64th ASH Annual Meeting and Exposition
December 10-13, 2022

MDS

Abstract titles and text were obtained from the ASH website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • Myelodysplastic Syndromes – Clinical and Epidemiological I
  • Myelodysplastic Syndromes – Clinical and Epidemiological II
  • Myelodysplastic Syndromes – Clinical and Epidemiological III
  • Myelodysplastic Syndromes – Clinical and Epidemiological IV

Myelodysplastic Syndromes – Clinical and Epidemiological I

Möglicherweise verzögert einsetzender Nutzen mit Sabatolimab

Sabatolimab (MBG453) ist eine neuartige Immuntherapie, die auf die T-Zell-Immunglobulin-Domäne und Mucin-Domäne-3 (TIM-3) abzielt, einen immuno-myeloischen Regulator, der sowohl auf Immunzellen als auch auf leukämischen Stammzellen exprimiert wird. Sabatolimab+HMAs zeigte in einer Phase-Ib-Studie bei Patienten mit Hochrisiko/Hochrisiko (HR/vHR)-MDS ein dauerhaftes Ansprechen (Brunner AM, ASH 2021). Hier berichten die Autoren über die primären Ergebnisse der laufenden STIMULUS-MDS1-Studie (NCT03946670), einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie zu Sabatolimab+HMA bei Patienten mit intermediärem Risiko (IR; und ≥5% Blasten im Knochenmark), HR oder vHR-MDS, die für eine intensive Chemotherapie oder hämatopoetische Stammzelltransplantation zum Zeitpunkt des Screenings nicht in Frage kamen.

Studienanlage

  • Aufgenommen wurden therapienaive Patienten von ≥18 Jahren mit IR/HR/vHR-MDS gemäß der Definition des Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R).
  • Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 auf Sabatolimab+HMA oder Placebo+HMA randomisiert und nach Risikokategorie (nach Einschätzung des Prüfarztes) und Art des HMA (Azacitidin [AZA] oder Decitabin [DEC]; nach Ermessen des Prüfarztes) stratifiziert.
  • Intravenöses (IV) Sabatolimab (400 mg) oder Placebo wurden alle 2 Wochen am Tag (D) 8 und D22 verabreicht, AZA (75 mg/m2 IV oder subkutan) an D1-7 oder D1-5 + D8-9, oder DEC (20 mg/m2 IV) an D1-5.

Baseline

  • Insgesamt 127 Patienten wurden zwischen dem 29 JUL 2019 und dem 10 AUG 2020 randomisiert (Sabatolimab+HMA, N=65; Placebo+HMA, N=62);
  • 89% erhielten AZA und 11% DEC.
  • Die berichteten Ergebnisse stammen aus der primären Analyse, als die Studie entblindet wurde (Datenschnittpunkt 1. März 2022), sofern nicht anders angegeben.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 24 Monate (mo; Randomisierung bis Cutoff).
  • Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den Studienarmen ähnlich;
  • das mediane Alter betrug 73 Jahre;
  • 16,5 %, 37,8 % und 45,7 % der Patienten hatten IR, HR bzw. vHR-MDS.

Behandlungsergebnisse

  • Das mediane PFS betrug (Sabatolimab+HMA vs. Placebo+HMA) 11,1 vs. 8,5 Monate (P=0,102, 1-seitig; nicht signifikant [ns]; vgl. Abbildung A im Originalabstract).
  • Die primäre CR-Rate, die auf Daten bis zu 7 Monate nach dem ersten Besuch des letzten Patienten basierte, wurde früher von einem unabhängigen Datenüberwachungsausschuss bewertet;
  • die CR-Rate betrug (Sabatolimab+HMA vs. Placebo+HMA) 21,5% (14/65) vs. 17,7% (11/62) (P=0,769, 1-seitig; ns).
  • Die aktualisierte CR-Rate bei der primären Analyse betrug (Sabatolimab+HMA vs. Placebo+HMA) 23,1 % vs. 21,0 %,
  • CR+Teilremission (PR)+hämatologische Verbesserung (HI; umfasst Knochenmark-CR mit HI und stabile Erkrankung mit HI) war 49. 2% vs. 37,1%,
  • die mediane Dauer der CR betrug 18,0 vs. 9,2 Monate,
  • die mediane Dauer der CR+PR+HI betrug 13,4 vs. 9,2 Monate, und
  • das OS betrug 19,0 vs. 18,0 Monate (Hazard Ratio 0,905 [95% CI: 0,565, 1,450]).
  • In einer explorativen Untergruppenanalyse von Patienten mit <10% BM-Blasten bei Studienbeginn (Sabatolimab+HMA, n=32; Placebo+HMA; n=29) lag die CR bei 28,1% vs. 17,2%;
  • CR+PR+HI bei 53,1% vs. 34,5%; und
  • das mediane PFS betrug 11,3 vs. 8,3 Monate (vgl. Abbildung B im Originalabstract).
  • Ähnliche positive Ergebnisse wurden bei IR/HR IPSS-R-Patienten beobachtet.

Verträglichkeit

  • Die unerwünschten Ereignisse (AEs) des Grades ≥3 mit >20% in beiden Armen (Sabatolimab+HMA vs. Placebo+HMA) waren Neutropenie (53,2% vs. 63,5%), Thrombozytopenie (37,1% vs. 42,9%), febrile Neutropenie (35,5% vs. 23,8%), Anämie (22,6% vs. 42,9%) und Leukopenie (22,6% vs. 28,6%).
  • Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen aller Grade waren Verstopfung (46,8% vs. 38,1%) und Durchfall (43,5% vs. 22,2%).
  • Ein Patient entwickelte unter der Studienbehandlung (Sabatolimab+DEC; 6 Dosen von 400 mg Sabatolimab) eine schwerwiegende potenziell immunvermittelte SAR (Pneumonitis) und wurde mit Immunsuppressiva einschließlich Steroiden behandelt.
  • Vermutlich führte diese Erkrankung im Zusammenhang mit der Studienbehandlung zum Tode.

Sabatolimab+HMA ist laut den Studienautoren mit einem günstigen Sicherheitsprofil bei Patienten mit MDS mit höherem Risiko verbunden. Die Verbesserungen bei CR und PFS sind statistisch nicht signifikant. Trotzdem deuten die Daten, wenn sie laut den Studienautoren mit der besseren Dauer des Ansprechens bewertet werden, möglicherweise auf einen verzögert einsetzenden Nutzen in der Sabatolimab-Gruppe sowie auf eine bevorzugte Wirkung bei Patienten mit geringerer Krankheitslast hin.

 

Die Autoren präsentieren eine vorläufige Analyse des Mutationsprofils der in ASCERTAIN eingeschlossenen Probanden und bewerten die Auswirkungen auf das Gesamtüberleben und das leukämiefreie Überleben auf der Grundlage des NCCN-MDS-Panels mit einem Schwerpunkt auf der TP53-Mutantenpopulation.

  • 133 Patienten mit MDS/CMML wurden in die ASCERTAIN-Studie aufgenommen und erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder Decitabin IV für Zyklus 1 und Decitabin/Cedazuridin oral für Zyklus 2 oder die entgegengesetzte Behandlungssequenz.
  • Alle Probanden, die die Behandlung über Zyklus 2 hinaus fortsetzten, erhielten orales Decitabin/Cedazuridin für alle nachfolgenden Zyklen bis zum Abbruch der Behandlung wegen Fortschreiten der Krankheit, Toxizität, Entscheidung des Patienten oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation

Das NGS-Mutationsprofil der MDS- und CMML-Patienten in der ASCERTAIN-Studie umfasste laut den Studienautoren 35 % mit TP53mut, und diese Gruppe hatte ein schlechteres Überleben als diejenigen mit WT TP53. Die ist gemäss den Autoren offenbar auf das schlechte Ergebnis derjenigen mit BA TP53mut zurückzuführen. In dieser konservativen Schätzung führte die Behandlung mit oralem Decitabin/Cedazuridin in der ASCERTAIN-Studie zu einer geschätzten Überlebenszeit von 13 Monaten für BA TP53mut, was im Vergleich zu historischen Ergebnissen günstig ist.

 

Bei Patienten mit normalem Knochenmark reduzieren 25-400 mg SX-682 zweimal täglich (BID) dosisabhängig die absolute Neutrophilenzahl (ANC), wobei die maximale ANC-Reduktion (-66% des Ausgangswertes) bei >150 mg BID erreicht wird, was mit der maximalen CXCR1/2-Hemmung oberhalb dieser Dosis übereinstimmt. Die ANC normalisieren sich rasch (24 Stunden), wenn die Dosis beibehalten wird. Diese vom NHLBI finanzierte Studie (HL142389, NCT04245397) untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit der Monotherapie mit SX-682 bei Patienten mit MDS mit Hypomethylierungsmittel (HMA) Versagen.

In dieser Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie mit Ausweitung wurden fünf Kohorten von MDS-Patienten mit HMA-Versagen mit eskalierenden 25-400 mg BID-Dosen von SX-682 in sechs kontinuierlichen 28-tägigen Zyklen behandelt. Bei ansprechenden Patienten wurde die Behandlung fortgesetzt.

SX-682 ist laut den Studienautoren eine neuartige Therapie bei MDS mit HMA-Versagen mit dualer Aktivität gegen LSCs und MDSCs. Die Behandlung wurde gut vertragen und zeigte eine ermutigende Wirksamkeit, wobei eine biologisch wirksame orale Dosis von 200 mg BID gewählt wurde.

 

Mehrere klinische und genetische Faktoren wirken sich negativ auf das Überleben von Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) und akuter myeloischer Leukämie (AML) aus: So der TP53-Allelstatus, das Vorliegen eines komplexen Karyotyps (CK) und die Blastenzahl. MDS mit biallelischer TP53-Inaktivierung wurde zudem kürzlich als eigenständige Entität gemäß der WHO-Klassifikation 2022 eingestuft. Es bleiben Fragen bezüglich des Einflusses von TP53-Veränderungen (alt) und CK in Abhängigkeit von der Blastenzahl bei MDS und dem Zusammenspiel von TP53alt und CK bei AML.

Die Autoren kommen zum Schluss:

  • MDS-Fälle <5% Blasten unterscheiden sich von MDS-Fällen ≥5% Blasten und von AML-Fällen durch das Vorherrschen von TP53sh sowie durch die Tatsache, dass sie die einzige Untergruppe sind, in der eine CK einen unabhängigen negativen Einfluss auf das OS hatte. Das Vorhandensein einer CK spielt somit generell eine geringe prognostische Rolle.
  • Die übrigen Untergruppen (MDS ≥5%, <10% Blasten; ≥10%, <20% Blasten; AML) zeigen eine Reihe von Gemeinsamkeiten, da TP53dh in hoher Häufigkeit vorkommt und nur TP53alt, nicht aber eine CK das OS unabhängig beeinflusst.
  • In der Gesamtkohorte ist TP53dh der stärkste prognostische Faktor; allerdings beeinflusst auch die Blastenzahl das OS unabhängig vom TP53-Allelstatus.

 

Das TP53-Gen kann laut den Studienautoren durch hypomorphe/Funktionsverlust-Läsionen beeinträchtigt werden, die in unterschiedlichen Konfigurationen auftreten. Neben verkürzenden Treffern können auch Missense-Mutationen an verschiedenen Hotspots eine dominante negative Wirkung ausüben.

Die Bewertung der Auswirkungen von Variablen, die TP53-Mutationen (TP53MT) umgeben, ist komplex und nicht immer durchführbar. Daher kann die Entwicklung klinisch praktikabler Algorithmen die Prognosegenauigkeit im klinischen Umfeld verbessern.

Die Autoren haben klinische und molekulare Daten von 7400 MN-Patienten gesammelt und ein neuartiges Modell angewandt, um die TP53MTallelische Konfiguration richtig aufzulösen und die Prognose zu beurteilen.

Die Autoren kommen in ihrer Untersuchung zum Schluss, dass ihr neuer Ansatz die genomische TP53-Konfiguration genauer auflöst und genetischen Mosaizismus aufdeckt, um die prognostische Bewertung zu verbessern.

 

Canakinumab bei MDS sicher – greift den IL-1B-Signalweg effizient an

Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass IL-1B eine entscheidende Rolle bei der MDS-Pathogenese spielt und dass die Beeinflussung der IL-1B-Signalübertragung die myeloische Schieflage von HSPCs bei MDS überwindet. Um diese Hypothese zu testen, haben sie eine klinische Studie konzipiert, um das Sicherheitsprofil und die klinischen und biologischen Auswirkungen des IL-1B-Inhibitors Canakinumab (NCT04239157) bei Patienten mit MDS mit geringerem Risiko zu untersuchen.

Studienanlage

  • In die Studie wurden Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit IPSS-R ≤ 3,5 MDS, normaler Nieren- und Leberfunktion und Leistungsstatus aufgenommen, die zuvor mindestens eine andere Therapielinie erhalten hatten (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Die Patienten erhielten 300 mg Canakinumab an Tag 1 eines 4-wöchigen Zyklus.
  • Knochenmarksproben wurden vor der Therapie sowie nach 1, 2 und 4 Therapiezyklen während der Studie und danach nach jeweils 3 oder 4 Therapiezyklen entnommen.
  • Einzelzell-RNA-Sequenzierungsanalysen (scRNA-seq; 10X Genomics) wurden in CD34+ HSPCs und mononukleären Zellen (MNCs) durchgeführt, die zu verschiedenen Therapiezeitpunkten aus dem Knochenmark von einem Patienten isoliert wurden, der nach der Behandlung mit Canakinumab eine hämatologische Verbesserung erzielte, von zwei Patienten, die eine stabile Erkrankung erreichten, und von zwei Patienten, die nicht auf diese Therapie ansprachen.
  • Die klinischen Merkmale der 5 Patienten, deren Proben mittels scRNA-seq-Analysen untersucht wurden, sind in Tabelle 1 im Originalabstract aufgeführt.

Behandlungsergebnisse

  • Sechsundzwanzig Patienten wurden in die klinische Studie aufgenommen. Die klinischen Merkmale der Patienten sind in Tabelle 1 im Originalabstract aufgeführt.
  • Bei 23 Patienten konnte ein Ansprechen festgestellt werden.
  • Von den 22 der 23 Patienten, die zu Studienbeginn transfusionsabhängig waren, wurde einer transfusionsunabhängig und bei einem weiteren verbesserte sich die Thrombozytenzahl.
  • Bei drei der 23 Patienten schritt die Krankheit fort, bei 18 war sie stabil.
  • Die Behandlung wurde gut vertragen, es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf.
  • Ein Patient starb an einer Sepsis, die nicht mit der Therapie zusammenhing.
  • Insgesamt konnten wir keine Verbesserung der Blastenzahl und der zytogenetischen und/oder Mutationslast feststellen.

Um die biologischen Wirkungen von Canakinumab zu bewerten, führten die Autoren scRNA-seq von Lin-CD34+ HSPCs (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract) und MNCs zu Beginn der Therapie und nach 2, 4, 5, 8 und 11 Behandlungszyklen durch:

  • In Übereinstimmung mit der anfänglichen Hypothesen zeigten diese Analysen, dass Canakinumab die Häufigkeit von hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) und multipotenten myeloischen Vorläuferzellen (MPPs) verringert.
  • Die Differenzialanalyse zwischen den Proben zeigte, dass HSCs und MPPs die Expression von Genen, die an der Zytokinsignalisierung (z. B. IL-1B, CXCL2 und CXCL8), an der TNF-α-induzierten Aktivierung von NF-κB und an Hypoxie-Signalwegen beteiligt sind, signifikant herunterregulierten. Dies belegt ein effizientes Targeting von Canakinumab auf MDS-Zellen.
  • Ähnliche Ergebnisse wurden auch bei den nachgeschalteten Monozyten und B-Zellen beobachtet.
  • Im Gegensatz dazu konnten die Autoren bei Patienten mit stabiler Erkrankung oder bei Patienten, deren Erkrankung nicht auf Canakinumab ansprach, keine signifikanten Veränderungen in der HSPC-Architektur im Knochenmark feststellen.
  • Im Einklang mit ihren früheren Ergebnissen bei MDS im Frühstadium war der Patient, bei dem sich die hämatologische Situation nach der Canakinumab-Therapie verbesserte, der Einzige in der Kohorte, der eine einzige Mutation in DNMT3A aufwies (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).

Diese Studie zeigt laut den Studienautoren , dass Canakinumab bei MDS sicher ist und den IL-1B-Signalweg effizient angreift. Die biologische Wirkung von Canakinumab konnte jedoch noch nicht in klinischen Reaktionen bei der Untergruppe der Patienten beobachtet werden.

 

More Oral Abstracts:

Myelodysplastic Syndromes—Basic and Translational: Clonal Trajectories and Novel Therapies

Myelodysplastic Syndromes – Clinical and Epidemiological II

Ruxolitinib brauchbare Therapie für Patienten mit symptomatischer CMML

Die Autoren berichten wir über die Ergebnisse ihrer zweiten klinischen Phase-II-Studie mit Ruxolitinib zur Behandlung von CMML, in der das Ansprechen der Milz und die Verbesserung der Symptome objektiv gemessen wurden.

Studienanlage

  • Es handelte sich um eine prospektive multizentrische Phase-II-Studie.
  • Zu den wichtigsten Zulassungskriterien gehörten eine bestätigte CMML-Diagnose und entweder eine symptomatische Splenomegalie und/oder ein MPN-SAF-Gesamtscore (TSS) >17, ANC ≥ 250/ul und Thrombozyten ≥35.000 u/l.
  • Ruxolitinib wurde in einer Dosierung von 20 mg po BID zu dem zuvor festgelegten RP2D verabreicht.
  • Dosisanpassungen/Haltungen erfolgten sowohl für hämatologische als auch für nicht-hämatologische Parameter.

Baseline

  • Insgesamt 29 Patienten wurden in die Studie aufgenommen.
  • Das mediane Alter betrug 74 (63-87) Jahre.
  • Die Mehrheit war weiß (93 %) und männlich (62 %), was der bekannten Demografie der CMML entspricht.
  • Die meisten Patienten hatten CMML-0 (62 %) und proliferative CMML (69 %) nach den Kriterien der französisch-amerikanisch-britischen Gruppe.
  • Neunundfünfzig Prozent hatten ein hohes Risiko nach dem CMML-Risikomodell der Mayo Clinic.
  • Zwei Patienten waren zuvor mit einem Hypomethylierungsmittel und zwei mit Hydroxyharnstoff behandelt worden.
  • Die häufigsten somatischen Mutationen bei Studienbeginn waren TET2 (79 %), SRSF2 (68 %) und ASXL1 (48 %). NRAS (21 %), CBL (37 %) und JAK2 (21 %) wurden in höheren Anteilen als bisher berichtet festgestellt, was wahrscheinlich auf die Einschlusskriterien der Studie zurückzuführen ist.
  • Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 16 Monate, und zum Zeitpunkt des Cut-offs waren noch 8 Patienten in Behandlung.

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane Dauer der Behandlung betrug 4 Monate (.5-23 Monate).
  • Die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse und die Gründe für den Abbruch der Behandlung sind ähnlich wie in der ersten Phase-1/2-Studie berichtet.
  • Die Gesamtansprechrate nach MDS/MPN IWG-Kriterien betrug 17 %: 10% (3) partielles Ansprechen und 7% (2) Ansprechen auf das Knochenmark; 69% (20) hatten eine stabile Erkrankung und 14% (4) waren noch nicht auswertbar.
  • Darüber hinaus wurde bei 66% der Patienten (19/29) ein klinischer Nutzen erzielt.
  • Von den 20 Patienten, bei denen ein Ansprechen der Milz festgestellt werden konnte, erreichten 30% (6/20) eine SVR von ≥ 35%, gemessen durch CT-Scan, und
  • 10/20 (50%) hatten eine SVR von 10% oder mehr (vgl. Abbildung 1a im Originalabstract).
  • 54% der Patienten erreichten nach 60 Tagen eine MPN-SAF-TSS-Reduktion von mehr als 50 %, und alle bis auf vier Patienten zeigten eine Verbesserung der MPN-SAF-TSS (vgl. Abbildung 1b im Originalabstract).
  • Das geschätzte mediane Gesamtüberleben betrug 24 Monate (95% CI 9-39).

Ruxoltinib demonstrierte bei CMML-Patienten mit Splenomegalie und/oder starker Symptombelastung eine bedeutende klinische Aktivität. Zwei Drittel der Patienten erzielten laut den Studienautoren einen klinischen Nutzen. 33% der Patienten zeigten eine SVR von ≥ 35% und 54% eine Reduktion der TSS um mehr als 50%. Das OS ist vergleichbar mit historischen Daten bei CMML mit höherem Risiko, und das Ausmaß des symptomatischen Nutzens ist ähnlich wie bei der primären Myelofibrose. Insgesamt deuten die Daten der Autoren darauf hin, dass Ruxolitinib eine brauchbare Therapie für Patienten mit symptomatischer CMML ist.

 

Während die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) als ein myeloisches Stammzellneoplasma angesehen wird, wurden laut den Studienautoren die biologischen Auswirkungen und prognostischen Implikationen von LSCs bei CMML nicht untersucht. Zu diesem Zweck haben sie das prognostische Potenzial dieser 17 Gene bei CMML-Patienten untersucht.

Sie führten eine mRNA-Sequenzierung an Knochenmarksproben von 44 CMML-Patienten durch, die zum Zeitpunkt der Diagnosestellung umfangreiche klinische und labortechnische Korrelate sowie Längsschnittdaten aufwiesen.

Die Autoren beschreiben mit ihren Untersuchungsergebnissen eine einfache, aber aussagekräftige Drei-Gene-Expressionssignatur ("CMML-LSC3") als unabhängigen und robusten Prognosefaktor für LFS und OS bei CMML-Patienten. Hierbei haben sie diese Signatur in drei unabhängigen CMML-Kohorten mit verknüpften transkriptomischen Daten validiert. Diese umfassen sowohl mononukleäre Zellen aus dem Knochenmark als auch sortierte Monozyten aus peripherem Blut. Die Autoren schlagen vor, dass LSC3 zur Ergänzung bestehender Scoring-Systeme eingesetzt werden könnte, um die prognostische Leistung zu verbessern und Managemententscheidungen zu unterstützen. Biologisch gesehen stratifiziert LSC3 CMML-Patienten nach offensichtlichen Unterschieden im Stoffwechsel, in der Zusammensetzung der immunologischen Mikroumgebung und in der Medikamentenresistenz. Dies eröffnet die Möglichkeiten für personalisierte therapeutische Ansätze, die weitere Untersuchungen erfordern.

 

Imetelstat mit möglicherweise krankheitsmodifizierender Wirkung

Imetelstat ist der erste Telomerase-Hemmer seiner Klasse, der auf Zellen mit hoher Telomerase-Aktivität und humaner Telomerase-Reverse-Transkriptase-Expression abzielt. Beide wurden bei MDS beobachtet. Im Phase-2-Teil der IMerge-Studie bei Patienten mit RBC-TD, ESA-R/R LR-MDS erzielte Imetelstat eine verlängerte, dauerhafte TI-Rate (mediane TI-Dauer, 65 Wochen) bei einem breiten Spektrum stark transfundierter Patienten; eine längere TI-Dauer (median, 86 Wochen) wurde bei Patienten mit Non-Del(5q) und Lenalidomid/Hypomethylierungsmittel (HMA)-naiver Erkrankung beobachtet (Steensma. J Clin Oncol. 2021). Hier beschreiben die Autoren die Merkmale und den klinischen Nutzen bei Patienten, die nichtdel(5q) und Lenalidomid/HMA-naiv waren und während der Behandlung mit Imetelstat eine TI von mehr als einem Jahr erhalten hatten.

Studienanlage

  • IMerge (MDS3001; NCT02598661) ist eine globale Phase-2/3-Studie zu Imetelstat bei RBC TD, ESA-R/R LR-MDS.
  • Nach einer ersten Analyse wurde die Phase-2-Studie auf Patienten ohne vorherige HMA- oder Lenalidomid-Behandlung und mit einem Nicht-del(5q)-MDS-Subtyp erweitert.
  • Imetelstat wurde als zweistündige intravenöse Infusion alle 4 Wochen in einer Dosierung von 7,5 mg/kg verabreicht.

Behandlungsergebnisse

  • Von den 57 Patienten, die in die Phase-2-Studie aufgenommen und behandelt wurden, gehörten 38 Patienten zur Gruppe der nichtdel(5q) und Lenalidomid/HMA-naiven Patienten.
  • Von diesen 38 erreichten 11 (29 %) eine >1-jährige anhaltende TI, was 69 % der ≥8-Wochen-TI-Responder (n = 16) und 92 % der ≥24-Wochen-TI-Responder (n = 12) entspricht.
  • Außerdem waren 27 der 38 Patienten MDS-RS-Patienten, von denen 10 (37 %) eine TI von mehr als 1 Jahr erreichten.
  • Die Belastung durch vorherige Erythrozytentransfusionen lag bei den 11 Patienten, die eine anhaltende TI von mehr als einem Jahr erreichten, bei 6 Einheiten über 8 Wochen (weitere Ausgangsdaten sind der Tabelle im Originalabstract zu entnehmen).
  • Diese 11 Patienten wurden im Median 126,1 Wochen (Spanne 70,1-168,1) lang mit Imetelstat behandelt, was einem Median von 27 Zyklen (Spanne 18-40) entspricht.
  • Die mediane Dauer der TI betrug 92,4 Wochen (95% CI, 69,6-140,9; vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 51,5 Monaten betrug das mediane PFS 34,2 Monate (95 % CI, 25,1-39,2), das mediane OS 57,0 Monate (95 % CI, 29,4 bis NE), und bei keinem der 11 Patienten trat eine AML auf.
  • Von den Patienten mit einer TI-Dauer von mehr als 1 Jahr lagen bei 9 Patienten Mutationsdaten vor; 8 (89 %) wiesen eine Verringerung der SF3B1-Varianten-Allel-Häufigkeit (VAF) auf, und 5 (56 %) erreichten eine VAF-Reduktion von ≥50 %.
  • Die Verringerung der VAF korrelierte mit einer längeren Dauer der TI (Median >20 Monate) und einer kürzeren Zeit bis zum Auftreten der TI (<10 Wochen).
  • Die Sicherheitsergebnisse stimmten mit denen der Gesamtpopulation überein; die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren reversible Thrombozytopenie und Neutropenie.

Die Behandlung mit Imetelstat führte bei 29 % der Patienten mit RBC-TD, ESA-R/R LR-MDS, die nichtdel(5q) und Lenalidomid/HMA-naiv waren, zu einer anhaltenden, kontinuierlichen TI von >1 Jahr und war sicher und gut verträglich. In der Gesamtpopulation erwies sich das Erreichen einer 24-wöchigen TI als Indikator für die Wahrscheinlichkeit, eine TI von mehr als 1 Jahr zu erreichen. In dieser ESA-R/R-Population mit einer hohen prätherapeutischen Transfusionsbelastung bedeutet die Abwesenheit von Erythrozyten-Transfusionen über einen Zeitraum von mehr als einem Jahr eine Entlastung von Eisenüberladung und anderen transfusionsbedingten Komplikationen. Die dauerhafte TI, die deutliche Verringerung der Mutationslast und das gute Überleben nach der ESA legen nahe, dass Imetelstat eine krankheitsmodifizierende Wirkung haben könnte, die mit den derzeit verfügbaren Therapien nicht zu erwarten ist.

 

Niedrig dosiertes LEN (5 mg) vorteilhaft

Eine Zwischenanalyse der Sintra-Rev-Studie (Lopez Cadenas et al., Abstract 536 ASH 2020) zeigte, dass eine frühzeitige Behandlung mit LEN das transfusionsfreie Überleben verlängert (p=0,021), mit einem hohen Prozentsatz an erythroiden (72 %) und zytogenetischen Reaktionen (80 %) unter den mit LEN behandelten Patienten:

  • Sintra-Rev ist eine multizentrische Phase-III-Studie bei MDS-del(5q)-Patienten mit niedrigem Risiko und Anämie ohne TD.
  • Die Patienten wurden randomisiert (2:1) in einem doppelblinden Design auf LEN (5mg/Tag kontinuierlich) vs. Placebo für 2 Jahre Behandlung und 2 Jahre Follow-up.

Baseline

  • Die wichtigsten klinischen Merkmale der 61 eingeschlossenen Patienten (ITT-Population) sind in Tabelle 1 im Originalabstract zusammengefasst:
  • Bei 32 % der Patienten wurde keine somatische Mutation identifiziert (NGS), verglichen mit 36 % mit einer Mutation und 32 % mit ≥ 2 Mutationen.
  • Eine TP53-Mutation lag bei der Diagnose bei 17,2 % und 27,8 % der LEN- und Placebo-Patienten vor (p=0,48).
  • Die auswertbare Population umfasste 54 Patienten (7 Patienten wurden entweder wegen Versagens des Screenings [1 Pat.] oder wegen Versagens, mindestens 12 Wochen der Behandlung [6 Pat.] ohne Fortschreiten der Erkrankung abzuschließen, ausgeschlossen).
  • Die mediane Behandlungsdauer betrug 66 Wochen (3-121), 95 Wochen in der LEN-Gruppe und 42 Wochen in der Placebo-Gruppe (p=0,392).

Behandlungsergebnisse

  • Siebenundvierzig Prozent der Patienten im LEN-Arm schlossen die Studie erfolgreich ab, verglichen mit 33% im Placebo-Arm.
  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 60,6 Monaten (Q1 32,3-Q3 73,9) betrug das mediane OS 101,2m (95CI 54,8 - 147,7) ohne statistisch signifikante Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen (p=0,529).
  • In Bezug auf das primäre Ziel dieser Studie betrug die Zeit bis zum TD (ITT-pop) 66,3 Monate (95CI 37 - 95,5) für LEN-Patienten und 11,6 Monate für die Placebo-Gruppe (HR 0,414 95CI 0,196 - 0,875, p=0,021) (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Das EFS betrug 60,2 Monate (CI95% 45-74) für LEN im Vergleich zu 20,2 Monaten (CI95% 0 - 51) für Placebo (p=0,058) in der ITT-Population (HR 0,46, CI95% 0,2 - 0,948, p=0,035 in der auswertbaren Population).
  • HI-E wurde bei 70 % der LEN-Patienten (ITT-Population) im Vergleich zu 0 % in der Placebo-Gruppe beobachtet (p<0,001).
  • Die mediane Hämoglobinverbesserung bei den Respondern betrug 2,7 g/dL.
  • 80% der LEN-Patienten (ITT-Population) erreichten ein zytogenetisches Ansprechen (CyR) (87,5% vollständige CyR) im Vergleich zu 0% der Patienten unter Placebo (p<0,001).
  • Eine AML-Entwicklung wurde bei 6/40 (15 %) bzw. 5/21 (23,8 %) der LEN- und Placebo-Patienten festgestellt (p=0,488).
  • Die NGS-Analyse während der Nachbeobachtung zeigte, dass die durchschnittliche Anzahl der Mutationen pro Patient in der LEN-Gruppe in Woche 12 reduziert war (0,84 Mutationen im Vergleich zu 1,21 vor der Behandlung; (p<0,01)), während in der Placebo-Gruppe keine Unterschiede festgestellt wurden (p=0,59).
  • Darüber hinaus wurden keine Unterschiede in der klonalen Entwicklung zwischen LEN- und Placebo-Patienten während der Nachbeobachtung der Studie festgestellt.

Verträglichkeit

  • 58 Patienten entwickelten während der Studie mindestens ein unerwünschtes Ereignis (keine Unterschiede zwischen der LEN- und der Placebo-Gruppe), das in 86,8 % der LEN-Patienten und in 33,3 % der Placebo-Patienten auf das Medikament zurückzuführen war (p<0,001).
  • Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen entsprachen denen, die in der Zwischenanalyse (Abstract 536 ASH 2020) erhoben wurden.

Diese abschließende Analyse der klinischen Sintra-Rev-Studie bestätigt laut den Studienautoren , dass niedrig dosiertes LEN (5 mg) bei anämischen Nicht-TD-Patienten mit niedrigem Risiko für MDS del(5q) die Zeit bis zum Auftreten von TD ab Behandlungsbeginn verlängert (66,6 Monate gegenüber 11. 6mo). Es verbessert den Hb-Wert (70 % der ER) und induziert qualitativ hochwertige klonale Reaktionen (80 % CyR), d. h. potenziell mehr Reaktionen als in historischen Serien von MDS del(5q), die zum Zeitpunkt der TD mit LEN behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil ist überschaubar und es wurde keine erhöhte Progressionsrate oder klonale Entwicklung beobachtet.

 

Orales Decitabin/Cedazuridin (ASTX727; Fixdosiskombination aus 35 mg Decitabin/100 mg Cedazuridin) ist ein orales DNMTi, das bei einem Standarddosierungsschema (20 mg/m2 Tage 1-5 alle 28 Tage; Garcia-Manero et al, 2020) eine gleichwertige Exposition wie intravenöses Decitabin bietet. Der Phase-1-Teil dieser Studie untersucht das optimale Dosierungsschema von LD oralem Decitabin/Cedazuridin bei Patienten mit LR-MDS.

Auf der Grundlage der Ergebnisse der Phase-1-Studie wurde laut den Studienautoren das Dosierungsschema von 10 mg DEC / 100 mg CED täglich über 5 Tage, das ein ausgewogenes Verhältnis zwischen klinischer Wirksamkeit und akzeptablem und überschaubarem Sicherheitsprofil aufweist, als RP2D ausgewählt. Dieses Schema wird in der laufenden Phase-2-Studie mit 35 mg DEC / 100 mg CED über 3 Tage in einem 28-tägigen Zyklus verglichen.

 

Deferipron (DFP) ist eine orale Eisenchelationstherapie (ICT), die zur Behandlung von transfusionsbedingter Eisenüberladung bei Thalassämie, Sichelzellenanämie und anderen Anämien zugelassen ist. Obwohl für DFP keine Kontraindikation besteht und die Dosierung nicht an die Nierenfunktion angepasst werden muss, sind eine engmaschige Überwachung der Patienten und Labortests erforderlich, da seine Anwendung bei 1-2 % der Patienten mit einer schweren Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl <0,5x109/L) einhergeht. Zwar wurden die Wirkungen von DFP bei Patienten mit MDS bereits in Studien untersucht, doch liegen für diese Patientengruppe nur wenige Daten zur Sicherheit vor.

In der vorliegenden Studie ging es um die Bewertung des Sicherheitsprofils von DFP bei Patienten mit MDS anhand eines US-Sicherheitsregisters und eines Compassionate-Use-Programms.

Die Ergebnisse des Sicherheitsregisters und eines Compassionate-Use-Programms deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass das Sicherheitsprofil von DFP bei MDS potenziell mit dem von Thalassämie, Sichelzellenanämie und anderen Anämien übereinstimmt. Es wurden keine unerwarteten SARs und keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.

Die Häufigkeit der schwerwiegendsten mit DFP assoziierten SAR, einer schweren Neutropenie/Agranulozytose, lag bei 3,5 %. Während des Compassionate-Use-Programms wurden bei 13,3 % der Patienten Agranulozytosen beobachtet. Dies ist höher als bei Patientenpopulationen ohne MDS (2 %); es ist jedoch unklar, ob dieser Prozentsatz höher ist als bei anderen ICT-Wirkstoffen, die bei MDS eingesetzt werden, oder ob die Grunderkrankung eine Rolle spielt oder ob es ein Effekt einer relativ kleine Stichprobengröße ist. Unter Berücksichtigung dieser Einschränkungen und des Beobachtungscharakters der Daten könnte DFP eine brauchbare ICT für Patienten mit MDS mit geringerem Risiko sein.

 

POSTER 1774

Overall Survival and Progression-Free Survival of Patients Following Luspatercept Treatment in the MEDALIST Trial

Valeria Santini,  Pierre Fenaux, Amer M. Zeidan, et al.

Patienten mit LR-MDS mit bestimmten BL-Merkmalen: Größerer Überlebensvorteil mit Luspatercept

Das OS wird bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen mit niedrigerem Risiko (LR-MDS) nur selten bewertet, obwohl eine frühere Analyse die Auswirkungen der Behandlung auf Faktoren, die das OS beeinflussen, hervorgehoben hat (Santini V, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2022;doi.org/10.1016/j.clml.2022.05.001). Luspatercept wurde von der FDA zur Behandlung von Anämie bei Erwachsenen mit MDS mit sehr niedrigem bis mittlerem (Int) Risiko nach Versagen eines Erythropoese-stimulierenden Medikaments (ESA) zugelassen. Es fördert die Erythropoese im Spätstadium und reduzierte die Transfusionslast (TB) bei Patienten mit LR-MDS verglichen mit Placebo (PBO) in der Phase-3-Studie MEDALIST (Fenaux P, et al. N Engl J Med 2020;382:140-151).

Ziel der vorliegenden Studie war die Wahrscheinlichkeit eines größeren Vorteils für das OS und das PFS durch Luspatercept versus Placebo in der MEDALIST-Studie zu ermitteln.

Studienanlage

  • Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt und hatten IPSS-R MDS-RS mit sehr niedrigem, niedrigem oder hohem Risiko, die in den 16 Wochen vor der Randomisierung ≥ 2 Einheiten roter Blutkörperchen/8 Wochen (wk) erhalten hatten und wahrscheinlich nicht auf ESAs ansprachen/refraktär waren.
  • Die Patienten in der ITT-Population wurden nach dem Zufallsprinzip entweder
    • Luspatercept (n = 153) in einer Dosierung von 1,0 mg/kg (Titration bis zu 1,75 mg/kg) oder
    • PBO (n = 76) subkutan alle 3 Wochen zugewiesen;
  • ein Crossover war zu keinem Zeitpunkt der Studie erlaubt.
  • Responder wurden als Patienten definiert, die während der ersten 24 Wochen der Behandlung eine Transfusionsunabhängigkeit von ≥ 8 Wochen erreichten.
  • Das OS wurde definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod aus beliebiger Ursache.
  • Das PFS wurde definiert als die Zeit von der MDS-Diagnose bis zum Fortschreiten der akuten myeloischen Leukämie.

Behandlungsergebnisse

  • Das mediane OS (95% Konfidenzintervall [CI]) der ITT-Population unterschied sich nicht signifikant zwischen Luspatercept (nicht anwendbar [NA]; 46,1-NA mo) und PBO (NA; 43,1-NA mo; P < 0,9604).
  • Luspatercept-Responder hatten bei Woche 25 ein statistisch signifikant längeres OS als Luspatercept-Non-Responder (Hazard Ratio 0,319; P = 0,0003; vgl. Abbildung 1A im Originalabstract).
  • Die Wahrscheinlichkeit eines 36-monatigen OS war bei Luspatercept- und PBO-Patienten ähnlich, wenn sie nach den BL-RBC-TB-Kategorien < 6 Einheiten/8 Wochen (50/87 [57,5%] vs. 23/43 [53,5%] Patienten; Odds Ratio [OR] 1,18; P = 0,6680) bzw. ≥ 6 Einheiten/8 Wochen (35/66 [53,0%] vs. 20/33 [60,6%]; OR 0,73; P = 0,4768) stratifiziert wurden.
  • Die Wahrscheinlichkeit eines 36-monatigen OS war höher für Patienten mit IPSS-R MDS mit sehr niedrigem Risiko, die Luspatercept im Vergleich zu PBO erhielten (14/18 [77,8%] vs. 1/6 [16,7%]; OR 17,5; P = 0,0088).
  • Von den Patienten mit einer BL-Thrombozytenzahl > 400 × 109/L hatten diejenigen, die Luspatercept erhielten, auch eine signifikant höhere 36-Monate-OS-Wahrscheinlichkeit als diejenigen, die PBO erhielten (13/17 [76,5%] vs. 3/9 [33,3%]; OR 6,5; P = 0,0349).
  • Die BL-Serum-Erythropoetin (EPO)-Spiegel und die Zeit seit der MDS-Diagnose hatten keinen Einfluss auf die 36-Monats-OS-Wahrscheinlichkeit in den Luspatercept- und PBO-Armen.

 

  • Das mediane PFS (95% CI) der ITT-Population unterschied sich nicht signifikant zwischen den Luspatercept- (NA; 223,57-NA mo) und PBO-Armen (NA; 95% CI NA-NA) (P = 0,3514; vgl. Abbildung 1B im Originalabstract).
  • Kein signifikanter PFS-Vorteil wurde beim Vergleich von Luspatercept- vs. PBO-Patienten nach BL-RBC-TB-Kategorien < 6 Einheiten/8 Wochen (81/87 [93,1 %] vs. 36/43 [83,7 %], jeweils; OR 2,62; P = 0,0947) und ≥ 6 Einheiten/8 Wochen (62/66 [93,9 %] vs. 32/33 [97,0 %], jeweils; OR 0,48; P = 0,5184) beobachtet.
  • Die Wahrscheinlichkeit eines 36-monatigen PFS von Patienten mit einem BL-Serum-EPO-Spiegel von 100 bis ≤ 200 U/L, die Luspatercept erhielten, war signifikant höher als die von Patienten, die PBO erhielten (36/37 [97,3%] gegenüber 15/19 [78,9%]; OR 9,6; P = 0,0238).

Obwohl die MEDALIST-Studie laut den Studienautoren nicht speziell für die Bewertung des OS oder PFS ausgelegt war, zeigen diese Daten, dass das Erreichen eines Ansprechens auf die Behandlung mit Luspatercept die Wahrscheinlichkeit des OS erhöht. Luspatercept war mit einer erhöhten 36-monatigen OS-Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit IPSS-R Very low-risk MDS verbunden sowie einer 36-monatigen PFS-Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit einem BL-Serum-EPO-Spiegel von 100 bis ≤ 200 U/L. Daher resultiert bei Patienten mit LR-MDS mit diesen BL-Merkmalen ein größerer Überlebensvorteil mit Luspatercept.

Myelodysplastic Syndromes – Clinical and Epidemiological III

Kürzlich wurden von der Weltgesundheitsorganisation (WHO, 5. Auflage; Khoury et al. 2022) und der International Consensus Classification (ICC; Arber et al. 2022) zwei neue Systeme zur Klassifizierung von myeloischen Neoplasmen veröffentlicht. Beide haben die molekularen Merkmale in die Klassifizierung des MDS aufgenommen. Obwohl einige Entitäten zwischen WHO und ICC identisch sind, gibt es einige signifikante Unterschiede. Kliniker, Forscher und Pathologen müssen diese wichtigen Unterschiede und ihre Auswirkungen auf die Diagnose und Behandlung von MDS unbedingt kennen.

Die Autoren haben die genetischen und morphologischen WHO- und ICC-Subtypen von MDS validiert. Auf der Grundlage ihrer Daten müssen beide vorgeschlagenen Klassifizierungen verfeinert werden.

  • Molekular definierte Entitäten (SF3B1, Deletion 5q und bi-TP53) sind eindeutig einzigartig.
  • Die Überlebensrate von MDS-RS ohne SF3B1 unterschied sich nicht von MDS-LB. MDS-MLD hatte ein schlechteres OS als MDS-SLD.
  • Ein Blastengrenzwert von 5 % korrelierte besser mit dem Ergebnis als 10 %, was die Biologie einer akzelerierten Krankheitsphase widerspiegelt.
  • MDS-f zeichnete sich als eine besondere morphologische Entität mit schlechtem OS aus.
  • Der mTP53-Status sagte das schlechteste OS in beiden Systemen voraus, und
  • bi-TP53 sollte als eine einzigartige Entität betrachtet werden, die durch VAF >50%, zwei TP53-Mutationen, eine einzelne Mutation mit -17 oder einen komplexen Karyotyp definiert ist.

Damit werden die Kliniker laut den Studienautoren darüber informiert, wie die WHO- und ICC-Systeme in der Praxis am besten eingesetzt werden können, und könnten möglicherweise als Richtschnur für künftige Bemühungen um eine einheitliche MDS-Klassifizierung dienen, die sich stark auf die Entwicklung klinischer Studien auswirken wird.

 

Kürzlich wurde laut den Studienautoren ein neues klinisch-molekulares Prognosemodell (International Prognostic Scoring System-Molecular, IPSS-M) vorgeschlagen, um die konventionelle Risikostratifizierung nach dem IPSS-R zu verbessern [Bernard E et al, NEJM Evid 2022]. In dieser Studie haben die Autoren die klinische Umsetzbarkeit von IPSS-M bewertet, indem sie:

  • eine umfassende unabhängige Validierung in einer realen Patientenpopulation durchgeführt haben;
  • die Vorhersage- und Prognosekraft von IPSS-M bei Patienten untersucht haben, die krankheitsmodifizierende Behandlungen erhalten (hypomethylierende Wirkstoffe, HMA und allogene Stammzelltransplantation, HSCT), und
  • die Genauigkeit der IPSS-M-Vorhersage getestet haben, wenn molekulare Informationen fehlen, um einen Mindestsatz an relevanten Genen zu definieren, die mit einer hohen Leistung des Scores verbunden sind.

Die Autoren stellten fest, dass der IPSS-M die MDS-Prognose verbessert und zu einer effektiveren Auswahl von Kandidaten für eine HSCT führen könnte. Bei der Bestimmung der HMA-Empfindlichkeit können auch andere Faktoren als Genmutationen eine Rolle spielen und die Definition eines Minimums an relevanten Genen dürfte die klinische Anwendung des Scores erleichtern.

 

Das IPSS-M ist ein neu entwickeltes Risikostratifizierungsmodell für MDS, das das ursprüngliche IPSS-R erweitert, indem es Daten zu somatischen onkogenen Mutationen in 31 Genfamilien einbezieht und deren Auswirkungen auf Prognose und Ergebnisse abwägt. Das Entdeckungsmodell zeigte im Vergleich zum IPSS-R laut den Studienautoren eine verbesserte prognostische Diskriminierung bezüglich des OS, des leukämiefreien Überlebens (LFS) und der leukämischen Transformation. Dies, indem es die Patienten in sechs Risikokategorien einteilte und zu einer Restratifizierung von 46 % der Fälle führte. Eine adäquate Risikostratifizierung bei MDS ist für die therapeutische Entscheidungsfindung entscheidend. Ziel der vorliegenden Studie war die externe Validierung der Ergebnisse der ursprünglichen Studie anhand einer großen Kohorte von Patienten, die an einem tertiären Referenzzentrum behandelt wurden.

Dies dürfte laut den Studienautoren die erste externe Validierung des IPSS-M in einer großen Kohorte sein. Die Verwendung des IPSS-M-Modells für die Risikostratifizierung von Patienten mit MDS ergab eine verbesserte Diskriminierung von LFS, OS und dem Risiko einer leukämischen Transformation verglichen mit dem IPSS-R. Zudem führte es zu einer Restratifizierung von fast der Hälfte der MDS-Patienten und deckte wichtige Unterschiede in den Überlebensergebnissen auf. Die Autoren vermuten, dass die allgemeine Anwendung dieses Instruments zu einer genaueren prognostischen Beurteilung führen wird und die therapeutische Entscheidungsfindung bei MDS-Patienten optimiert.

 

Die Risikovorhersage beim MDS basiert seit langem auf klinischen Variablen und zytogenetischen Aberrationen, aufgenommen im IPSS-R. Das IPSS-M hat zusätzlich zu Zytogenetik, Knochenmarksblasten, Hämoglobin und Thrombozytenzahl auch Mutationen in 31 Genen berücksichtigt (Bernard et al. NEJM Evid 2022). Wiederholt mutierte Gene wurden auch in zwei personalisierten Vorhersagemodellen von Nazha et al. und Bersanelli et al. verwendet (beide JCO 2021).

Trotz der scheinbar analogen Konzepte aller drei neueren Scores deckt der vorliegende Vergleich Unterschiede in Bezug auf ihre objektiven und prädiktiven Fähigkeiten auf.

Die Arbeit bezweckte

  • eine unabhängige Validierung der Ergebnisse des IPSS-M in einer Kohorte von 735 MDS-Fällen (419 mit <5% Blasten), die durch Ganzgenomsequenzierung (WGS) eingehend charakterisiert wurden sowie
  • den Vergleich der drei kürzlich veröffentlichten, molekularen Scoring-Systeme.

 

Die Autoren bestätigen die erhöhte Vorhersagekraft durch die Hinzunahme von molekularen Parametern im IPSS-M im Vergleich zum IPSS-R. Die Ziele der drei kürzlich veröffentlichten Scores sind unterschiedlich, was sich in der Auswahl der Parameter (vor allem Alter) widerspiegelt und zu einer unterschiedlichen Stärke bei der Vorhersage von OS und LFS/LT führt. Die Autoren sagen, dass die molekularen Daten in klinische Entscheidungen umgesetzt werden müssen. Daa Ziel sollte eine biologische Klassifizierung sein, die die Auswahl gezielter Therapien ermöglicht, und nicht prognostische Scores, die nicht zwischen Komorbiditäten und der Biologie, die das Fortschreiten der Erkrankung bestimmt, unterscheiden.

 

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Claudia Haferlach, Sandra Huber, Heiko Mueller, et al.

In der 5. Auflage der WHO-Klassifikation von MDS werden laut den Studienautoren 2 zusätzliche Entitäten genetisch definiert: MDS mit niedrigem Blastenanteil und SF3B1-Mutation und MDS mit biallelischer TP53-Inaktivierung. Alle anderen werden weiterhin anhand der Morphologie in i) hypoplastische MDS, ii) MDS mit geringer Blastenzahl und iii) MDS mit erhöhter Blastenzahl eingeteilt.

Da die Blastenzählung subjektiv ist und die Grenze zwischen niedrigen und erhöhten Blasten willkürlich ist, haben die Autoren sich vorgenommen, eine Klassifizierung für MDS vorzuschlagen, die ausschließlich auf genetischen Anomalien beruht und die Blastenzählung überflüssig macht.

Auf der Grundlage des Karyotyps und des Mutationsstatus von 9 Genen, die in 10-15 % der Fälle durch 21 Gene ergänzt werden, können laut den Studienautoren MDS in 9 biologisch unterschiedliche Untergruppen unterteilt werden. Diese reflektieren die Biologie besser als die Blastenzahl. Diese sind mit signifikanten Unterschieden im Gesamtüberleben verbunden. RUNX1 und ASXL1 definieren verschiedene Untergruppen innerhalb der Spleißosom-mutierten MDS; diese treiben vermutlich die Progression voran. Angesichts des schlechten Überlebens der MDS-Untergruppen mit biallelischer TP53-Inaktivierung, komplexem Karyotyp und RUNX1-Mutation schlagen die Autoren vor, dass weiter geprüft werden soll, ob diese MDS-Subtypen mit der AML, die die entsprechenden genetischen Anomalien aufweist, für die Behandlung kombiniert werden sollten.

 

Das Überleben und die Behandlung der MDS-Patienten hängen von der individuellen Prognose ab; daher ist laut den Studienautoren eine genaue Vorhersage des Krankheitsrisikos für die Entscheidungsfindung bei der Behandlung entscheidend. Die IPSS-R ist die weitest verbreitete prognostische Klassifikation. Doch die IPSS-R hat ihre Grenzen, und kürzlich wurde ein neuer Vorschlag unterbreitet, der molekulare Daten einbezieht. Molekulare Informationen sind jedoch nicht in allen Einrichtungen verfügbar. Ziel unserer Studie war es, ein neues Instrument zur Bewertung der Prognose anzubieten, das nur die bei der Diagnose verfügbaren klinischen und zytogenetischen Variablen berücksichtigt.

Das AIPSS-MDS (Artificial Intelligence Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes) basiert ausschließlich auf klinischen Variablen, die laut den Studienautoren in jeder Gesundheitseinrichtung verfügbar sind. Dieses einfache Modell übertrifft das IPSS-R, denn es hat eine hohe prognostische Genauigkeit bei der Vorhersage des Überlebens und der leukämischen Transformation bei Patienten mit MDS. Indirekte Vergleiche mit anderen vorgeschlagenen Risikomodellen unter Einbeziehung von NGS-Daten (z. B. IPSS-M) lassen gemäss den Autoren auf eine ähnliche prognostische Leistung schließen.

 

Myelodysplastic Syndromes – Clinical and Epidemiological IV

Sabatolimab (MBG453) ist laut den Studienautoren eine neuartige Immuntherapie, die auf die T-Zell-Immunglobulin-Domäne und Mucin-Domäne-3 (TIM-3) abzielt. TIM-3 ist ein immuno-myeloischer Regulator, der sowohl auf Immun- als auch auf leukämischen Stammzellen exprimiert wird. Sabatolimab+HMA führte in einer Phase-Ib-Studie bei Patienten mit Hochrisiko/Sehr hohes Risiko (HR/vHR)-MDS zu einem dauerhaften Ansprechen (Brunner AM, ASH 2021). Die Autoren berichten über Krankheitsmerkmale aus zwei laufenden randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien zu Sabatolimab+HMA bei MDS mit höherem Risiko (Ph II STIMULUS-MDS1 [NCT03946670] und Ph III STIMULUS-MDS2 [NCT04266301]) und vergleichen verschiedene Scoring-Systeme (International Prognostic Scoring System [IPSS], revidiertes IPSS [IPSS-R] und molekulares IPSS [IPSS-M]) in dieser Gesamtpopulation.

Patienten mit MDS1 wiesen im Vergleich zur MDS2-Studie laut den Studienautoren schlechtere Prognosemerkmale auf (Baseline-Blasten, Zytogenetik und höhere IPSS-R). Ihre Ergebnisse zeigen, dass eine vollständige molekulare und zytogenetische Bewertung zu Studienbeginn die Bewertung in klinischen Studien verbessern und nützliche Informationen für Behandlungsentscheidungen liefern wird.

 

Im Vergleich zu den WHO-Kriterien von 2016 (revidierte 4. Auflage) legt der neueste Vorschlag mehr Gewicht auf genomische und pathologische Merkmale. In dieser Studie bewerten die Autoren die Gültigkeit der WHO-Klassifikation 2022 für MDS-Patienten.

Sie bestätigen die WHO-Klassifikation 2022 für MDS als durchdacht und schlagen einige Verfeinerungen vor, um genauere prognostische Informationen zu liefern.

 

MDS, chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) und AML sind multiklonale Erkrankungen, die laut den Studienautorenerhebliche biologische, phänotypische, genetische und klinische Überlappungen aufweisen. Diese Krankheiten werden oft ähnlich behandelt. Das Erreichen einer kompletten Remission (CR)/CR-inkomplett (CRi) gilt als der wichtigste Endpunkt. Er geht mit einem verbesserten OS einher, und wird häufig als primärer Endpunkt in klinischen AML-Studien verwendet. In MDS-Studien wird hingegen häufig die Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen als Endpunkt verwendet. Diese Meinung wird vermehrt in Frage gestellt.

Die Autoren haben das periphere Blut-CR (PB-CR) eingeführt, definiert als Hb ≥11,0 g/dL, PLT ≥100 und <450 G/L, ANC ≥1,0 G/L, WBC ≥1,5 und <10,0 G/L, Monozyten ≤1,0 G/LPB Blasten=0%, keine Wachstumsfaktoren, keine Transfusionen.

Bei 1441 Patienten, die mit Azacitidin behandelt wurden, zeigte eine multivariate Überlebensmodellierung, die für 17 Baseline-Kovariaten angepasst wurde, dass die PB-CR ein mindestens ebenso guter Prädiktor für das OS ist wie die CR. Ziele der vorliegenden Studie waren der Vergleich des prädiktiven Werts von CR oder CR/CRi mit PB-CR.

In der größten bisher berichteten Kohorte von mit Azacitidin behandelten Patienten ergab die Überlebensmodellierung mit einer neuronalen Cox-Regression laut den Studienautoren einen höheren Informationsgehalt für PB-CR im Vergleich zu CR oder CR/CRi für alle analysierten Time-to-Event-Endpunkte. Das Vorhandensein von PB-CR erlaubt daher Patienten mit angemessenem Ansprechen auf nicht-intensive Therapien ohne wiederholte BM-Bewertungen zu identifizieren.

 

MDS/MPN Überlappungssyndrome (MDS/MPN) sind seltene Erkrankungen. Sie sind durch gleichzeitige myeloische Hyperplasie und Dysplasie gekennzeichnet. Zu dieser heterogenen Gruppe gehören die

- chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML),

- MDS/MPN mit Ringsideroblasten und Thrombozytose (MDS/MPN-RS-T),

- die atypische chronische myeloische Leukämie (aCML),

- die juvenile myelomonozytäre Leukämie (JMML) und

- die MDS/MPN-unklassifizierbar (MDS/MPN-U).

Eine rechtzeitige und genaue Diagnose kann außerhalb akademischer medizinischer Zentren schwierig sein, epidemiologische Daten fehlen. Die Studie bezweckt die nationalen Überlebensraten, Bevölkerungs- und Krankheitscharakteristika sowie sozioökonomische und demografische Merkmale zu untersuchen, die mit unterschiedlichen Überlebensraten bei diesen seltenen und komplexen Erkrankungen verbunden sind.

Diese Studie bringt mehr Klarheit über das Alter bei der Diagnose, das Geschlechterverhältnis und die rassischen und ethnischen Merkmale der verschiedenen Krankheitsentitäten. Im Vergleich zu früheren Daten, die im Allgemeinen von begrenzter Größe waren, fanden die Autoren ein niedrigeres medianes OS als zuvor berichtet, obwohl MDS/MPN-U ein höheres OS als frühere Schätzungen hatten. Zudem wurde ein höherer Anteil von MDS/MPN-Patienten als MDS/MPN-U identifiziert als bisher angenommen. Schliesslich wurden deutlich höhere Raten von JAK2-Mutationen festgestellt als bisher berichtet. Die Autoren stellen Überlebensunterschiede bei schwarzen Patienten und bei Patienten fest, die unterversichert sind oder in nicht-akademischen Zentren behandelt werden. Dies deutet für sie darauf hin, dass der Zugang zu einer Behandlung ein erhebliches Hindernis für das Überleben dieser Patienten darstellt.

 

Der Homologous Recombination Deficiency (HRD)-Score ist ein Maß für die genomische Komplexität, die durch die Unterbrechung/Unterdrückung des Reparaturwegs der homologen Rekombination (HRR) aufgrund spezifischer Genmutationen (BRCA1/2, PALB2, RAD51, RAD51C, RAD51D) oder epigenetischer Ereignisse verursacht wird. Der HRD-Score prognostiziert eine ungünstige Prognose bei Eierstock- und Brustkrebs beziehungsweise mit günstigem Ansprechen auf PARP-Inhibitoren. Bei hämatologischen Malignomen wurde die klinische Bedeutung des HRD-Scores noch nicht erforscht. Die Studie bezweckt den klinischen Nutzen des HRD-Scores bei Patienten mit AML/MDS zu untersuchen, insbesondere bei Patienten mit komplexem Karyotyp.

Die Autoren stellen fest, dass CK-AML/MDS-Fälle mit TP53-Mutationen einen signifikant höheren HRD-Score im Vergleich zu denen mit Wildtyp-TP53 aufweisen. Der HRD-Score ist ein unabhängiger prognostischer Biomarker mit einer potenziellen therapeutischen Möglichkeit für die Behandlung mit DNA-schädigenden Medikamenten.

 

Bei 4 % der pädiatrischen AML wurden rekurrente Tandemduplikationen (TD) im Exon 13 des Upstream-Binding-Transkriptionsfaktor-Gens (UBTF) festgestellt (Umeda et al. 2022). UBTF-TD AMLs wurden mit jugendlichem Alter, normalem Karyotyp, Trisomie 8 sowie FLT3-ITD- und WT1-Mutationen in Verbindung gebracht. Das Ansprechen auf eine Chemotherapie war schlecht und die Wahrscheinlichkeit des 5-Jahres OS lag bei nur 44 %. Hier untersuchen die Autoren die Rolle von UBTF-TD bei pädiatrischen MDS.

Die Autoren identifizierten UBTF-TD bei einem Drittel aller pädiatrischen Patienten mit fortgeschrittenem primärem MDS und fehlender Keimbahnprädisposition. Zudem stellten sie UBTF-TD in hoher Frequenz bei pädiatrischen Patienten mit MDS-bezogener AML fest (3/15 Patienten mit UBTF-TD). Anbetracht der jüngsten Entdeckung bei AML schliessen die Autoren, dass UBTF-TD-Mutationen eine neue Untergruppe myeloischer Neoplasien definieren, die häufig als pädiatrische MDS auftreten. Die hohe CIR nach HSCT, insbesondere bei Patienten mit gleichzeitigen WT1-Mutationen, zeigt, dass neue therapeutische Strategien dringend erforderlich sind.

 

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