64th ASH Annual Meeting and Exposition
December 10-13, 2022

Lymphoma

Abstract titles and text were obtained from the ASH website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • Hodgkin Lymphomas and T/NK cell Lymphomas - Clinical and Epidemiological - Advanced Stage and Relapsed Hodgkin Lymphoma
  • Hodgkin Lymphomas and T/NK cell Lymphomas - Clinical and Epidemiological - Mature T-cell Malignancies: Clinical and Epidemiological
  • Hodgkin Lymphomas and T/NK cell Lymphomas - Clinical and Epidemiological - Retrospective Analyses and Prospective Trials
  • Hodgkin Lymphomas and T/NK cell Lymphomas - Clinical and Epidemiological - Prospective Trials and a Retrospective Analysis

Hodgkin Lymphomas and T/NK cell Lymphomas - Clinical and Epidemiological - Advanced Stage and Relapsed Hodgkin Lymphoma

Der ursprüngliche IPS7 verwendete dichotome Variablen und spiegelte laut den Studienautoren im Wesentlichen die Behandlung aus den 1980er Jahren wider. Analysen von in jüngerer Zeit behandelten Patienten veranschaulichten den veränderten Nutzen des IPS7 in der modernen Ära (Moccia, 2012) sowie eines vereinfachten Scores, des IPS3 (Diefenbach, 2015). Die Autoren entwickelten und validierten ein modernes A-HL-Modell, bekannt als A-HIPI, zur Vorhersage von PFS und OS nach 5 Jahren unter Verwendung umfassender individueller Patientendaten, einschließlich kontinuierlicher Datenwerte, aus internationalen klinischen Studien und großen prospektiven HL-Registern, die als Teil des HoLISTIC-Konsortiums standardisiert, normalisiert und harmonisiert wurden.

Mittels modernster prädiktiver Modellierung haben die Autoren den A-HIPI unter >5.500 neu diagnostizierten A-HL-Patienten aus aktuellen klinischen Studien und prospektiven HL-Registern entwickelt und extern validiert. Sie fanden einzigartige prognostische Variablen, die für das PFS und das OS signifikant sind. Darüber hinaus identifizierten sie neue nicht-lineare, U-förmige Beziehungen zwischen Alter und LC und Überleben. Insgesamt wird das Modell das 5-Jahres-PFS und -OS für A-HL-Patienten auf der Grundlage individualisierter Ausgangswerte schätzen. Am ASH stellen die Autoren einen webbasierten Rechner vor, der die Anwendung des A-HIPI vereinfacht.

Die Modellleistung für das PFS war im Vergleich zum IPS nur mäßig verbessert. Doch es konnte eine deutliche Verbesserung bei der Vorhersage des 5-Jahres-OS gezeigt werden.

 

AN+AD: Vielversprechende Behandlung für Erwachsene mit mässigem cHL im Stadium II oder III/IV

Brentuximab Vedotin (BV) und Nivolumab sind laut den Studienautoren gut verträgliche und wirksame Behandlungen für Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom (cHL).

  • Sie wurden bereits in der ersten Salvage-Therapie (Gesamtansprechrate [ORR] 85%; vollständiges Ansprechen [CR] 67%) (Advani 2021) und als Erstlinientherapie bei älteren Erwachsenen (ORR 95%) (Yasenchak 2020) untersucht.
  • In der ECHELON-1-Studie verbesserte BV plus Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (A+AVD) das Gesamtüberleben (OS) um 4,5 Prozentpunkte gegenüber Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin und Dacarbazin (ABVD) (geschätztes 6-Jahres-OS von 93,9 % gegenüber 89,4 %) bei Patienten mit zuvor unbehandeltem cHL im Stadium III oder IV (Ansell 2022).
  • Bei Patienten mit begrenztem cHL im Stadium I oder II führte die Behandlung mit BV plus Doxorubicin und Dacarbazin (AD) zu einer CR-Rate von 97 % am Ende der Behandlung (EOT), einer vielversprechenden 4-Jahres-Schätzung für das progressionsfreie Überleben (PFS) von 88 % und keinem Fall von peripherer Neuropathie ≥ Grad 3 (Abramson 2021).
  • In Teil B von SGN35-027 zeigte die Behandlung mit BV, Nivolumab, Doxorubicin und Dacarbazin (AN+AD) eine vielversprechende vorläufige Aktivität bei Patienten mit voluminösem cHL im Stadium II oder III/IV (bei EOT: ORR 93%; CR 88%) ohne Fälle von febriler Neutropenie oder unerwünschten Ereignissen (AEs) der Stufe 5 (Lee 2021).

Im Folgenden werden aktualisierte Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Teil B dieser Studie vorgestellt.

Studienanlage

  • SGN35-027 (NCT03646123) ist eine offene, mehrteilige, multizentrische, klinische Phase-2-Studie.
  • In Teil B wurden Patienten mit cHL im Ann-Arbor-Stadium I oder II mit ausgedehnter mediastinaler Erkrankung (definiert als ≥10 cm) oder mit cHL im Stadium III oder IV eingeschlossen.
  • Die Patienten wurden mit bis zu 6 Zyklen von AN+AD (BV 1,2 mg/kg [A], Nivolumab 240 mg [N], Doxorubicin 25 mg/m2 [A] und Dacarbazin 375 mg/m2 [D]) behandelt.
  • Alle Studienmedikamente wurden an den Tagen 1 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus intravenös verabreicht.

Baseline

  • In Teil B wurden 58 Patienten eingeschlossen, von denen 57 mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhielten.
  • Die meisten behandelten Patienten waren weiß (88 %) und <65 Jahre alt (95 %), und etwa die Hälfte war männlich (53 %).
  • Das Durchschnittsalter betrug 35,0 Jahre (Spanne: 19 bis 78 Jahre).
  • Dreißig Prozent der behandelten Patienten hatten ein cHL im Stadium II mit ausgedehnter mediastinaler Erkrankung, während die übrigen ein cHL im Stadium III (18 %) oder IV (51 %) aufwiesen.

Behandlungsergebnise

  • Von den 57 behandelten Patienten betrug die Gesamt-CR-Rate 88 % (95 % CI: 76,3, 94,9) bei EOT.
  • Die ORR (CR oder partielles Ansprechen [PR]) betrug 93 % (95 % KI: 83,0, 98,1) bei EOT.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,1 Monaten kam es bei 4 Patienten (7 %) zu einem Fortschreiten der Erkrankung und 1 Patient (2 %) starb.
  • Die geschätzte PFS-Rate betrug 93 % (95 % CI: 81,6, 97,2) nach 12 Monaten.
  • Zum Stichtag (02-Mai-2022) hatten 93% der Patienten (95% CI: 81,7, 97,2) eine DOR von mindestens 12 Monaten und 92% der Patienten (95% CI: 80,0, 96,9) eine DOCR von mindestens 12 Monaten.

Verträglichkeit

  • Von den 58 eingeschlossenen Patienten hatten 4 Patienten die Behandlung (Studienbehandlung) wegen behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAEs) vorzeitig abgebrochen, und
  • bei 74 % der Patienten wurde die Dosis verändert, einschließlich einer Dosisverschiebung (28 %), -reduzierung (25 %) oder -absetzung (39 %) aufgrund von unerwünschten Ereignissen.
  • Innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis von BV oder 100 Tagen nach der letzten Dosis von Nivolumab traten bei 51 % der Patienten TEAEs ≥ Grad 3 auf.
  • Übelkeit, Müdigkeit und periphere sensorische Neuropathie waren die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten TEAEs (65 %, 47 % bzw. 42 % der Patienten).
  • Für die Autoren bemerkenswert ist, dass nur 2 Patienten (4 %) eine periphere sensorische Neuropathie ≥ Grad 3 aufwiesen, die als behandlungsbedingt angesehen wurde.
  • Keine TEAEs führten zum Tod, und es wurden keine Fälle von febriler Neutropenie gemeldet.
  • Bei acht Patienten (14%) traten behandlungsbedingte schwerwiegende TEAEs auf, am häufigsten Pneumonitis (5%) und Pyrexie (5%).
  • Bei zwanzig Patienten (35 %) traten behandlungsbedingte immunvermittelte AEs auf, am häufigsten Hypothyreose (9 %), Pneumonitis (5 %) und makulo-papulöser Hautausschlag (5 %).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigen laut den Studienautoren weiterhin, dass AN+AD eine vielversprechende Behandlung für erwachsene Patienten mit mässigem cHL im Stadium II oder III/IV ist. Aktualisierte Sicherheitsergebnisse zeigen für AN+AD eine weiterhin gute Verträglichkeit ohne neuen Sicherheitssignale. Der Verzicht auf Bleomycin und Vinblastin könnte gemäss den Autoren dazu beigetragen haben, dass bestimmte unerwünschte Wirkungen, wie z. B. febrile Neutropenie, nicht aufgetreten sind.

 

Deeskalation nach negativem Zwischen-PET-CT nicht unterlegen

In dieser prospektiven, randomisierten Studie wurde untersucht, ob die FDG-PET-CT nach einer zweimonatigen Chemotherapie als Richtschnur für die weitere Behandlung von Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom (HL) dienen kann, die eine vollständige Chemotherapie benötigen. Die Autoren stellen nun die Ergebnisse einer längeren Nachbeobachtung vor, insbesondere die Spätfolgen der Therapiemodulation.

Studienanlage

  • Bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostiziertem HL (Ann-Arbor-Stadien IIB-IV oder IIA mit Massenbefall oder ≥ 3 befallenen Stellen) wurden nach 2 Zyklen ABVD-Chemotherapie (PET2) paarweise PET-CT-Scans zu Beginn und zu einem späteren Zeitpunkt durchgeführt.
  • Die Bilder wurden zentral anhand einer 5-Punkte-Skala als negativ (1-3) oder positiv (4-5) bewertet.
  • Patienten mit negativen Scans wurden randomisiert und erhielten ABVD oder AVD ohne Bleomycin für 4 weitere Zyklen.
  • Der primäre Endpunkt war die Nichtunterlegenheit beim progressionsfreien 3-Jahres-Überleben (PFS).
  • Bei Patienten mit positiven Scans erfolgte eine Intensivierung entweder mit BEACOPP-14 oder mit eskaliertem BEACOPP (nach Wahl des Zentrums).
  • Bei Patienten mit zwischenzeitlich negativen Scans war eine Strahlentherapie (RT) erlaubt, aber nicht angeraten, unabhängig von der Ausgangsgröße oder den Restmassen.

 

  • 1201 in Frage kommende Patienten erhielten eine Behandlung.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 87,2 Monate (IQR 63,0 - 104,0).

Behandlungsergebnisse

  • Das PFS nach 7 Jahren beträgt 78,2 % (95 % CI 75,6 - 80,5) und das OS 91,6 % (95 % CI 89,7 - 93,2).
  • Bei Patienten unter 60 Jahren betrug das 7-Jahres-PFS 80,5% (95% CI 77,9 - 82,8) und das OS 94,0% (95% CI 92,3 - 95,4).
  • Bei Patienten im Stadium III/IV betrug das 7-Jahres-PFS 73,4 % (95 % CI 69,7 - 76,8) und das OS 88,7 % (95 % CI 85,7 - 91,0).
  • Insgesamt sind 96 Patienten verstorben: 35 an HL, 22 an Zweitmalignomen und 20 an behandlungsbedingten Ursachen.
  • Insgesamt gab es 23 Spätfolgen nach 5 Jahren: 8 Rezidive und 15 Todesfälle in Remission.

Zweitmalignome

  • Es wurden 58 Zweitmalignome gemeldet (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und intraepithelialer Neoplasie des Gebärmutterhalses);
  • 38 traten ohne Fortschreiten von HL auf, aber nur 3 bei Patienten, die BEACOPP erhielten.
  • Die gleiche Anzahl trat bei Patienten auf, die mit ABVD oder AVD behandelt wurden.
  • Die kumulative Inzidenz von Zweitmalignomen nach 7 Jahren betrug 3,7 % (95 % CI 2,6 - 5,4) bei den Patienten, die mit ABVD/AVD behandelt wurden, und 1,3 % (95 % CI 0,3 - 5,1) bei den Patienten, die auf BEACOPP umgestellt wurden.

Nach einem negativen PET2 wurden 933 Patienten randomisiert, um ABVD oder AVD fortzusetzen:

  • Der Unterschied von -1,3 % beim 3-Jahres-PFS (95 % KI -4,7 bis 3,8) bleibt innerhalb der vordefinierten Nichtunterlegenheitsgrenze von 5 %.
  • Das PFS nach 7 Jahren betrug für ABVD 81 % (95 % CI 76,9 - 84,4) und für AVD 79,2 % (95 % CI 75,1 - 82,8), HR: 1,10 (95 % CI 0,82 - 1,47) (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Subgruppenanalysen nach Stadium, International Prognostic Score, Vorhandensein von Bulky Disease und B-Symptomen ergaben keine signifikanten Unterschiede im PFS nach Behandlungsarm.
  • Das OS in der PET-negativen Gruppe lag nach 7 Jahren bei 93,3 % (95 % CI 91,3 - 94,9), wobei kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen bestand (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Bei den 172 Patienten mit positivem PET2 betrug das 7-Jahres-PFS 65,9 % (95 % CI 58,1 - 72,6) und das 7-Jahres-OS 83,2 % (95 % CI 76,2 - 88,3).

Bei längerer Nachbeobachtung schließen laut den Studienautoren diese Ergebnisse zuverlässig ein um 5 % schlechteres 3-Jahres-PFS nach einer Deeskalation nach einem negativen Zwischen-PET-CT aus. Es gab keinen Hinweis auf eine spätere Abweichung. Bei Patienten mit positivem PET2 ist die eskalierte Therapie mit BEACOPP wirksam und sicher ohne Hinweise auf eine Zunahme von Zweitmalignomen im Vergleich zu der Gruppe mit ABVD/AVD.

 

Kombinationstherapie mit Favezelimab und Pembrolizumab mit weiterhin anhaltender Antitumoraktivität

Die duale Blockade von PD-1 und LAG-3 hat laut den Studienautoren eine Antitumorwirkung gezeigt, die zur Zulassung durch die FDA für die Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom geführt hat. Favezelimab (MK-4280), ein humanisierter Immunglobulin G (IgG) 4 LAG-3-Inhibitor, in Kombination mit Pembrolizumab (Anti-PD-1) wird in der Multikohorten-Phase 1/2-Studie MK-4280-003 zur Wirksamkeit und Sicherheit (NCT03598608) bei Patienten mit hämatologischen Tumoren untersucht. Erste Ergebnisse der MK-4280-003-Studie zeigten eine wirksame Antitumoraktivität und erträgliche Sicherheit bei stark vorbehandelten Patienten mit R/R cHL, deren Krankheit nach einer Anti-PD-1-Therapie fortgeschritten war (Kohorte 2) (Timmerman J, et al. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):7545). Es werden aktualisierte Ergebnisse aus Kohorte 2 nach zusätzlicher Nachbeobachtung vorgestellt.

Studienanlage

  • Diese Studie umfasste eine Sicherheitsphase (Teil 1) zur Bestimmung der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D), gefolgt von einer Phase der Dosiserhöhung (Teil 2).
  • Die für Kohorte 2 in Frage kommenden Patienten hatten R/R cHL nach ASCT oder kamen für eine ASCT nicht in Frage und waren nach ≥2 Dosen der Anti-PD-1-Therapie fortgeschritten.
  • In Teil 1 erhielten die Patienten aus allen Kohorten Favezelimab IV 200 mg oder 800 mg Q3W plus Pembrolizumab IV 200 mg Q3W.
  • Die Dosisfindung auf der Grundlage des Auftretens von dosisbegrenzenden Toxizitäten (DLT) wurde anhand eines modifizierten Toxizitätswahrscheinlichkeitsintervalls ermittelt.
  • In Teil 2 erhielten die Patienten Pembrolizumab plus Favezelimab in der festgelegten RP2D (800 mg Q3W) für ≤35 Zyklen (~2 Jahre).

Baseline

  • An Kohorte 2 nahmen insgesamt 34 Patienten teil.
  • Das mittlere Alter lag bei 37,5 Jahren,
  • 62 % hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group-Performance-Status 0 und
  • 94 % hatten ≥4 vorherige Therapielinien.
  • 70 % der Responder hatten bei Studieneintritt ein Anti-PD-1-basiertes Regime als letzte Therapielinie.
  • Zum Stichtag der Datenbank (03. Mai 2022) hatten 3 (9 %) Patienten die zweijährige Studienbehandlung abgeschlossen.

Verträglichkeit

  • 24 (71 %) hatten die Behandlung abgebrochen (12 mit fortschreitender Erkrankung; 7 mit SARs; 3 mit klinischer Progression; 2 mit Rücktritt des Patienten/ärztlicher Entscheidung);
  • 6 (18 %) Patienten brachen die Behandlung aufgrund von behandlungsbedingten SARs (TRAE) ab.
  • Es traten keine behandlungsbedingten Todesfälle auf.
  • Von den 28 (82%) Patienten, die TRAEs aufwiesen, waren die häufigsten (≥10%) Hypothyreose und Übelkeit (jeweils 18%), Diarrhö und Müdigkeit (jeweils 15%) sowie Arthralgie und Kopfschmerzen (jeweils 12%).
  • TRAEs des Grades 3 oder 4 traten bei 6 (18 %) Patienten auf; 2 (6 %) Fälle von Hyponatriämie und je 1 (3 %) Fall von Autoimmun-Enzephalitis, Autoimmun-Hepatitis, erhöhter Alanin-Aminotransferase, Neutropenie, diabetischer Ketoazidose und Migräne mit Aura.
  • Bei einem Patienten, der nach Abschluss der Studienbehandlung eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhielt, trat eine SAR des Grades 3 oder 4 auf, die nicht mit der Studienbehandlung zusammenhing (akute Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit), die aber wieder abklang.

Behandlungsergebnisse

  • Insgesamt 25 von 28 (89%) Patienten mit einem Post-Dosis-Scan hatten eine Reduktion der Zielläsionen zu Beginn der Studie, und 12 (43%) Patienten hatten eine Reduktion von ≥50% gegenüber dem Ausgangswert (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19,0 Monaten hatten 10 Patienten ein objektives Ansprechen (ORR, 29% [95% CI, 15-48]; vollständiges Ansprechen [CR], 3 [9%]; teilweises Ansprechen [PR], 7 [21%]).
  • Von den 10 Respondern hatten 7 ≥5 vorherige Therapielinien (CR, 3; PR, 4); 3 Responder (alle PR) hatten ≤4 vorherige Therapielinien.
  • Die mediane DOR betrug 19,4 Monate (Bereich, 0,0+ bis 19,4); 65 % der Patienten hatten ein Ansprechen ≥12 Monate.
  • Das mediane PFS betrug 10,7 Monate (95% CI, 5,1-14,7); die 12-Monats-PFS-Rate lag bei 39%.
  • Das mediane OS lag bei 25,7 Monaten (95% CI, 25,7-NR); die 12-Monats-OS-Rate betrug 91%.

Nach einer weiteren Nachbeobachtung zeigte die Kombinationstherapie aus Favezelimab und Pembrolizumab laut den Studienautoren weiterhin eine anhaltende Antitumoraktivität und akzeptable Sicherheit bei Patienten mit R/R cHL, deren Erkrankung nach einer Anti-PD-1-Therapie fortgeschritten war.

 

Signifikante, klinisch relevante Verringerung behandlungsbedingtern Morbiditäten mit BrECADD vs. eBEACOPP

Laut den Studienautoren hat sich die CD30-gerichtete Therapie mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin (BV) bei cHL als hochwirksam und gut verträglich erwiesen. Für die HD21-Studie der German Hodgkin Study Group (GHSG) stellten die Autoren daher die Hypothese auf, dass die Verwendung von BV zur Umgestaltung des eBEACOPP-Schemas die behandlungsbedingte Morbidität (TRMB) weiter verringern und gleichzeitig die hohe Wirksamkeit von PET2-geführtem eBEACOPP beibehalten könnte. Hier berichten die Autoren über die abschließende Analyse des TRMB-Endpunkts aus der HD21-Studie.

Studienanlage

  • An dieser internationalen, offenen, randomisierten Phase-III-Studie (NCT02661503) nahmen erwachsene Patienten im Alter von ≤ 60 Jahren mit AS-cHL teil.
  • Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder die Standardtherapie eBEACOPP oder die experimentelle BrECADD-Behandlung (BV, Etoposid, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Dacarbazin, Dexamethason) über 4-6 Zyklen unter PET2-Behandlung.
  • PET2 wurde durch ein verblindetes Gremium bewertet (PP-2).

Baseline

  • Es wurden 1500 Patienten aus 9 Ländern und mehr als 250 Studienzentren aufgenommen.
  • Die Intention-to-Treat-Population (ITT) umfasste 1.470 Patienten.
  • Ausgangsmerkmale wie Geschlecht (56 % männlich), Alter (79 % ≤45 Jahre), IPS (54 % 0-2), Standort (92 % Europa), Leistungsstatus (70 % ECOG 0), B-Symptome (68 %) und Ann-Arbor-Stadium III/IV (84 %) waren zwischen den Behandlungsarmen gut ausgeglichen.
  • Wie vom PP-2 empfohlen, erhielten 59% der Patienten (n=861, eBEACOPP n=430, BrECADD n=431) 4 Zyklen und 41% (n=609, eBEACOPP n=302, BrECADD n=307) 6 Zyklen der Therapie.

Die TRMB wurde in der ITT-Kohorte analysiert, die 732 Patienten in der eBEACOPP- und 738 Patienten in der BrECADD-Gruppe umfasste:

  • Insgesamt wurde TRMB bei 59 % der Patienten in der eBEACOPP- und 42 % in der BrECADD-Gruppe dokumentiert (relatives Risiko für eBEACOPP 1,41; 95% CI, 1,27 - 1,56, p<0,001, relatives Risiko für BrECADD 0,72; 95% Konfidenzintervall [CI], 0,65 - 0,79, p<0,001).
  • Die Schätzungen des relativen Risikos blieben unter den Stratifikationsfaktoren (Geschlecht, Alter, IPS, Ort) stabil.
  • In der eBEACOPP-Gruppe traten bei 52 % der Patienten hämatologische TRMB-Ereignisse auf, verglichen mit 31 % in der BrECADD-Gruppe (p<0,001).
  • Der signifikante Unterschied bei der hämatologischen TRMB spiegelte sich in der Verringerung der Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen wider.
  • Mindestens eine Erythrozytentransfusion wurde bei 22 % der Patienten in der eBEACOPP-Gruppe und bei 8 % in der BrECADD-Gruppe verabreicht, und mindestens eine Thrombozytentransfusion bei 13 % bzw. 6 %.
  • Eine Leukopenie Grad 4 wurde bei 94 % bzw. 87 % beobachtet.
  • Eine TRMB-Organtoxizität wurde bei 17 % der Patienten in der eBEACOPP-Gruppe und bei 19 % in der BrECADD-Gruppe dokumentiert (p = 0,455).
  • Eine periphere sensorische Neuropathie aller Grade wurde bei 49 % in der eBEACOPP-Gruppe und bei 38 % in der BrECADD-Gruppe dokumentiert, wobei es sich hauptsächlich um Grad 1 handelte (33 % bzw. 31 %), während Grad 2 bei 14 % bzw. 6 % und Grad 3 bei 2 % bzw. 1 % auftrat.
  • Eine periphere motorische Neuropathie aller Grade wurde in beiden Behandlungsgruppen bei 4 % dokumentiert, wobei Grad 1 bei 3 % und Grad 2 bei 1 % in jeder Gruppe auftrat.

Diese Analyse der GHSG HD21 für Patienten mit neu diagnostiziertem AS-cHL zeigt laut den Studienautoren eine signifikante und klinisch relevante Verringerung der behandlungsbedingten Morbiditäten mit BrECADD im Vergleich zu eBEACOPP.

 

NICE: Gut verträgliche und hochwirksame erste Rettungstherapie bei Patienten mit RR HL

Die Studienautoren haben bereits über die Ergebnisse einer PET-angepassten sequentiellen Chemotherapie mit Nivo +/- ICE (Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid) als erste Salvage-Therapie bei RR-HHL berichtet, die eine sichere und wirksame Brücke zur ASCT darstellte. Hier stellen sie vorläufige Ergebnisse der Kohorte B (nicht PET-adaptiert) dieser Studie vor, in der alle Hochrisiko-CHL-Patienten nivo+ICE (NICE) erhielten.

Studienanlage

  • In Kohorte B dieser prospektiven, multizentrischen Studie erhielten Patienten mit durch Biopsie nachgewiesenem Hochrisiko-RR-cHL nach der Erstbehandlung 240 mg Nivo und dann ab 2 Wochen später 2-3 Zyklen NICE (240 mg Nivo an Tag 1, Standarddosen von ICE, stationär oder ambulant verabreicht).
  • RR cHL mit hohem Risiko war definiert als eines der folgenden Merkmale: primär refraktäres cHL, Rückfall innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Frontline-Therapie, B-Symptome beim Rückfall, extranodale Erkrankung beim Rückfall, Erhalt von Brentuximab Vedotin als Teil der Ersttherapie.
  • PET-CT wurde nach Nivo x 1 und NICE x 2 durchgeführt; ein dritter Zyklus von NICE wurde nach Ermessen des behandelnden Arztes verabreicht.
  • Bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen (komplettes Ansprechen (CR) oder teilweises Ansprechen (PR)), sollte eine ASCT durchgeführt werden.

Behandlungsergebnisse

  • 35 Patienten wurden in die Studie aufgenommen, von denen 32 die Behandlung abgeschlossen haben (3 sind noch in Behandlung).
  • Bei 34 Patienten war die Toxizität auswertbar, bei 32 war das Ansprechen auswertbar.
  • Die Ausgangsdaten sind in Tabelle 1 im Originalabstract aufgeführt.
  • Von den Patienten, die die Studienbehandlung abschlossen, erhielten 25 insgesamt 3 Zyklen (NICE x 2) und 7 4 Zyklen (NICE x 3).
  • Die Gesamtansprechrate (ORR) betrug 100% mit einer CR-Rate von 88% (28/32).
  • 29/32 Patienten, die die Therapie abgeschlossen haben, wurden einer ASCT unterzogen.
  • Es gab keine Ausfälle bei der Mobilisierung/Sammlung von Stammzellen.
  • Die mediane Zeit bis zum Neutrophilen-Engrafting nach ASCT betrug 11 Tage (Spanne 9-14) und die mediane Zeit bis zum Thrombozyten-Engrafting betrug 11 Tage (Spanne 9-14).
  • Von den 29 Patienten, die sich bisher einer ASCT unterzogen haben, erhielten 7 (24 %) eine Konsolidierung nach der ASCT (4 BV, 2 Nivolumab, 1 Lenalidomid/Ipilimumab) und 22 (76 %) erhielten keine Konsolidierung.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12,8 Monate (Spanne: 0,5-29) und
  • die mediane Nachbeobachtungszeit nach ASCT 12,5 Monate (Spanne: 0,3-25,6).
  • Das 1-Jahres-PFS und OS für die gesamte Kohorte (n=34) betrug 90 % (95 % CI: 66-98) bzw. 100 % (95 % CI: N/A) (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Bei den Patienten, die sich direkt nach der Protokolltherapie einer ASCT unterzogen (n=22 mit verfügbaren Daten), betrugen das 1-Jahres-PFS und OS jeweils 100 % (95 % KI: N/A für beide).

Verträglichkeit

  • Die häufigsten Nebenwirkungen (alle Grade), die nach der ersten nivo-Dosis beobachtet wurden, waren Bluthochdruck (24 %), Müdigkeit (21 %) und Pruritus (15 %), die alle den Graden (gr) 1-2 zuzuordnen waren;
  • nach der nivo-Monotherapie wurden keine Ereignisse der Grade 3-4 beobachtet.
  • Die häufigsten Nebenwirkungen (alle Grade) nach NICE waren Anämie (65%), Übelkeit (65%), Müdigkeit (59%), Bluthochdruck (50%), Sinustachykardie (44%) und Verstopfung (38%).
  • Die einzige nicht-hämatologische AE der Stufe 3-4 war Erbrechen der Stufe 3 bei einem Patienten.

NICE ist laut den Studienautoren eine gut verträgliche und hochwirksame erste Rettungstherapie bei Patienten mit RR HL. In der Kohorte von Hochrisikopatienten beobachteten die Autoren hohe CR-Raten mit ausgezeichnetem PFS nach ASCT.

 

Hodgkin Lymphomas and T/NK cell Lymphomas - Clinical and Epidemiological - Mature T-cell Malignancies - Clinical and Epidemiological

Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) stellen laut den Studienautoren eine heterogene Krankheitsgruppe dar, die 10 % der Non-Hodgkin-Lymphome ausmacht. Bei etwa 25-30 % der Patienten liegt eine Erkrankung im Stadium I oder II vor. Ziel dieser Studie war es, den Verlauf von Patienten mit PTCL in einem begrenzten Stadium zu bewerten, die potenziellen Prognosefaktoren zu untersuchen und ein spezifisches Prognosemodell für PTCL in einem begrenzten Stadium zu erstellen.

Das Salento-Modell (Prognosemodell für periphere T-Zell-Lymphome im begrenzten Stadium) ist ein objektives, einfaches und robustes Prognoseinstrument. Es zeigte laut den Studienautoren eine größere Trennschärfe als etablierte Prognoseindizes und eine analoge Verteilung und Ergebnisse in der Validierungskohorte. Das Modell identifiziert eine Hochrisikogruppe mit schlechten Ergebnissen, vergleichbar mit einer Erkrankung im fortgeschrittenen Stadium, die für innovative Erstlinienbehandlungen in Betracht gezogen werden sollte.

 

Besseres Ergebnis für weibliche Patienten bestätigt

In Nordic NLG-T-01 wurde die Wirksamkeit einer zweiwöchentlichen etoposidhaltigen Chemotherapie mit anschließender autologer Transplantation bei neu diagnostizierten Patienten mit systemischen peripheren T-Zell-Lymphomen (PTCL) untersucht (d'Amore et al, JCO 2012). Die abschließende Analyse zeigte, dass das weibliche Geschlecht und die Histologie des anaplastischen großzelligen Lymphoms (ALCL) für ein günstiges Ergebnis prädiktiv sind. Hier stellen die Autoren eine langfristige Nachbeobachtung vor, bei der das Ergebnis von NLG-T-01-Patienten anhand von klinisch-pathologischen Parametern und biologischen Merkmalen, insbesondere Rearrangements der Dualspezifitätsphosphatase 22 (DUSP22-IRF4) und des TP63-Gens, bewertet wird.

Studienanlage

  • Eine Kohorte von 160 erwachsenen PTCL-Patienten im Alter von 18 bis 67 Jahren wurde in die Studie aufgenommen.
  • Anaplastische Lymphomkinase (alk)-positive anaplastische großzellige Lymphome (ALCL), primär kutane und primär leukämische PTCL wurden ausgeschlossen.
  • Angesichts des hohen Durchschnittsalters der Studienpopulation zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie (57 Jahre) und der Dauer der Nachbeobachtung analysierten die Autoren neben dem OS und dem PFS auch das DSS.
  • Aus den prätherapeutischen Biopsien, von denen noch ausreichend Gewebe für die Analyse zur Verfügung stand (n=87), wurde ein studienspezifisches TMA (Tissue Micro Array) erstellt.
  • Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) wurde an TMA-Objektträgern oder ganzen Schnitten unter Verwendung von Break-Apart-Sonden für die DUSP22-IRF4- und TP63-Loci sowie einer Dual-Fusion-Sonde für die TBL1XR1/TP63-Fusion [inv(3)(q26q28)] durchgeführt.
  • Die Auswertung auf Rearrangements wurde ohne Kenntnis der spezifischen PTCL-Diagnose, des klinischen Verlaufs oder des Ergebnisses durchgeführt.

Behandlungsergebnisse

  • Nach einer medianen FU von 10,7 Jahren (Bereich: 7-14 Jahre) waren 71 von 160 (44,4 %) Patienten der Intention-to-Treat-Population noch am Leben und in Remission.
  • Die Todesursachen für die 89 verstorbenen Patienten waren: Lymphom (76 %), Toxizität (10 %), zweites Malignom (6 %), andere Ursachen (8 %).
  • Das 10-Jahres-OS, PFS und DSS für die gesamte ITTP betrugen 41%, 38% bzw. 51% (alle CI95% im Bereich von +/- 10%).
  • Die multivariate Analyse der mit dem Langzeitergebnis zusammenhängenden Parameter bestätigte, dass weibliche Patienten ein signifikant besseres Ergebnis hatten als ihre männlichen Kollegen (10-Jahres-OS: 68% vs. 47%; HR 0,60 - CI95% 0,37-0,97; p=0,039).
  • Erhöhte Parameter des International Prognostic Index (IPI) behielten ebenfalls ihre negative prognostische Wirkung, insbesondere das
    • Alter (pr Jahr) (OS: HR 1,03 - CI95% 1,00-1,06; p=0. 004 und PFS: HR 1,03 - CI95% 1,01-1,06; p=0,03) und –
    • ein schlechter Performance Score (PS ≥2) (OS: HR 1,71 - CI95% 1,08-2,72; p=0,023 und
    • PFS: HR 1,84 - CI95% 1,18-2,86; p=0,009).
  • Die DUSP22-Analyse ergab bei sechs Patienten das Vorhandensein eines klassischen DUSP22-IRF4-Rearrangements.
  • Alle erreichten eine komplette Remission (CR), vier blieben während der gesamten Nachbeobachtungszeit in kontinuierlicher CR,
  • einer erlitt etwa 5 Jahre nach Ende der Erstlinienbehandlung einen späten Rückfall und reagierte auf die Zweitlinienbehandlung mit einer neuen anhaltenden CR, und
  • einer starb nach einer Hochdosistherapie an Sepsis, während er sich in CR befand.
  • Eine TP63-Rearrangement wurde bei einem Patienten gefunden, der auf die Versuchstherapie ansprach und sich zum Zeitpunkt der Follow-up-Analyse in Langzeit-CR befand.
  • 1 im Originalabstract zeigt das OS nach histologischen Subtypen bei den 87 Patienten, die auf DUSP22- und TP63-Rearrangements untersucht wurden.

Die langfristige Nachbeobachtung der nordischen NLG-T-01-Studie bestätigte laut den Studienautoren ein besseres Ergebnis für weibliche Patienten und eine ungünstige Prognose für erhöhte IPI-Parameter, insbesondere Alter (pro Jahr) und PS ≥ 2. Die korrelative biologische Analyse ergab ein günstiges Ergebnis für ALCL-Patienten mit DUSP22/IRF4-veränderten Tumoren versus andere histologische Subtypen, inklusive dreifach negativem ALCL.

 

Die Autoren haben bereits über eine große (n=75) Fallserie von Rückfällen im Zentralnervensystem (CNSr) bei TCL berichtet (Abstract #1382, ASH 2021). In diesem Beitrag haben die Autoren einen Vorhersagescore für CNSr bei neu diagnostizierten Patienten mit TCL entwickelt.

In einer Kohorte von Patienten mit TCL, die mit CNSr angereichert ist, konnten die Autoren mehrere mit CNSr assoziierte Risikofaktoren charakterisieren und einen prädiktiven CNSr in T-Zell-Lymphom-Index (CITI) entwickeln. Damit können die Patienten in drei verschiedene Risikogruppen eingeteilt werden. PTCL, NOS, EATL und ≥2 ENI-Stellen beeinflussten das CNSr-Risiko am stärksten. Der CITI-Score wurde in einer unabhängigen bevölkerungsbasierten Kohorte validiert. Obwohl CNSr selbst bei Hochrisikopatienten selten auftrat (7,3 %), werden ihre Daten die klinische Entscheidungsfindung unterstützen und können in künftigen Studien die Identifizierung von Patienten mit TCL mit hohem CNSr-Risiko ermöglichen.

 

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (Allo-HSCT) hat sich bei der seltenen T-prolymphozytäre Leukämie (T-PLL) als wirksam erwiesen und zu dauerhaften Remissionen und einem verbesserten Gesamtüberleben geführt. Neue Ansätze mit gut verträglichen Therapien und Medikamenten, die auf Wachstums- und Überlebenssignale wie den JAK/STAT-Signalweg oder BCL2 abzielen, wurden laut den Studienautoren kürzlich in kleinen Serien von Patienten getestet, die für eine Intensivtherapie nicht in Frage kamen.

Diese große Studie zeigt laut den Studienautoren , dass die Alemtuzumab-Therapie das Überleben von T-PLL-Patienten signifikant verbessert. Eine Konsolidierung durch Allo-HSCT sollte jedoch bei allen in Frage kommenden Patienten durchgeführt werden, die eine CR erreichen. Andere Therapeutika sollten für Rückfälle reserviert werden.

 

Hautausschlag - ein Surrogatmarker für ein günstiges Ergebnis

Mogamulizumab-kpkc (Mogamulizumab) ist ein monoklonaler Anti-CCR4-Antikörper, der zur Behandlung von rezidivierter/refraktärer Mycosis fungoides (MF) oder Sézary-Syndrom (SS) zugelassen ist. In der Phase-III-Studie MAVORIC, in der Mogamulizumab mit Vorinostat verglichen wurde, wurde bei 25 % der Patienten ein Mogamulizumab-assoziierter Hautausschlag (MAR) beobachtet, der bei Respondern häufiger auftrat als bei Non-Respondern. Dies wurde in mehreren kleinen Fallserien bestätigt, und dass MAR mit dem Ansprechen auf das Medikament und einer verlängerten Remission verbunden ist.

Die Autoren sammelten retrospektive Daten von 8 akademischen Zentren zu Patienten, bei denen ein CTCL gemäß der WHO-EORTC-Klassifikation 2018 diagnostiziert wurde und die zwischen dem 1.1.2000 und dem 31.1.2022 mindestens eine Dosis Mogamulizumab erhielten.

Baseline

  • Insgesamt wurden 159 Patienten in die Analyse einbezogen:
  • 80 (50 %) hatten eine MF-Diagnose, 67 (42 %) hatten SS und 11 (7 %) hatten andere CTCLs.
  • Das Durchschnittsalter lag bei 70 Jahren (IQR 59,5-76), 65 (41 %) waren weiblich, 124 (78 %) waren nicht-hispanische Weiße, 22 (14 %) waren schwarz.
  • Der Median der vorherigen Therapielinien lag bei 3 (0-14).
  • Bei 80% der Patienten lag der ECOG-Wert zu Beginn der Mogamulizumab-Behandlung bei 0-1.
  • Die Mehrheit der Patienten (70%, n=111) befand sich in einem fortgeschrittenen Stadium (Stadium III oder IV).
  • Bei 111 (70 %) der Patienten lag eine extranodale Erkrankung (außer der Haut) vor, und bei 80 (50 %) der Patienten war die LDH erhöht.

Mogamulizumab-assoziierter Hautausschlag

  • MAR trat bei 72 (45%) Patienten auf. Die Mehrzahl der Hautausschläge war Grad 1-2 (76%, n=55), aber 14% (n=10) entwickelten einen Grad-3-Ausschlag.
  • Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Ausschlags betrug 3,7 Monate (IQR 2,1 bis 7,6) und
  • die mediane Zeit bis zum Abklingen 4,3 Monate (IQR 1,4 bis 7,5).
  • Bei 51 von 72 Patienten, die eine MAR entwickelten, wurde eine Hautbiopsie durchgeführt.
  • Die histologischen Muster reichten von spongiotisch/psoriasiform (40 %, n=29), Interface (19 %, n=14), lichenoid (28 %, n=20), granulomatös (7 %, n=5) oder einer Kombination von Mustern.
  • Der Ausschlag trat an den Extremitäten (78 %, n=56), am Rumpf (69 %, n=50), im Gesicht/an der Kopfhaut (39 %, n=28), am Gesäß/an der Leiste (8 %, n=6) oder an einer Kombination dieser Stellen auf.
  • Von den Patienten, die eine MAR entwickelten, wurden 24 (33 %) mit topischen Steroiden, 13 (18 %) mit systemischen Steroiden, 16 (42 %) mit sowohl topischen als auch systemischen Steroiden und 12 (17 %) mit anderen Therapien behandelt, während 4 (6 %) keine Behandlung erhielten.

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 20,9 Monate, IQR: (12,0, 38,4).
  • Das mediane PFS betrug 30,5 Monate (95 % KI: 27,0 Monate bis nicht erreicht) bei Patienten, die eine MAR entwickelten, gegenüber 8,6 Monaten (95 % KI: 5,7-20,9) bei Patienten, die keine MAR entwickelten (HR=0,38, 95 % KI: 0,24-0,62, p<0,0001).
  • Das Drei-Jahres-OS für Patienten mit MAR im Vergleich zu denen ohne MAR betrug 84 % gegenüber 55 % (HR 0,3, 95 % KI: 0,14-0,63, p=0,0008).

 

  • Die Zahl der kompletten Remissionen (CR) war bei Patienten mit MAR höher (64 %; n=46) als bei Patienten, die keine MAR entwickelten (26 %; n=23).
  • Auch die Gesamtansprechrate (ORR) war bei Patienten mit MAR höher als bei Patienten ohne MAR: 85 % (n=61) gegenüber 54 % (n=47), p<0,0001.
  • Die Odds Ratio für CR bei Patienten mit MAR betrug 4,64 (95% CI: 2,37-10,25), p<0,0001.

 

  • CR und partielle Remission (PR) im Blut waren in der univariaten Analyse am prädiktivsten für ein längeres PFS mit einer HR von 0,05 (95% CI: 0,02, 0,14, p<0,001) bzw. 0,07 (95% CI: 0,03, 0,20, p<0,001).
  • Ein fortgeschrittenes CTCL-Stadium zu Beginn der Behandlung mit Mogamulizumab war ebenfalls mit einem verbesserten PFS im Vergleich zu einem frühen Stadium assoziiert, HR 0,61 (95% CI: 0,37, 1,00), p=0,05.

 

  • Bei der letzten Nachuntersuchung wurde Mogamulizumab bei 114 Patienten aufgrund von Hautausschlag (n=38), Immunereignis (n=2), Progression (n=56) oder anderen unerwünschten Wirkungen (n=22) abgesetzt.
  • Mogamulizumab wurde bei 40 Patienten mit Arzneimittelausschlag zurückgehalten.
  • Von den Patienten, die Mogamulizumab aufgrund von Hautausschlag dauerhaft absetzten, blieben 16 von 38 Patienten (42 %) bei der letzten Nachuntersuchung ohne systemische Therapie und sprachen weiterhin an;
  • die mediane Zeit ohne systemische Therapie betrug bei diesen Patienten 7,8 Monate (IQR: 6,1, 16,5).

Die Entwicklung von MAR bei Patienten mit CTCL ist laut den Studienautoren mit höheren CR- und ORR-Raten und einem deutlich längeren PFS und OS verbunden. CR/PR-Antworten im Blut waren mit einem verbesserten PFS verbunden. 40 % der Patienten, die eine MAR entwickelten und Mogamulizumab absetzten, hatten ein anhaltendes Ansprechen ohne zusätzliche systemische Therapie. Der Hautausschlag kann gemäss den Autoren ein Surrogatmarker für ein günstiges Ergebnis mit Mogamulizumab sein.

 

E7777 zeigt klinische Wirksamkeit und einen klinisch bedeutsamen Nutzen

Denileukin diftitox (Dd) ist ein rekombinantes Fusionsprotein aus Diphtherietoxin und menschlichem Interleukin-2 und war in den USA als ONTAK für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem/refraktärem CTCL zugelassen. Es wurde aufgrund von Herstellungsproblemen freiwillig vom Markt genommen. E7777 ist nun das Resultat eines verfeinerten Herstellungsprozesses und hat eine ~1,5-2 mal höhere spezifische Bioaktivität in nicht-klinischen Tests im Vergleich zu ONTAK. Es wird von der FDA als neues Medikament eingestuft.

Studienanlage

  • Studie 302 (NCT01871727) ist eine multizentrische, offene, einarmige Zulassungsstudie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von E7777 bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem CTCL.
  • E7777 wurde intravenös in einer Dosierung von 9 mcg/kg/Tag (festgelegt vom Lead-in) über 60 Minuten für 5 Tage alle 21 Tage bis zu 8 Zyklen verabreicht.
  • Zu den wichtigsten Einschluss-/Ausschlusskriterien gehörten die histopathologische Diagnose eines CTCL (MF oder SS), ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 und keine vorherige Behandlung mit ONTAK.

Baseline

  • Insgesamt wurden 112 Patienten mit CTCL im Stadium I-IV in die Studie aufgenommen: 21 in die Lead-in-Studie und 91 in die Hauptstudie.
  • Die primäre Wirksamkeitspopulation besteht aus 69 Patienten mit CTCL im Stadium I-III, die mit 9 mcg/kg/Tag behandelt wurden.
  • Die durchschnittliche Anzahl früherer Krebstherapien in Studie 302 betrug 4,0 (Bereich: 1 bis 18).
  • Fünfundvierzig Patienten (65,2 %) erhielten ≥4 vorherige Krebstherapien.
  • Ungefähr die Hälfte (34 von 69; 49,3 %) der Patienten hatte zuvor eine oder mehrere von der FDA zugelassene zielgerichtete Therapien erhalten: Romidepsin, Brentuximab oder Mogamulizumab.
  • Zu den demografischen und Ausgangscharakteristika der Patienten gehörten ein Durchschnittsalter von 64 Jahren (Spanne 28-87); ECOG-Status 0 (56,5%) und 1 (43,5%); Rasse: 72,5% Weiße, 18,8% Schwarze; 9% Andere.
  • Die Krankheitsstadien waren 43,5% IA/IB/IIA; 34,8% IIB; und 21,7% IIIA/IIIB.

Behandlungsergebnisse

  • Der Median (Bereich) der erhaltenen E7777-Zyklen betrug 6,0 (1 bis 42).
  • Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, die ORR (95% CI) nach IRC, lag bei 36,2% (95% CI: 25,0%, 48,7%), wobei 8,7% eine CR erreichten.
  • Die ORR (95 % KI) nach Prüfer betrug 42,3 % (30,6 %, 54,6 %), wobei 8,5 % eine CR erreichten (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).

 

  • Die DOR lag bei 13 (52,0%) Respondern bei mindestens 6 Monaten und bei 5 (20,0%) Respondern bei mindestens 12 Monaten.
  • Die TTR war schnell (Median=1,41 Monate); die Mehrheit der Responder (~70 %) hatte nach 1 bis 2 Behandlungszyklen ein Ansprechen.

Verträglichkeit

  • Es gab keine neuen oder unerwarteten Sicherheitsergebnisse im Vergleich zu ONTAK.
  • Bei den meisten Patienten (98,6 %) trat mindestens 1 TEAE auf.
  • Die häufigsten TEAEs waren Übelkeit (43,5 %), Müdigkeit (31,9 %) sowie erhöhte ALT-Werte, Schüttelfrost und periphere Ödeme (jeweils 27,5 %).
  • Die durchschnittliche Anzahl der TEAEs pro Proband war in den ersten 1 bis 2 Behandlungszyklen höher, nahm dann ab und blieb im weiteren Verlauf der Therapie niedrig/stabil.
  • Die wichtigsten unerwünschten Ereignisse von besonderem Interesse (AESIs), die in der Vergangenheit mit ONTAK in Verbindung gebracht wurden (d. h. Kapillarlecksyndrom, Hepatotoxizität, Infusionsreaktion und Sehstörungen), waren in unserer aktuellen Studie überwiegend Grad 1/2 und werden in einem separaten Abstract ausführlich erörtert.

E7777 bewies mit einer Dosis von 9 mcg/kg/Tag die klinische Wirksamkeit und einen klinisch bedeutsamen Nutzen bei stark vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem/refraktärem CTCL. Die ORR zeigte, dass ein erheblicher Anteil dieser stark vorbehandelten Patienten nach der Behandlung mit E7777 einen ähnlichen klinischen Nutzen erfuhr wie bei ONTAK. Die beobachteten Tumorreaktionen waren schnell, dauerhaft und tiefgreifend. E7777 wird laut den Studienautoren eine neuartige, wirksame, sichere und nicht kreuzresistente Therapieoption für CTCL-Patienten bieten, bei denen andere Behandlungen versagt haben.

 

Hodgkin Lymphomas and T/NK cell Lymphomas - Clinical and Epidemiological - Hodgkin Lymphoma - Retrospective Analyses and Prospective Trials

727

Lucille Lew-Derivry, Pauline Brice, Camille Bigenwald, et al.

Das Hodgkin-Lymphom (HL) ist eine der häufigsten Krebserkrankungen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen (AYA). Obwohl es keine spezifischen Empfehlungen für diese Altersgruppe gibt, können AYA mit HL laut den Studienautoren nach pädiatrischen oder erwachsenen therapeutischen Strategien behandelt werden. Es gibt jedoch nur sehr wenige Studien, in denen die Ergebnisse von AYA mit HL, die mit einem pädiatrischen Protokoll behandelt wurden, mit denen von AYA verglichen wurden, die mit einem Protokoll für Erwachsene behandelt wurden.

Die Autoren kommen in ihrer Arbeit zum Schluss, dass pädiatrische Protokolle für die gesamte Behandlung mehr Krankenhaustage erforderten als Protokolle für Erwachsene (26 vs. 12 Tage), was sich auf die Lebensqualität auswirken kann.

728

Steven I. Park, MD1, Stephen M. Ansell, MD, PhD2, Sharmila Giri, et al

A+AVD-Induktion gefolgt von NVB-Konsolidierung: Ermutigende klinische Ergebnisse & Sicherheit

Neuartige Behandlungsstrategien für HL im fortgeschrittenen Stadium zielen darauf ab, die Belastung durch konventionelle zytotoxische Chemo- und Strahlentherapie zu verringern und gleichzeitig eine hohe Heilungswahrscheinlichkeit beizubehalten. Dies ist besonders wichtig im fortgeschrittenen Stadium, bei dem die Erstbehandlung bei den meisten Patienten kurativ ist, die Behandlungsstrategien aber laut den Studienautoren eine Eskalation der Strahlen- oder Chemotherapie beinhalten können. Auf der Grundlage der nachgewiesenen Wirksamkeit von Brentuximab Vedotin (BV) und Nivolumab (NVB) bei HL stellten die Autoren die Hypothese auf, dass eine verkürzte Induktionstherapie mit A+AVD (BV, Doxorubicin, Vinblastin, Dacarbazin), gefolgt von einer NVB-Konsolidierung, bei Patienten mit HL in begrenztem Stadium, die nicht voluminös sind, zu hohen Ansprechraten und anhaltenden Remissionen ohne übermäßige kurz- oder langfristige Toxizität führen würde.

Studienanlage

  • In der einarmigen multizentrischen Phase-2-Studie erhielten Patienten mit zuvor unbehandeltem, nicht voluminösem HL im begrenzten Stadium (Masse < 10 cm) 3 Zyklen A+AVD, gefolgt von einer NVB-Konsolidierung mit bis zu 8 Zyklen (ACCRU-LY1601; NCT03233347).
  • Bei allen Patienten, die mit A+AVD behandelt wurden, war eine Unterstützung mit Wachstumsfaktoren (G-CSF) erforderlich.
  • Patienten, die nach der A+AVD-Induktion PET-negativ waren (Deauville-Score 1-3), erhielten eine Konsolidierungstherapie mit NVB (3 mg/kg alle 2 Wochen).
  • Patienten, die nach der A+AVD-Induktion PET-positiv waren, erhielten 4 Zyklen BV+NVB, gefolgt von einer NVB-Konsolidierung.
  • Der PET-Scan am Ende der Behandlung (EOT) wurde 8 Wochen nach der letzten Dosis von NVB durchgeführt. Das Ansprechen wurde auf der Grundlage des Lugano 2014 bewertet.

Baseline

  • Insgesamt 83 Patienten wurden in die Studie ACCRU-LY1601 aufgenommen. Die Studienrekrutierung wurde nach Erreichen der angestrebten Teilnehmerzahl abgeschlossen.
  • Bei 75 auswertbaren Patienten mit verfügbaren klinischen Daten lag das mittlere Alter bei 33 Jahren (Spanne 19-60), 49 % der Patienten waren weiblich, 88 % hatten HL im Stadium II und 33 % gaben B-Symptome an.

Verträglichkeit

  • Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen (UE) von Grad ≥ 3 im Zusammenhang mit der A+AVD-Induktion gehörten Neutropenie (31 %) und Übelkeit (6,5 %), vergleichbar mit den ECHELON1-Daten bei Patienten mit HL im fortgeschrittenen Stadium.
  • Siebenundzwanzig (35 %) Patienten entwickelten während der Behandlung mit A+AVD eine periphere sensorische Neuropathie (PN), wobei die meisten (17 Patienten) eine PN des Grades 1 aufwiesen.
  • Ein Patient (1,3 %) hatte eine PN des Grades 3.
  • Zu den NVB-bezogenen Grad ≥ 3 AEs gehörten erhöhte Lipase (6%) und Neutropenie (3%).
  • Ein Patient entwickelte während der NVB-Konsolidierung eine endokrine Störung des Grades 4 mit diabetischer Ketoazidose.

Behandlungsergebnisse

  • Von 65 Patienten, die die A+AVD-Induktion mit auswertbaren PET-Scan-Ergebnissen abgeschlossen hatten, erzielten 97 % der Patienten einen negativen Zwischen-PET-Scan.
  • Patienten, die nach der A+AVD-Induktion einen negativen Zwischen-PET-Scan erzielten, erhielten im Median 8 Zyklen NVB-Konsolidierung mit einer vollständigen Ansprechrate (CR) von 100 % auf der Grundlage eines negativen PET bei EOT.
  • Von den zwei Patienten, die nach der A+AVD-Induktion einen positiven PET-Scan aufwiesen, erhielt ein Patient 4 Zyklen BV+NVB, gefolgt von 8 Zyklen NVB-Konsolidierung gemäß dem Studienprotokoll, und erreichte bei EOT eine CR.
  • Der andere Patient mit einem Deauville-Score von 4 bei der Zwischen-PET wurde aufgrund einer PN des Grades 3 aus der Studienbehandlung genommen und befindet sich nach der Strahlentherapie in vollständiger Remission.
  • Insgesamt 2 Patienten erhielten eine Bestrahlung im Rahmen einer Nicht-Protokoll-Therapie, nachdem sie die Studienbehandlung beendet hatten.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten kam es bei allen in Frage kommenden Patienten, die gemäß dem Studienprotokoll eine Therapie erhielten, weder zu einem Fortschreiten der Krankheit noch zum Tod.

ACCRU-LY1601 zeigt laut den Studienautoren eine ermutigende Sicherheit und klinische Ergebnisse der A+AVD-Induktion, gefolgt von einer NVB-Konsolidierung, bei nicht-bulbärem HL im begrenzten Stadium. Fast alle Patienten erzielte nach verkürzter A+AVD-Behandlung ein negatives PET-Zwischenergebnis, und alle Patienten blieben nach der NVB-Konsolidierung mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten in der aktuellen Studie progressionsfrei.

 

729

Paul J Bröckelmann, Ina Bühnen, Julia Meissner, et al.

Hervorragende Wirksamkeit und günstiges Sicherheitsprofil

Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit sowie die Lebensqualität (QoL) der Anti-PD1-Hemmung als zunehmende Erstlinienbehandlung des klassischen Hodgkin-Lymphoms (HL) ist noch unbekannt. Die Autoren stellen hier die geplante 3-Jahres-Follow-up-Analyse (FU) der Phase-II-Studie NIVAHL der GHSG bei ungünstigem HL im Frühstadium vor.

Studienanlage

  • NIVAHL ist eine von Prüfärzten gesponserte randomisierte Phase-II-Studie (NCT03004833), die von Bristol-Myers Squibb finanziell unterstützt wurde.
  • Sie wurde an 28 GHSG-Studienzentren durchgeführt und umfasste 109 Patienten im Alter von 18-60 Jahren mit zentral bestätigter Erstdiagnose von ungünstigem HL im Frühstadium.
  • Die Patienten erhielten entweder
    • eine vollständig begleitende (4xnivo-AVD; Arm A) oder
    • eine sequenzielle (4xnivolumab, 2xnivo-AVD, 2xAVD; Arm B) Nivolumab-basierte Erstlinientherapie,
  • jeweils gefolgt von einer 30-Gy-Strahlentherapie an der betroffenen Stelle (IS-RT).
  • Die primäre Analyse zeigte die Machbarkeit mit einem günstigen Sicherheitsprofil und einer hervorragenden 1-Jahres-Wirksamkeit (Bröckelmann JAMA Oncol 2020).
  • Während der FU wurden die Patienten regelmäßig auf Anzeichen eines HL-Rezidivs, anhaltende oder späte Toxizitäten und die Lebensqualität anhand des EORTC QLQ-C30-Fragebogens überwacht.
  • Diese FU-Analyse der wichtigsten sekundären Endpunkte, einschließlich progressionsfreiem (PFS) und Gesamtüberleben (OS), langfristiger Sicherheit und Lebensqualität, wurde drei Jahre nach der Registrierung des letzten Patienten geplant.

Behandlungsergebnisse

  • Mit einer medianen FU von 40 Monaten wurden seit der NIVAHL-Primäranalyse keine PFS- oder OS-Ereignisse beobachtet.
  • Wichtig für die Autoren ist, dass kein Patient mit einer partiellen Remission nach zentraler Beurteilung des Ansprechens eine weitere Behandlung benötigte und alle 7 Patienten während der FU in eine komplette Remission übergingen.
  • Da keine Todesfälle verzeichnet wurden, liegt das 3-Jahres-OS in beiden Armen bei 100 % und das 3-Jahres-PFS in Arm A und B bei 98 % bzw. 100 % (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).

Verträglichkeit und Physiologieparameter

  • Es wurden keine zweiten primären Malignome gemeldet, und insgesamt wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt:
  • Während bei 13 % der Patienten eine Behandlung für potenziell behandlungsassoziierte Morbiditäten erforderlich war, benötigte kein Patient bei der letzten FU eine langfristige Kortikosteroidbehandlung.
  • Der mittlere forcierte Exspirationsdruck in einer Sekunde (FEV1) betrug zu Studienbeginn und drei Jahre nach Studienbeginn 91,1 % (Standardabweichung (SD) 13,6 %) bzw. 94,7 % (SD 13 %).
  • Die mittlere hämoglobinbereinigte Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCOc) lag bei Studienbeginn und 3 Jahre nach Studienbeginn bei 86,2% (SD 16,5%) bzw. 81,0% (SD 22,6%).
  • Während der FU wurden keine kardialen Ereignisse >°1 gemeldet, und die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) lag bei der letzten FU bei 93 % der Patienten im Normalbereich.

QoL

  • Der mediane globale Gesundheitsscore und die globale Lebensqualität nach EORTC QLQ-C30 verbesserten sich im Laufe der Zeit und lagen
    • bei Studienbeginn bei 64 (SD 22) und 80 (SD 16),
    • ein Jahr nach Studienbeginn bei 76 (SD 17) und 87 (SD 15) und
    • drei Jahre nach Studienbeginn bei 82 (SD 15) und 92 (SD 11).
  • Relevante Müdigkeit bestand bereits vor der Behandlung (mittlerer Müdigkeitsscore, Differenz zum alters- und geschlechtsbereinigten Referenzwert für die deutsche Bevölkerung: 22 (SD 30)),
  • verschlechterte sich kurzzeitig während der Behandlung
    • nach Chemotherapie: 38 (SD 27),
    • nach Strahlentherapie: 27 (SD 23),
  • verschwand aber im Laufe der Zeit
    • 1 Jahr nach Aufnahme in die Studie: 10 (SD 23),
    • 3 Jahre nach Aufnahme in die Studie: -3 (SD 18); vgl. Abbildung 2 im Originalabstract.

Diese vorgeplante FU-Analyse bestätigt laut den Studienautoren die hervorragende Wirksamkeit und das günstige Sicherheitsprofil dieses Therapieansatzes. Darüber hinaus scheinen sich Lebensqualität und Müdigkeit während der verlängerten FU im Vergleich zum Ausgangswert deutlich zu verbessern. Aufbauend auf der NIVAHL-Studie wird die bevorstehende Phase-II-INDIE-Studie der GHSG (NCT04837859) eine individualisierte Immuntherapie mit Tislelizumab bei HL-Patienten im Frühstadium untersuchen. Die Autoren vermuten, dass wahrscheinlich nicht alle Patienten eine vollständige Chemoimmuntherapie und eine konsolidierende IS-RT benötigen, somit dürfte INDIE die erste Studie sein, die eine chemo- und strahlentherapiefreie Erstlinienbehandlung von HL bei optimal ansprechenden Patienten untersucht.

 
730

Robert Stuver, Laure Michaud, Carla Casulo, et al.

BV-AVD-Programm nach wie vor sehr aktiv und gut verträglich

Rund 15 % der Patienten mit voluminösem HL erleiden laut den Studienautoren einen Rückfall. Die Autoren haben bereits über die Ergebnisse einer multizentrischen Pilotstudie berichtet, in der 4 Zyklen Brentuximab Vedotin (BV) und Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD) verabreicht wurden, gefolgt von einem der 4 Ansätze, wenn die Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-4 negativ war. Das Behandlungsprogramm war hochaktiv und gut verträglich. Sie stellen nun erweiterte Ergebnisse und eine prognostische Bewertung des metabolischen Tumorvolumens (MTV) und der PET2-Ergebnisse vor.

Studienanlage

  • Die vollständige Methodik wurde bereits veröffentlicht (Kumar et al., J. Clin Oncol. 2021):
  • Patienten mit unbehandeltem HL wurden in eine von 4 aufeinander folgenden Kohorten aufgenommen.
  • In Kohorte 1 (C1) kamen Patienten mit einem der folgenden ungünstigen (UF) Risikofaktoren in Frage: voluminöse mediastinale Masse, ESR ≥ 50 mm/h oder ≥ 30 mm/h bei B-Symptomen, extranodaler Befall, > 2 Lymphknotenstellen oder infradiphragmatische Erkrankung.
  • Für C2 galten dieselben Kriterien, mit der Ausnahme, dass die Masse nach der Memorial Sloan Kettering (MSK)-Definition definiert wurde (maximaler transversaler oder koronaler Durchmesser der größten Masse > 7 cm).
  • In C3 und C4 mussten alle Patienten die MSK-Kriterien für Bulk erfüllen.
  • Alle Kohorten erhielten BV-AVD x 4.
  • Patienten mit einem PET-negativen Ansprechen nach 4 Zyklen erhielten in C1 eine 30-Gy-Bestrahlung an der betroffenen Stelle (ISRT),
  • in C2 eine 20-Gy-ISRT, in C3 eine 30-Gy-Konsolidierungs-Volumen-RT (CVRT) und in C4 keine RT.
  • Bei 84 Patienten in der MSK wurde die MTV zu Beginn der Studie anhand des Schwellenwerts für den maximalen Standard-Uptake-Wert (SUV) von 41 % gemessen.
  • Interims-PET nach 2 Zyklen wurde anhand einer 5-Punkte-Skala interpretiert, wobei Werte ≤ 3 als negativ angesehen wurden.

Studienergebnisse

  • Von 117 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, schlossen 116 die Chemotherapie ab.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,6 Jahren (6,7, 5,3, 4,5 und 3,3 Jahre für C1-4) gab es 8 Progressionsereignisse und 2 Todesfälle.
  • Seit der ursprünglichen Veröffentlichung kam es bei einem Patienten in C4 zu einer weiteren Progression.
  • Der Medianwert für PFS und OS wurde in beiden Gruppen nicht erreicht.
  • Das gesamte 4-Jahres-PFS und OS lag bei 93 % bzw. 98 %.
  • Das 4-Jahres-PFS für C1-4 lag bei 93%, 96%, 90% bzw. 93% (p=0,78).

Anschließend wurden die Ergebnisse anhand von MTV und PET2 verglichen.

  • Bei 84 Patienten, bei denen das MTV zu Beginn der Studie bestimmt wurde, lag der Medianwert des MTV bei 150 (Bereich 13-827) cm3.
  • Unter Verwendung des medianen MTV zur Stratifizierung der Patienten betrug das 4-Jahres-Gesamtüberleben in der Gruppe mit hohem MTV (n=43) gegenüber der Gruppe mit niedrigem MTV (n=41) 91% bzw. 100% (p=0,047).
  • Vierzehn Patienten (12 %) hatten ein positives PET2.
  • Das Vier-Jahres-PFS in der PET2-positiven gegenüber der negativen Gruppe lag bei 79 % bzw. 95 % (p=0,02).
  • Nach MTV und PET2 betrug das 4-Jahres-PFS in den Gruppen MTV-niedrig/PET2-negativ (n=36), MTV-niedrig/PET2-positiv (n=5), MTV-hoch/PET2-negativ (n=38) und MTV-hoch/PET2-positiv (n=5) jeweils 100 %, 100 %, 95 % und 60 % (p=0,001) (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Innerhalb dieser 4 Gruppen gab es 4 Progressionsereignisse, 2 in der MTV-high/PET2-negativen Gruppe und 2 in der MTV-high/PET2-positiven Gruppe.
  • Die 2 Patienten in der MTV-hoch/PET2-negativen Gruppe hatten einen Deauville-Score (DS) von 2 bei PET2 und entwickelten dann einen DS4 bei PET4;
  • 1 Patient erhielt als Salvage R-ICE (mit gleichzeitiger CD20-Expression), gefolgt von einer autologen Transplantation (autoSCT),
  • und 1 Patient erhielt als Salvage Pembrolizumab-GVD, gefolgt von autoSCT.
  • Die 2 Patienten in der MTV-hoch/PET2-positiven Gruppe hatten DS4 auf PET2 und PET4.
  • Ein Patient erhielt eine zusätzliche ICE-Therapie mit anschließender Bestrahlung und autoSCT.
  • Der andere Patient hatte eine negative PET4-Biopsie und schloss eine CVRT ab, erlitt aber 2 Monate später einen Rückfall und erhielt eine zusätzliche ICE und autoSCT.
  • Alle 4 Patienten sind nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 65 (28-86) Monaten nach der autoSCT weiterhin krankheitsfrei.

Das BV-AVD-Programm ist nach wie vor sehr aktiv und gut verträglich, auch wenn laut den Studienautoren bei bestimmten Patienten keine konsolidierende RT durchgeführt wird. Die MTV- und PET2-Basistests weisen auf eine ungünstige Kohorte hin, die ein höheres Risiko für ein Therapieversagen aufweist.

 
731

Ranjana H. Advani, Abraham Avigdor, Anna Sureda, et al.

Induktionstherapie mit Pembrolizumab, gefolgt von einer Chemotherapie, wird gut vertragen

Erst kürzlich zeigte Pembrolizumab, gefolgt von Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD), laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patienten mit neu diagnostiziertem, frühem ungünstigem oder fortgeschrittenem klassischen Hodgkin-Lymphom (cHL) (Allen et al. 2021; Blood 137:1318-26). Die aktuelle Phase-2-Studie KEYNOTE-C11 (NCT05008224) untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab, gefolgt von AVD-Chemotherapie und Pembrolizumab-Konsolidierung bei Patienten mit unbehandeltem, frühem ungünstigem oder fortgeschrittenem cHL ohne Strahlentherapie. Hier stellen die Autoren die Ergebnisse einer im Protokoll festgelegten Zwischenanalyse zur Wirksamkeit vor.

Studienanlage

  • In Frage kommende Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit neu diagnostiziertem cHL im frühen, ungünstigen oder fortgeschrittenen Stadium erhielten eine Induktionstherapie mit Pembrolizumab 200 mg IV an Tag 1 alle 3 Wochen (Q3W) für 3 Zyklen.
  • Auf die Pembrolizumab-Monotherapie folgte eine PET2-Bestimmung zur Beurteilung des Ansprechens.
  • Alle Patienten erhielten dann 2 Zyklen AVD in Standarddosis an Tag 1 und 15 für 2 Zyklen (Chemotherapiephase 1), gefolgt von PET3.
  • PET3-negative Patienten (Deauville-Score 1-3) erhielten je nach Stadium/Bulk 2-4 zusätzliche Zyklen AVD.
  • Patienten im Alter von ≤60 Jahren, die PET3-positiv waren (Deauville-Score 4-5), erhielten 2-4 Zyklen eskaliertes Bleomycin plus Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Procarbazin und Prednison (esc BEACOPP, Chemotherapiephase 2).
  • Am Ende der Chemotherapie erhielten alle Patienten eine Konsolidierung mit 4 Zyklen Pembrolizumab 400 mg Q6W.
  • Eine post-hoc-Zwischenanalyse wurde für Patienten durchgeführt, die die Behandlung entweder erreicht oder vor der Bewertung des PET3-Ansprechens abgebrochen hatten.

Baseline

  • Es wurden 146 Patienten mit unbehandeltem cHL in die Studie aufgenommen.
  • Das mittlere Alter (Spanne) betrug 34,5 Jahre (18-78);
  • 29 (20 %) der Patienten hatten eine ausgedehnte Erkrankung, 81 (55 %) bzw. 61 (42 %) hatten eine fortgeschrittene bzw. frühe ungünstige Erkrankung, und bei 4 (3 %) fehlten Angaben zur Krankheitsgruppe.

Behandlungsergebnisse

  • Zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs lag der Median (Bereich) der Nachbeobachtungszeit bei 3,2 Monaten (1,0-8,9).
  • Von 146 Patienten erhielten 46 (32 %) eine Pembrolizumab-Monotherapie,
  • 42 (29 %) eine Chemotherapie der Phase 1,
  • 34 (23 %) eine Chemotherapie der Phase 2 und
  • 7 Patienten eine Pembrolizumab-Konsolidierung.
  • Insgesamt 101 Patienten erreichten die PET2-Bewertung oder setzten die Pembrolizumab-Monotherapie aus irgendeinem Grund vor PET2 ab.
  • Davon waren 26 (26 %) PET2-negativ, 53 (52 %) PET2-positiv, 9 (9 %) brachen die Behandlung ab, und bei 13 (13 %) fehlten die Daten.
  • Insgesamt 56 Patienten erreichten die PET3-Bewertung oder brachen die Behandlung während der Chemotherapiephase 1 ab.
  • Davon waren 38 (68 %) PET3-negativ, 4 (7 %) PET3-positiv, 11 (20 %) hatten die Behandlung abgebrochen, und bei 3 (5 %) Patienten fehlten Daten.

Verträglichkeit

  • Unerwünschte Ereignisse (AEs) jeglichen Grades traten bei 108 von 146 (74%) Patienten auf, die eine Pembrolizumab-Monotherapie oder -Konsolidierung erhielten,
  • bei 63 von 89 (71%), die AVD erhielten, und
  • bei 1 von 2 (50%), die BEACOPP erhielten.
  • Unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 wurden bei 20 von 146 (14%) Patienten gemeldet, die eine Pembrolizumab-Monotherapie oder -Konsolidierung erhielten,
  • bei 48 von 89 (54%) Patienten, die AVD erhielten, und
  • bei 1 von 2 Patienten, die BEACOPP erhielten.
  • Es gab keine Todesfälle aufgrund von arzneimittelbedingten Ereignissen.
  • Immunvermittelte Ereignisse wurden bei 28 (19%) Patienten gemeldet, die eine Pembrolizumab-Monotherapie oder -Konsolidierung erhielten.
  • Bei den meisten handelte es sich um geringgradige 1-2 Ereignisse, die bei 20 (14%) Patienten gemeldet wurden, am häufigsten Hyperthyreose (5%) und Hypothyreose (3%).
  • Es gab keine Todesfälle aufgrund von immunvermittelten Ereignissen.

Die Induktionstherapie mit Pembrolizumab, gefolgt von einer Chemotherapie, wurde laut den Studienautoren gut vertragen, wobei 26 % der Patienten nach der ersten Behandlung mit Pembrolizumab allein ein PET2-negatives Ansprechen und 68 % ein PET3-negatives Ansprechen erreichten. Die Daten dieses PET-angepassten Schemas zeigen gemäss den Autoren eine vielversprechende Antitumoraktivität. Es gibt keine Sicherheitsbedenken während der Behandlung. Dies deutet darauf hin, dass dieses Schema eine wirksame Behandlungsoption für diese Patientengruppe sein könnte. Am ASH werden die Daten der vollständigen, im Protokoll vorgesehenen Zwischenanalyse zur Futility vorgestellt.

732

Anna Santarsieri, Emily Mitchell, Katherine Sturgess, et al.

Eine retrospektive Studie der Autoren hat gezeigt, dass Erwachsene, die mit der Erstlinientherapie BEACOPDac (eBPDac) behandelt wurden, einen geringeren Bedarf an Bluttransfusionen und eine frühere Rückkehr der Menstruation im Vergleich zu eBPP-Patienten in der realen Welt haben, ohne dass die klinische Wirksamkeit im Vergleich zu HD18 eBPP-Patienten abnimmt (Santarsieri et al Blood 2021). Um die Toxizitätsunterschiede besser zu verstehen, haben die Autoren diese Studie durchgeführt, um die Mutationsbelastung der hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPC) bei Patienten zu vergleichen, die Procarbazin und Dacarbazin enthaltende Therapien erhalten haben. Bekanntlich schädigen Chemotherapeutika die DANN. Dieser Mutationsprozess ist wahrscheinlich die Ursache für viele der langfristigen Chemotherapie-Toxizitäten. Über die durch HL-Therapien verursachten Mutationssignaturen und Mutationsbelastungen ist allerdings kaum etwas bekannt, auch wenn vor einiger zeit eine neue Mutationssignatur (SBS25) in zwei HL-Zelllinien beschrieben wurde (Petljak et al Cell 2019).

Die Autoren konnten zeigen, dass Dacarbazin-haltige Therapien (ABVD und eBPDac) im Vergleich zu Procarbazin-haltigen eBPP eine geringere Mutationslast auf HSPCs übertragen und dass Procarbazin der Wirkstoff ist, der für die SBS25-Mutationssignatur verantwortlich ist. Diese Arbeit ist für die Autoren ein Musterbeispiel dafür, wie die Genomanalyse als Grundlage für therapeutische Entscheidungen bei Krebs genutzt werden kann. Ihre retrospektive Analyse liefert starke Belege dafür, dass eBPDac eine hochwirksame HL-Behandlung ist, und angesichts der eindeutigen Vorteile für die genomische Gesundheit der HSPC möchten sie Kliniker, die HL-Patienten eBPP anbieten, ermutigen, den Ersatz von Procarbazin durch Dacarbazin zu erwägen.

Hodgkin Lymphomas and T/NK cell Lymphomas - Clinical and Epidemiological - Mature T- and NK-cell Lymphomas - Prospective Trials and a Retrospective Analysis

Kombination von Sintilimab und P-GEMOX: Vielversprechende klinische Aktivität

In einer Phase-II-Studie zeigte der PD-1 mAb Sintilimab laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit als Monotherapie bei r/r ENKTL (Tao, Signal Transduct Target Ther, 2022). Darüber hinaus haben die Autoren zuvor eine retrospektive Studie mit PD-1 mAb in Kombination mit P-GEMOX zur Behandlung fortgeschrittener ENKTL-Patienten durchgeführt, die eine günstige Antitumoraktivität mit einem nicht überlappenden Toxizitätsprofil zeigte (Cai, Signal Transduct Target Ther, 2020). Daher haben sie diese prospektive Phase II-Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Sintilimab plus P-GEMOX als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem ENKTL zu untersuchen.

Studienanlage

  • Es handelt sich um eine prospektive, einarmige, offene, multizentrische, klinische Phase-II-Studie (NCT04127227).
  • Erwachsene therapienaive Patienten mit histologisch bestätigtem ENKTL vom nasalen Typ, die mindestens eine messbare oder auswertbare Läsion aufwiesen, wurden für sechs Zyklen Sintilimab 200 mg plus Pegaspargase 2000 U/m2 (Tag 1), Gemcitabin 1g/m2(Tag 1 und 8) und Oxaliplatin 130 mg/m2 (Tag 1) (Induktionsphase),
  • gefolgt von Sintilimab 200 mg alle 3 Wochen (Erhaltungsphase) für bis zu 2 Jahre oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu inakzeptablen Toxizitäten eingeschlossen.
  • Bei verbleibenden Läsionen nach der Induktionstherapie ist eine Involved Field Radiotherapy (IFRT) zulässig.

Baseline

  • Es wurden 27 Patienten eingeschlossen. Das mediane Alter betrug 38 Jahre (Bereich 25-72), 19 (70,4%) waren männlich,
  • 14 (22,2%) Patienten hatten einen PINK-E-Score ≥ 3 Punkte (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Von 24 auswertbaren Patienten lag die ORR bei 100 % (24/24) und die CR-Rate erreichte 87,5 % (21/24, vgl. Abbildung 1, 2im Originalabstract).

Behandlungsergebnisse

  • Zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs hatten 18 Patienten 6 Zyklen der Induktionstherapie abgeschlossen und waren in die Erhaltungsphase eingetreten,
  • bei einem Patienten kam es nach 4 Zyklen der Behandlung zu einem Fortschreiten der Erkrankung, und die EoT-CR-Rate der Induktionsphase beträgt 13/19 (68,4%).
  • Die mediane Zeit bis zum Ansprechen (TTR) betrug 1,6 (1,4-3,8) Monate.
  • In der Erhaltungsphase erreichten 5 weitere Patienten eine CR und
  • zum Zeitpunkt der Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 16,7 (3,0-32,0) Monate.
  • Die mOS- und mPFS-Werte wurden nicht erreicht,
  • die geschätzte 1-Jahres-OS-Rate lag bei 100 %,
  • die 1-Jahres-PFS-Rate bei 95 %.

Verträglichkeit

  • Alle (100 %) Patienten erlitten TRAE beliebigen Grades.
  • Die häufigste Toxizität war Neutropenie (96,3 %), und
  • die meisten TRAEs wurden während der ersten beiden Zyklen der Induktionstherapie gemeldet.
  • Zu den TRAE des Grades 3-4, die bei ≥5% der Patienten gemeldet wurden, gehörten
    • Neutropenie (48,1%),
    • erhöhte Triglyceride (37,0%),
    • Leukopenie (29,5%),
    • Anämie (25,9%),
    • Thrombozytopenie (25,9%),
    • vermindertes Albumin (7,4%) und
    • erhöhte Lipase (7,4%).
  • Immunbedingte AEs (irAEs) wurden bei 16 Patienten gemeldet, darunter eine Hypothyreose des Grades 3, die bei einem Patienten (3,7 %) zum dauerhaften Abbruch der Behandlung führte, und
  • die übrigen irAEs waren alle vom Grad 1-2.
  • Alle TRAEs waren beherrschbar, und nur 1 Patient brach die Behandlung aufgrund von TRAEs während der Erhaltungsphase ab.

Die Kombination von Sintilimab und P-GEMOX hat laut den Studienautoren eine vielversprechende klinische Aktivität mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil gezeigt. Dies unterstützt die Immunochemotherapie als neue Erstlinien-Behandlungsoption für Patienten mit fortgeschrittenem ENKTL.

 

Zusatz von Bv zu G bei R/R CD30+ PTCLs sowohl bezüglich ORR als auch CR aktiv

Die Autoren haben eine Phase-2-Studie für R/R CD30+ PTCL in Kombination mit Gemcitabin (G) und Brentuximab Vedotin (Bv) konzipiert, um die Gesamtansprechrate (ORR) um 15% im Vergleich zur Gemcitabin-Monotherapie (35%) zu erhöhen [O'Connor, 2019] und um unter sekundären Endpunkten die BV-Aufrechterhaltung und die Auswirkung sowohl der CD30-Expression als auch des löslichen CD30 (sCD30) auf Ansprechen und Überleben zu bewerten (NCT03496779).

Studienanlage

  • Patienten mit bestätigtem CD30+ (≥5%) PTCL mit messbarer Erkrankung, die auf 1-3 systemische Therapien (mit Ausnahme von G und Bv) versagt hatten oder refraktär waren und einen ECOG-Performance-Status < 3 aufwiesen, kamen in Frage.
  • Die Patienten erhielten 4 (28-tägige) Zyklen der Induktionsphase mit G und Bv (GBvIP) (G: 1000 mg/m² an D1 und D15 plus Bv: 1,8 mg/kg an D8),
  • gefolgt von bis zu 12 (21-tägige) Zyklen der Erhaltungsphase mit Bv (1,8 mg/kg) bei Patienten mit kompletter (CR) oder partieller Remission (PR), die nicht für eine SZT in Frage kamen.

Baseline

  • Es wurden 71 Patienten mit PTCL (47 Männer, 24 Frauen) rekrutiert.
  • Bei der zentralen pathologischen Untersuchung nach den WHO-Kriterien von 2017 wurden nodales TFH-PTCL (34; 47,9%) [einschließlich AITL (27; 38%) und anderes nodales PTCL-TFH (7; 9,9%)], ALK- ALCL (14; 27%), PTCL-NOS (9; 13%), ALK+ ALCL (5; 7%), EATL (2; 2,8%) und andere Entitäten (7; 9,9%) festgestellt.
  • Das Durchschnittsalter betrug 66 Jahre (20-79),
  • 65 Patienten (91,6%) befanden sich im Stadium III-IV.
  • Der ECOG-Status war bei 45 Patienten (63 %) ≥ 2.
  • Die Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 1 (57), 2 (11) oder 3 (3) und
  • 28 Patienten (39,4%) hatten eine refraktäre Erkrankung.

Behandlungsergebnisse

  • In der Intention-to-treat-Analyse betrug die ORR nach GBvIP 46,5%, einschließlich CR (14; 19,7%) und PR (19; 26,8%).
  • Von den 33 Respondern begannen 27 mit einer BvMP-Behandlung, während 1 Patient nicht ansprach (mit SD, aber komplettem metabolischem Ansprechen).
  • Die mediane Anzahl der BvMP-Zyklen betrug 9 (Bereich 1-12).

Verträglichkeit

  • Mindestens eine G≥3-AE wurde bei 58/71 Patienten während GBvIP und bei 11/28 Patienten während BvMP festgestellt.
  • AE führten bei 9/71 Patienten (GBvIP) und 14/28 Patienten (BvMP) zum Abbruch der Behandlung.
  • Insgesamt wurde eine Polyneuropathie von G≥1 bei 9/71 Patienten (GBvIP) und 14/28 Patienten (BvMP) festgestellt.

Weitere Behandlungsergebnisse

  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,5 (0,5-42,1) Monaten (mo) betrugen das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) 4,5 mo (95%CI [3,5 - 10]) (vgl. Abbildung 1A im Originalabstract) bzw. 12,9 mo (95%CI [8,6 - 25,5]).
  • Bei den 33 Patienten mit PR/CR nach GBvIP betrug die Dauer des Ansprechens seit Einschluss (DOR) 15,8 Monate (95%CI [10,4 - (-)]).

 

  • Die univariate Analyse ergab, dass die ORR durch einen hohen LDH-Wert (p=0,008) negativ beeinflusst wurde, wobei der Einfluss des ECOG-Werts (p=0,058) grenzwertig war.
  • Sowohl das PFS als auch das OS wurden durch den Status der refraktären Erkrankung beim Screening (p=0,031 und p=0,007) und die Nicht-ALCL-Histologie (p=0,049 und p=0,041) reduziert.

CD30-Ergebnisse

  • Die CD30-Expression wurde an Tumorproben untersucht, die entweder beim Screening (55,5 %) oder (falls nicht verfügbar) bei der Diagnose (39,7 %) oder bei einem früheren Rezidiv (4,8 %) entnommen wurden.
  • Bei Patienten mit ALCL war die CD30-Expression konstant und hoch (>75% der Tumorzellen), zusammen mit einer signifikant höheren Konzentration von sCD30 im Vergleich zu Patienten ohne ALCL.
  • Bei nicht ALCL-Patienten lag der Medianwert der CD30-positiven Tumorzellen bei 12,5 % [0 - 12,5].
  • Bei den Nicht-ALCL-Patienten fanden wir einen hohen Einfluss der sCD30-Konzentration von >120 ng/ml auf ORR, DOR, PFS und OS, während die CD30-Expression auf den Tumorzellen die Ergebnisse nicht zu beeinflussen schien. (vgl. Abbildung 1B; Tabelle 1 im Originalabstract).

Gemäß der anfänglichen Hypothese der Studienautoren ist der Zusatz von Bv zu G bei R/R CD30+ PTCLs sowohl in Bezug auf ORR als auch auf CR aktiv. Bei Patienten, die auf die Therapie ansprechen, deutet die DOR von mehr als 15 Monaten mit sehr langen Ansprechzeiten auf den Wert der Bv-Erhaltung hin. Es überrascht die SAutoren nicht, dass ALCL-Patienten mit besseren Ergebnissen assoziiert wurden. Doch diese Behandlung ist auch bei Nicht-ALCL-Patienten wirksam, einschließlich eines erheblichen Anteils von TFH-Lymphompatienten.

In Übereinstimmung mit einem früheren Bericht [Horwitz, 2014] konnten die Autoren keinen eindeutigen Einfluss der CD30-Expression auf Tumorzellen feststellen. Doch sie zeigen, dass der sCD30-Serum-Grundwert zu Beginn der Behandlung stark mit dem Ansprechen und dem Behandlungsergebnis korrelierte.

 

Extranodale NK/T-Zell-Lymphome (ENKTL) sind aggressive lymphatische Malignome, die vor allem in Asien und Südamerika vorkommen und in der westlichen Welt selten sind. Die Autoren führten eine retrospektive Analyse von EBMT-Registerdaten und Daten aus Registern kooperierender asiatischer Zentren in China und Südkorea durch.

Es galten folgende Einschlusskriterien:

  • Patienten mit bestätigtem ENKTL, Alter ≥18 Jahre,
  • erste HSCT zwischen 2013 und 2020,
  • vorherige autologe Stammzelltransplantation erlaubt.
  • Die Ergebnisdaten wurden ab dem Tag der HSCT bis zum jeweiligen Ereignis berechnet.

In einer großen Kohorte asiatischer und europäischer Patienten konnten die Autoren zeigen, dass die HSZT ein wirksamer Behandlungsansatz für fortgeschrittene ENKTL ist: Fast die Hälfte der Patienten erreichte ein Langzeitüberleben. Diese Ergebnisse, die erzielt wurden, nachdem die Mehrzahl der Patienten vor der Transplantation mit einer modernen ASP-haltigen Therapie behandelt worden war, sind im Vergleich zu früheren Analysen laut den Studienautoren positiv zu bewerten und zeigen, dass die HSZT die bevorzugte Option für jüngere Patienten mit ENKTL ist. Die Verabreichung von PD-1-Antikörpern vor einer HSCT könnte gemäss den Autoren dazu beitragen, mehr Patienten für eine HSCT zu gewinnen, ohne die Behandlungsergebnisse oder die GvHD negativ zu beeinflussen.

 

Patienten, die mehr Nivo erhalten konnten, zeigten bessere Wirksamkeitsergebnisse

Dosisangepasstes (DA)-EPOCH (Etoposid, Prednison, Vincristin, Doxorubicin und Cyclophosphamid) ist laut den Studienautoren eine Erstlinien-Chemotherapieoption für periphere T-Zell-Lymphome (PTCL). Doch nur eine Minderheit der Patienten kann mit einer Heilung rechnen. Die Immun-Checkpoint-Blockade (CPB) erreichte in Phase-I/II-Studien bei stark vorbehandelten PTCL eine Gesamtansprechrate (ORR) von 30 %. Bei einigen Patienten, die nicht darauf ansprachen, kam es zu einer schnellen oder übermäßigen Progression. Eine zytotoxische Chemotherapie kann die CPB ergänzen, indem sie die Expression von Neoantigenen erhöht und so die Resistenz aufgrund der schwachen Immunogenität des Tumors überwindet (Blood Advances. 2021).

Studienanlage

  • Die Autoren haben eine Phase-I-Studie durchgeführt, bei der eine flache Dosis des Anti-PD1-Antikörpers Nivolumab (Nivo) in Kombination mit DA-EPOCH bei neu diagnostizierten PTCLs eingesetzt wurde.
  • Die Patienten durften vor der Aufnahme in die Studie einen Chemotherapiezyklus erhalten.
  • Die Patienten erhielten Nivo (360 mg), gefolgt von DA-EPOCH alle 21 Tage für 6 oder 5 Zyklen (bei vorheriger Chemotherapie), wenn keine Toxizität oder mangelnde Wirksamkeit auftrat.
  • Bei immunbedingten unerwünschten Ereignissen (irAE) wurde die Behandlung mit Nivo so lange ausgesetzt, bis der Grad (G) 1 erreicht war und die Patienten ≤10 mg Prednison erhielten.
  • Bei jeder irAE des Grades G3 wurde Nivo während des folgenden Zyklus zurückgehalten, und bei einem Wiederauftreten wurde Nivo dauerhaft abgesetzt.
  • Bei nach Protokoll definierten schweren G3-irAE (z. B. Pneumonitis) oder G4-irAE wurde Nivo in den verbleibenden Zyklen nicht mehr eingesetzt.
  • Nach Abschluss der Chemotherapie hatten die Patienten die Möglichkeit, eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) durchzuführen.
  • Das Ansprechen wurde mittels PET/CT nach 2 Zyklen Nivo + DA-EPOCH und nach dem letzten Zyklus anhand der RECIL-Kriterien beurteilt.

Baseline

  • Tabelle 1 im Originalabstract zeigt die Patientencharakteristika der 18 eingeschlossenen Patienten.
  • Neun der 18 Patienten wurden vor der Aufnahme in die Studie wie folgt behandelt:
    • ein Zyklus einer Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis (N=6), orales Methotrexat (N=1, SPTCL) und systemische Steroide (N=2).
  • Die EPOCH-Dosis reichte von -6 bis +3 (Median: -1).

Verträglichkeit

  • Alle Dosisreduzierungen erfolgten aufgrund einer G4-Thrombozytopenie.
  • Insgesamt wurden 10 % (N=8 von 77) der Behandlungszyklen um mehr als 3 Tage verzögert;
  • keine Verzögerung war auf eine unzureichende hämatologische Erholung zurückzuführen.
  • Immunbedingte AEs aller Grade traten bei 78% (N=14) der Patienten auf, und
  • 39% (N=7) der Patienten hatten irAEs ≥ Grad 3.
  • Bei 44 % (N=8) der Patienten musste die Behandlung mit Nivo aufgrund von irAEs abgebrochen werden.
  • Bei den 8 Patienten, deren irAEs zum Absetzen von Nivo führten, trat die irAE vor dem zweiten oder dritten Zyklus von Nivo + DA-EPOCH auf.
  • Bei keinem der 6 Patienten, die vor der Aufnahme in die Studie einen Zyklus einer Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis erhalten hatten, trat eine irAE auf, die eine Dosisunterbrechung oder das Absetzen von Nivo zur Folge hatte, während
  • bei 8 von 12 Patienten, die keinen vorherigen Zyklus einer Chemotherapie auf Anthrazyklinbasis erhalten hatten, eine irAE auftrat, die eine Dosisunterbrechung oder das Absetzen von Nivo erforderte.

Behandlungsergebnisse

  • Die Zwischen- und Endinduktions-ORR betrug 94% (6 CR, 11 PR; 1 (6%) hatte SD) bzw. 89%.
  • Am Ende der Induktion beobachteten wir 11 CR, 5 PR und 2 PD.
  • Abbildung 1 im Originalabstract zeigt das Ansprechen auf Nivo + DA-EPOCH und die Dauer des Ansprechens.
  • 2 Patienten erhielten eine Konsolidierung mit ASCT.
  • Die Anzahl der Nivo-Dosen war signifikant mit einem verbesserten Ansprechen verbunden (CR vs. PR vs. PD);
  • Patienten, die mehr Nivo-Dosen erhielten, erreichten eher eine CR (p=0,0066).
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 707 Tagen (95% CI: 399-962) beträgt das
  • mediane EFS 373 Tage (95% CI: 214-616), das
  • mediane PFS 434 Tage (95% CI: 225-666) und das
  • mediane OS 714 Tage (95% CI: 309-NR).
  • Sondierende Analysen, einschließlich der Expression von PD-1 und PDL-1, werden derzeit durchgeführt.

Wie von den Autoren erwartet traten in der gesamten Kohorte häufig irAEs auf, die vielfach zum Abbruch der CPB führten. Sie beobachteten jedoch keine Hyperprogressionsereignisse, und es traten keine dosislimitierende irAEs bei Patienten auf, die zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten. Patienten, die mehr Nivo erhalten konnten, zeigten bessere Wirksamkeitsergebnisse. Angesichts der Hochrisikomerkmale dieser Kohorte, des beobachteten Ansprechens bei seltenen Subtypen, des ermutigenden PFS mit einer langen medianen Nachbeobachtungszeit und des akzeptablen Toxizitätsprofils ist laut den Studienautoren eine weitere Untersuchung chemoimmuntherapeutischer Behandlungsstrategien gerechtfertigt.

 

Primärer Endpunkt nicht erreicht

Vorläufige Studien deuten auf eine Wirksamkeit des Hypomethylierungsmittels 5-Azacytidin bei rezidivierten/refraktären Angioimmunoblastische T-Zell-Lymphome (AITL) -Patienten hin (Blood. 2018; 132(21):2305-09). Die Autoren stellen hier die Endergebnisse der ORACLE-Studie (NCT03593018) vor, einer Phase-III-Studie, in der CC-486, eine orale Form von 5-Azacytidin, mit einer vom Prüfarzt gewählten Monotherapie verglichen wurde.

  • Es wurden 86 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem AITL oder nodalem follikulärem Helfer-T-Zell-Lymphom zwischen CC-486 (n=42) und der Wahl des Prüfarztes (Gemcitabin, n=24, Bendamustin n=16, Romidepsin n=4) randomisiert.
  • CC-486 wurde in einer Tagesdosis von 300 mg/Tag (200 mg/Tag bei asiatischen Patienten, basierend auf früheren Phase-I-Pharmakokinetik-Ergebnissen) jeden Tag für 14 Tage von 28-Tage-Zyklen verabreicht, bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität.
  • Gemcitabin und Bendamustin wurden jeweils für 6 Zyklen verabreicht, während Romidepsin bis zum Fortschreiten der Erkrankung verabreicht wurde.

Baseline

  • Das Durchschnittsalter lag bei 69 Jahren (IQR 62-76), und das Verhältnis zwischen Männern und Frauen betrug 1,4.
  • Die Patienten hatten im Median 2 (IQR 1-2) vorangegangene Behandlungslinien erhalten,
  • 90,6 % von ihnen befanden sich in einem fortgeschrittenen Stadium (III-IV),
  • 57 % hatten eine erhöhte LDH, 23,3 % hatten einen ECOG-Performance-Status >1, 31,4 % einen IPI-Score von 4-5 und 35,8 % hatten eine Knochenmarksbeteiligung.

Behandungsergebnisse

  • Die Patienten erhielten im Median 5,5 (IQR 2;14) Zyklen CC486 und jeweils 2 (1-4), 3,5 (2-6) und 13,5 (5-25) Zyklen Gemcitabin, Bendamustin und Romidepsin.
  • Der primäre Endpunkt wurde nach einem Follow-up von 14,4 Monaten analysiert.
  • Das mediane PFS im CC-486-Arm betrug 5,6 (95%CI, 2,66-8,11) Monate gegenüber 2,8 (95%CI, 1,87-4,83) Monaten im Standardarm (stratifizierter Log-Rank-Test p=0,0421), mit einer Hazard Ratio von 0,634 (95%CI, 0,38; 1,07), die die erforderliche Signifikanz von p<0,025 nicht erreichte.
  • Das mediane Gesamtüberleben betrug 18,4 Monate (95%CI, 12,9-31,5) in der CC-486-Gruppe gegenüber 10,3 (95%CI, 4,2-13,5) in der Standardgruppe, mit einer Hazard Ratio von 0,557 (95%CI, 0,323-0,961).
  • Die Raten des besten Gesamtansprechens und des vollständigen Ansprechens nach 3 Monaten betrugen in der CC-486-Gruppe 33,3 % (95 %CI, 19,6 %-49,5 %) bzw. 11,9 % (95 %CI, 4 %-25,6 %) gegenüber 43,2 % (95 %CI, 28,3 %-59,0 %) und 22,7 % (95 %CI, 11,5 %-37,8 %) in der Standardgruppe.

Verträglichkeit

  • Die häufigsten (>40%) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE) im CC-486-Arm gegenüber dem Standard-Arm waren:
  • Störungen des Blut- und Lymphsystems (76,2% gegenüber 93%) [Neutropenie (42,9% gegenüber 58,1%) und Thrombozytopenie (23,8% gegenüber 48,8%)], Infektionen (35,7% gegenüber 67,4%), gastrointestinale Störungen (71,4% gegenüber 55,8%).
  • Mindestens eine TEAE des Grades 3/4 trat bei 76,2 % der Patienten im CC-486-Arm gegenüber 97,7 % in der Standardgruppe auf, und
  • mindestens eine schwerwiegende TEAE trat bei 26,2 % der Patienten im CC-486-Arm gegenüber 44,2 % der Patienten in der Standardgruppe auf.

Die zentrale pathologische Untersuchung bestätigte die Diagnose von AITL und TFH-PTCL in 69 bzw. 9 Fällen.

  • Die Autoren wiesen TET2-, RHOA-, DNMT3A- und IDH2-Mutationen in 68/77 (88 %), 51/75 (68 %), 24/75 (32 %) und 25/75 (33 %) Proben nach.
  • Keine dieser Mutationen war mit dem PFS oder OS der gesamten Population oder der mit 5-Azacytidin behandelten Patienten assoziiert.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt nicht. Die Autoren vermuten dafür die optimistische Hypothese einer Verbesserung des PFS, was dazu führte, dass die Studie nur 86 Patienten umfasste, vermutlich zu wenig aussagekräftig für die Feststellung eines klinisch bedeutsamen Unterschieds. 5-Azacytidin wies im Vergleich zur Standardbehandlung laut den Studienautoren ein günstiges Sicherheitsprofil auf und wurde mit einer Verlängerung des Gesamtüberlebens in Verbindung gebracht. Dies deutet für die Autoren darauf hin, dass dieses Medikament eine Rolle bei der Behandlung von TFH-PTCL spielen und in Kombination mit anderen Wirkstoffen untersucht werden könnte.

 

Romidepsin plus Pembrolizumab: Hohe Ansprechraten und verlängerte Remissionen

Pembrolizumab und Romidepsin haben einzeln betrachtet eine bescheidene Aktivität bei (r/r TCL). Auf der Grundlage ihres Wirkmechanismus stellten die Autoren die Hypothese auf, dass ihre Kombination eine synergistische Grundierung des Immunsystems bewirken könnte, die zu dauerhaften Reaktionen führt. Hierin berichten sie über die aktualisierten Ergebnisse einschließlich Überlebensanalyse der Phase-I/II-Studie bei Patienten mit r/r TCL, die nach mindestens einer vorherigen systemischen Behandlung ein Fortschreiten der Erkrankung hatten (NCT03278782).

Studienanlage

  • Es wurden 38 Patienten in diese Studie aufgenommen (6 Patienten in der Phase I und 32 in den Phase-II-Teilen). Die Behandlung bestand aus Pembrolizumab 200 mg an Tag 1 und Romidepsin 14 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 in einem 21-tägigen Zyklus.
  • Die maximale Anzahl der Zyklen betrug 35.
  • die 6 Patienten, die in den Phase-I-Teil aufgenommen wurden, wurden in die Bewertung des Ansprechens einbezogen.

Baseline

  • Die Anzahl der Patienten in der Intention-to-treat-Population (ITT) für den primären Endpunkt des Gesamtansprechens (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract) betrug 38;
  • das Durchschnittsalter lag bei 67 Jahren, wobei die Männer überwogen (57,9 %).
  • Die Mehrheit der Patienten (86,8 %) war über 60 Jahre alt.
  • Die LDH-Werte waren bei 68,4 % erhöht, und 63,2 % der Patienten befanden sich im Stadium III/IV der Erkrankung.
  • Die mediane PD-L1-Expression betrug 7,5 % (IQR 0-30, max. 95).

Verträglichkeit

  • Die häufigsten unerwünschten Ereignisse ≥ Grad 3 waren Infektionen (n=11) und Thrombozytopenie (n=10).
  • Drei Patienten brachen die Therapie wegen immunbedingter unerwünschter Ereignisse (iRAEs) ab - Zytokinsturm Grad 1 (n=1), Gastritis Grad 3 (n=1), Kolitis Grad 4 (n=1);
  • 2 Patienten mit Pneumonitis Grad 2 setzten die Behandlung nach Abklingen mit Steroiden fort.

Behandlungsergebnisse

  • Achtundzwanzig Patienten schlossen mehr als einen Zyklus ab;
  • von den 10 Patienten, die nur einen Zyklus abschlossen, starben 6 innerhalb des ersten Monats aufgrund eines schlechten PS und PD.
  • Bei zwei Patienten kam es innerhalb der ersten 10 Tage der Behandlung zu einer Hyperprogression.
  • Die vorläufige CR am Ende von 3 Zyklen betrug 28,9% und die endgültige CR am Ende von 6 Zyklen 34,2% mit einer endgültigen ORR von 39,5%.
  • Alle 5 Patienten mit iRAEs sind weiterhin in CR.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33,5 Monaten betrug das mediane OS 52,4 Monate (95% CI: 28 ~ NA Monate);
  • 23 Patienten (60,5%) leben noch.
  • Die mediane PFS-Zeit betrug 29,5 Monate (95% CI: 14,7 ~ NA Monate);
  • die Anzahl der Ereignisse betrug 10, 7, 3, 2, 1 in den ersten 5 Jahren.
  • 2 Patienten wurden erfolgreich zu einer allogenen SZT übergeleitet.
  • Es gab mehr Responder bei anderen Rassen (57 %) im Vergleich zu Weißen (34 %).

Die Kombination von Romidepsin und Pembrolizumab führt laut den Studienautoren zu hohen Ansprechraten und verlängerten Remissionen. Die Kombination verbessert das PFS und OS verglichen mit den zugelassenen Einzelwirkstoffen bei Patienten mit r/r TCL. Weitere Studien, die die Rolle der Tumormikroumgebung untersuchen, werden am ASH vorgestellt.

 

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