64th ASH Annual Meeting and Exposition
December 10-13, 2022

Lymphoma

Abstract titles and text were obtained from the ASH website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • Mantle Cell, Follicular, and Other Indolent B Cell Lymphomas - Clinical and Epidemiological I
  • Mantle Cell, Follicular, and Other Indolent B Cell Lymphomas - Clinical and Epidemiological II
  • Mantle Cell, Follicular, and Other Indolent B Cell Lymphomas - Clinical and Epidemiological III
  • Mantle Cell, Follicular, and Other Indolent B Cell Lymphomas - Clinical and Epidemiological IV

Mantle Cell, Follicular, and Other Indolent B Cell Lymphomas - Clinical and Epidemiological I

Gut verträgliche und eine hochwirksame chemofreie Dreifachkombination von Acalabrutinib-Lenalidomid-Ruximab

Die Autoren haben bereits über die dauerhafte Wirksamkeit des Lenalidomid- und Rituximab (LR)-Schemas als Erstlinientherapie bei MCL berichtet (NEJM 2015:373:1835; Blood 2018:132:2016). Acalabrutinib, ein BTK-Inhibitor der nächsten Generation, hat hohe Ansprechraten bei R/R-MCL und die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die Zugabe von Acalabrutinib zu einem LR-Regime die Aktivität synergieren und die MRD-negative CR beschleunigen würde. Dies würde eine ansprechadaptierte Anpassung der Behandlungsintensität zur Minimierung der Toxizität ermöglichen. Sie berichten über die vorläufigen Ergebnisse der dreifachen ALR als Erstbehandlung für MCL.

Studienanlage

  • Die Studie umfasst die Induktions- und Erhaltungstherapie mit Acalabrutinib in einer kontinuierlichen Dosierung von 100 mg BID.
  • Lenalidomid wird in einer Dosierung von 15 mg täglich an den Tagen 1 bis 21 eines 28-tägigen Zyklus für 12 Zyklen während der Induktion verabreicht, wobei die Dosis bei Verträglichkeit auf 20 mg erhöht und dann während der Erhaltungstherapie auf 15 mg reduziert wird.
  • Rituximab wird wöchentlich x 4 während Zyklus 1 verabreicht, dann einmal jeden zweiten Zyklus während der Induktion und der Erhaltungsphase.

Baseline

  • Es wurden 24 Probanden in die Studie aufgenommen, und die ALR-Studie erfüllte ihre Zulassungsbedingungen.
  • Bei Studieneintritt lag das Durchschnittsalter bei 64 Jahren (Spanne 35-77), und das Verhältnis von Männern zu Frauen betrug 3,8:1.
  • Alle Patienten befanden sich im Stadium III/IV der Erkrankung, 21 % hatten einen erhöhten LDH-Wert, und bei 96 % war das Knochenmark betroffen.
  • Die MIPI-Scores lagen bei 37 % für ein niedriges, 42 % für ein mittleres und 21 % für ein hohes Risiko.
  • Der Ki67-Index lag bei 63 % der Patienten unter 30 %.
  • TP53-Mutationen wurden bei 29 % der Patienten festgestellt.

Verträglichkeit

  • Die Behandlung wurde mit den erwarteten Nebenwirkungen gut vertragen.
  • Zu den hämatologischen Toxizitäten des Grades 3-4 gehörten asymptomatische Neutropenie (38%), Thrombozytopenie (4%) und Anämie (4%).
  • Zu den nicht-hämatologischen Toxizitäten des Grades 3-4 gehörten Hautausschlag (42%), Müdigkeit (4%), Übelkeit (4%), Erbrechen (4%) und Hyponatriämie (4%).
  • Zu den Routineinfektionen zählten URI (8%), Harnwegsinfektionen (4%), Zellulitis (4%), Sinusitis (8%) und Zoster (8%).
  • Sechzehn Patienten (67 %) erlitten während der Omicron-Welle eine COVID-19-Infektion, darunter 6 (25 %) eine COVID-19-Pneumonie des Schweregrads 3 und 1 (4 %) eine Lungenembolie; alle erholten sich vollständig mit unterstützenden Maßnahmen.
  • Es wurden vier Fälle einer zweiten bösartigen Erkrankung gemeldet, darunter 1 Nierenzellkarzinom, das entfernt werden musste, und 3 nicht-melanomatöser Hautkrebs.

Behandlungsergebnisse

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19 Monaten, sind alle 24 (100 %) Patienten ohne Anzeichen eines Fortschreitens in der Studie verblieben, darunter 21, die 12 Zyklen der Induktionsbehandlung abgeschlossen haben, und 11, die 24 Behandlungszyklen abgeschlossen haben.
  • Von den 21 Patienten, die für den primären Endpunkt ausgewertet werden konnten (bei den anderen 3 war die Auswertung verfrüht), beträgt die ORR 100 % (90 % CI = 87 %-100 %) und die CR 90,5 % (90 % CI = 73 %-98 %) nach 12 Behandlungszyklen.
  • PB-MRD war bei 50% der Patienten (12 von 24) nach 6 Zyklen, bei 71% (15 von 21) nach 12 Zyklen und bei 82% (9 von 11) nach 24 Zyklen nicht mehr nachweisbar (<10-6), darunter 80% der Patienten (4 von 5) mit TP53-Mutationen, die nach 12 Zyklen MRD-neg CR erreichten.
  • Bis heute haben sieben Patienten mit MRD-negativer CR Acalabrutinib und Lenalidomid abgesetzt.

Mutationsstatus

  • Der Mutationsstatus wurde bei 21 Patienten bestimmt, und zu den häufigsten Mutationen gehörten IGLL5 (43%), ATM (38%), CCND1 (33%), TP53 (29%), BCL6 (24%), NSD2 (19%), SF3B1 (14%), STAG2 (14%) und ZFHX4 (14%).
  • MIPI-Score, Ki67-Index oder TP53-Mutationsstatus hatten keinen Einfluss auf das Ansprechen, das anhand der Lugano-Kriterien oder der PB-MRD beurteilt wurde.

Diese Studie zeigt laut den Autoren eine gute Verträglichkeit und eine hochwirksame chemofreie Dreifachkombination von Acalabrutinib-Lenalidomid-Ruximab (ALR) sowie hohe Raten von MRD-negativen CR als Erstbehandlung von MCL, einschließlich Hochrisikopatienten mit TP53-Mutationen. Die Echtzeit-MRD-Analyse erleichtert eine an das Ansprechen angepasste Deeskalation der Behandlung während der Erhaltungstherapie, um die Toxizität zu minimieren. Dies rechtfertigt laut den Autoren weitere Untersuchungen. Eine Expansionskohorte von Acalabrutinib-Lenalidomid-Obinutuzumab wird derzeit gestartet (NCT03863184).

 

Hohe und dauerhafte CR-Raten

Der bispezifische monoklonale CD20xCD3-Antikörper Glofitamab gegen T-Zellen hat eine neuartige 2:1-Konfiguration (CD20:CD3) mit Bivalenz für CD20 auf B-Zellen und Monovalenz für CD3 auf T-Zellen. Die Obinutuzumab-Vorbehandlung (Gpt) wird 7 Tage vor der ersten Glofitamab-Dosis verabreicht, um das Risiko eines Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) zu verringern.

Daten der Phase I/II (NCT03075696) zur Glofitamab-Monotherapie mit Step-up-Dosierung (SUD) und Gpt (1000mg oder 2000mg) haben hohe Ansprechraten und ein kontrollierbares, meist geringgradiges CRS bei Patienten mit R/R MCL gezeigt, von denen die meisten zuvor eine BTKi-Therapie erhalten hatten (Phillips et al. ASH 2021). Hier berichten die Autoren über die Dauerhaftigkeit des Ansprechens mit Glofitamab SUD in einer größeren Kohorte mit zusätzlicher Nachbeobachtung.

Studienanlage

  • Alle Patienten erhielten 7 Tage vor der ersten Gabe von Glofitamab Gpt.
  • Intravenöses Glofitamab SUD wurde an den Tagen (D) 8 (2,5 mg) und 15 (10 mg) des Zyklus (C) 1 verabreicht, dann in der Zieldosis (16 mg oder 30 mg nach 1000 mg Gpt; 30 mg nach 2000 mg Gpt) ab C2D1, alle 3 Wochen für bis zu 12 Zyklen.
  • Die Ansprechraten wurden anhand der Lugano-Kriterien bewertet (Cheson et al. JCO 2014).

Baseline

  • Es hatten 37 Patienten Glofitamab SUD nach Gpt erhalten (1000mg Gpt, n=16; 2000mg Gpt, n=21).
  • Das Durchschnittsalter betrug 72,0 Jahre (Spanne: 41-84), 73,0 % der Patienten waren männlich,
  • 91,9 % hatten eine Erkrankung im Ann-Arbor-Stadium III/IV und 32,4 % hatten bei Studienbeginn einen MCL-IPI-Score ≥6.
  • Der Medianwert der vorangegangenen Therapielinien lag bei drei (Bereich: 1-5);
  • 24 (64,9 %) Patienten hatten zuvor eine BTKi-Therapie und sieben (18,9 %) eine Lenalidomid-Therapie erhalten.
  • Die Mehrheit der Patienten war refraktär gegenüber ihrer ersten Therapielinie (62,2 %; n=23) und/oder ihrer letzten vorherigen Therapie (73,0 %; n=27).
  • Die mediane Zeit seit der letzten Therapie betrug 1,9 Monate (Bereich: 0,1-107,5).

Behandlungsergebnisse

  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Monaten (Spanne: 0-19) lagen die Gesamtansprechrate (ORR) und die Rate des vollständigen Ansprechens (CR) in beiden Gpt-Kohorten bei 83,8% (31/37) bzw. 73,0% (27/37).
  • In der 2000mg-Gpt-Kohorte lagen die ORR- und CR-Raten bei 90,5% (19/21) bzw. 81,0% (17/21).
  • In der 1000mg-Gpt-Kohorte lagen die ORR- und CR-Raten bei 75,0% (12/16) bzw. 62,5% (10/16).
  • In beiden Gpt-Kohorten betrug die mediane Zeit bis zur CR 51 Tage.
  • Die meisten CRs (20/27; 74,1 %) waren zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs noch nicht abgeschlossen, und schätzungsweise 71,6 % der Patienten mit einer CR sprachen auch nach 9 Monaten noch an.
  • Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 12,6 Monate (95% CI: 10,0-NE) und
  • die mediane Dauer der CR 10,0 Monate (95% CI: 4,9-NE).
  • Die beiden Todesfälle, die nach 10 Monaten auftraten, waren auf COVID-19 zurückzuführen (vgl. Abbildung im Originalabstract).

Verträglichkeit

  • Bei den sicherheitsrelevanten Patienten (n=37) waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs) CRS (75,7%; nach ASTCT-Kriterien) und Neutropenie (40,5%).
  • Die CRS-Raten waren in der Kohorte mit 2000 mg Gpt (14/21; 66,7 %) niedriger als in der Kohorte mit 1000 mg Gpt (14/16; 87,5 %).
  • Die CRS-Ereignisse in der 2000-mg-Gpt-Kohorte waren alle vom Grad (Gr) 1-3 (Gr 1, 33,3 %; Gr 2, 23,8 %; Gr 3, 9,5 %),
  • während es in der 1000-mg-Gpt-Kohorte zwei CRS-Ereignisse vom Grad 4 gab (Gr 1, 25,0 %; Gr 2, 37,5 %; Gr 3, 12,5 %; Gr 4, 12,5 %).
  • Alle CRS-Ereignisse waren beherrschbar (17 Patienten erhielten Tocilizumab zur Beherrschung des CRS) und die meisten klangen bis zum Ende der Studie ab (ein Patient hatte zum Zeitpunkt der Analyse weiterhin ein CRS).

 

  • Neurologische AEs (NAEs) traten bei 19 Patienten (51,4 %) auf; alle waren Gr 1/2 mit Ausnahme eines subduralen Hämatoms Gr 3 in der 2000mg Gpt-Kohorte.
  • NAEs, die mit dem Syndrom der Immuneffektorzellen-assoziierten Neurotoxizität nach der Verabreichung von Glofitamab übereinstimmen, traten bei fünf Patienten (13,5 %, alle Gr 1/2 und nicht schwerwiegend) auf.
  • Tumor-Flare-Ereignisse traten bei fünf Patienten (13,5 %, alle Gr 1/2) auf.
  • Kein Patient brach die Behandlung aufgrund von SARs ab.
  • Es wurden zehn Todesfälle gemeldet, die nicht mit der Studienbehandlung in Verbindung gebracht wurden: PD, n=5; SARs, n=5 (COVID-19/Pneumonie, n=4; Herzstillstand, n=1).

Eine Glofitamab-Monotherapie mit fester Dosierung nach Gpt (1000 mg oder 2000 mg) führte laut den Studienautoren bei stark vorbehandelten Patienten mit MCL, von denen die meisten eine vorherige BTKi-Therapie und damit eine besonders schlechte Prognose hatten, zu hohen und dauerhaften CR-Raten, von denen die meisten früh erreicht wurden, dies bei überschaubaren und meist geringfügigen CRS-Ereignissen.

 

Ibrutinib und Tisa-Cel - hochwirksame Behandlung bei RR-MCL

TARMAC ist eine vom Prüfarzt initiierte multizentrische Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer zeitlich begrenzten Kombination von Ibrutinib und dem Anti-CD19-CAR-T-Produkt Tisagenlecleucel (Tisa-Cel) bei RR-MCL mit radiologisch messbarem oder morphologischem Knochenmarkbefall, ausreichender Organfunktion und keiner vorherigen CAR-T.

Eine vorherige BTKi-Behandlung war zulässig. Ibrutinib (560 mg täglich) wurde mindestens 7 Tage vor der Leukapherese begonnen und während der fakultativen Überbrückung, der Lymphozytendepletion (Fludarabin 25 mg/m2 und Cyclophosphamid 250 mg/m2 jeweils täglich x 3) und für 6 Monate nach der Tisa-Cel-Infusion fortgesetzt.

Baseline

  • Einundzwanzig Patienten wurden in die Studie aufgenommen, ein Patient zog seine Einwilligung zurück, und 20 Patienten wurden infundiert.
  • Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Spanne 41-74 Jahre), 75% waren männlich.
  • Der Medianwert der vorangegangenen Therapien lag bei 2 (Spanne 1-5 Linien);
  • 55 % hatten sich zuvor einer autologen Transplantation unterzogen.
  • 10 Patienten (50%) hatten zuvor BTKi erhalten, 9 waren refraktär.
  • 4 Patienten benötigten eine Überbrückung: Venetoclax (n=1) oder Chemotherapie (n=3).
  • Genomische Ergebnisse lagen für 18 Patienten vor, von denen 8/18 (44 %) eine oder mehrere TP53-Mutationen aufwiesen.
  • Acht Patienten hatten del(17p), darunter 7 der 8 Patienten, die auch eine TP53-Mutation aufwiesen, was auf eine biallelische TP53-Dysfunktion hindeutet.

Verträglichkeit

  • Die Ibrutinib-Therapie wurde gut vertragen, wobei eine mittlere Dosisintensität von 97 % erreicht wurde.
  • Nach der Tisa-Cel-Infusion traten bei 75 % der Patienten CRS auf, bei 11/15 (73 %) Grad 1-2, bei 4/15 (27 %) Grad 3, aber keine Ereignisse vom Grad 4.
  • Ein ICANS-Ereignis (Grad 2) wurde beobachtet, das sich vollständig zurückbildete.
  • Bei einem Patienten wurde Vorhofflimmern in Verbindung mit einer Infektion beobachtet.
  • Insgesamt traten bei 75% und 50% der Patienten Toxizitäten der Grade 3 und 4 auf. Es gab keine Todesfälle.

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 13,0 Monate (Spanne 3,5-21,4).
  • Die ORR lag bei 90 % (CR 85 %, PR 5 %), mit einer medianen Zeitspanne bis zum besten Ansprechen von 1 Monat (Spanne 1-4).
  • Bei M4 nach der Infusion waren 16 Patienten (80%) in CR und 4 hatten eine Progression.
  • Vierzehn Patienten (70 % aller Patienten) wiesen mittels Durchflusszytometrie MRD-Negativität in PB und BM auf;
  • 8/14 waren auch mittels IgHTS negativ.
  • Die CR-Rate (CRR) bei M4 in der naiven und exponierten BTKi-Population betrug 90% bzw. 70%.
  • Die mediane DOR wurde nicht erreicht, wobei schätzungsweise 83% der Patienten, die auf die Therapie ansprachen, diese auch nach 12 Monaten beibehielten.
  • Die geschätzten PFS-Raten nach 12 Monaten betrugen 75 % und das OS 100 % (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Die Ansprechraten und die Dauerhaftigkeit des Ansprechens waren bei TP53-Wildtyp- und TP53-mutierten Patienten ähnlich, mit einer CRR nach 12 Monaten von 78 % bzw. 71 %.

Zellkinetik

  • Patienten mit MRD-negativer CR bei M4 durch Durchflusszytometrie (Deep Responder) zeigten höhere CAR-T-Spitzenwerte (Cmax 25,4 vs. 8,5 CAR19-Kopien/1000 RPP30; p=0,032) und CAR-T-Flächen unter der Kurve bis Tag 28 (356 vs. 141 CAR19-Kopien/1000 RPP30 x Tage; p=0,039) im Vergleich zu Progressoren oder MRD-positiven Patienten.
  • Die immunologische Profilierung von Deep-Respondern zeigte signifikant niedrigere CD8+/HLA-DR-/PD1+ Temra-Populationen zu Beginn und vor der Leukapherese, was mit einem weniger erschöpften T-Zell-Phänotyp vor der Behandlung übereinstimmt.

Diese zeitlich begrenzte Kombination von Ibrutinib und Tisa-Cel ist laut den Studienautoren eine hochwirksame Behandlung bei RR-MCL bei günstigem Sicherheitsprofil. Die Therapie führt zu einer hohen Rate an dauerhaften Ansprechern, unabhängig von vorheriger BTKi-Exposition und/oder TP53-Status. Das tiefe Ansprechen korrelierte gemäss den Autoren mit einer robusteren CAR-T-Expansion und einem weniger erschöpften Ausgangszustand der T-Zellen.

 

Kombination von Venetoclax 600 mg und Lenalidomid 15 mg ist beim R/R MCL verträglich und wirksam

Das MCL ist nach wie vor unheilbar, und die Mehrheit der Patienten erleidet mehrere Rückfälle. Die Autoren untersuchten die Sicherheit und Wirksamkeit von Venetoclax und die Kombination aus Lenalidomid und Rituximab (R2) in einer multizentrischen, offenen Phase-Ib-II-Studie bei R/R MCL bei Patienten, bei denen BTKi versagt hat, und bei BTKi-naiven Patienten. Geprüft werden sollte auch, ob die Behandlung bei Patienten, die eine molekulare Remission erreichen, abgebrochen werden kann.

Studienanlage

Die Hauptkriterien für die Teilnahme an der Studie waren die Diagnose MCL, ein Fortschreiten der Erkrankung nach mindestens einer Rituximab-haltigen Chemotherapie oder Refraktärität gegenüber dieser, WHO PS 0-3 und eine messbare Erkrankung.

Baseline

  • Insgesamt wurden 59 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 73 Jahren in die Studie aufgenommen.
  • 48 (81 %) waren männlich und 22 (37 %) hatten ein hohes MIPI-Risiko.
  • Der Medianwert der vorangegangenen Behandlungslinien lag bei 2 (Bereich x-x);
  • 15 (25%) hatten nach einer BTKi-Therapie eine Progression erlitten, und 26 (44%) hatten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation erhalten.

Behandlungsergebnisse

  • Nach 6 Monaten betrug die ORR 63% (29 CR, 8 PR).
  • Von den 15 Patienten, die zuvor mit BTKi behandelt worden waren, sprachen 6 (40%) nach 6 Monaten an (4 CR, 2 PR).
  • 20 Patienten beendeten die Behandlung vorzeitig aufgrund von PD (n=17; 29%) oder AE (n=3; 5%).
  • Nach 24 Monaten waren 49% der Patienten progressionsfrei und 59% lebten noch.
  • 6 Patienten (10 %) wiesen keine MCL-Beteiligung im Knochenmark auf und wurden mittels PET-CT weiter beobachtet.
  • 35 Patienten (59 %) beendeten die Behandlung in CR und molekularer Remission.
  • Ein molekulares Rezidiv wurde bei 4/35 (11 %) Patienten festgestellt, die die Behandlung nach 12 bis 14 Monaten wieder aufnahmen.

Verträglichkeit

  • Hämatologische Toxizität war die häufigste AE; 52/59 (88%) Patienten mit G3-4 Neutropenie, die G-CSF-Unterstützung erforderte, und 21/59 (36%) Patienten mit G3-4 Thrombozytopenie.
  • Es wurden 8 Fälle von G3-4-Infektionen verzeichnet (14%).
  • Hautausschlag trat bei 21 Patienten (36 %) auf, davon 5 mit G3.
  • Ein Patient starb nach 2 Monaten Behandlung an PML.
  • Ein Tumorlyse-Syndrom wurde nicht beobachtet.

Die Kombination von Venetoclax 600 mg und Lenalidomid 15 mg ist bei Patienten mit R/R MCL laut den Studienautoren verträglich und wirksam. Neutropenie war häufig und erforderte G-CSF-Unterstützung. Eine an das MRD-Ansprechen angepasste Behandlungsstrategie mit Unterbrechung der Behandlung bei MRD-negativen Patienten und Wiederaufnahme der Behandlung bei MRD-Positivität erwies sich als durchführbar. Aktualisierte Ergebnisse werden am ASH vorgestellt, einschließlich der Ergebnisse in Bezug auf die Histologie, den TP53-Mutationsstatus und die ctDNA-Analyse.

 

Keine signifikante Verbesserung des PFS

Die optimale Ersttherapie für das MCL ist nach wie vor unklar. In der randomisierten Phase-2-NCTN-Studie E1411 wurde untersucht, ob das PFS durch die Zugabe von Bortezomib (V) (1,6 mg/m2 SC/IV Tage 1, 8) zur BR-Induktion (BVR vs. BR) und/oder durch die Zugabe von Lenalidomid (L) (15 mg/d Tage 1-21/28) zur Rituximab-Konsolidierung (LR vs. R) verlängert wird. In einem früheren Bericht (ASCO 2021) wurde kein signifikanter Nutzen der Zugabe von V zu BR festgestellt. Hier berichten die Autoren über die Wirksamkeit und Toxizität der LR vs. R-Konsolidierung.

Studienanlage

  • E1411 randomisierte 373 Patienten zur Induktion (Schritt 1) zwischen 2012-16, stratifiziert nach MIPI (niedrig v intermediär v hoch) und Alter (<60 v ≥60).
  • Die Randomisierung erfolgte in einen von 4 Armen:
    • A) BR-Induktion x 6 gefolgt von R x 2 Jahre,
    • B) BVR gefolgt von R,
    • C) BR gefolgt von LR oder
    • D) BVR gefolgt von LR.
  • In Frage kamen Patienten mit unbehandeltem MCL, ≥ 18 Jahren (geändert von ≥60, wenn S1106 für < 65 geschlossen wurde), ECOG PS 0-2 und ausreichender hämatologischer und organischer Funktion.
  • Patienten, bei denen die Krankheit während der Induktion nicht fortschritt, wurden zur Konsolidierung (Schritt 2) R vs. LR weiterbehandelt.
  • Für den Endpunkt PFS ab Beginn der Konsolidierung wurden die Patienten für die gepoolte Analyse von LR vs. R nach der Induktionsstrategie (BR vs. BVR) stratifiziert.

Baseline

  • Die demografischen Daten unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen: mittleres Alter 67 (Spanne 42-90), 73% Männer, ECOG PS 0-1 98%, MIPI Low/Intermed/Hi 40/31/29%.
  • Von den 293 Patienten, die sich zur Konsolidierung angemeldet hatten, waren 276 wirksam (17 Patienten kamen nicht in Frage oder wurden nicht behandelt).
  • Die geplante Anzahl von Konsolidierungsbehandlungszyklen wurde bei 95/140 (67,9 %) LR gegenüber 90/136 (66,2 %) R abgeschlossen;

 

  • Gründe für den Abbruch der Behandlung waren PD 11 gegenüber 22,
  • AEs 15 gegenüber 7,
  • andere 19 gegenüber 17.

Behandlungsergebnisse

  • Geschätztes PFS nach 2 Jahren 85,8% LR (95% CI 78,6-90,7) vs. 77,7% R (95% CI 69,5-84,0) (1-seitiges stratifiziertes Log-Rank p=0,416); Hazard Ratio für LR vs. R = 0,96 (80% CI 0,75, 1,23).
  • Von 119 PFS-Ereignissen (57 LR; 62 R) sind 29 ohne PD gestorben, 40 mit PD sind gestorben, 50 leben nach PD.
  • Bei einer medianen PFS-Nachbeobachtungszeit von 5,8 Jahren beträgt das geschätzte mediane PFS in den gepoolten Studienarmen 6,1 Jahre ab Schritt 2 der Registrierung.
  • Von 74 Patienten, die sich nach der Einführung nicht in CR befanden, wurden 50% (n=37) zu CR konvertiert (18 im LR- und 19 im R-Arm).

 

  • Bei der Berechnung des Gesamt-PFS ab Studienregistrierung (einschließlich Induktion + Konsolidierung) waren das 2-Jahres-PFS und der Median des PFS (Jahre) für die vier einzelnen Arme
    • BR-R (80,7 %, 6,0),
    • BVR-R (82,8 %, 6,6),
    • BR-LR (83,3 %, 7,8),
    • BVR-LR (94,2 %, 7,7).
  • Bei Beschränkung der Analyse auf Patienten über 60 Jahre (87 % der Patienten in der Studie) betrug das 2-Jahres-PFS und der Median des PFS in jedem Arm, beginnend mit der Studienregistrierung,
    • BR-R (81,2 %, 6,0),
    • BVR-R (81,0 %, 6,2),
    • BR-LR (81,2 %, 5,7),
    • BVR-LR (93,2 %, 7,7).

Verträglichkeit

  • Grad ≥ 3 Toxizitäten waren 87,0% LR vs. 64,1% R, hauptsächlich Neutropenie 58,9 vs. 19,7%, mit febriler Neutropenie 6,8 vs. 3,5%.
  • Die einzige nicht-hämatologische Toxizität von Grad ≥ 3 bei mehr als 5 % der Patienten war eine Lungeninfektion/Pneumonitis/URI (9,6 vs. 4,2 %);
  • es gab 3 potenziell behandlungsbedingte Todesfälle (MI & invasive SCC bei LR, MDS bei R).
  • Zweitmalignome nach Behandlungsarm waren:
    • BR-R (17),
    • BVR-R (21),
    • BR-LR (23),
    • BVR-LR (34)
  • [die Daten stammen von 64 Patienten; 19 Patienten hatten mehr als 1 Zweitmalignom].

Lenalidomid verbesserte laut den Studienautoren den primären Endpunkt des PFS nicht signifikant, wenn es zu R als Konsolidierung einer BR-basierten Induktionstherapie als MCL-Ersttherapie hinzugefügt wurde. Alle Behandlungsarme waren für die Mehrheit der Patienten gut verträglich und anwendbar. Die hohe CR-Rate und das mPFS von mehr als 6 Jahren ab Beginn der BR-basierten Induktion und der R-basierten Konsolidierung mit fester Dauer unterstützen gemäss den Autoren ihren Ansatz für die Erstlinien-MCL-Therapie bei Patienten, die für intensivere Ansätze nicht geeignet sind, und als Plattform für umfassendere klinische Studien (z. B. EA4181).

 

Zandelisib plus Zanubrutinib: Hohe Ansprechraten bei R/R FL (80%) und MCL (76%)

In einer globalen Phase-2-Studie erzielte die Zandelisib-Monotherapie eine ORR von 70,3 % und eine CRR von 35,2 % bei 91 Patienten mit R/R FL. Die Therapie war mit einer geringen Inzidenz von klassenbedingten AEs verbunden, wenn sie in einer Dosierung von 60 mg täglich für zwei 28-tägige Zyklen verabreicht wurde, gefolgt von einer intermittierenden Dosierung (ID) in den nachfolgenden Zyklen (Zelenetz et al., J Clin Oncol 40, 2022;#7511). Zanubrutinib ist ein potenter oraler BTK-Inhibitor mit einem günstigen Sicherheitsprofil. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die neuartige Kombination von Zandelisib und Zanubrutinib gut verträglich ist und die Tiefe und Dauer des Ansprechens im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein verbessert. Sie untersuchten die Kombination in einer laufenden Phase-1b-Studie mit ersten Dosisfindungskohorten zur Sicherheit, gefolgt von histologiespezifischen Expansionskohorten (NCT02914938). In der Dosisfindungsphase wurden Zandelisib 60 mg auf ID ab Zyklus 1 und Zanubrutinib 80 mg zweimal täglich gut vertragen (Soumerai et al, J Clin Oncol 39, 2021:#7553), was die weitere Evaluierung dieses Dosierungsschemas in histologiespezifischen Kohorten unterstützt.

Studienanlage

  • Patienten ≥18 Jahre mit FL Grad I-IIIA oder MCL, ≥1 vorangegangene Therapie, adäquate Knochenmark- und Organfunktion, keine vorangegangenen PI3K- oder BTK-Inhibitoren, wurden mit Zandelisib 60 mg auf ID (erste 7 Tage jedes Zyklus) und Zanubrutinib 80 mg zweimal täglich in 28-tägigen Zyklen bis zum Fortschreiten der Erkrankung (PD) oder Unverträglichkeit behandelt.
  • Bildgebende Untersuchungen wurden nach den Zyklen 2 und 6 und anschließend alle 6 Monate durchgeführt.
  • Das Ansprechen wurde von den Prüfärzten anhand der Lugano-Kriterien beurteilt. Die Rekrutierung für die Studie ist abgeschlossen.
  • Die Autoren berichten hier über die FL- und MCL-Kohorten.

Baseline

  • Es wurden 50 Patienten behandelt, 31 mit FL und 19 mit MCL, mit einem Durchschnittsalter von 67 Jahren (Spanne 40-83).
  • Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 2 (Spanne 1-5),
  • 27 Patienten (54%) hatten ≥2 vorangegangene Therapien erhalten,
  • 15 Patienten (30%) waren refraktär gegenüber der letzten Therapie,
  • 14 Patienten (28%) hatten eine Läsion ≥5 cm, und
  • 22 von 31 FL-Patienten (71%) hatten POD24.

Behandlungsergebnisse

  • Mit Stand vom 23. Juni 2022 beträgt die mediane Dauer der Kombinationstherapie 11,4 Monate (Spanne 2-29) für FL und 6,5 Monate (Spanne 1-17) für MCL, wobei 30 Patienten (60%) die Therapie fortsetzen (19 [38%] seit ≥12 Monaten).
  • 20 Patienten (40 %) haben die Therapie abgebrochen (15 [30 %] PD; 3 [6 %] Einwilligung zurückgezogen; 2 [4 %] aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (1 Neutropenie und 1 DRESS-Syndrom).
  • Bei FL betrug die ORR 80% mit einer CRR von 20%;
  • bei MCL betrug die ORR 76% mit einer CR von 35% (vgl. Tabelle 1 und Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Bei FL mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,1 Monaten betrug das vorläufige mediane progressionsfreie Überleben (PFS) 22,4 Monate (95% CI 11,47, NA);
  • bei MCL mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,8 Monaten betrug das vorläufige mediane PFS 10,4 Monate (95% CI 3,32, NA).
  • Weitere Nachbeobachtungen sind erforderlich, um die CRR und die Dauer des Ansprechens (DOR) abschätzen zu können.

Verträglichkeit

  • Nichtlaboratorische SARs jeglichen Grades (Gr), mit Gr 3-4 in Klammern, die bei ≥15% der Patienten gemeldet wurden, sind Durchfall bei 32% (2%) der Patienten, Prellungen bei 20% (0%), Kopfschmerzen bei 18% (2%), Arthralgie bei 16% (2%), Übelkeit bei 16% (2%) und makulopapulöser Ausschlag bei 16% (4%).
  • Zu den besonders interessanten Nebenwirkungen gehören Vorhofflimmern, Lungenentzündung und febrile Neutropenie (jeweils 2 Pt. [4 %]; alle Gr 3), Sepsis Gr 3 und DRESS-Syndrom Gr 4 (jeweils 1 Pt. [2 %]).
  • Zu den Gr. 3-4-Laboranomalien gehören Neutropenie bei 15 Patienten (30 %), ALT bei 6 (12 %) und AST bei 5 (10 %).
  • Der einzige Todesfall in der Studie war ein 68-jähriger ungeimpfter Patient mit MCL, der an den Komplikationen von COVID-19 starb.

Zandelisib plus Zanubrutinib wurde laut den Studienautoren gut vertragen, ohne dass es zu einer Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrads von klassenbezogenen Nebenwirkungen im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein kam. Nur 4 % brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die Autoren beobachteten hohe Ansprechraten bei R/R FL (80%) und MCL (76%). Darüber hinaus scheint sich das Ansprechen im Laufe der Zeit zu vertiefen, und eine weitere Nachbeobachtung wird die CRR, DOR und das PFS vollständig bewerten. Die Autoren plädieren aufgrund dieser Ergebnisse für eine weitere Evaluierung der Kombination bei B-Zell-Malignomen.

 

Mantle Cell, Follicular, and Other Indolent B Cell Lymphomas - Clinical and Epidemiological II

Odronextamab - eine wichtige Behandlungsoption für R/R FL

In ELM-1 (Ph1, NCT02290951) hatten Patienten mit FL Grad 1-3a, die ≥2 vorherige Therapielinien erhalten hatten und mit Odronextamab-Dosen von ≥5 mg behandelt wurden, laut den Studienautoren eine ORR von 91% und eine CR-Rate von 72%. Das Ansprechen war dauerhaft mit einer 4-Jahres-PFS-Rate von 54 % (Bannerji R, et al. Lancet Haematol. 2022). Die RP2D-Dosis bei R/R FL-Patienten wurde auf 80 mg pro Woche festgelegt. Hier stellen die Autoren zum ersten Mal die Ergebnisse einer vordefinierten Analyse der FL-Kohorte Grad 1-3a aus der ELM-2-Zulassungsstudie (Ph2, NCT03888105) vor, die ein optimiertes Step-up-Schema enthielt, um die Wirksamkeit aufrechtzuerhalten und gleichzeitig die akute Toxizität einschließlich des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) zu minimieren.

Studienanlage

  • ELM-2 ist eine globale, multizentrische Studie, in die Patienten an 91 Standorten in 13 Ländern aufgenommen wurden.
  • Eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit FL Grad 1-3a, die einen Rückfall erlitten hatten oder refraktär gegenüber ≥2 vorherigen Therapielinien einschließlich eines Anti-CD20-Antikörpers und eines Alkylators waren.
  • Odronextamab wurde in 21-tägigen Zyklen mit Steroidprophylaxe und wöchentlicher Step-up-Dosierung während Zyklus (C) 1 verabreicht, um das Risiko einer akuten Toxizität zu mindern.
  • Das anfängliche Step-up-Schema bestand aus 1 mg, verteilt auf C1 Tag (D) 1 und C1D2, und 20 mg, verteilt auf C1D8 und C1D9, gefolgt von der vollen Dosis von 80 mg am C1D15 (1/20-Schema).
  • Das 1/20-Schema wurde während der Studie überarbeitet, um das CRS-Risiko durch Hinzufügen einer dazwischenliegenden Step-up-Dosis weiter zu verringern.
  • Das modifizierte Schema bestand aus 0,7 mg, aufgeteilt auf C1D1 (0,2 mg) und C1D2 (0,5 mg), 4 mg, aufgeteilt auf C1D8 und C1D9, und 20 mg, aufgeteilt auf C1D15 und C1D16, gefolgt von der vollen Dosis von 80 mg am C2D1 (0,7/4/20-Schema).
  • Die Behandlung mit 80 mg wöchentlich wurde bis zum Ende von C4 fortgesetzt.
  • Nach C4 erfolgte die Erhaltungstherapie mit 160 mg Odronextamab alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu inakzeptabler Toxizität.

Baseline

  • Es konnten 96 Patienten hinsichtlich ihrer Sicherheit und 85 hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bewertet werden.
  • Medianes Alter 59 Jahre (Spanne 22-84), 52 % männlich,
  • 58 % FLIPI 3-5, 15,6 % hatten eine ausgedehnte Erkrankung, und
  • der Median der vorherigen Therapielinien lag bei 3 (Spanne 2-13).
  • 74 % waren refraktär gegenüber ihrer letzten Therapie,
  • 79 % refraktär gegenüber einer vorherigen Anti-CD20-Therapie, und
  • bei 48 % kam es innerhalb von 2 Jahren (POD24) zu einem Fortschreiten der Erkrankung.

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 17,3 Monate.
  • Die ORR- und CR-Rate nach ICR betrug 81% (69/85) bzw. 75% (64/85).
  • Die ORR- und CR-Rate war in allen Hochrisiko-Untergruppen konsistent, einschließlich Patienten im Alter von ≥65 Jahren, POD24, FLIPI 3-5 und Patienten, die auf ihre letzte Therapielinie refraktär waren;
  • ORR- und CR-Rate waren auch in der Untergruppe der Patienten konsistent, die mit dem 0,7/4/20 Step-up-Schema behandelt wurden.
  • Das Ansprechen war dauerhaft mit einer medianen Dauer des Ansprechens und einer medianen Dauer der CR von 18,2 Monaten.
  • Das mediane PFS betrug 20,2 Monate (95% CI 14,8 - nicht abschätzbar [NE]) und
  • das mediane OS wurde nicht erreicht (95% CI 23,0 Monate - NE).

Verträglichkeit

  • TEAEs traten bei 95 (99%) Patienten auf, die in 86 (90%) als behandlungsbedingt angesehen wurden.
  • In der auswertbaren Gesamtpopulation waren die häufigsten TEAEs (>30% aller Grade) CRS (51%), Pyrexie (32%), Anämie (31%) und infusionsbedingte Reaktionen (31%).
  • Nach der Einführung des 0,7/4/20 Step-up-Schemas in C1 wurde kein Grad ≥2 CRS beobachtet;
  • nur Grad 1 CRS wurde bei 39 % der Patienten gemeldet.
  • Alle CRS-Ereignisse klangen ab, und nur 1 Patient erhielt Tocilizumab zur Behandlung von CRS.
  • Unter dem 0,7/4/20-Schema wurde kein ICANS gemeldet, gegenüber 3 % unter dem 1/20-Schema.
  • COVID-19 wurde gemeldet (n=13, 14%), einschließlich Grad ≥3 (n=5, 5%).
  • Bei 2 Patienten wurden behandlungsbedingte SARs des Grades 5 gemeldet;
  • bei 6 Patienten führten behandlungsbedingte SARs zum Abbruch der Behandlung.

Übereinstimmend mit der ELM-1-Ph1-Studie zeigte die ELM-2-Ph2-Zulassungsstudie zu Odronextamab eine überzeugende Wirksamkeit bei Patienten mit FL Grad 1-3a, die ≥2 vorherige Therapielinien erhalten hatten. 75 % der Patienten hatten eine CR nach ICR bei einem akzeptables Sicherheitsprofil. Die Dauerhaftigkeit des Ansprechens und die günstigen Überlebensergebnisse sind laut den Studienautoren klinisch wichtig im Zusammenhang mit stark vorbehandeltem, hochgradig r/r FL, bei dem die Prognose in der Regel schlecht ist. Die Autoren weisen darauf hin, dass das 0,7/4/20 Step-up-Schema im Vergleich zu anderen CD20×CD3-Bispezifika gut abschneidet, denn es wurden keine CRS der Stufe 2 oder höher beobachtet. Odronextamab könnte ihrer Ansicht nach eine wichtige Behandlungsoption für R/R FL darstellen, da es eine leichter zugängliche Option mit einem günstigen Nutzen/Risiko-Verhältnis im Vergleich zu bestehenden Therapien einschließlich der CAR-T-Zelltherapie bietet. Aktualisierte Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten werden am ASH vorgestellt.

 

Hohe CT-basierte OR-Raten & PET-CT CMR-Raten, aber niedrige CT-basierte CR-Raten

Das R2-Schema (Lenalidomid-Ruximab) ist bei behandlungsnaiven und R/R FL wirksam. Die Kombination von R2 mit Bendamustin (R2B) ist durchführbar (Stevens WBC et al., Hemasphere 2020) und lässt laut den Studienautoren eine Vertiefung der Remission und eine Verlängerung des EFS im Vergleich zu historischen Kontrollen erwarten. Die Autoren haben eine randomisierte Phase-II-Studie mit R2 und R2B durchgeführt, um den vielversprechendsten Arm für eine randomisierte Phase-III-Studie zu ermitteln.

Studienanlage

  • Im multizentrischen, prospektiven, randomisierten, nicht vergleichenden Phase-II-Teil der HOVON110/ReBeL-Studie (Dutch Clinical Trial Register NTR3028) wurden Patienten mit FL-Rezidiv nach ≤5 vorangegangenen Therapien im Verhältnis 1:1 zu R2 (Arm A) oder R2B (Arm B) randomisiert.
  • Als Stratifizierungsfaktoren wurden der FLIPI-Score (0-2 vs. 3-5), die Anzahl der vorherigen Behandlungen (1 vs. 2-5), die vorherige Anwendung von Bendamustin und der Rückfall während der Rituximab-Erhaltungstherapie (RM) herangezogen.
  • Patienten in Arm A erhielten 6 Zyklen R2 q28 Tage (Lenalidomid 20 mg Tag 1-21, Rituximab 375 mg/m2 Tag 1);
  • Patienten in Arm B erhielten 6 Zyklen R2B q28 Tage (Lenalidomid 20 mg Tag 3-21, Rituximab 375 mg/m2 Tag 1, Bendamustin 90 mg/m2 Tag 1,2).
  • In beiden Armen erhielten Patienten mit partieller oder kompletter Remission (PR/CR) 2 Jahre lang eine RM-Behandlung, einmal alle drei Monate. Subkutanes Rituximab war erlaubt.
  • Während der Induktion wurde eine Thromboseprophylaxe empfohlen;
  • in Arm B war eine antimikrobielle Prophylaxe mit Valaciclovir und Cotrimoxazol vorgeschrieben.
  • Die Arme A und B wurden getrennt auf Wirksamkeit und Toxizität untersucht.

Baseline

  • Es wurden 92 von 150 geplanten Patienten randomisiert. Die Studie wurde aufgrund der langsamen Rekrutierung vorzeitig abgebrochen.
  • Zwei Patienten (1 in jedem Arm) waren nicht wählbar.
  • Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den Armen A/B in Bezug auf Geschlecht und mittleres Alter (64/62 Jahre) vergleichbar.
  • Die meisten Patienten hatten ein Krankheitsstadium III/IV (85 %/80 %), einen mittleren/hohen FLIPI-Score (78 %/89 %) und waren bereits einmal behandelt worden (75 %/76 %; Bereich 1-5).

Von den Patienten in den Armen A/B schlossen 80 %/76 % alle 6 Induktionszyklen und 41 %/43 % 8 Zyklen RM ab.

  • Die Hauptgründe für den Abbruch der Behandlung während der Induktion waren ein Fortschreiten der Krankheit (PD) (n=4 pro Arm) und Toxizität oder andere Gründe bei 5/7 Patienten.
  • Schwere Toxizität (ST) trat bei 3 Patienten in Arm A (6,8 %; 2 tödliche Lungenentzündungen) und bei 6 Patienten in Arm B (13,0 %; keine Todesfälle) auf, während bei 43 %/66 % der Patienten eine SAR vom Grad 3-4 auftrat (2 %/7 % Grad 4).
  • Dabei handelte es sich hauptsächlich um Hauttoxizität, Infektionen und gastrointestinale Toxizität. Im R2B-Arm erkrankte 1 Patient während der RM an Pneumocystis carinii-Pneumonie.

Behandlungsergebnisse

  • Basierend auf der Behandlungsabsicht (ITT) und der lokalen CT-Bewertung (ko-primärer Endpunkt für die Wirksamkeit) erreichten 16 % der mit R2 behandelten Patienten und 22 % der mit R2B behandelten Patienten eine CR am EOI;
  • die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 70 % bzw. 72 %.
  • Die Rate der kompletten metabolischen Remission (CMR) durch zentrale PET-CT-Untersuchung am EOI lag bei 48 % bzw. 54 %.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten (mo) betrug das EFS 39% und 61%;
  • das mediane EFS betrug 24,6 mo und wurde nicht erreicht (NR).
  • Wichtig ist, dass die mediane Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTnT) 9,2 Monate und NR betrug.
  • Es traten 7 zweite primäre Malignome (SPM) bei 5 Patienten in Arm A) und 5 SPM bei 4 Patienten in Arm B) auf.
  • Die Gesamtüberlebensrate war in beiden Armen mit 72 % bzw. 91 % der Patienten, die nach 48 Monaten noch lebten, ausgezeichnet.
  • Die Todesursachen während der Studie waren Fortschreiten von FL (n=8) und Toxizität (n=3) in Arm A; FL (n=3), Toxizität (n=1) und Selbstmord (n=1) in Arm B.

Diese randomisierte, nicht vergleichende Phase-II-Studie zu R2 und R2B bei R/R FL-Patienten zeigte laut den Studienautoren hohe CT-basierte OR-Raten und PET-CT CMR-Raten, aber niedrige CT-basierte CR-Raten für beide Behandlungen. Nach einer medianen FU von 48 Monaten waren 39 % der mit R2 behandelten Patienten sowie 61 % der mit R2B behandelten Patienten noch am Leben und in Remission; dies ist laut den Autoren ein günstiger Vergleich mit historischen Kontrollen in der realen Welt (Batlevi et al., Blood Cancer J 2020). Beide Schemata waren mit einer weniger schweren Toxizität verbunden als erwartet (vorgegebene Akzeptanzschwelle von 20 % ST), was nach Ansicht der Autoren die weitere Untersuchung von R2-Kombinationen in randomisierten Phase-III-Studien unterstützt.

 

Bei mehr als der Hälfte der mit Pola-G-Len behandelten Patienten: Krankheit nach vier Jahren noch nicht fortgeschritten

Nach einem medianen FU von 27,0 Monaten erwies sich die neuartige Dreierkombination aus Polatuzumab Vedotin (Pola) plus Obinutuzumab (G) und Lenalidomid (Len) in einer stark vorbehandelten und refraktären FL-Population als wirksam und wies laut den Studienautoren ein Sicherheitsprofil auf, das mit den bekannten Profilen der einzelnen Medikamente übereinstimmte (Diefenbach C, et al. Lancet Haematol 2021). Hier berichten die Autoren über die abschließende Analyse mit aktualisierten Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten für diese Kombination.

Studienanlage

  • GO29834 (NCT02600897) war eine offene, multizentrische Studie an Patienten mit R/R FL (außer Grad 3b), die ≥1 vorherige Anti-CD20-haltige Chemoimmuntherapie erhalten hatten.
  • Die empfohlene Phase-II-Dosis für Pola und Len in Kombination mit G wurde in einer anfänglichen 3+3-Dosis-Eskalationsphase ermittelt und zu einer Phase-II-Studie erweitert.
  • Die Patienten der Erweiterungskohorte erhielten eine Induktionsbehandlung mit sechs 28-tägigen Zyklen:
    • intravenöses (IV) G 1000 mg (Zyklus [C]1: Tag [D]1, 8, 15; C2-6: D1); IV Pola 1,4 mg/kg (D1) und orales Len 20 mg (D1-21).
  • Responder und Patienten mit stabiler Erkrankung erhielten 24 Monate lang eine Erhaltungstherapie (G 1000mg auf D1 alle 2 Monate und Len 10mg auf D1-21 der Monate 1-12).

Baseline

  • Insgesamt wurden 56 Patienten in die Phase Ib und Phase II aufgenommen;
  • die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 43,5 Monate in der sicherheitsrelevanten Population zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse (03. März 2022).
  • Die Ausgangsdaten waren: medianes Alter 62 Jahre; männlich, 59%; Ann Arbor Stadium III-IV, 88%;
  • Follikuläres Lymphom International Prognostic Index 1 Hochrisiko (≥3), 55%; bulky Krankheit (≥7cm), 16%;
  • mediane vorherige Behandlungslinien, 3 (Bereich: 1-7); ≥2 vorherige Therapielinien, 77%;
  • refraktär gegenüber der letzten Linie der vorherigen Behandlung, 59%;
  • refraktär gegenüber der letzten Linie der Anti-CD20-Behandlung, 55%; und
  • POD24 (definiert als Fortschreiten der Krankheit innerhalb von 24 Monaten nach Beginn der ersten Anti-Lymphom-Behandlung mit Chemoimmuntherapie), 27%.

Verträglichkeit

  • Alle Patienten (N=56) hatten mindestens ein unerwünschtes Ereignis (AE),
  • 36 (64%) hatten ein schwerwiegendes AE und
  • 48 (86%) hatten ein AE des Grades 3-4.
  • Die häufigsten SARs des Grades 3-4 waren Neutropenie (n=31, 55%), Thrombozytopenie (n=14, 25%), Infektionen (n=14, 25%) und Anämie (n=8, 14%).
  • Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduzierung oder zum Absetzen eines Medikaments führten, traten bei 18 (32 %) bzw. 43 (77 %) Patienten auf;
  • in der Mehrzahl handelte es sich um Änderungen der Len.
  • Darüber hinaus traten bei 19 (34 %) Patienten SARs auf, die zum Absetzen eines der Studienmedikamente führten.
  • Es wurden drei (tödliche) SARs des Grades 5 gemeldet (ein Fall von septischem Schock und zwei Fälle von COVID-19).

Behandlungsergebnisse

  • In der primären Wirksamkeitspopulation (N=46) lag die vom IRC ermittelte objektive Ansprechrate zum Zeitpunkt des EOI bei 76 %, mit einer CR-Rate von 61 %.
  • Die beste Gesamtansprechrate nach Einschätzung des Prüfarztes (INV) lag bei 91 %, mit einer besten CR-Rate von 72 %.
  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,3 Monaten in der für die Wirksamkeit auswertbaren Population (N=46) wurde das mediane PFS nicht erreicht (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Das mediane PFS nach INV betrug 83 % (95 % Konfidenzintervall [CI]: 72-95) nach 12 Monaten, 67 % (95 % CI: 53-82) nach 24 Monaten und 53 % (95 % CI: 36-70) nach 48 Monaten.
  • Das mediane OS wurde nicht erreicht.

Diese abschließende Analyse zeigt laut den Studienautoren ein mit den bekannten Profilen der einzelnen Medikamente übereinstimmendes Sicherheitsprofil. Sie beurteilen die hohen CR-Raten bei EOI in einer stark vorbehandelten und refraktären Population im Vergleich zu den derzeit verfügbaren R/R FL-Therapien als günstig. Nach einem medianen FU von 43,3 Monaten in der wirksamkeitsbewerteten Population wurden das mediane PFS und OS nicht erreicht, und bei mehr als der Hälfte der mit Pola-G-Len behandelten Patienten war die Krankheit nach vier Jahren noch nicht fortgeschritten.

 

ViPOR sicher bei R/R FL sofern es mit G-CSF-Prophylaxe verabreicht wird

Die Autoren haben bereits gezeigt, dass Venetoclax, Ibrutinib, Prednisone, Obinutuzumab, and Lenalidomide (ViPOR )bei Patienten mit rezidivierten/refraktären (R/R) aggressiven B-Zell-Lymphomen sicher und wirksam ist (Melani et al. Blood. 2021). Hierin präsentieren sie die Daten aller R/R FL-Patienten, die in den Dosis-Eskalations- und Expansionskohorten der laufenden Phase 1b/2 ViPOR-Studie behandelt wurden.

Studienanlage

  • R/R FL-Patienten, ausgenommen Grad (G) 3B, mit ausreichender Organfunktion kamen in Frage.
  • Die Patienten wurden während der Phase 1 mit 4 Dosisstufen (DL) von Venetoclax (VEN) (200 mg, 400 mg, 600 mg und 800 mg) PO D2-14 (Beginn des Zyklus (C) 2 für DL1) behandelt, um die maximal verträgliche Dosis (MTD) zu ermitteln, die in der Erweiterungskohorte der Phase 2 verwendet werden soll.
  • Innerhalb jeder DL wurde ein 12-tägiger Initialanstieg von VEN zusammen mit fest dosiertem Ibrutinib 560 mg PO D1-14, Prednison 100 mg PO D1-7, Obinutuzumab 1000 mg IV D1-2 und Lenalidomid 15 mg PO D1-14 verabreicht.
  • Bis zu 6C ViPOR q21d wurden ohne Erhaltungstherapie verabreicht.
  • TLS, G-CSF und PCP-Prophylaxe (ppx) wurden allen Patienten verabreicht,
  • VTE ppx lag im Ermessen des Prüfers.

Baseline

  • 30 Patienten mit R/R FL wurden in die Studie aufgenommen; 8 in Phase 1 und 22 in Phase 2.
  • Der histologische Grad war G1-2 in 77% und G3A in 23%.
  • Das Durchschnittsalter lag bei 63 Jahren (Spanne 34-85),
  • 90% der Patienten befanden sich im Stadium III/IV,
  • 50% hatten eine erhöhte LDH-Konzentration und
  • 10% einen großen Tumor (>10 cm).
  • Der FLIPI-Score lag bei 10 %, 20 % bzw. 70 % im niedrigen, mittleren und hohen Risikobereich.
  • Der Medianwert der vorangegangenen Therapien lag bei 2 (Bereich 1-6), wobei
  • 23 % der Patienten auf die letzte Therapie refraktär (d. h. <PR) waren und
  • 67 % der Patienten ein hohes Risiko nach POD24 aufwiesen.

Verträglichkeit

  • Auf der Grundlage der zuvor vorgelegten Phase-1-Daten wurde VEN 800 mg für die Verwendung in der FL-Erweiterungskohorte der Phase 2 ausgewählt.
  • Hämatologische Nebenwirkungen waren am häufigsten und umfassten G3-4 (% der Zyklen) Thrombozytopenie (25%), Neutropenie (17%) und Anämie (5%).
  • G-CSF wurde in 100 % der Patienten und 94 % der Zyklen verabreicht, wobei in 163 Zyklen 1 Fall von febriler Neutropenie auftrat.
  • Die einzige Nicht-Häm-AE, die bei mehr als 10 % der Patienten auftrat, war Hypokaliämie (13 %), wobei bei 77 % der Patienten eine Hypokaliämie jeglichen Grades festgestellt wurde, die eine Substitution erforderte.
  • Andere häufige Nicht-Häm-AEs (% der Patienten) waren Durchfall (67 %), Übelkeit (53 %) und Hautausschlag (43 %).
  • Eine Fibrose beliebigen Grades trat bei 13 % auf, eine VTE bei 3 %, und es wurden keine größeren Blutungen beobachtet.
  • Es traten keine TLS-Ereignisse oder behandlungsbedingte Sterblichkeit auf.
  • Dosisreduzierungen und Verzögerungen traten in jeweils 9% der Zyklen auf, und 76% der Patienten schlossen alle 6C der geplanten Therapie ab.

Behandlungsergebnisse

  • Von insgesamt 30 Patienten schlossen 29 mindestens 1C der Therapie mit Restaging-CT ab, und bei 100 % der Patienten kam es zu einer Tumorreduktion (vgl. Abb. 1A im Originalabstract).
  • Von 28 auswertbaren Patienten nach Beendigung der Therapie betrug die ORR- und CR-Rate 100 % (28/28) bzw. 79 % (22/28), mit einer CR-Rate von 79 % (15/19) bei Patienten mit POD24 nach Frontline-Therapie.
  • Bei G1-2 und G3A FL lag die CR-Rate bei 71 % (15/21) bzw. 100 % (7/7).
  • Ein kalibrierendes VDJ-Rearrangement für die MRD-Analyse wurde bei 96 % (23/24) der Patienten anhand von FF (N=13), FFPE (N=7) oder Plasma (N=3) bei der Baseline identifiziert.
  • Die vorläufige MRD im Plasma war bei 27 %, 59 % und 73 % der Patienten nach C1, nach C2 bzw. am Ende der Therapie (EOT) negativ (vgl. Abb. 1B im Originalabstract).
  • Bei 17 Patienten mit CR nach EOT-PET und vorhandener MRD waren 88 % der Patienten am EOT MRD-negativ.
  • Bei einer medianen f/u von 27,3m betrug die mediane TTR und DOR 0,66m bzw. 35,6m, wobei 50% (11/22) CRs von 3,2-44,5m andauerten.
  • PFS und OS nach 2 Jahren betrugen insgesamt 50,9 % bzw. 73,3 %, wobei kein signifikanter Unterschied im 2-Jahres-PFS (39,4 % vs. 56,6 %, P=0,41) oder OS (67,5 % vs. 74,5 %, P=0,78) zwischen POD24- und POD24+-Patienten bestand.
  • Bei PET-CR-Patienten bei EOT war die MRD prädiktiv für das PFS mit einem medianen PFS von 33,8m vs. 5,7m ab EOT bei MRD- vs. MRD+-Patienten (P=0,0002).

ViPOR ist laut den Studienautoren sicher bei R/R FL mit den häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen und seltenen febrilen Neutropenien oder schweren Infektionen, sofern es mit G-CSF-Prophylaxe verabreicht wird. Bei einer zeitlich begrenzten, zyklischen Verabreichung kam es auch zu weniger Hautausschlag und Neutropenie verglichen zur kontinuierlichen Verabreichung. Die zeitlich begrenzte ViPOR-Therapie ohne Erhaltungstherapie zeigte eine hohe Rate von MRD-CRs, dies auch bei Hochrisikopatienten nach POD24, mit einer medianen DOR von fast 3 Jahren. Bei PET-CR-Patienten am EOT führte eine MRD-Negativität zu einem signifikant längeren PFS.

 

953

Matthew J. Maurer, Vit K Prochazka, Christopher R. Flowers, et al.

Die Autoren berichten über das Modell des FL International Prognostic Index, das speziell zur Vorhersage des Risikos eines Ereignisses innerhalb von 24 Monaten (EFS24) nach Beginn der Erstlinien-Immunchemotherapie (IC) entwickelt wurde (FLIPI24).

Studienanlage

  • Die Modellierung wurde mit individuellen Patientendaten aus 10 Beobachtungskohorten aus Europa, Nordamerika und Australien durchgeführt.
  • In Frage kamen Patienten, bei denen ein FL der Grade 1-3A diagnostiziert wurde und die mit R-CHOP, R-CVP, R-Bendamustin (B-R) oder ähnlichen Therapien in der Erstlinie behandelt wurden.
  • Das EFS wurde definiert als die Zeit vom Beginn der IC bis zum Fortschreiten der Erkrankung, der erneuten Behandlung, der Transformation oder dem Tod aus beliebiger Ursache.
  • Die externe Validierung erfolgte in einer unabhängigen Kohorte.
  • Bei den FLIPI24-Risikoscores wurde von einer B-R- oder R-CHOP-basierten Chemotherapie und einer 50-prozentigen Wahrscheinlichkeit der Aufrechterhaltung ausgegangen.

Das FLIPI24-Modell liefert laut den Studienautoren zum Zeitpunkt der Diagnose einen individuellen Risikoscore für die Wahrscheinlichkeit, innerhalb von 24 Monaten nach Beginn der IC ein Ereignis zu erleiden. Weitere Merkmale:

  • Das FLIPI24-Modell wurde anhand großer harmonisierter und gepoolter internationaler Beobachtungskohorten aus der Ära der Intensivmedizin sorgfältig entwickelt, getestet und extern validiert.
  • Der FLIPI24 verwendet objektive Variablen, die bei der Diagnose leicht und zuverlässig gemessen werden können.
  • Ein neues Merkmal des Modells ist die Bedeutung etablierter blutbasierter Messungen in dem Modell, das die zugrunde liegende Tumor- und Wirtsbiologie zu erfassen scheint.
  • Die Leistung des Modells für FLIPI24 war den klinischen Standardmodellen bei der Vorhersage von sowohl EFS24 als auch OS in internen und externen Validierungsreihen überlegen.
  • Ein erhöhtes FLIPI24-Risiko stellt eine Patientenpopulation dar, an der weitere biologische Studien durchgeführt werden sollten und die für neuartige Erstlinientherapien in Betracht gezogen werden sollte.

 

TAZ und R2: Konsistentes & überschaubares Sicherheitsprofil, wirksam unabhängig vom Mutationsstatus

Tazemetostat (TAZ) ist laut den Studienautoren von der FDA für die Behandlung von Patienten mit R/R FL zugelassen, deren Krankheit mutiertes (MT) EZH2 aufweist und die ≥2 vorherige Therapien erhalten haben oder für die keine zufriedenstellenden alternativen Behandlungsmöglichkeiten bestehen. EZH2 moduliert die Mikroumgebung des B-Zell-Tumors und unterstützt damit kombinierte Behandlungsansätze. SYMPHONY-1 (EZH-302; NCT04224493) ist eine Phase-1b/3-Studie zur Bestimmung der empfohlenen Phase-3-Dosis (RP3D), Wirksamkeit und Sicherheit von TAZ + Lenalidomid und Rituximab (R2) bei Patienten mit R/R FL nach ≥1 Vortherapie.

Die Autoren berichten über die Ergebnisse nach der vollständigen Rekrutierung der Phase 1b-Sicherheitsstudie zur Bewertung der Sicherheit und klinischen Aktivität von TAZ bei Verabreichung mit R2, einschließlich Daten für Untergruppen von Patienten nach Mutationsstatus, Rituximab-refraktärer Erkrankung und Fortschreiten der Erkrankung nach 24 Monaten (POD24).

Studienanlage

  • In die Studie wurden Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit histologisch bestätigtem FL Grad 1-3A aufgenommen, die zuvor mit ≥1 vorheriger systemischer Chemotherapie, Immuntherapie oder Chemoimmuntherapie behandelt worden waren.
  • In die Phase 1b wurden Patienten unabhängig vom EZH2-Mutationsstatus aufgenommen.
  • In Phase 1b wurde TAZ in drei Dosisstufen (400, 600 und 800 mg oral zweimal täglich [BID]) in 28-tägigen Zyklen mit der Standarddosis R2 untersucht.
  • Zu den vom Protokoll vorgeschriebenen Dosisänderungen gehörte die gleichzeitige Unterbrechung und/oder Reduzierung der Dosis von TAZ und Lenalidomid bei Neutropenie und Thrombozytopenie des Grades 3.

Baseline

  • Es waren 44 Patienten eingeschlossen und erhielten TAZ + R2 (400 [n=6], 600 [n=19] und 800 mg [n=19]).
  • Das Durchschnittsalter lag bei 67 Jahren, und 31,8 % der Patienten hatten mehr als eine vorherige Therapie erhalten.
  • Insgesamt hatten 35/42 Patienten (83,3 %) EZH2 FL vom Wildtyp (WT).
  • Zu den Patienten mit Hochrisikokrankheit gehörten 15 Patienten (34,1 %) mit einer Rituximab-refraktären Erkrankung und 12 Patienten (27,3 %) mit einer POD24-Erkrankung.

Verträglichkeit und Pharmakokinetik

  • Die mediane Dauer der Behandlung mit Tazemetostat betrug 9,1 Monate.
  • In der Phase 1b wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet, und zum Zeitpunkt des Cutoffs der Daten wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
  • Die PK von TAZ in allen Dosisstufen wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von täglich oralem Lenalidomid 20 mg nicht verändert, und die PK von Lenalidomid wurde durch die gleichzeitige Verabreichung einer der TAZ-Dosen nicht verändert.
  • Die RP3D von TAZ wurde auf 800 mg BID in Kombination mit R2 festgelegt.
  • Die häufigste TEAE des Grades 3-4 war eine Neutropenie (n=15; 34,1%).
  • Die häufigste Art der Dosisanpassung aufgrund von TEAEs bei allen Studienbehandlungen war der Abbruch der Behandlung (n=30; 68,2%).
  • In der 800-mg-Kohorte betrug die mediane Dosisintensität 98 %, 93 % bzw. 100 % für Tazemetostat, Lenalidomid und Rituximab.

Behandlungsergebnisse

  • Von 41 Patienten, bei denen eine Tumorbeurteilung vorgenommen werden konnte, sprachen 21 (51,2 %) vollständig an, 19 (46,3 %) teilweise, und bei 1 (2,4 %) war die Krankheit stabil.
  • Die Gesamtansprechrate (ORR) in der Gruppe mit auswertbarem Ansprechen betrug 97,6 % (n=40).
  • Die ORR bei Patienten mit WT EZH2 und MT EZH2 betrug 97% (n=32) bzw. 100% (n=7).
  • Bei Patienten mit Rituximab-refraktärer Erkrankung lag die ORR bei 100% (n=14) und bei Patienten mit POD24-Erkrankung bei 100% (n=11).
  • Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,2 Monaten wurden das mediane PFS und die mediane DOR nicht erreicht und schienen ähnlich zu sein, unabhängig vom Rituximab-refraktären, POD24- oder EZH2-Mutationsstatus.

Die Kombinationstherapie aus TAZ und R2 zeigt ein konsistentes und überschaubares Sicherheitsprofil ohne neue Sicherheitssignale. Die Kombinationstherapie war unabhängig vom Mutationsstatus wirksam und das Ansprechen bei Patienten mit Hochrisikokrankheit, einschließlich Patienten mit Rituximab-refraktärer und POD24-Krankheit war dauerhaft.

 

Mantle Cell, Follicular, and Other Indolent B Cell Lymphomas - Clinical and Epidemiological III

Pirtobrutinib unabhängig vom Muster der vorangegangenen Therapie hochwirksam

BTKi waren ein wichtiger Fortschritt für die Behandlung der Waldenström-Makroglobulinämie (WM), aber diese Wirkstoffe sind nicht kurativ, und die Wirksamkeit der Behandlung kann durch Unverträglichkeit und Resistenz eingeschränkt sein. Pirtobrutinib, ein hochselektives, nicht kovalentes (reversibles) BTKi, hemmt laut den Studienautoren sowohl Wildtyp- als auch C481-mutierte BTK mit gleicher niedriger nM-Potenz und hat eine günstige orale Pharmakologie, die eine kontinuierliche BTK-Hemmung während des gesamten Dosierungsintervalls ermöglicht, unabhängig von der intrinsischen BTK-Umsatzrate. Pirtobrutinib ist gut verträglich und hat eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patienten mit B-Zell-Malignomen mit schlechter Prognose nach vorheriger Therapie, einschließlich vorheriger kovalenter BTKi, gezeigt (Mato et al. Lancet, 2021). Hier berichten die Autoren über die erste größere Kohorte von WM-Patienten aus der BRUIN-Studie (NCT03740529).

Studienanlage

  • Patienten mit zuvor behandelten B-Zell-Malignomen, einschließlich zuvor behandelter WM, kamen für eine Behandlung mit Pirtobrutinib-Monotherapie entweder im Dosis-Eskalations- oder im Expansionsabschnitt der multizentrischen Phase-1/2-BRUIN-Studie in Frage.
  • Die Kohorte, in der das Ansprechen ausgewertet wurde, bestand aus allen rezidivierten/refraktären (R/R) WM-Patienten, die entweder in Phase 1 oder 2 eingeschrieben waren und sich der ersten Beurteilung des Ansprechens unterzogen oder die Therapie abgebrochen hatten.
  • Die Sicherheitskohorte bestand aus allen Patienten mit B-Zell-Malignomen, die mindestens eine Dosis Pirtobrutinib-Monotherapie erhalten hatten (n=725). Es wurde ein Datenschnitt vom 31. Januar 2022 verwendet.

Baseline

  • Bei den 78 WM-Patienten lag das mittlere Alter bei 68 Jahren (Spanne 42-84) und die mittlere Anzahl früherer Therapien bei 3 (Spanne 1-11).
  • Insgesamt hatten 66 (85%) Patienten eine Chemotherapie + Anti-CD20-Antikörper erhalten,
  • 61 (78%) Patienten hatten ≥1 vorheriges BTKi erhalten (≥2 BTKi bei 13/61, 21%), und
  • 50 (64%) Patienten hatten eine Chemotherapie + Anti-CD20-Antikörper + BTKi erhalten.
  • Von den 61 Patienten, die ≥1 vorheriges BTKi erhalten hatten, brachen 40 (66%) die vorherige BTKi-Therapie aufgrund eines Fortschreitens der Erkrankung ab.
  • Insgesamt erhielten 91 % (71/78) der Patienten die empfohlene Phase-2-Dosis (200 mg einmal täglich) als Anfangsdosis.

Therapieergebnisse

  • Die Hauptansprechrate der 72 Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte, betrug 68 % (95 % KI, 56-79), darunter 17 VGPRs (24 %) und 32 PRs (44 %).
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,7 Monaten wurde der mediane DoR bei den 49 ansprechenden Patienten nicht erreicht (95% CI, 10-NE).
  • Die geschätzte DoR-Rate nach 6 Monaten betrug 86 % (95 % KI, 69-94).
  • In der Untergruppe der 55 ansprechenden Patienten, die ≥1 vorheriges BTKi erhalten hatten, lag die Hauptansprechrate bei 64% (95% KI, 50-76), darunter 13 VGPRs (24%) und 22 PRs (40%).
  • In dieser mit BTKi vorbehandelten Untergruppe wurde die mediane DoR ebenfalls nicht erreicht (95% KI, 8-NE) und die geschätzte 6-Monats-DoR-Rate betrug 83% (95% KI, 60-93).
  • In der Untergruppe der 60 Patienten mit auswertbarem Ansprechen, die eine Chemotherapie + Anti-CD20-Antikörper erhalten hatten, betrug die Hauptansprechrate 68 % (95 % KI, 55-80), darunter 13 VGPR (22 %) und 28 PR (47 %).
  • In der Untergruppe der 44 Patienten mit auswertbarem Ansprechen, die Chemotherapie + Anti-CD20-Antikörper + BTKi erhalten hatten, lag die Hauptansprechrate bei 64 % (95 % KI, 48-78), darunter 9 VGPRs (21 %) und 19 PRs (43 %).

Verträglichkeit

  • In der Sicherheitskohorte aller mit Pirtobrutinib behandelten Patienten mit B-Zell-Malignomen (n=725) waren die häufigsten TEAEs, unabhängig von ihrer Zuordnung, Müdigkeit (26%, n=191), Durchfall (22%, n=160) und Prellungen (19%, n=138).
  • Die häufigste TEAE des Grades ≥3 war eine Neutropenie (20%, n=143).
  • Geringe Raten von TEAEs des Grades ≥3 wurden bei Bluthochdruck (3%, n=20), Blutungen (2%, n=16) und Vorhofflimmern/-flattern (1%, n=7) beobachtet.
  • Insgesamt brachen 15 (2 %) Patienten die Behandlung wegen einer behandlungsbedingten AE ab.

In dieser Kohorte von stark vorbehandelten R/R-WM-Patienten war das gut verträgliche Pirtobrutinib laut den Studienautoren unabhängig vom Muster der vorangegangenen Therapie hochwirksam. Die Tiefe des beobachteten Ansprechens, die sich in der günstigen VGPR-Rate widerspiegelt, ist bei der Untergruppe der Patienten mit vorheriger kovalenter BTKi-Therapie gemäss den Autoren bemerkenswert. Die Abbruchrate aufgrund arzneimittelbedingter Toxizität war gering.

 

Weitere Unterstützung für den Einsatz des R2-Schemas als Standardbehandlung beim R/R iNHL

Die Kombination aus Lenalidomid + Rituximab (R2) ist punkto Wirksamkeit gegenüber Rituximab + Placebo (R-Placebo) bei Patienten mit rezidiviertem refraktärem (R/R) indolentem Non-Hodgkin-Lymphom (iNHL) überlegen (Leonard et al. J Clin Oncol 2019). Dies führte zur Zulassung von R2 in den USA, Japan und Brasilien für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit zuvor behandeltem follikulärem Lymphom (FL) oder Marginalzonen-Lymphom (MZL) und in Europa für FL. Hier stellen die Autoren die aktualisierten Ergebnisse der langfristigen Nachbeobachtung von AUGMENT (NCT01938001) vor.

Studienanlage

  • Es handelt sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte Phase-3-Studie zu R2 im Vergleich zu R-Placebo (Kontrolle) bei Patienten mit FL Grad 1-3a oder MZL, die zuvor mit ≥ einer vorherigen systemischen Therapie behandelt wurden und bei denen ein Rückfall oder eine refraktäre Erkrankung dokumentiert wurde, die jedoch nicht refraktär gegenüber Rituximab waren (refraktär wurde definiert als < partielles Ansprechen auf Rituximab oder Rituximab-Chemotherapie ODER Fortschreiten der Erkrankung < 6 Monate nach der letzten Rituximab-Dosis).
  • Die Patienten wurden nach vorheriger Rituximab-Behandlung (ja vs. nein), nach der Zeit seit der letzten Anti-Lymphom-Therapie (≤ 2 vs. > 2 Jahre) und nach der Histologie (FL vs. MZL) stratifiziert und dann im Verhältnis 1:1 randomisiert und entweder R2 oder der Kontrollgruppe für bis zu 1 Jahr zugeteilt.
  • Die R2-Patienten erhielten oral verabreichtes Lenalidomid 20 mg/d, d1-21/28 für 12 Zyklen plus Rituximab IV 375 mg/m2 wöchentlich in Zyklus 1 und d1 der Zyklen 2-5.
  • Die Kontrollpatienten erhielten Rituximab und Placebo nach demselben Schema.
  • Dosisanpassungen waren im Protokoll vorgesehen, um Toxizitäten zu beherrschen.

Baseline

  • Insgesamt wurden 358 Patienten randomisiert (n = 178 R2; n = 180 Kontrolle);
  • die Ausgangsdaten waren in beiden Gruppen ähnlich.

Behandlungsergebnisse

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 65,9 Monaten, betrug das mediane PFS nach den IWG-Kriterien von 2007, wie vom Prüfarzt beurteilt, 27,6 Monate für R2 gegenüber 14,3 Monaten für die Kontrollgruppe, mit HR = 0,50 (95% CI, 0,38-0,66; P < 0,0001).
  • Obwohl der Medianwert des OS für beide Gruppen nicht erreicht wurde, zeigte sich eine Verbesserung des OS für R2 (HR = 0,59, 95% CI, 0,37-0,95, P = 0,0285; vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Die 5-Jahres-OS-Raten für die R2- gegenüber der Kontrollgruppe betrugen 83,2 % (95 % KI, 76,3-88,3) gegenüber 77,3 % (95 % KI, 70,1-83,1).
  • Die mediane TTNLT (nach 12 Zyklen zeitlich begrenzter Therapie) betrug 73,1 Monate für die R2-Gruppe gegenüber 31,8 Monaten für die Kontrollgruppe mit einer HR = 0,53 (95% CI, 0,39-0,71; P < 0,0001).
  • In der R2-Gruppe erhielten 73 Patienten (41%) ≥ 1 nachfolgende Anti-Lymphom-Behandlung im Vergleich zu 109 (61%) in der Kontrollgruppe, am häufigsten Rituximab in beiden Gruppen (25% und 34%).
  • 3 (2 %) und 5 (3 %) Patienten erhielten Lenalidomid als Teil einer nachfolgenden Anti-Lymphom-Behandlung in der R2- bzw. Kontrollgruppe.

Verträglichkeit

  • Das aktualisierte Gesamtsicherheitsprofil beider Gruppen stimmte mit dem der ersten Analyse überein.
  • SPM traten bei 13 (7 %) mit R2 behandelten Patienten und 21 (12 %) Kontrollpatienten auf, ein Anstieg von 6 (3 %) bzw. 10 (6 %) in der vorherigen Analyse.
  • 9 Patienten starben an SPM (n = 3 R2, n = 6 R-Placebo), ein Anstieg gegenüber 2 Patienten (beide R-Placebo) in der vorherigen Analyse.
  • Die Inzidenzrate von SPMs pro 100 Jahre betrug 1,62 (95% CI, 0,94-2,78) in der R2-Gruppe gegenüber 2,66 (95% CI, 1,73-4,07) in der Kontrollgruppe.
  • In der R2-Gruppe traten weniger histologische Umwandlungen auf als in der Kontrollgruppe (n = 10 bzw. n = 15).
  • Die aktualisierte Inzidenzrate der histologischen Transformation in der Gesamtpopulation betrug 1,24 % (95 % CI, 0,66-2,3) in der R2-Gruppe und 1,85 % (95 % CI, 1,12-3,07) in der Kontrollgruppe.

R2 zeigt laut den Studienautoren weiterhin eine überlegene Wirksamkeit gegenüber der Rituximab-Monotherapie (plus Placebo), gemessen am primären Endpunkt des PFS. Die aktualisierten Ergebnisse für das Gesamtüberleben stimmen mit der beim PFS beobachteten Verbesserung überein. Die Aufteilung der OS-KM-Kurve nach 5 Jahren fällt weiterhin zugunsten von R2 aus. Dies ist für die Autoren ein Beleg für einen Überlebensvorteil. Die aktualisierten TTNLT-KM-Kurven zeigen weiterhin, dass weniger mit R2 behandelte Patienten eine anschließende Anti-Lymphom-Behandlung benötigten. Dies gilt weit über den Behandlungszeitraum von einem Jahr hinaus. Das Sicherheitsprofil von R2 und R-Placebo ist weiterhin mit der primären Analyse vergleichbar: Es gab weiterhin niedrigere Raten von SPM und Raten von histologischer Transformation, die mit den historischen Erfahrungen vergleichbar sind. Für die Autoren liefern diese aktualisierten Ergebnisse, einschließlich der Daten zum Überleben, weitere Unterstützung für den Einsatz des R2-Schemas als Standardbehandlung für Patienten mit R/R iNHL.

 

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Jorge J. Castillo, Shayna Sarosiek, Andrew R. Branaga, et al.

Höher als erwartete Rate der ventrikulären Arrhythmien führt zum Abbruch der Studientherapie

BTK-Inhibitoren und BCL2-Antagonisten haben sich (getrennt voneinander) laut den Studienautoren bei Patienten mit Waldenström-Makroglobulinämie (WM) als sicher und wirksam erwiesen. Die Autoren haben daher eine einarmige, multizentrische, prospektive Phase-II-Studie konzipiert (NCT04273139), in der die Kombination des BTK-Inhibitors Ibrutinib und des BCL2-Antagonisten Venetoclax bei bisher unbehandelten Patienten mit WM untersucht werden soll.

Studienanlage

  • Die Studientherapie wurde in 4-wöchigen Zyklen verabreicht.
  • Ibrutinib wurde ab Zyklus 1 in einer Dosis von 420 mg täglich oral verabreicht.
  • Im zweiten Zyklus wurde Venetoclax in einer Dosierung von 100 mg oral täglich für eine Woche, dann 200 mg oral täglich für eine Woche und anschließend 400 mg oral täglich für zwei Wochen verabreicht.
  • Beide Wirkstoffe wurden ab Zyklus 3 gleichzeitig verabreicht, so dass 24 Zyklen abgeschlossen werden konnten.
  • Die Patienten wurden während Zyklus 2 (Venetoclax-Ramp-up) auf ein Tumorlyse-Syndrom überwacht. Bei allen Patienten wurden Laboruntersuchungen, eine Knochenmarksbiopsie zur Bestimmung des MYD88- und CXCR4-Genotyps sowie Computertomographien zur Untersuchung auf extramedulläre Erkrankungen durchgeführt.

Baseline

  • Es wurden insgesamt 45 Patienten in die Studie aufgenommen.
  • Die Ausgangsdaten waren: mittleres Alter 67 Jahre (Bereich 40-82), Verhältnis Männer:Frauen 2:1 (30:15),
  • MYD88 L265P 45 (100%), CXCR4-Mutation 17 (38%), Serum-IgM 4297 mg/dl (Bereich 572-9211), Hämoglobin 10. 2 g/dl (Bereich 7,8-15,3),
  • Knochenmarkbeteiligung 60% (5-90%), Lymphadenopathie >1,5 cm 25 (56%), Splenomegalie >15 cm 13 (29%),
  • von-Willebrand-Krankheit 9 (20%) und Kryoglobuline 3 (7%).

Behandlungsergebnisse

  • Die besten kategorischen Ansprechraten waren VGPR 18 (40%), partielles Ansprechen (PR) 24 (53%) und geringfügiges Ansprechen (MR) 3 (7%), was einer ORR von 100% und einer Hauptansprechrate von 93% entspricht (vgl. Abbildung A im Originalabstract).
  • Die mediane Zeit bis zur MR betrug 1,9 Monate, ohne Unterschied bei CXCR4-mutierten Patienten (p=0,27), und
  • die mediane Zeit bis zum Hauptansprechen betrug 1,9 Monate und war bei CXCR4-mutierten Patienten länger (2,8 vs. 1,8; p=0,048).
  • Die VGPR-Rate war bei Patienten mit CXCR4-Mutation niedriger (24% vs. 50%; p=0,08).
  • Bei 82 % der Patienten kam es zu einer Verbesserung der Lymphadenopathie und bei 92 % zu einer Verbesserung der Splenomegalie.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11 Monaten entwickelte sich bei 1 Patienten ein aggressives Lymphom, und 2 Patienten starben an Herzrhythmusstörungen.
  • Die geschätzte 12-Monats-PFS-Rate beträgt 92 % (vgl. Abbildung B im Originalabstract).

Verträglichkeit

  • Zu den unerwünschten Ereignissen vom Grad ≥3, die bei mehr als einem Patienten auftraten, gehörten Neutropenie (n=13; 29%), Herzstillstand/ventrikuläre Arrhythmie (n=3; 7%), orale Mukositis (n=2; 4%) und Tumorlyse-Syndrom (n=2; 4%).
  • Am 19. Januar 2022 wurde ein dritter Herzstillstand bzw. eine ventrikuläre Arrhythmie des Grades ≥4 gemeldet, was angesichts der unerwartet hohen Rate an Ereignissen zu einem Aufnahmestopp für die weitere Behandlung führte.
  • Alle Teilnehmer unter aktiver Behandlung mussten sich kardiologischen Untersuchungen unterziehen, darunter EKGs, Echokardiogramme und Belastungstests.
  • Am 6. April 2022 entwickelte ein Teilnehmer während eines Stresstests eine ventrikuläre Tachykardie des Grades 2, was angesichts einer Rate von ventrikulären Arrhythmien/Herzstillstand von 9 % (n=4) zu einem vollständigen klinischen Stopp dieser Studie führte.
  • Alle aktiven Teilnehmer beendeten die Studientherapie und werden aktiv weiter beobachtet.

Die Kombination von Ibrutinib und Venetoclax zeigte eine Hauptansprechrate von 93 % und eine VGPR-Rate von 40 % bei zuvor unbehandeltem WM. Doch führte die höher als erwartete Rate der ventrikulären Arrhythmien mit 9 % zum Abbruch der Studientherapie.

 

Vielversprechende Kombination von Zilovertamab +Ibrutinib

Während präklinische Studien zeigten, dass Zilovertamab (Zilo) - ein humanisierter monoklonaler Antikörper - eine additive oder synergistische Wirkung mit zielgerichteten Wirkstoffen wie dem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) Ibrutinib (Ibr) hat, ist dies laut den Studienautoren die erste Studie, die eine klinische Synergie zeigt.

Studienanlage

  • Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (RR) MCL mit ≥1 vorheriger Therapielinie (LOT) oder behandlungsnaiver (TN) oder RR CLL mit ≥1 vorheriger LOT wurden in die Studie aufgenommen.
  • In Teil 1 (Dosis-Eskalation bei MCL, CLL) wurden mehrere Dosierungen untersucht.
  • Als Ergebnis wurde Zilo 600 mg IV beginnend q2wks x3 dann q4wks + Ibr 420mg (CLL/SLL) oder 560 mg (MCL/MZL) täglich als empfohlenes Dosierungsschema für die Verwendung in Teil 2 (Dosis-Expansion) und Teil 3 (nur CLL; Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um Zilo+Ibr vs. Ibr allein zu erhalten) ausgewählt.
  • Die Studie wurde für RR MZL-Patienten mit ≥1 vorheriger Anti-CD20-Therapie ab Juni 2022 geöffnet.

 

  • Siebenundsechzig Patienten (33 MCL und 34 CLL) wurden in den Teilen 1 und 2 und 28 Patienten (CLL) in Teil 3 der Studie behandelt.
  • In den Teilen 1 und 2 gab es 27 RR MCL und 34 CLL (12 TN und 22 RR), deren Wirksamkeit auswertbar war.
  • In Teil 3 wurden 23 CLL-Patienten, deren Wirksamkeit ausgewertet werden konnte, randomisiert und erhielten entweder Zilo+Ibr (16) oder Ibr (7).

Verträglichkeit bei MCL und CLL

  • Die häufigsten (≥30%) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs), unabhängig von der Kausalität bei allen mit Zilo+Ibr behandelten Patienten (N=85), waren Müdigkeit (42,4%), Prellungen (36,5%) und Diarrhö (37,6%).
  • Die häufigsten (≥5%) Grad ≥3 TEAEs, unabhängig von der Kausalität, waren Hypertonie (10,6%), Pneumonie (7,1%), Neutropenie (5,9%), Vorhofflimmern (5,9%) und Müdigkeit (5,9%).
  • In den Teilen 1 und 2 wurden bei Patienten mit MCL bzw. CLL hämatologische Laboranomalien des Grades ≥3 beobachtet: Abnahme der Neutrophilen (9,1 % und 17,6 %), Abnahme der Blutplättchen (12,1 % und 2,9 %) und Abnahme des Hämoglobins (9,1 % und 0 %).

Behandlungsergebnisse

MCL:

  • Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 85,2% (40,7% CR, 44,4% PR) mit einer medianen Dauer des Ansprechens (mDOR) von 34,1 Monaten (mos) (95% CI:13,67, NE).
  • Die CR-Rate betrug 29,6%, 37% und 40,7% nach 6, 12 bzw. 26 Monaten.
  • Das mediane PFS (mPFS) betrug 35,9 Monate (95% CI: 17,3, NE) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit (mf/u) von 15,1 Monaten, und das PFS (LPFS) nach 30 Monaten lag bei ~70%.
  • Bei 6 Patienten mit P53-Mutationen lag die ORR bei 83,3% (1 CR, 4 PRs), die mDOR bei 13,84 mos (11,93, NE), das mPFS bei 17,3 (95% CI: 2,85, NE) und das LPFS nach 12 mos bei >80%.
  • Bei Patienten mit Ki67≥30% (14) lag die ORR bei 85,7% (5 CRs, 7 PRs) mit mDOR NR (13,67, NE),
  • bei intermediärem sMIPI (9) lag die ORR bei 88,9% (5 CRs, 3 PRs) mit mDOR von 34,13 mos, und
  • bei hohem sMIPI (3) lag die ORR bei 66,7% (1 CR, 1 PR) mit mDOR NR (13,84, NE).
  • Das Gesamtüberleben wurde nicht erreicht (NR; 95% CI: 18,9, NE), und das OS nach 12 Monaten betrug ~90%.

CLL:

  • In den Teilen 1 und 2 wurde das mPFS für alle Patienten mit CLL mit einem mf/u von 32,9 Monaten nicht erreicht.
  • Das LPFS nach 36 Monaten betrug 100% für Patienten mit 1-2 früheren LOT, ~70% für Patienten mit >2 LOT.
  • Aus der gepoolten Analyse aller Teile ergab sich ein LPFS von 100% nach 30 Monaten für die 9 Patienten mit P53-Veränderungen.
  • In Teil 3 wurde das mPFS in keiner der beiden Gruppen (Zilo+Ibr oder Ibr) mit einem mf/u von 24,1 mos erreicht.

Die Kombination von Zilo+Ibr ist bei Patienten mit RR MCL sehr vielversprechend (ORR 85,2 %, CR 40,7 %, mPFS 35,9 Monate), verglichen mit historischen Ergebnissen für Ibr allein (ORR 66 %, CR 20 %, mPFS 12,8 Monate; Rule 2017).

Bei CLL-Patienten mit p53-Veränderungen ist die Gesamtwirksamkeit von Zilo+Ibr für die Autoren ebenfalls sehr vielversprechend, mit einem LPFS von 100 % nach 30 Monaten. Es fällt fast doppelt so hoch aus wie das historische LPFS der Ibr-Monotherapie (~55 %) (Byrd 2019). Diese vielversprechende explorative Studie wird derzeit unter Einbeziehung von MZL-Patienten fortgesetzt und hat den Anstoß für eine Phase-3-Zulassungsstudie zur Bewertung von Zilo+Ibr bei MCL gegeben (ZILO-301).

 

Die Autoren präsentieren Daten aus einer laufenden offenen Phase-1/2-Studie (NCT04464798), in der die Sicherheit, Pharmakokinetik (PK) und vorläufige Wirksamkeit von Iberdomid (IBER; CC-220) allein oder in Kombination mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper (mAb) bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären (RR) Lymphomen untersucht wird.

IBER allein und in Kombination mit Anti-CD20-MAbs zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende Aktivität bei Patienten mit RR-Lymphom. Die mit dem CELMoD-Wirkstoff assoziierte Neutropenie war eine vorhersehbare On-Target-Toxizität, die mit G-CSF kontrollierbar war und das Risiko einer febrilen Neutropenie oder von Infektionen nicht zu erhöhen schien. Diese Daten unterstreichen gemäss den Autoren das Potenzial der CELMoD-Agenten-basierten Therapie bei Patienten mit RR-Lymphomen, um unerfüllte Bedürfnisse wie die Behandlung des Krankheitsverlaufs nach CAR-T-Zellen-Therapie zu erfüllen.

 

Zanubrutinib weiterhin wirksam und allgemein gut verträglich

MZL im fortgeschrittenen Stadium gilt im Allgemeinen als unheilbar und ist durch Phasen der Remission und Rückfälle gekennzeichnet. Zanubrutinib (BGB-3111) ist ein hochwirksamer und hochspezifischer Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor der nächsten Generation. Er wurde kürzlich von der FDA und Health Canada für die Behandlung von Patienten mit R/R-MZL zugelassen, basierend auf den Ergebnissen der primären Analyse der MAGNOLIA-Studie (BGB-3111-214; NCT03846427). Hier wird von den Autoren die abschließende Analyse der MAGNOLIA-Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten vorgestellt.

Studienanlage

  • Es handelt sich um eine multizentrische, einarmige Phase-2-Studie mit erwachsenen Patienten, die eine systemische Behandlung für R/R MZL mit ≥1 vorheriger Therapielinie, einschließlich ≥1 CD20-gerichteter Therapie, benötigen.
  • Alle Patienten wurden mit Zanubrutinib 160 mg zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität behandelt.
  • Die Verwendung von Langzeit-Thrombozytenaggregationshemmern und Antikoagulanzien war zulässig.
  • Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (IRC) gemäß der Lugano-Klassifikation bestimmt wurde.
  • Zu den sekundären Endpunkten gehörten die ORR nach Einschätzung des Prüfers, die Dauer des Ansprechens (DOR), das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit.

Baseline

  • Es wurden 68 Patienten eingeschlossen und behandelt.
  • Das mittlere Alter betrug 70 Jahre (Spanne 37-95), wobei 27,9 % ≥75 Jahre alt waren.
  • Zu den MZL-Subtypen gehörten extranodal (Schleimhaut-assoziiertes lymphatisches Gewebe) bei 38,2 %, nodal bei 38,2 %, splenisch bei 17,6 % und unbekannt bei 5,9 % der Patienten.
  • Die durchschnittliche Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 2 (Spanne 1-6);
  • bei 32,4 % der Patienten war die Krankheit auf die letzte Therapie refraktär.
  • Die meisten Patienten (89,7 %) hatten zuvor eine Chemoimmuntherapie erhalten und 7 (10,3 %) eine Rituximab-Monotherapie als einzige vorherige Behandlung.
  • Einundsechzig (89,7 %) der Patienten hatten eine IRC-bewertete FDG-avide Erkrankung.

Behandlungsergebnisse

  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,0 Monaten (Spanne 1,6-32,9) und einer medianen Behandlungsdauer von 24,2 Monaten (Spanne 0,9-32,9) konnten 66 Patienten auf ihre Wirksamkeit hin untersucht werden (vgl. Tabelle im Originalabstract).
  • Die vom IRC ermittelte ORR (vollständiges Ansprechen [CR] + partielles Ansprechen [PR]) betrug 68,2 % (CR 25,8 %).
  • Ansprechen wurde bei allen MZL-Subtypen beobachtet, mit einer ORR von 64,0 %, 76,0 %, 66,7 % bzw. 50,0 % bei extranodalen, nodalen, splenischen und unbekannten Subtypen.
  • Die CR-Rate lag bei 40,0 % für extranodale, 20,0 % für nodale, 8,3 % für splenische und 25,0 % für unbekannte Subtypen.
  • Die mediane DOR, PFS und OS wurden nicht erreicht. Mehr als 70,0 % der Patienten waren am 2-Jahres-Zeitpunkt nach unabhängiger Überprüfung am Leben oder progressionsfrei (vgl. Abbildung im Originalabstract).

 

  • Eine Sensitivitätsanalyse, bei der nur CT-basierte Kriterien (n=66) nach IRC-Bewertung verwendet wurden, ergab eine ORR von 66,7 % und eine CR von 24,2 %.
  • Auch die mediane DOR und das mediane PFS wurden nicht erreicht.

 

  • Nach Abschluss der Studie wechselten 31 (45,6 %) Patienten, die von der Behandlung profitierten, in eine Langzeitverlängerungsstudie (NCT04170283);
  • 24 (35,3 %) Patienten brachen die Behandlung aufgrund eines Fortschreitens der Erkrankung (nach Einschätzung des Prüfarztes) ab;
  • 5 (7,4 %) aufgrund von unerwünschten Ereignissen,
  • 2 (2,9 %) benötigten verbotene Medikamente und 1 (1,5 %) zog seine Einwilligung zurück.

Verträglichkeit

  • Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen bei mehr als 10% der Patienten waren Blutergüsse (23,5%), Durchfall (22,1%), Verstopfung (17,6%), Arthralgie (14,7%), Pyrexie (14,7%), Infektionen der oberen Atemwege (13,2%) sowie Bauch- und Rückenschmerzen (jeweils 11,8%).
  • Neutropenie (8,8 %) und COVID-19-Pneumonie (5,9 %) waren die häufigsten SARs des Grades ≥3.
  • Fünf (7,4 %) Patienten starben aufgrund von nicht mit der Behandlung zusammenhängenden SARs: COVID-19-Pneumonie (n=2), akute myeloische Leukämie (n=1, vorherige Exposition gegenüber Alkylierungsmitteln), Myokardinfarkt (n=1, vorbestehende koronare Herzkrankheit) und septische Enzephalopathie (n=1, Patient in CR).
  • Bluthochdruck trat bei 3 (4,4 %) Patienten auf, Vorhofflimmern und Vorhofflattern bei jeweils 1 (1,5 %) Patienten; keiner davon führte zu einem Behandlungsabbruch.
  • Bei einem Patienten (1,5 %) trat eine gastrointestinale Blutung des Grades 3 auf, während er Rivaroxaban zur Behandlung einer Lungenembolie erhielt; der Patient erholte sich vollständig und wechselte zur LTE-Studie über.

In dieser abschließenden Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von mehr als 2 Jahren erweist sich das allgemein gut vertragene Zanubrutinib laut den Studienautoren weiterhin als wirksam. Dies zeigen die hohen Ansprechraten und die dauerhafte Krankheitskontrolle. Es gab keine neuen Sicherheitssignale.

 

Mantle Cell, Follicular, and Other Indolent B Cell Lymphomas - Clinical and Epidemiological IV

Rituximab-Monotherapie bei asymptomatischer LTBFL hochwirksam um die TTNT hinauszuzögern

In der internationalen randomisierten Phase-3-Studie "Watch & Wait" (W&W) wurden Patienten mit asymptomatischem follikulärem Lymphom mit geringer Tumorlast (LTBFL) randomisiert zwischen

  • (1) W&W,
  • (2) Rituximab-Induktion (RI) oder
  • (3) RI gefolgt von Rituximab-Erhaltung (RM).

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von ~4 Jahren hatten 88 % der RM nach 3 Jahren keine neue Behandlung begonnen, gegenüber 46 % bei W&W. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der TTNT zwischen den beiden Rituximab-Armen (R) nach 3 Jahren. Auch beim Gesamtüberleben (OS) gab es keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen.

Hier berichten die Autoren über die abschließende Analyse der W&W-Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,3 Jahren (IQR 11,4-13,3).

Studienanlage

  • Ab Oktober 2004 wurden Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit Stadium II-IV, asymptomatisch, LTBFL (Grad 1-3a) nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1:1 einer RI (R 375 mg/m2 wöchentlich über 4 Wochen), RM (RI gefolgt von R alle 2 Monate über 12 Dosen) oder W&W zugeteilt.
  • Die Rekrutierung für den RI-Arm wurde Anfang September 2007 abgeschlossen und die Rekrutierung für eine zweiarmige Studie wurde bis März 2009 fortgesetzt.
  • Von 463 Patienten, die aus 118 Zentren im Vereinigten Königreich, Australien, Neuseeland, der Türkei und Polen rekrutiert wurden, wurden 84 in den RI-Arm, 192 in den RM-Arm und 187 in den W&W-Arm randomisiert.

Behandlungsergebnisse

  • Eine neue Behandlung wurde bei 242 Patienten eingeleitet (W&W 133, RI 42, RM 67).
  • Der Median der TTNT betrug 2,7 Jahre (95 % Konfidenzintervall (CI) 2,2-4,0) für den W&W-Arm, 9,9 Jahre (5,7 - nicht erreicht) für den RI-Arm und wurde für den RM-Arm nicht erreicht.
  • Nach 10 Jahren hatten 28,8 % (22,1 %-35,8 %) der Patienten in der W&W-Gruppe keine neue Behandlung begonnen, verglichen mit 49,4 % (37,4 %-60,3 %) in der RI-Gruppe (p<0,0001) und 64,5 % (56,7 %-71,2 %) in der RM-Gruppe (p<0,0001).
  • Auch die TTNT war bei den Patienten im RM-Arm signifikant länger als im RI-Arm (HR = 0,61 (0,41-0,90), p=0,012).
  • Eine zweite neue Behandlung wurde bei 75 Patienten eingeleitet (W&W 35, RI 13, RM 27).
  • Die mediane TT2NT wurde in keiner der drei Gruppen erreicht, wobei keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen beobachtet wurden.

 

  • Nach 25 Monaten betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 52,4 % in der RI-Gruppe (vollständiges Ansprechen (CR) 31,0 %, CRu 9,5 %) und 76,0 % in der RM-Gruppe (CR 63,0 %, CRu 5,7 %).
  • Die Rate der Krankheitsprogression nach 25 Monaten betrug 57,8% in der W&W-Gruppe, 36,9% in der RI-Gruppe und 15,1% in der RM-Gruppe.
  • 35 Patienten im W&W-Arm (18,7 %) hatten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Nachbeobachtung eine bestätigte Spontanremission mit einer medianen Zeit bis zur Spontan-CR von 1,6 Jahren (1,2-1,8), wobei 24/35 anschließend einen Rückfall erlitten oder eine weitere Behandlung benötigten.

 

  • Die 4-Jahres-PFS-Raten waren in beiden Behandlungsarmen im Vergleich zu W&W überlegen (W&W 32,1% (95% CI 25,5%-38,9%) RI - 56,5% (45,2%-66,4%, p=0,0001), RM - 78,4% (71,9%-83,6%, p<0,0001).
  • Auch das PFS war in der RM-Gruppe besser als in der RI-Gruppe (HR = 0,41 (0,27-0,65), p<0,001).

 

  • Es wurden keine signifikanten Unterschiede bei OS oder CSS beobachtet, mit 10-Jahres-OS-Raten von 76,4 %, 80,3 % und 82,5 % und 10-Jahres-CSS-Raten von 87,1 %, 87,9 % und 89,7 % in W&W, RI bzw. RM.

 

  • Eine HT wurde bei 34 Patienten (18,2 %) in der W&W-Gruppe, bei 9 (10,7 %) in der RI-Gruppe und bei 26 (13,5 %) in der RM-Gruppe durchgeführt, wobei es zwischen den drei Gruppen keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Zeit bis zur HT gab.
  • Auch die Raten des zweiten primären Malignoms waren mit 18,7 %, 17,9 % und 15,6 % in der W&W-, RI- und RM-Gruppe vergleichbar.

Nach einer langen medianen Nachbeobachtungszeit von 12,3 Jahren haben die Autoren gezeigt, dass eine Rituximab-Monotherapie bei Patienten mit asymptomatischer LTBFL hochwirksam ist, um die TTNT hinauszuzögern, wobei RM der RI überlegen ist. Die Erstbehandlung mit Rituximab hatte im Vergleich zu einer anfänglichen Beobachtungsphase keine schlechteren Ergebnisse nach der ersten neuen Behandlung. Rituximab sollte daher nach Ansicht der Autoren als wirksame Behandlungsoption für Patienten angesehen werden, die eine Chemoimmuntherapie aufschieben möchten.

 

ASH denotes this abstract as clinically relevant
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Robustes, dauerhaftes Ansprechen >2 Jahre nach der Infusion und weiterhin günstiges Sicherheitsprofil

Tisagenlecleucel ist die erste in den Vereinigten Staaten und der Europäischen Union zugelassene CAR-T-Zelltherapie für r/r FL in der Drittlinienbehandlung oder später. In der primären Analyse der einarmigen, offenen Phase-II-Studie ELARA zeigte Tisagenlecleucel hohe Ansprechraten und ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit r/r FL im Hochrisikobereich. Hier berichten die Autoren über >2-Jahres-Follow-up-Daten zur Dauerhaftigkeit des Ansprechens (DOR), zur längerfristigen Sicherheit sowie zu Biomarkern und pharmakokinetischen Analysen aus der ELARA-Studie.

Studienanlage

  • Die teilnahmeberechtigten Patienten hatten r/r FL (Grad 1-3A) nach ≥2 Therapielinien mit einem Anti-CD20-Antikörper und einem Alkylierungsmittel oder waren nach einer autologen Stammzelltransplantation (SCT) rezidiviert.
  • Eine überbrückende Chemotherapie war zulässig.
  • Nach der lymphodepletierenden Chemotherapie (LD) erhielten die Patienten eine Einzeldosis Tisagenlecleucel (0,6-6×108 CAR+ lebensfähige T-Zellen).
  • Klinische Ausgangsfaktoren, die Bewertung der Tumormikroumgebung (TME), lösliche Faktoren im Blut und zirkulierende Blutzellen wurden mit dem klinischen Ansprechen und dem progressionsfreien Überleben (PFS) korreliert.
  • Die Zellkinetik wurde durch Messung der Transgene mittels quantitativer Polymerase-Kettenreaktion bestimmt.

Behandlungsergebnisse

  • Bei 94 Patienten, deren Wirksamkeit ausgewertet werden konnte [mediane Nachbeobachtungszeit von 28,9 Monaten], betrug die vollständige Ansprechrate 68 % (95 % CI, 57,7-77,3) und die Gesamtansprechrate 86,2 % (95 % CI, 77,5-92,4).
  • Das mediane PFS wurde nicht erreicht (NR); das geschätzte 24-Monate-PFS nach der Infusion betrug 57,4 % (95 % KI, 46,2, 67,0; vgl. Abbildung im Originalabstract).

Die geschätzte 24-Mo-DOR und das OS nach Infusion betrugen 64,6 % (77,8 % für Patienten mit CR) bzw. 87,7 % (95 % KI, 78,3, 93,2).

  • Es wurden keine neuen Sicherheitssignale gemeldet.
  • Neurologische Ereignisse (NE) wurden bei 12 (12,3%) Patienten gemeldet, darunter 1 Patient mit wahrscheinlicher progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie, der zuvor ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom des Grades 4 hatte.
  • Während dieses längerfristigen Nachbeobachtungszeitraums traten drei neue Todesfälle (insgesamt 13 Todesfälle) auf [progressive Erkrankung (PD), n=1; schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs), n=2, Urothelblasenkarzinom und Komplikationen nach allogener SZT (alloSCT)].
  • Keine neuen Todesfälle waren behandlungsbedingt.
  • Insgesamt 23 (24 %) der Patienten erhielten nach der Infusion mindestens eine weitere Therapie.
  • Davon erhielten 4 Patienten eine alloSCT und ein Patient nur eine lokalisierte Strahlentherapie.
  • Die Persistenz des CAR-Transgens wurde bis zu 925 Tage lang beobachtet (Median, 210 Tage; Bereich, 13 bis 925 Tage).

Acht Patienten hatten zum Zeitpunkt der Datenauswertung eine SARS-COV-2-Infektion.

  • Von allen getesteten Parametern waren eine erhöhte Tumorlast [TB; gesamtes metabolisches Tumorvolumen (TMTV) ≥240 cm3] bei Studienbeginn (vor der LD-Chemotherapie), ein Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 2 Jahren nach der ersten Chemoimmuntherapie (POD24) und >4 Knotenbereiche bei Studienbeginn klinische Faktoren, die signifikant mit einer geringeren Wirksamkeit korrelierten.
  • Darüber hinaus korrelierten die Serumspiegel von IL-10 und TNF-α bei Studienbeginn stark mit TB (Spearman-Korrelation = 0,80 bzw. 0,86 (beide P<0,001), wobei höhere Werte signifikant mit Nichtansprechen/Rückfall und kürzerem PFS verbunden waren.
  • Darüber hinaus wurde das TME bei Studienbeginn durch Fluoreszenz-Immunhistochemie charakterisiert, und ein Anstieg der LAG3+ erschöpften T-Zellen (≥3% der gesamten T-Zellen) war der einzige Faktor, der signifikant mit einem kürzeren PFS verbunden war (medianes PFS, 5,9 Monate vs. NR, P=0,0017).
  • Auch eine geringere Anzahl von CD8+ zytotoxischen T-Zellen und eine höhere Anzahl von CD19+ B-Zellen im peripheren Blut bei Studienbeginn waren mit einem schlechten Ergebnis verbunden.
  • POD24, >4 Knotenbereiche bei Einschluss, TB bei Studienbeginn und vom Tumor infiltrierte LAG3+CD3+ Zellen blieben in multivariaten Cox-Modellen für die PFS-Analyse signifikant.

 

  • Die Zellkinetik zeigt, dass die mittlere maximale in-vivo-Expansion (Cmax) bei Patienten ohne POD24 höher war als bei Patienten mit POD24.
  • Patienten mit hoher TB, basierend auf der TMTV bei Studienbeginn, hatten eine kürzere DOR im Vergleich zu Patienten mit niedriger TB.

Die aktualisierten Langzeitdaten aus der ELARA-Studie zeigen laut den Studienautoren ein robustes, dauerhaftes Ansprechen >2 Jahre nach der Infusion und ein weiterhin günstiges Sicherheitsprofil. Korrelative Analysen deuten darauf hin, dass Hochrisiko-Krankheitscharakteristika wie erhöhte TB bei Studienbeginn, POD24, >4 Knotenbereiche bei Einschluss sowie erschöpfte T-Zellen im TME und erhöhte IL-10- und TNF-α-Spiegel mit schlechteren Langzeitergebnissen nach Tisagenlecleucel bei Patienten mit r/r FL verbunden sind.

 

Subkutanes Epcoritamab mit einer hohen CMR-Rate

Bei Patienten mit (R/R) FL haben Therapien wie Rituximab + Lenalidomid (R2) Wirksamkeit und akzeptable Sicherheit gezeigt. Epcoritamab ist ein subkutan verabreichter bispezifischer Antikörper, der gleichzeitig an CD3 auf T-Zellen und CD20 auf B-Zellen bindet, um bösartige B-Zellen abzutöten. R2 und Epcoritamab haben nicht überlappende Toxizitätsprofile und können daher laut den Studienautoren sicher kombiniert werden und die immunmodulatorischen Eigenschaften von Lenalidomid können das therapeutische Potenzial von Epcoritamab verstärken.

Vorläufige Ergebnisse aus Arm 2b der Phase-1/2-Studie EPCORE NHL-2 (NCT04663347), in der R2 und Epcoritamab bei Patienten mit R/R FL getestet wurden, zeigten eine Gesamtansprechrate von 93 % und eine vollständige metabolische Ansprechrate von 61 % bei der ersten Bewertung (6 Wochen; Falchi et al, ASCO 2022). Hier präsentieren die Autoren aktualisierte Daten zu einer größeren Kohorte und einer längeren Nachbeobachtungszeit aus Arm 2b von EPCORE NHL-2.

Studienanlage

  • Erwachsene mit R/R CD20+ FL wurden mit subkutanem Epcoritamab 48 mg + Standard-R2 über 12 Zyklen von jeweils 28 Tagen behandelt.
  • Epcoritamab wurde wie folgt dosiert: QW, Zyklen 1 und 2; Q4W, Zyklen ≥3 bis zu 2 Jahren.
  • Während Zyklus 1 waren eine Step-up-Epcoritamab-Dosierung und eine Kortikosteroidprophylaxe erforderlich, um CRS zu mildern.
  • PET-CT wurde zur Beurteilung des Ansprechens gemäß den Kriterien von Lugano 2014 verwendet.

Baseline

  • Es hatten 62 Patienten Epcoritamab (48 mg) + R2 erhalten.
  • Das mediane Alter lag bei 65 Jahren (Spanne 30-79),
  • 58 % der Patienten waren im Stadium IV erkrankt,
  • 52 % hatten FLIPI 3-5, 31 % waren primär refraktär, und
  • bei 47 % war die Erkrankung innerhalb von 24 Monaten nach Beginn der Erstlinienbehandlung fortgeschritten.
  • Die Hälfte der Patienten (50 %) hatte bereits eine vorherige Therapielinie erhalten (Spanne 1-9).
  • Die Behandlung wurde bei 56 Patienten (90 %) fortgesetzt, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,0 Monaten.
  • Sechs Patienten brachen die Therapie aufgrund eines Fortschreitens der Erkrankung (n=4) oder aus anderen Gründen ab (Tod aufgrund von COVID-19, n=1; Grund unbekannt, n=1).

Verträglichkeit

  • Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen jeglichen Grades waren CRS (37%; 27% Grad 1, 10% Grad 2, kein Grad 3-4),
  • Neutropenie (29%; 5% Grad 1-2, 24% Grad 3-4),
  • Müdigkeit (26%; 24% Grad 1-2, 2% Grad 3-4) und
  • Reaktionen an der Injektionsstelle (26%; alle Grad 1-2).
  • Die meisten CRS-Ereignisse (bei 35 % aller auswertbaren Patienten) traten nach der ersten vollen Dosis von Epcoritamab auf.
  • Alle CRS-Ereignisse klangen ab (mediane Zeit bis zum Abklingen, 2 Tage; Bereich, 1-4),
  • kein Patient brach die Behandlung aufgrund von CRS ab, und 5 Patienten erhielten Tocilizumab.
  • ICANS (Grad 1) trat bei einem Patienten 22 Tage nach Beginn der Behandlung auf und klang nach 7 Tagen ab.

Behandlungsergebnisse

  • Von den 41 Patienten, bei denen eine Wirksamkeit festgestellt werden konnte, lag die Gesamtansprechrate bei 95% (39/41),
  • wobei 73% der Patienten (30/41) ein komplettes metabolisches Ansprechen (CMR) als bestes Gesamtansprechen erreichten.
  • Die meisten CMRs (27/30) wurden bis zur ersten Bewertung (6 Wochen) erreicht, und fast alle (29/30) waren zum Zeitpunkt der Datenabgabe noch nicht abgeschlossen.
  • Von den 9 Patienten mit partiellem Ansprechen auf den Stoffwechsel hatten 6 zum Zeitpunkt der Datenauswertung ein anhaltendes Ansprechen.
  • Die längste Dauer des Ansprechens betrug 4,5+ Monate.
  • Das mediane progressionsfreie Überleben wurde nicht erreicht (vgl. Abbildung im Originalabstract).

Bei Patienten mit R/R FL zeigte subkutanes Epcoritamab + R2 ein überschaubares Sicherheitsprofil mit nur geringgradigen CRS-Ereignissen, die meist nach der ersten vollen Dosis beobachtet wurden und alle abklangen, ohne neuen Sicherheitssignale. Die Daten aus dieser Kohorte sind gemäss den Autoren sehr ermutigend, da bei Patienten mit R/R FL eine hohe CMR-Rate beobachtet wurde. Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Ergebnissen der EPCORE-NHL-2-Studie überein und unterstützen die laufende Untersuchung von Epcoritamab + R2 bei Patienten mit R/R FL.

 

Mosunetuzumab: Weiterhin dauerhaftes Ansprechen beim R/R FL

Mosunetuzumab (Mosun) ist der erste Bi-mAb, der für die Behandlung von Patienten mit rezidivierendem/refraktärem (R/R) follikulärem Lymphom (FL; EMA 2022) zugelassen ist, und ist eine Behandlung mit fester Dauer, die ambulant verabreicht werden kann. In einer Phase-II-Studie (NCT02500407) zeigte Mosun eine hohe Rate an vollständigem Ansprechen (CR) mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil bei Patienten mit R/R FL, die ≥2 vorherige Therapien erhalten hatten (Budde et al. Lancet Oncol 2022). Hier präsentieren die Autoren aktualisierte Daten für diese Kohorte nach einem medianen Follow-up von 27 Monaten.

Studienanlage

  • Patienten mit FL Grad (gr) 1-3a, die ≥2 vorherige Therapien (einschließlich eines Anti-CD20-Antikörpers und eines Alkylators) erhalten hatten, wurden in die Studie aufgenommen.
  • Intravenöses Mosun wurde in 21-tägigen Zyklen verabreicht, wobei die Dosierung in Zyklus (C) 1 erhöht wurde (Tag [D] 1, 1mg; C1D8, 2mg; C1D15/C2D1, 60mg; C3D1 und folgende, 30mg).
  • Patienten, die bis C8 eine CR erreichten, schlossen die Behandlung ohne weitere Zyklen ab;
  • Patienten mit einem partiellen Ansprechen oder einer stabilen Erkrankung erhielten weitere neun Zyklen (insgesamt 17).
  • Ein Krankenhausaufenthalt nach der Infusion war nicht erforderlich.

Baseline

  • Neunzig Patienten mit R/R FL und ≥2 vorherigen Therapien wurden in die Studie aufgenommen.
  • Das Durchschnittsalter lag bei 60 Jahren (Spanne: 29-90), und 77 % der Patienten befanden sich im Stadium III/IV der Erkrankung.
  • Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug drei (Spanne: 2-10);
  • 53 % der Patienten waren doppelt refraktär gegenüber einer vorangegangenen Anti-CD20-Therapie und einer Alkylatortherapie; und
  • 52 % der Patienten hatten innerhalb von 24 Monaten nach Beginn ihrer Erstlinientherapie einen Krankheitsfortschritt.

Verlauf

  • Am 20. Mai 2022 betrug die mediane Studiendauer 26,7 Monate (Spanne: 2,0-36,2);
  • 54 Patienten (60 %) hatten die Erstbehandlung abgeschlossen und
  • 36 Patienten (40 %) hatten die Erstbehandlung abgebrochen (25 Patienten [28 %] aufgrund eines Fortschreitens der Erkrankung).
  • Zwei Patienten (2%) befanden sich in der Nachbehandlung,
  • 72 Patienten (80%) befanden sich in der Nachbeobachtung, und 16 Patienten (18%) hatten die Studie abgebrochen.

Behandlungsergebnisse

  • Bei allen 90 Patienten lagen die vom Prüfarzt (INV) ermittelte objektive Ansprechrate (ORR) bei 77,8% (95% CI: 67,8-85,9) und die CR-Rate bei 60,0% (95% CI: 49,1-70,2).
  • Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) und die Dauer der CR (DOCR) wurden nicht erreicht (NR);
  • 79,5% der Patienten mit vollständigem Ansprechen blieben nach Kaplan-Meier-Schätzungen mindestens 24 Monate lang in Remission.
  • Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß INV-Bewertung war NR;
  • das 24-Monats-PFS betrug 51,4 % (95 % CI: 39,4-63,3).

Die Wirksamkeit von Mosun wurde mit derjenigen der letzten Vortherapie der Patienten verglichen:

  • Die meisten Patienten (63 %) hatten als letzte Vortherapie eine Chemoimmuntherapie erhalten, die übrigen erhielten PI3K-Inhibitor-haltige Therapien (8 %), Anti-CD20-Antikörper plus Lenalidomid (2 %), CAR-T-Therapie (2 %) oder andere Therapien.
  • Ansprechraten, PFS, DOR, DOCR und die Zeit bis zur nächsten Therapie oder zum Tod waren mit Mosun im Vergleich zur letzten Vortherapie verbessert (vgl. Tabelle; Abbildung im Originalabstract).

Verträglichkeit

  • Seit der letzten Analyse wurden keine neuen CRS-Ereignisse oder tödliche, schwerwiegende oder gr ≥3 unerwünschte Ereignisse (AEs) gemeldet, und
  • es wurden keine Hinweise auf chronische Toxizität beobachtet.
  • Insgesamt war die Rate der unerwünschten Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten, gering (4,4 %), und
  • es wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse der Stufe 5 beobachtet.
  • CRS-Ereignisse (44,4 % der Patienten) beschränkten sich größtenteils auf C1 (84,5 % der Ereignisse) und waren zu 97,2 % von einem Schweregrad 1/2; alle CRS-Ereignisse klangen ab.
  • Es wurde kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von CRS und dem Ansprechen des Tumors festgestellt.
  • Die ORR betrug 77,5 % bzw. 78,0 % bei Patienten mit bzw. ohne CRS-Ereignisse.

Die Autoren haben weiterhin ein dauerhaftes Ansprechen mit Mosun bei Patienten mit R/R FL beobachtet. Im Vergleich zur letzten Vortherapie der Patienten zeigte Mosun höhere ORR- und CR-Raten und verlängerte die DOR, DOCR, das PFS und die Zeit bis zur nächsten Therapie. Das Sicherheitsprofil stand im Einklang mit früheren Berichten und unterstützt die Verabreichung von Mosun als ambulantes Regime. Das klinische Ansprechen wurde unabhängig vom Auftreten von CRS beobachtet, was für die Autoren darauf hindeutet, dass die verwendete Mosun-Dosis und das Behandlungsschema die Zytokintoxizität erfolgreich von der Wirksamkeit der Behandlung trennen.

 

Epcoritamab mit Rituximab + Lenalidomid: Ermutigende Wirksamkeit, basierend auf hohen Ansprechraten

In der Phase-1/2-Studie EPCORE NHL-1 führte Epcoritamab laut den Studienautoren als Einzelwirkstoff bei Patienten mit stark vorbehandeltem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) zu einem starken Ansprechen und zeigte ein überschaubares Sicherheitsprofil. In der Phase-1/2-Studie EPCORE NHL-2 (NCT04663347) wird Epcoritamab in Kombination mit Standardtherapien bei B-Zell-NHL untersucht.

Aufgrund der unterschiedlichen Wirkmechanismen der einzelnen Wirkstoffe kann die Kombination von Epcoritamab mit Rituximab + Lenalidomid (R2) im Vergleich zu R2 allein zu einem tieferen und dauerhafteren Ansprechen führen. Diese 3er-Kombination hat bei Patienten mit R/R FL in Arm 2 von EPCORE NHL-2 (Falchi et al., ASCO 2022) eine vielversprechende Wirkung gezeigt. Hier präsentieren die Autoren erste Daten aus Arm 6 von EPCORE NHL-2, in dem die Sicherheit und Wirksamkeit von Epcoritamab + R2 als Erstlinientherapie bei Patienten mit FL untersucht wird.

Studienanlage

  • Erwachsene mit zuvor unbehandeltem CD20+ FL Grad 1-3A, die die GELF-Kriterien für eine Behandlung erfüllten, wurden eingeschlossen und erhielten subkutan Epcoritamab 48 mg + R2 für 12 Zyklen von jeweils 28 Tagen.
  • Epcoritamab wurde in den Zyklen 1-2 QW und danach Q4W verabreicht, und zwar für bis zu 2 Jahre Behandlung.
  • Während des Zyklus 1 war eine schrittweise Erhöhung der Epcoritamab-Dosierung und eine Kortikosteroidprophylaxe erforderlich, um das CRS zu mildern.
  • Das Ansprechen auf die Behandlung wurde mittels PET-CT nach den Lugano-Kriterien beurteilt.

Baseline

  • Es wurden 41 behandlungsnaive Patienten mit FL Epcoritamab + R2 behandelt.
  • Das mittlere Alter betrug 57 Jahre (Spanne 39-78), und
  • die mittlere Zeit von der Erstdiagnose bis zur ersten Epcoritamab-Dosis betrug 12 Wochen (Spanne 2-352).
  • Die Mehrheit (85 %) hatte Grad 2 oder 3A FL; 39 % und 51 % hatten Stadium III bzw. IV.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,4 Monaten (Spanne 0,7-7,5) wurde die Behandlung bei 36 (88%) Patienten fortgesetzt; 5 (12%) brachen die Behandlung ab, 3 aufgrund von Nebenwirkungen und 2 aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung.

Verträglichkeit

  • Bei allen Patienten trat eine behandlungsbedingte AE (TEAE) auf, wobei 36 (88 %) Ereignisse auftraten, die mit Epcoritamab in Verbindung gebracht wurden. Die häufigsten TEAEs:
    • CRS (51%; 34% Grad 1, 17% Grad 2, kein Grad 3-4),
    • Neutropenie (41%; 17% Grad 1-2, 24% Grad 3-4),
    • Pyrexie (41%; alle Grad 1-2),
    • Reaktionen an der Injektionsstelle (37%; alle Grad 1-2),
    • Müdigkeit (29%; alle Grad 1-2),
    • Kopfschmerzen (29%; 27% Grad 1-2, 2% Grad 3-4),
    • Verstopfung (27%; alle Grad 1-2) und
    • Hautausschlag (27%; 20% Grad 1-2, 7% Grad 3-4).
  • Die meisten CRS-Ereignisse (bei 41 % aller Patienten) traten nach der ersten vollen Dosis von Epcoritamab auf, alle klangen ab (mediane Zeit bis zum Abklingen, 4 Tage;
  • Tocilizumab wurde bei 5 Patienten verabreicht), und keines führte zum Abbruch der Behandlung.
  • ICANS und klinisches Tumorlyse-Syndrom wurden nicht beobachtet.
  • Es wurde eine tödliche TEAE beobachtet (COVID-19-Pneumonie, die als nicht mit Epcoritamab in Verbindung stehend betrachtet wurde).

Behandlungsergebnisse

  • Bei den Patienten, bei denen eine Wirksamkeit festgestellt werden konnte (n=29), lag die Gesamtansprechrate bei 90 % (26/29),
  • wobei 69 % (20/29) ein komplettes metabolisches Ansprechen (CMR) als bestes Gesamtansprechen hatten.

Die subkutane Behandlung mit Epcoritamab + R2 wies laut den Studienautoren ein überschaubares Sicherheitsprofil auf, vergleichbar mit dem in der R/R-Behandlung beobachteten. Es gab keine neuen Sicherheitssignale. Dieses Regime zeigte nach Ansicht der Autoren eine ermutigende Wirksamkeit, basierend auf hohen Ansprechraten, wenn es als Erstlinienbehandlung für FL eingesetzt wurde. Die Autoren plädieren für eine weitere klinische Bewertung von Epcoritamab + R2 bei zuvor unbehandelten Patienten mit FL.

 

TNB-486 ist ein neuartiger CD19xCD3 bispezifischer T-Zell-Engager (TCE), der laut den Studienautoren das Syndrom der Zytokinfreisetzung durch Bindung an T-Zellen mit geringer Affinität reduzieren soll. Ein silenced IgG4-Backbone sorgt für eine lange Halbwertszeit, die für eine intermittierende Verabreichung geeignet ist. Eine Kombination von TNB-486 mit R-CHOP kann bei DLBCL zu einer synergistischen Tumorabtötung führen und das Risiko eines Antigen-Escape verringern. Dies ist ein vielversprechender Ansatz für eine verbesserte Langzeitremission. Hier werden die Zwischenergebnisse der laufenden FIH-Phase-1-Studie zu TNB-486 bei R/R B-NHL vorgestellt (NCT04594642).

Die vorläufigen Daten aus der aktuellen FIH-Studie zu TNB-486 ergeben ein verträgliches Sicherheitsprofil mit überwiegend geringgradigen CRS/NT bei Dosierungen bis zu 7,2 mg (Dosiseskalation läuft) und eine vielversprechende Aktivität bei stark vorbehandeltem B-NHL. Der gegen CD19 gerichtete Ansatz von TNB-486 bietet die Möglichkeit zur Kombination mit gegen CD20-gerichteten Therapien, um die anti-Tumorwirkung zu maximieren und tiefe und dauerhafte Remissionen sowohl in der Erstbehandlung als auch in der rezidivierten/refraktären Situation zu erzielen.

 

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