomid behandelt wurden, geringer. Die Autoren schlagen vor, dass bei der klinischen Untersuchung von Patienten, die eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie erhalten, eine Anamnese durchgeführt werden sollte, um mögliche SPM zu erkennen, damit rechtzeitig präventiv eingegriffen werden kann.

 

755

Julius Christoph Enssle, Alina Moter, Julia Campe, et al.

MM-Patienten sind in der immer noch andauernden Pandemie mit einem hohen COVID-19-Risiko konfrontiert. Eine mRNA-basierte Impfung gegen SARS-CoV-2 wird eingesetzt, um der Sterblichkeit durch COVID-19 bei MM-Patienten entgegenzuwirken. Bei Patienten mit MM wurden uneindeutige Ergebnisse hinsichtlich ausreichender humoraler und zellulärer Reaktionen auf eine mRNA-basierte Impfung berichtet (Enssle et al., Ludwig et al.) Da es keine schlüssigen Daten gibt, die ein molekulares Verständnis der Unterschiede in der funktionellen Immunantwort dieser Patienten ermöglichen, haben die Autoren ein umfassendes Immunphänotypisierungssystem eingeführt, um die humoralen und zellulären Immunantworten gegen die relevanten Virusvarianten zu verschiedenen Zeitpunkten nach drei Dosen mRNA-basierter Impfung bei 100 Patienten mit MM und 23 gesunden Kontrollen zu überwachen (Enssle et al.).

Um einen detaillierten molekularen Einblick zu erhalten, führten die Autoren als nächstes eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung in Kombination mit einer Oberflächenproteomanalyse von peripheren mononukleären Blutzellen aus B-, T- und NK-Zellen von humoralen und zellulären (Nicht-)Respondern durch.

So zeigten Patienten mit MM unklare humorale Immunantworten, aber ausreichende T-Zell-Antworten gegen den WT-Stamm nach drei Dosen mRNA-basierter Impfung gegen SARS-CoV-2. Wichtig ist laut den Studienautoren , dass beide Reaktionsniveaus für den Omicron-VOC reduziert waren. Dies deutet auf die Immunflucht von neu auftretenden VOCs und die Notwendigkeit von variantenangepassten Impfversuchen hin. Ihre kürzlich durchgeführte molekulare Analyse des peripheren Immunzellkompartiments mittels Einzelzellsequenzierung zeigte weitere charakteristische Muster, die für die Entwicklung verbesserter und variantenangepasster Impfstrategien bei solchen immungeschwächten Patienten nützlich sein könnten.

 

Es gibt Studien, in denen Anti-SARS-CoV-2-Antikörperreaktionen und T-Zell-Reaktionen gegen SARS-CoV-2 mit Hilfe von Spike-Protein-Peptid-stimulierten Interferon-gamma-Freisetzungstests nach der Impfung bei Patienten mit Plasmazelldyskrasien oder Lymphomen untersucht wurden. Es fehlen Berichte, in denen ganze T-Zell-Klone gegen SARS-CoV-2 mit Hilfe von Deep Next Generation Sequencing (NGS) untersucht wurden, um die gesamte T-Zell-Reaktion gegen jedes auf den Impfstoff gerichtete Peptid zu klären.

Nach den Ergebnissen der vorliegenden Studie über humorale und zelluläre Immunantworten nach der Impfung gegen SARS-CoV-2 ist die T-Zell-Antwort nicht eng mit der IgG-Antwort verbunden. Zudem könnten laut den Studienautoren IgG- und T-Zellen, die für SARS-CoV-2-Spike-Proteine spezifisch sind, für die Verhinderung einer COVID-19-Infektion und des Schweregrads der Infektion wesentlich sein. Dies weist auf die Bedeutung der Überwachung der T-Zell-Immunität hin.

 

Multiple Myeloma and Plasma cell Dyscrasias: Clinical and Epidemiological: Reoptimizing Standards and Redefining Approaches

Ein Ziel der vorliegenden Studie war es, den prognostischen Wert der MRD-Beurteilung bei PB unter Verwendung von NGF zu untersuchen. Das zweite Ziel war die Entwicklung einer neuen Methode mit erhöhter Sensitivität.

Die MRD-Beurteilung im peripheren Blut (PB) mit NGF war laut den Studienautoren prognostisch bei Patienten unter Erhaltungstherapie oder Beobachtung. Dennoch wurde eine neue Methode (BloodFlow) entwickelt, um den NPV zu erhöhen. Sie zeigte eine beispiellose Empfindlichkeit zum Nachweis von MRD bis zu 10-8 in PB. BloodFlow entdeckte MRD in PB häufiger als NGF, sodass die Zahl der Fälle mit persistierender MRD in BM zurückging, während sie in PB nicht nachweisbar war. Dies war häufiger in frühen und intensiven Behandlungsstadien der Fall. Diese Ergebnisse legen laut den Studienautoren die Möglichkeit einer periodischen und ultrasensitiven MRD-Beurteilung bei PB während der Erhaltung/Beobachtung nahe.

 

In der Studie GEM2014MAIN analysierten und verglichen die Autoren die Ergebnisse und klinischen Auswirkungen der MRD-Bewertung bei BM durch NGF und bei PB durch quantitative Immunpräzipitations-Massenspektrometrie (QIP-MS) während der Erhaltungstherapie.

Diese Studie zeigt laut den Studienautoren , dass während der Erhaltungsphase die Identifizierung von MRD durch NGF und EXENT und ihr Entwicklungsmuster beide mit einem vergleichbaren klinischen Wert in Bezug auf PFS verbunden sind. Unterstützt durch einen NPV von 87 % im Vergleich zu NGF könnte die Massenspektrometrie verwendet werden. Damit könnte der optimalen Zeitpunkt für BM-basierte MRD-Bewertungen definieren und neben Standardmethoden MRD-angepasste Behandlungsansätze eingeführt werden.

 

Immunoparese (IP) bedeutet die Unterdrückung unbeteiligter Immunglobuline (Ig) und ist bei Diagnose des MM ein sehr häufiger Befund. Zwecks Messung wird die Nephelometrie anderer Immunglobuline (klassisches IP) verwendet, aber in den letzten Jahren konnte auch das unbeteiligte schwere/leichte Kettenpaar desselben Immunglobulins (uHLC) gemessen werden. Die Wiederherstellung der klassischen IP wurde in einigen Studien als guter Prognosefaktor angegeben. Hier handelt es sich allerdings um retrospektive Beobachtungen mit inhomogener Behandlung und meistens mit einer nicht kontinuierlichen Behandlung. Die Wiederherstellung von uHLC IP wurde nicht richtig untersucht. Die MRD hat sich laut den Studienautoren in den letzten Jahren zum wohl wichtigsten Prognosefaktor der Evolution entwickelt.

Ihr Ziel war die Bewertung des prognostischen Wertes der IP-Erholung durch klassisches Ig und uHLC in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) im Rahmen einer klinischen Studie beim neu diagnostizierter MM mit der Möglichkeit der Transplantation (NDMM TE) mit intensiver kontinuierlicher Behandlung und im Zusammenhang mit MRD.

Die Erholung von uHLC IP nach einem Jahr Erhaltung ist laut den Studienautoren ein unabhängiger prognostischer Faktor für PFS bei NDMM-TE-Patienten und intensiver kontinuierlicher Behandlung. Sie kommen zum Schluss, dass klassische Ig in diesem Szenario weniger empfindlich sind als uHLC zur Messung der Immunrekonstitution. Die Immunrekonstitution, gemessen als Erholung von uHLC IP, kann einen ergänzenden prognostischen Wert für MRD bieten.

 

Frühe und anhaltende nicht nachweisbare MRD nach ide-cel führt zu verlängertem PFS

MRD als wichtiger prognostischer Faktor bei MM gibt nur begrenzte Informationen über seine klinische Bedeutung bei Patienten, die mit CAR-T-Zellen behandelt wurden. Es besteht außerdem Unsicherheit hinsichtlich der optimalen Zeitpunkte zur Beurteilung der Wirksamkeit der CAR-T-Therapie bei MM anhand der einzelnen Ansprechkriterien.

Ziel der vorliegenden Studie war die Analyse des prognostischen Werts der Tiefe serologischer und MRD-Antworten nach CAR-T-Zelltherapie.

Studienanlage

  • Die MRD wurde in den Monaten 1, 3, 6 und 12 nach der ide-cel-Infusion unabhängig vom klinischen Ansprechen in der klinischen Phase-2-Studie KarMMa analysiert.
  • Von 128 Patienten, die ide-cel erhielten, hatten 125 mindestens eine MRD-Untersuchung.
  • Im Knochenmark (BM) wurden insgesamt 336 bzw. 257 MRD-Bewertungen mit Next-Generation-Durchflusszytometrie (NGF, EuroFlow) bzw. Next-Generation-Sequencing (NGS, clonoSEQ®) durchgeführt.
  • Jeder nachweisbare MRD-Wert > 1x10-6 wurde als positiv gewertet. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 24,8 Monate.

Resultate

  • Der Prozentsatz des übereinstimmenden MRD-Status zwischen NGF und NGS betrug 67 %, 75 %, 81,5 % und 73 % in den Monaten 1, 3, 6 bzw. 12 nach ide-cel.
  • Die meisten Abweichungen waren auf BM-Proben zurückzuführen, die von NGF als blutverdünnt und von NGS als MRD-negativ eingestuft wurden, die unmittelbar nach der ide-cel-Infusion ihren Höhepunkt erreichten und bis ein Jahr danach anhielten (27,5 %, 14 %, 12,5 % und 13 % in den Monaten 1 , 3 , 6 und 12).
  • Dessen ungeachtet zeigten NGF und NGS zu allen Zeitpunkten einen ähnlichen prognostischen Wert.
  • Daher wurden nachfolgende Analysen mit dem NGF-Datensatz durchgeführt, da ein vollständigerer Datensatz verfügbar war und die Überwachung der Hämodilution dem Verfahren inhärent war.

 

  • Die Raten der stringenten plus konventionellen vollständigen Remission (CR) bei der behandelten Patientenpopulation in den Monaten 1, 3, 6 und 12 nach ide-cel betrugen 11 %, 23 %, 26 % bzw. 23 %.
  • Die Raten nicht nachweisbarer MRD in der behandelten Patientenpopulation in den Monaten 1, 3, 6 und 12 nach ide-cel betrugen 41 %, 45 %, 35 % und 18 % nach 10-6 und 42 %, 47 %, 38 % und 19,5 % bei 10-5.
  • Bemerkenswert für die Autoren ist, dass in neun Proben von acht Patienten eine anhaltende MRD im logarithmischen Bereich von 10-6 festgestellt wurde, die alle kurz danach fortschritten (Median 5,5 Monate, Bereich 2 – 9).

 

  • In Monat 1 nach ide-cel gab es keine signifikanten Unterschiede im progressionsfreien Überleben (PFS) zwischen Patienten mit weniger als CR (n = 103) und Patienten mit CR (n = 14) (Median von 8 vs. 11 Monaten, p = 0,09).
  • Im Gegensatz dazu prognostizierte das Vorhandensein einer MRD in Monat 1 (n = 24) ein schlechtes PFS im Vergleich zu Fällen mit nicht nachweisbarer MRD (n = 53) (Median von 2 vs. 11,5 Monaten, p < 0,001).
  • In den Monaten 3, 6 und 12 nach ide-cel zeigten Patienten mit CR und nicht nachweisbarer MRD ein signifikant längeres medianes PFS im Vergleich zu Patienten mit weniger als CR und nicht nachweisbarer MRD (p ≤ 0,007).
  • In Monat 12 betrug das richtungsweisende mediane PFS von Patienten mit CR/MRDneg (n = 19) vs. <CR/MRDneg (n = 4) vs. CR/MRDpos (n = 4) vs. <CR/MRDpos (n = 9) 18 vs. 6 vs. 2 vs. 0,3 Monate.
  • Patienten mit früher und anhaltender nicht nachweisbarer MRD für 12 Monate (n = 14) erreichten kein medianes PFS.

In der Session wird eine Biomarker-Analyse für Screening-Merkmale vorgestellt, die Patienten charakterisieren, die eine frühe und anhaltende nicht nachweisbare MRD für 12 Monate erreichen können.

 

Aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität in Bezug auf die CAR-T-Zellpersistenz stellten die Autoren die Hypothese auf, dass das Wiederauftreten normaler Plasmazellen (PC), die während der MRD-Bewertung mit NGF formell analysiert werden, als Ersatz für den Verlust der CAR-T-Zellpersistenz verwendet werden könnte und/oder Funktionalität.

  • In solchen Fällen könnten diese Informationen laut den Studienautoren helfen, Patienten mit nicht nachweisbarer MRD mit höherem Progressionsrisiko zu identifizieren. Die Autoren beobachteten das Wiederauftreten eines normalen PC zu allen Zeitpunkten und es war systematisch mit einem schlechteren PFS assoziiert. Keiner der drei Fälle, die das Fehlen eines normalen PC und eine nicht nachweisbare MRD in Monat 12 zeigten, machte bis jetzt Fortschritte.

Die Ergebnisse zeigen, dass Patienten, die nach ide-cel eine frühe und anhaltende nicht nachweisbare MRD erreichen, ein verlängertes PFS haben. Darüber hinaus enthüllten die Autoren die prognostische Implikation unterschiedlicher serologischer und MRD-Reaktionsdynamiken:

  • Nur der MRD- (und nicht der CR-) Status in Monat 1 nach ide-cel prognostizierte einen frühen Rückfall aufgrund der verzögerten Clearance der M-Komponente, während sowohl CR als auch nicht nachweisbare MRD bei Monate 12 erforderlich waren, um Patienten mit längerem PFS zu identifizieren.

Diese Studie deckt zudem eine hohe Hämodilutionshäufigkeit bei BM-Aspiraten nach einer CAR-T-Therapie auf. Dies bestätigt die schlechte Prognose einer persistierenden MRD im logarithmischen Bereich von 10-6. Die Studie deutet auf einen potenziellen Wert der Untersuchung des Wiederauftretens von normalem PC als Ersatz für den Verlust der CAR-T-Zellfunktionalität und ein minderwertiges PFS hin.

 

Immuntherapien der nächsten Generation mit CAR-T-Zellen, die auf BCMA abzielen, haben beim MM im fortgeschrittenen Stadium bemerkenswerte Reaktionen gezeigt. Dennoch gibt es immer noch Resistenzen und Rückfälle. Um die tumorintrinsischen sowie Immun- und Mikroumgebungsfaktoren zu bewerten, die sich auf das Ansprechen und den Rückfall auf die CAR-T-Zelltherapie auswirken, haben die Autoren Knochenmarksproben (BM) beim Screening und Rückfall nach der Ersttherapie von Patienten ausgewertet, die mit Idecabtagen-Vicleucel (Ide-Cel ) in der KarMMa-Studie (NCT03361748). Die Patienten wurden drei Kategorien zugeordnet:

  • Patienten ohne Ansprechen auf die Therapie,
  • Patienten mit anfänglich kurz anhaltendem Ansprechen und schnellem Rückfall (dh PD innerhalb von 12 Monaten); und
  • Patienten mit langer Ansprechdauer (anhaltendes Ansprechen oder PD nach 12 Monaten).

Die Autoren führten Einzelzell-RNA-Sequenzierung und TCR-seq (n=31) durch an BM-Proben dieser Patienten unter Verwendung von 59194 Zellen (Bereich 758 bis 8543 pro Probe) sowie Massensequenzierung des gesamten Genoms (WGS, n=101) und Massen-RNA durch Sequenzierung (n=161) von CD138+ MM-Zellen.

Sie haben Plasmazellen aus Einzelzell-Sequenzierungsdaten extrahiert und mit den Massensequenzierungsdaten integriert und die einzelnen MM-Zellen zwischen Respondern und Non-Respondern beim Screening verglichen.

Insgesamt deuten ihre Daten darauf hin, dass die Ausgangseigenschaften von Plasmazellen die anfängliche Reaktion auf die CAR-T-Zelltherapie beeinflussen. Zudem weisen die bei Immunzellpopulationen beobachteten Ähnlichkeiten zwischen Respondern und Non-Respondern darauf hin, dass die anfängliche Resistenz nicht mit einem dysfunktionalen Immunsystem oder dessen unmittelbarem Einfluss auf CAR-T-Zellen verbunden ist. Bezüglich der Überlebensergebnisse legen die Daten nahe, dass Veränderungen sowohl der Tumor- als auch der Immunzellen während und/oder nach der Behandlung das Überleben beeinflussen. Die einflussreichsten Ereignisse sind wahrscheinlich Antigenmutationen, erhöhtes proliferatives Signal für Tumorzellen, Verlust der T-Zellaktivierung und Verlust der Zytotoxizität von NK-Zellen.

 

Die prospektive MRD2STOP-Studie (NCT04108624) untersucht die anhaltende multimodale MRD-Negativität bei Patienten, die die Erhaltungstherapie abbrechen, nachdem sie die Zulassungskriterien gemäß Protokoll für das Fehlen einer Resterkrankung erfüllt haben.

Das Absetzen der Erhaltungstherapie bei Patienten mit MM und multimodaler MRD-Negativität führt zu einer hohen Rate an anhaltender MRD-Negativität und fehlender Krankheitsprogression 1 und 2 Jahre später. Die bisherigen Ergebnisse weisen darauf laut den Studienautoren hin, dass die MRD, die mit dem clonoSEQ-Assay mit CD138-Anreicherung bewertet wurde, dazu beitragen kann, Patienten zu identifizieren, die die Therapie abbrechen können.

 

Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias - Clinical and Epidemiological - Disease Monitoring

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Robert Palmason, Oscar Berlanga, Jon Kristinn Sigurdsson, et al.

Es liegen keine Informationen aus einer systematischen Studie vor, die Muster von transienten M-Proteinen in einer prospektiv überwachten Kohorte untersucht. Ziel dieser großen, populationsbasierten Studie war es, die Epidemiologie und Merkmale von Personen mit transienten M-Proteinen in der prospektiv mit Screening-Verfahren basierend auf der Island Screens, Treats, or Prevents Multiple Myeloma (iStopMM)-Studie zu beschreiben.

In dieser großen prospektiven Studie fanden die Autoren heraus, dass M-Proteine ​​in fast 10 % der Fälle vorübergehend auftraten. Unter Verwendung der hochempfindliche Massenspektrometrie (MS) betrug der Anteil an transienten M-Proteinen nur 2,6 %. Daher sind die meisten Personen mit transienten M-Proteinen basierend auf SPEP/IFE fälschlicherweise negativ, wenn MS als Benchmark verwendet wird. Diese prospektive Kohortenstudie liefert neue Einblicke in Längsmuster abnormaler Serumproteine. Die Studie zeigt zudem, wie die Verwendung von MS zur Identifizierung von Low-M-Proteinen führt, und dass transiente M-Proteine ​​oft nur unterhalb der Nachweisgrenze mit konventioneller SPEP liegen/ IFE.

 

Die minimalinvasive Technologie Massenspektrometrie (MS) entwickelt sich zu einem vielversprechenden Ansatz zum Nachweis und zur Überwachung monoklonaler Proteine ​​im peripheren Blut von Patienten mit multiplem Myelom (MM). Das Ziel der Autoren war die Definition der Auswirkungen und des prognostischen Wertes von MS in einer großen Kohorte von für eine Transplantation in Frage kommenden Patienten mit NDMM, die im Rahmen der multizentrischen Phase-3-GMMG-MM5-Studie (EudraCT Nr. 2010-019173-16) behandelt wurden.

Ihre Studie liefert starke Beweise dafür, dass MS der konventionellen Überwachung des Ansprechens überlegen ist. Daher sollte MS ein neuer Standard zur Überwachung monoklonaler Proteine ​​bei MM werden. Die Autoren empfehlen zwecks Verbesserung der Prognose die Durchführung von sequenziellen MS-Tests in Kombination mit Basislinien-Krankheitsmerkmalen. Krankheitsrückfälle bei doppelt negativen MS/MRD-Patienten traten in ihrer Studie wahrscheinlich aufgrund der begrenzten Dauer der Lenalidomid-Erhaltung oder -Beobachtung auf. Doch die Autoren heben auch hervor, dass selbst ein kombinierter Ansatz mit einem hochempfindlichen Knochenmark-MRD-Tool nicht ausreichte, um krankheitsfrei MM-Patienten zu identifizieren.

 

Immunoparese (IP) oder die Unterdrückung von polyklonalen unbeteiligten Immunglobulinen (Ig) ist laut den Studienautoren eine der Veränderungen des Immunsystems, die bei MM zum Zeitpunkt der Diagnose vorhanden sind. Mehrere Untersuchungen haben gezeigt, dass die fehlende IP-Erholung nach der Behandlung eine schlechtere Prognose hat. Allerdings handelt es sich hierbei um retrospektive Beobachtungsstudien, und die Patienten wurden nicht einheitlich behandelt. Andererseits ist die Ansprechtiefe, insbesondere das Erreichen einer negativen minimalen Resterkrankung (MRD), einer der wichtigsten prognostischen Faktoren bei Patienten mit MM.

Die Autoren untersuchten prospektiv den prognostischen Wert der IP-Erholung in einer Gruppe älterer Patienten, die nicht für eine Transplantation geeignet waren und die auf ähnliche Weise behandelt wurden. Sie verglichen diesen Wert mit der Tiefe des Ansprechens auf die Behandlung, insbesondere mit dem MRD-Status.

Die Erholung von IP nach nicht kontinuierlicher Behandlung bei älteren Patienten mit CR oder VGPR verleiht eine bessere Prognose (PFS und OS). Der prognostische Wert der IP-Wiederherstellung könnte gleich oder wichtiger sein als das konventionelle Ansprechen auf die Behandlung. Der prognostische Wert der MRD könnte in Kombination mit der IP-Wiederherstellung ergänzt werden, aber diese Daten müssen in anderen Serien bestätigt werden.

 

Mass-Fix ist ein auf Massenspektrometrie basierender Bluttest, der kleine Mengen an monoklonalem Protein nachweisen kann. Hier stellen die Autoren die Hypothese auf, dass das Erreichen einer anhaltenden Mass-Fix-Negativität für mindestens 6 oder 12 Monate die Ergebnisse im Vergleich zu Patienten mit nicht anhaltender Mass-Fix-Negativität verbessert. Darüber hinaus bewerten die Autoren das klinische Ergebnis von Patienten mit Verlust der Mass-Fix-Negativität.

Ihre Studie zeigt, dass eine anhaltende Mass-Fix-Negativität eine robuste Bewertung der Prognose und Krankheitskontrolle darstellen kann. Zudem ist der Verlust der Mass-Fix-Negativität mit einem schlechteren Ergebnis verbunden. Dies könnte als Marker für frühere Behandlungsinterventionen bei MM verwendet werden.

 

Eine häufige MM-Überwachung während der Remission könnte laut den Studienautoren verwertbare Informationen über die Krankheitsaktivität und das Ansprechen auf die Behandlung liefern und die frühere Erkennung Krankheitsprogression könnte zu einer rechtzeitigen Intervention und somit möglicherweise zu Überlebensvorteilen für die Patienten führen.

Ziel dieser Studie war es, ein M-Protein-Monitoring an Blutproben von MM-Patienten mit empfindlicher gezielter Massenspektrometrie (MS-MRD) durchzuführen, um die Möglichkeiten dieses MRD-Ansatzes zu demonstrieren.

Ein nicht-invasiver und empfindlicher MS-MRD-Assay zur häufigen MM-Überwachung wurde an Proben aus klinischen Studien implementiert. MS-MRD zeigte laut den Studienautoren , dass Patienten, die ASCT erhielten, ein dauerhafteres Ansprechen mit abnehmenden M-Protein-Spiegeln hatten. Zudem wurde in 93 % der Fälle eine Zunahme der Krankheitsaktivität um mehr als ein Jahr früher festgestellt als bei herkömmlichen Blutuntersuchungen. Die Informationen von der MS-MRD zur Krankheitsaktivität können Patienten nach jeder Untersuchung eine Rückmeldung zu ihrem Krankheitsstatus geben und Ärzten Optionen für eine evidenzbasierte Eskalation oder Deeskalation der Behandlung bieten.

 

Messung freier Leichtketten im Serum (sFLC) hat laut den Studienautoren die Diagnose und Behandlung von Amyloidose verändert. Einschränkend ist allerdings die Unfähigkeit, die monoklonale FLC-Komponente bei einigen Patienten nachzuweisen. Zu nennen sind auch Schwierigkeiten bei der klonalen Beurteilung bei niedrigen Serumspiegeln oder bei Nierenfunktionsstörung.

MALDI-TOF MS zur Messung von sFLC verspricht, viele dieser Einschränkungen zu überwinden. Die Autoren berichten über die erste große Serie prospektiv nachbeobachteter Patienten mit AL-Amyloidose, die mittels MALDI-TOF MS zum Nachweis von sFLC bewertet wurden. Zudem berichten sie über die Übereinstimmung mit Routinemethoden und die Auswirkungen auf Überlebensergebnisse und Organreaktionen.

Der Nachweis klonaler FLC durch MS zeigt 100 % Übereinstimmung mit der Amyloidfibrillen-Typisierung aus Gewebebiopsien. Er identifiziert einen FLC-Klon bei Patienten mit normalem FLC-Verhältnis und bei der Mehrzahl der Patienten in konventioneller CR-Nachbehandlung. Nach der Behandlung hatten Patienten ohne nachweisbare restliche monoklonale FLC durch FLC-MS ein signifikant besseres OS im verglichen mit einer konventionellen CR/VGPR-Behandlung undweiterhin FLC-MS-positiv verbleibend. Detaillierte Organantwortdaten werden in der Session präsentiert. Die FLC-Beurteilung durch MALDI-TOF MS stellt laut den Studienautoren einen entscheidenden Fortschritt im diagnostischen Instrumentarium für die Identifizierung und Überwachung monoklonaler FLC bei Patienten mit AL-Amyloidose dar.

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