64th ASH Annual Meeting and Exposition
December 10-13, 2022
  • Aggressive Lymphomas - Prospective Therapeutic Trials - Frontline Treatment of Large B-cell Lymphoma
  • Aggressive Lymphomas - Prospective Therapeutic Trials - Immune Based and Targeted Therapies in Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma

Aggressive Lymphomas - Prospective Therapeutic Trials - Frontline Treatment of Large B-cell Lymphoma

Jüngste Daten zeigen laut den Studienautoren , dass die Bestrahlung PET-negativer Stellen nach einer Chemo-Immuntherapie bei DLBCL im Frühstadium vermeidbar ist. Dennoch werden große Areale bei der Diagnose nach einer Rituximab-Chemotherapie (R-CT) bestrahlt, wohingegen residuale Uptake-Areale (RUA) an anderen Stellen als Versagen angesehen werden. Da PET-Negativität für die Definition einer kompletten Remission (CR) zwingend erforderlich ist, stellten die Autoren die Hypothese auf, dass PET-negative Areale nach R-CT unabhängig von ihrer Größe zu Beginn keine Konsolidierungs-RT benötigen.

Die vorliegende Studie dient der Bewertung der Rolle der RT bei PET-negativen und PET-positiven DLBCL-Patienten mit niedrigem Risiko nach R-CT

Dabei weisen die erhobenen Daten laut den Studienautoren darauf hin, dass die Bestrahlung nur von Stellen mit einzigartiger PET-RUA, unabhängig von der Ausdehnung der Erkrankung zu Beginn, als sinnvolle Strategie für DLBCL-Patienten mit niedrigem Risiko angesehen werden kann. Bei einer massiven Erkrankung ermöglichte die PET-gesteuerte RT bei etwa der Hälfte der Patienten in dieser kleinen Serie eine Schonung der RT. Zudem garantierte die Konsolidierungs-RT bei Patienten mit fokaler Rest-PET-Positivität eine ausgezeichnete Prognose (17/17 geheilt) und kann gemäss den Autoren als sinnvolle Option angesehen werden.

 

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Sirpa Leppa, Judit M. Jørgensen, Marja-Liisa Karjalainen-Lindsberg, et al.

Ergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit ermutigend

Die Autoren haben eine Phase-II-Studie der Nordic Lymphoma Group (NLG-LBC-06) konzipiert, um die Durchführbarkeit und Wirksamkeit einer biologisch risikoangepassten Behandlungsstrategie bei jungen Patienten mit aggressiven B-Zell-Lymphomen mit hohem Risiko zu untersuchen.

Studienanlage

  • Eingeschlossen wurden Patienten im Alter von <65 Jahren mit einem aggressiven B-Zell-Lymphom mit hohem Risiko (altersbereinigter internationaler Prognoseindex (aaIPI) ≥2 und/oder ortsspezifische Risikofaktoren für einen Rückfall im zentralen Nervensystem (ZNS)).
  • Alle Patienten erhielten zwei Zyklen R-CHOP-21 mit hochdosiertem Methotrexat (HD) am Tag 15 und je nach den biologischen Risikofaktoren entweder
  • vier zusätzliche Kurse von zweiwöchentlichem R-CHOP mit Etoposid (R-CHOEP-14; keine biologischen Risikofaktoren) oder
  • vier Kurse von dosisangepasstem Etoposid, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison und Rituximab (DA-EPOCH-R; biologische Risikofaktoren).
  • Darüber hinaus erhielten alle Patienten eine Behandlung mit R-HD-Cytarabin.
  • Biologisches Hochrisiko wurde definiert als Vorhandensein von mindestens einem der folgenden Faktoren: C-MYC-Translokation, DH, 17p/TP53-Deletion, Koexpression von MYC und BCL2 (doppelte Proteinexpression; DPE), P53+ und/oder CD5+.

Baseline

  • Zwischen August 2017 und Januar 2021 wurden 127 Patienten in 14 nordischen Zentren rekrutiert.
  • Bei der zentralen pathologischen Überprüfung wurden vier Fälle aufgrund einer erfolglosen Stratifizierung ausgeschlossen.
  • Das Durchschnittsalter der teilnehmenden Patienten lag bei 55 Jahren (Spanne 19-64).
  • Die Mehrheit der Patienten hatte DLBCL nicht anderweitig spezifiziert (n=102; 83%), eine Erkrankung im Stadium IV (n=84; 68%), eine erhöhte LDH (n=107; 87%) oder B-Symptome (n=72; 59%).
  • C-MYC-Translokation, DH, 17p/p53-Deletion, DPE, P53+ und CD5+ wurden in 20 (17%), 14 (11%), 19 (17%), 39 (32%), 17 (14%) bzw. 8 (7%) der Fälle beobachtet.
  • Einundsechzig Patienten (50 %) wurden in die biologische Hochrisikogruppe eingestuft.
  • Die meisten Patienten (n=112; 91%) erhielten den vollen Behandlungsplan.
  • Darüber hinaus erhielten dreiundzwanzig Patienten (19 %) eine Strahlentherapie nach Protokoll.

Von den 111 Patienten, die sich am Ende der Immunchemotherapie einer Beurteilung des Ansprechens unterzogen, erreichten 87 (78 %) eine komplette metabolische Remission.

  • Ein Behandlungsabbruch wurde bei 23 (19 %) Patienten verzeichnet; sieben davon aufgrund von Nebenwirkungen, fünf aufgrund einer primär refraktären Erkrankung und 10 aufgrund eines Lymphomrezidivs oder einer Progression während der Nachbeobachtung, darunter zwei ZNS-Ereignisse und ein Todesfall aufgrund einer anderen Erkrankung.
  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37 Monaten (1-63) betrugen die 3-Jahres-FFS-, die progressionsfreie Überlebens- (PFS) und die Gesamtüberlebensrate (OS) 79%, 83% bzw. 90%.
  • Das Ergebnis war bei Patienten mit hohem und niedrigem biologischem Risiko vergleichbar (vgl. Abbildung 1, links im Originalabstract).
  • Auf der Grundlage eines vorgeplanten historischen Vergleichs und nach Korrektur für Alter und aaIPI war das FFS der biologischen Hochrisikogruppe (HR, 0,89; 95 % CI 0,38-1,71; p=0,58; Abbildung 1, rechts im Originalabstract) und der gesamten NLG-LBC-06-Studienpopulation (HR, 1,03; 95 % CI 0,60-1,79; p=0,91) vergleichbar mit dem FFS der in unserer früheren NLG-LBC-05-Studie behandelten Patienten (Leppä et al., 2019).
  • In einer multivariaten Analyse mit Alter und aaIPI blieb die 17p/TP53-Deletion der einzige signifikante biologische Risikofaktor für Progression und Tod.

Eine Stratifizierung nach biologischen Risikofaktoren ist laut den Studienautoren machbar. Die Ergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit sind ermutigend und vergleichbar mit einer früheren Studie der Autoren mit einer geringen Anzahl von Behandlungsfehlern und günstigen Überlebensraten. Darüber hinaus deuten ihre Ergebnisse darauf hin, dass eine Intensivierung der Behandlung die negativen Auswirkungen der biologischen Risikofaktoren, abgesehen von der 17p/TP53-Deletion, überwinden kann.

 

Genexpressionsprofile können Subtypen des DLBCL identifizieren, die von einer zusätzlichen Gabe von Bortezomib zu R-CHOP in der Ersttherapie profitieren könnten

Die REMoDL-B-Studie verglich R-CHOP mit R-CHOP + Bortezomib (RB-CHOP) beim DLBCL, stratifiziert nach Ursprungszellen (COO), die durch das Genexpressionsprofil (GEP) bestimmt wurden. Die primäre Analyse der Studie mit einem mittleren FU von 30 Monaten zeigte keinen Unterschied im PFS oder OS nach Behandlungsarm. Eine retrospektive Analyse mit Hilfe eines auf Genexpression basierenden Klassifizierers identifizierte eine molekulare hochgradige Gruppe (MHG) mit unterschiedlichen molekularen Merkmalen. Die Autoren stellen eine Aktualisierung dieser Analyse und die Endergebnisse der offenen, randomisierten, adaptiven Phase-3-Studie für Patienten mit Lymphomen vom Typ der aktivierten B-Zellen (ABC), B-Zellen mit Keimzentrum (GCB) oder MHG vor.

Studienanlage

  • In Frage kamen Patienten mit unbehandeltem, histologisch bestätigtem DLBCL im Stadium I-IV, die >18 Jahre alt waren, einen ECOG-Performance-Status≤2 aufwiesen und eine ausreichende Herz-, Lungen-, Nieren- und Leberfunktion hatten, um eine Chemotherapie in voller Dosis zu vertragen.
  • Patienten mit ausreichendem Material aus den Erstbiopsien für GEP wurden ab Zyklus 2 randomisiert zwischen R-CHOP oder RB-CHOP, stratifiziert nach internationalem prognostischem Index (IPI) und COO.
  • Die COO-Klassifizierung wurde im Rahmen der Studie mit dem automatischen DLBCL-Klassifikator rechtzeitig vor der Randomisierung vorgenommen und retrospektiv durch Hinzufügen des MHG-Klassifikators neu bewertet.

Baseline

  • 801 der 1.077 registrierten Patienten wurden in der endgültigen Analyse als ABC-, GCB- oder MHG-Typ identifiziert.
  • 128 wurden nicht klassifiziert und bei 148 war die diagnostische Biopsieprobe unzureichend.
  • Das Durchschnittsalter lag bei 65 Jahren (Spanne 20-86 Jahre),
  • 67 % der Patienten befanden sich im Stadium III/IV,
  • 48 % hatten eine abnormale LDH,
  • 29 % eine Bulk-Disease, 17 % einen hohen IPI und 30 % einen hohen intermediären IPI,
  • 31 % ABC, 59 % GCB und 10 % MHG.

Behandlungsergebnisse

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 64 Monaten bei den noch lebenden Patienten ergab sich kein Gesamtnutzen von Bortezomib für das PFS oder OS (5-Jahres-PFS von 64% bei R-CHOP und 70% bei RB-CHOP HR, 0,81 p=0,085, 5-Jahres-OS von 76% vs. 79% HR, 0,86; p=0,32).
  • Ein besseres PFS und OS mit RB-CHOP wurde jedoch bei ABC-Patienten beobachtet;
  • 5-Jahres-PFS von 54% mit R-CHOP gegenüber 69% mit RB-CHOP (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract);
  • 5-Jahres-OS von 67% im R-CHOP-Arm gegenüber 80% im RB-CHOP-Arm: OS HR 0,58; (95% CI, 0,35 bis 0,95) p=0,032.
  • Das PFS war bei MHG-Patienten signifikant verbessert: 5-Jahres-PFS 29 % mit R-CHOP gegenüber 55 % mit RB-CHOP: HR 0,46 (95 % KI 0,26-0,84) p=0,011 (vgl. Abbildung 2 im Originalabstract).
  • Das 5-Jahres-OS betrug 48% vs. 60% HR, 0,62; 95% (CI, 0,32 bis 1,20) p=0,156.
  • Die Ergebnisse werden nach LymphGen-Klassifikation dargestellt.

Verträglichkeit

  • Unerwünschte Ereignisse waren ähnlich denen, die zuvor berichtet wurden, wobei die häufigste hämatologische Toxizität des Grades 3 oder schlechter bei 38 % der R-CHOP-Patienten und 42 % der RB-CHOP-Patienten auftrat.

Durch die Erstellung von Genexpressionsprofilen können laut den Studienautoren Subtypen des DLBCL identifiziert werden, die von einer zusätzlichen Gabe von Bortezomib zu R-CHOP in der Ersttherapie profitieren könnten, insbesondere die ABC- und MHG-Typen.

 

Durchführbarkeit und Wirksamkeit der HCT-ASCT bei ausgewählten älteren Patienten mit neu diagnostizierter PCNSL wurde in einem multizentrischen Rahmen bestätigt

Eine auf Methotrexat (HD-MTX) basierende Induktions-Chemoimmuntherapie, gefolgt von einer Hochdosis-Chemotherapie und einer autologen Stammzelltransplantation (HCT-ASCT) hat sich laut den Studienautoren bei jüngeren und ausgewählten älteren PCNSL-Patienten als durchführbar und wirksam erwiesen. Ihr Ziel war es, diesen Behandlungsansatz bei Patienten über 65 Jahren mit neu diagnostizierter PCNSL in einer multizentrischen Studie zu untersuchen.

Studienanlage

  • Diese offene, multizentrische, einarmige Phase-II-Studie wurde an 15 deutschen Zentren durchgeführt (DRKS 00011932).
  • Zu den wichtigsten Zulassungskriterien zählten neu diagnostiziertes PCNSL, Immunkompetenz, Alter > 65 Jahre, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) ≤ 2 und eine ausreichende Organfunktion.
  • Die Induktionsbehandlung bestand aus zwei 21-tägigen Zyklen von HD-MTX 3,5 g/m² (Tag 1), Cytarabin 2 g/m² zweimal täglich (Tage 2, 3) und Rituximab 375 mg/m² vor und nach jeder Chemotherapie mit Stammzellgewinnung nach dem ersten Zyklus.
  • Patienten, bei denen die Krankheit nicht fortschritt, erhielten anschließend eine Konsolidierungsbehandlung mit HCT-ASCT mit Rituximab 375 mg/m² (Tag -8), Busulfan 3,2 mg/kg (Tage -7, -6), Thiotepa 5 mg/kg/d (Tage -5, -4) und Reinfusion von Stammzellen (Tag 0).

Baseline

  • Zwischen November 2017 und September 2020 registrierten die Autoren 57 Patienten.
  • Fünf Patienten wurden wegen systemischer Lymphom-Manifestation, fehlender messbarer radiologischer Läsion(en), unzureichender Nierenfunktion, ECOG PS >2 und Verschlechterung vor Beginn der Studienbehandlung ausgeschlossen.
  • Schließlich wurden 52 in Frage kommende Patienten in die ITT-Population aufgenommen.
  • Das Durchschnittsalter lag bei 72 Jahren (Spanne 65-80 Jahre), 27/52 (51,9 %) der Patienten wiesen zu Beginn der Studie einen ECOG-PS > 1 auf.
  • Alle Patienten begannen mit der Induktions-Chemo-Immuntherapie, 45 von 52 (86,5 %) schlossen die Induktionsbehandlung ab.
  • Siebenunddreißig von 52 (71,2 %) Patienten wurden einer HCT-ASCT unterzogen.

Verträglichkeit

  • Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse waren Infektionen, Nierenversagen und (zerebro-)vaskuläre Ereignisse, die hauptsächlich während der Induktionstherapie auftraten.
  • Insgesamt starben 22 (42,3 %) Patienten, davon 12 (23,1 %) ohne Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit oder einen Rückfall.
  • Drei (5,8 %) Patienten starben aufgrund von behandlungsbedingten Komplikationen, alle während der Induktionsbehandlung.
  • Ein weiterer Patient starb innerhalb von 30 Tagen nach der HCT-ASCT an einer tödlichen viralen Lungenentzündung,
  • die wichtigsten anderen nicht behandlungsbedingten Todesursachen waren Spätinfektionen und (zerebro)vaskuläre Ereignisse.

Behandlungsergebnisse

  • Einundvierzig von 52 (78,8 %) Patienten sprachen auf die Induktionstherapie an;
  • 23 (44,2 %) Patienten erreichten ein (unbestätigtes) vollständiges Ansprechen und 11 (21,2 %) Patienten ein teilweises Ansprechen 30 Tage nach der HKT-ASCT.
  • Nach einer geschätzten medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten betrug das PFS nach 12 und 24 Monaten 57,7 % (95 % CI 43,2-69,7 %) bzw. 54,8 % (40-67,4 %);
  • das mediane PFS betrug 41,1 Monate (95 % CI 6,7 bis nicht berechenbar).
  • Das Gesamtüberleben nach 12 und 24 Monaten betrug 63,1 % (95 % CI 48,4-74,7 %) bzw. 60,5 % (95 % CI 45,5-72,5 %);
  • das mediane OS lag bei 41,1 Monaten (95 % CI 10,3 bis nicht berechenbar).
  • Bei den 37 Patienten, die sich einer HCT-ASCT unterzogen, lagen die 2-Jahres-PFS- und OS-Raten bei 71,7 % (95 % CI 53,4-83,8 %) bzw. 80,8 % (95 % CI 63,8-90,3 %).

Die Durchführbarkeit und Wirksamkeit der HCT-ASCT bei ausgewählten älteren Patienten mit neu diagnostizierter PCNSL wurde laut den Studienautoren in einem multizentrischen Rahmen bestätigt. Die Überlebensraten sind mit denen jüngerer Kohorten vergleichbar. Die abschließende Datenanalyse ist derzeit im Gange und wird auf der Tagung im Detail vorgestellt werden.

 

Glofit + R-CHOP könnte für die ambulante Behandlung geeignet sein

Die Bivalenz von Glofitamab für CD20 ermöglicht die Kombination mit Anti-CD20-Antikörpern, einschließlich Rituximab. Glofitamab hat als Einzelwirkstoff bei Patienten mit stark vorbehandeltem und/oder hochrefraktärem DLBCL eine hohe Wirksamkeit gezeigt (Dickinson et al. ASCO 2022).

Vorläufige Ergebnisse aus der Sicherheitsphase der laufenden NP40126-Studie (NCT03467373) haben gezeigt, dass Glofitamab (Glofit) + R-CHOP als Erstlinientherapie bei Patienten mit DLBCL verträglich ist (Ghosh et al. ASH 2021); hier präsentieren die Autoren Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten sowohl aus dem Sicherheitsteil als auch aus der Expansionsphase dieser Studie.

Studienanlage

  • Die Patienten erhielten R-CHOP in Zyklus (C)1 mit dem Ziel der Tumorentfernung, um das Risiko eines Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) zu verringern.
  • Insgesamt wurden 6-8 21-tägige Zyklen von R-CHOP verabreicht.
  • Intravenöses Glofitamab wurde während C2 (Tag [D]8, 2,5 mg; D15, 10 mg) und in der Zieldosis (30 mg) ab C3D8 verabreicht (21-tägige Zyklen).
  • Bei den Patienten, die in der Expansionsphase eingeschlossen wurden, lag die Krankenhauseinweisung im Ermessen des Prüfarztes.

Baseline

  • Zum Zeitpunkt des Cut-offs (25. Mai 2022) waren 56 Patienten eingeschlossen (Sicherheitspopulation);
  • von diesen hatten 46 ihre geplante EOT-Bewertung erreicht (EOT-Population).
  • Zwei Patienten in der EOT-Population wurden aus der Studie genommen, bevor sie Glofitamab erhielten (infusionsbedingte Reaktion [IRR] des Grades [Gr] 5 im Zusammenhang mit Rituximab bei C1D1; Thrombose des Grades 4 nach R-CHOP);
  • die Gesamtzahl der Patienten, die Glofitamab 30 mg + R-CHOP erhielten, betrug 44.
  • Das Durchschnittsalter lag bei 68 Jahren (Spanne: 21-84), und
  • 54 Patienten (96,4 %) hatten eine Erkrankung im Ann-Arbor-Stadium III/IV.
  • In der EOT-Population betrug der mediane IPI-Score 3 (IPI 1: 2,2% [1/46], IPI 2: 30,4% [14/46], IPI 3: 34,8% [16/46], IPI 4: n= 28,3 [13/46], IPI 5: n= 4,3% [2/46]).

Behandlungsergebnisse

  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Monaten (Bereich: 5,1-10,3) lag die Rate des vollständigen Ansprechens auf den Stoffwechsel bei 76,1% (35/46) und die Gesamtansprechrate bei 93,5% (43/46) in der EOT-Population (BOR).

Verträglichkeit

  • Von den 56 Patienten in der Sicherheitspopulation traten bei 40 (71,4%) Patienten Gr ≥3 AEs und bei 13 (23,2%) Patienten Gr ≥3 AEs in Verbindung mit Glofitamab auf.
  • Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (SAE) wurden bei 18 (32,1 %) Patienten und SAE im Zusammenhang mit Glofitamab bei fünf (8,9 %) Patienten gemeldet.
  • Bei drei (5,4 %) Patienten wurden SARs der Stufe 5 gemeldet (COVID-19-Pneumonie, n=2; IRR auf Rituximab, n=1).
  • SARs, die zu einer Dosisänderung/-unterbrechung von Glofitamab führten, traten bei 11 (19,6 %) Patienten auf, darunter COVID-19-Pneumonie (n=3) und COVID-19 (n=2).
  • Die mediane Dosisintensität betrug 100% für alle R-CHOP-Komponenten.
  • Es wurde eine SAR gemeldet, die zum Absetzen von Glofitamab führte (zerebrovaskulärer Unfall, der nicht mit Glofitamab in Verbindung gebracht wurde).

 

  • Es gab keine schwerwiegenden CRS-Ereignisse des Grades 3-5, und ein CRS des Grades 1-2 wurde von sechs (10,7%) Patienten gemeldet: Gr 1, n=4; Gr 2, n=2.
  • Alle CRS-Ereignisse traten im Verlauf von C2-3 auf und waren wieder verschwunden.
  • Neurologische AEs (NAEs) traten bei 22 (39,3 %) Patienten auf (die meisten davon waren Gr ≤2 [20/22]);
  • zu den NAEs der Stufe 3 gehörten ein zerebrovaskulärer Unfall (n=1) und Herpes zoster (n=1).
  • Es wurden keine Glofitamab-bedingten NAEs gemeldet, die potenziell mit einem Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndrom vereinbar wären.
  • Eine Neutropenie wurde bei 27 (48,2 %) Patienten (Gr ≥3 Neutropenie: Gr 3, n=6; Gr 4, n=19) und eine schwere Infektion bei neun (16,1 %) Patienten gemeldet.

Die geringe Inzidenz und der geringe Schweregrad von CRS, die minimale Toxizität und die vielversprechende Wirksamkeit deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass Glofitamab sicher mit R-CHOP als Behandlung mit fester Dauer für Patienten mit DLBCL in der Erstlinie kombiniert werden kann. Die Dosisintensität von R-CHOP wurde bei allen Patienten beibehalten. Glofit + R-CHOP könnte nach Ansicht der Autoren für die ambulante Behandlung geeignet sein.

 

Monotherapie mit Mosunetuzumab: Weiterhin vielversprechende Wirksamkeit mit dauerhaftem Ansprechen

Die Monotherapie mit Mosunetuzumab (Mosun) hat in einer laufenden Phase-I-Studie bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem DLBCL ein dauerhaftes vollständiges Ansprechen gezeigt (Budde et al. JCO 2022). Frühe Daten aus einer multizentrischen Phase-I/II-Studie (NCT03677154) bei älteren/untrainierten Patienten mit zuvor unbehandeltem DLBCL zeigten eine vielversprechende Wirksamkeit mit dauerhaftem Ansprechen und überschaubarer Sicherheit der 1L-Mosun-Monotherapie (Olszewski et al. EHA 2021). Hier berichten die Autoren über aktualisierte Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens einem Jahr nach Ende der Behandlung (EOT).

Studienanlage

  • Teilnahmeberechtigt waren Patienten im Alter von ≥80 Jahren oder 60-79 Jahren mit einer Beeinträchtigung von ≥1 Aktivität des täglichen Lebens (ADL) oder instrumenteller ADL oder einer eingeschränkten Herz-, Nieren- oder Leberfunktion, die den Einsatz von CIT in voller Dosierung ausschloss.
  • Prednison mit oder ohne Vincristin war in der Vorphase erlaubt.
  • Die Patienten erhielten eine Step-up-Dosierung des Zyklus (C) 1 mit intravenösem Mosun an den Tagen (D) 1 (1mg), 8 (2mg) und 15 (13,5 oder 30mg) und 13,5mg oder 30mg Mosun an Tag (D1) jedes folgenden 21-tägigen Zyklus (1/2/13,5mg und 1/2/30mg).
  • Bei Patienten mit komplettem Ansprechen (CR) wurde Mosun nach 8 Zyklen abgesetzt;
  • bei Patienten mit partiellem Ansprechen (PR) oder stabiler Erkrankung (SD) konnte Mosun bis zu 17 Zyklen fortgesetzt werden.
  • Patienten, die in zwei Kohorten zur Sicherheitsevaluierung eingeschrieben waren, erhielten Mosun 1/2/13,5 mg oder 1/2/30 mg, und Patienten in der Expansionsphase erhielten Mosun 1/2/30 mg (Einschreibung im Juli 2021 abgeschlossen).

Hier berichten die Autoren über kombinierte Daten für die beiden Dosierungen.

Baseline

  • Bis zum 01. Juni 2022 hatten 54 Patienten Mosun erhalten (13,5 mg, n=8; 30 mg, n=46) und alle waren hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auswertbar.
  • Das Durchschnittsalter betrug 83 Jahre (Spanne: 65-100), 33 (61%) der Patienten waren weiblich, 35 (65%) hatten einen ECOG PS 0-1, 30 (56%) hatten Ann Arbor Stadium III-IV und 44 (81%) hatten einen International Prognostic Index Score ≥2.
  • Die mediane Anzahl der erhaltenen Zyklen betrug acht (Spanne: 1-16); drei Patienten mit PR setzten die Behandlung nach C8 fort.

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 23,3 Monate (Spanne: 0-36).
  • Die besten Gesamtansprechraten (ORR) und CR-Raten lagen bei 56% (30/54) bzw. 43% (23/54).
  • Das Ansprechen nach EOT (primärer Zeitpunkt für die Beurteilung des Ansprechens) betrug in beiden Dosierungskohorten zusammen: ORR, 43% (23/54); CR, 35% (19/54); PR, 7% (4/54); SD, 2% (1/54); progrediente Erkrankung, 33% (18/54).
  • Die mediane Dauer der CR betrug 15,8 Monate (95 % KI: 8,5 - nicht abschätzbar);
  • von den 23 Patienten, die eine CR (zu einem beliebigen Zeitpunkt) erreichten, blieb die CR bei 11 Patienten für mehr als 12 Monate erhalten (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Die 12-monatige progressionsfreie Überlebensrate betrug 39 % (95 % KI: 25,8-52,8).
  • Explorative Biomarker-Analysen der Tumorzusammensetzung ergaben bei Respondern im Vergleich zu Non-Respondern erhöhte Konzentrationen von CD8+ T-Zellen zu Studienbeginn.

Verträglichkeit

  • Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet;
  • 98% der Patienten hatten ≥1 unerwünschtes Ereignis (AE);
  • 48% hatten eine AE des Grades (gr) 3/4.
  • Eine SAR, die zum Abbruch der Behandlung führte, wurde bei einem Patienten gemeldet (Nierenversagen; kein Zusammenhang mit Mosun).
  • Tödliche SARs traten bei drei Patienten auf: ein natürlicher Tod und zwei durch COVID-19 verursachte Lungenentzündungen (keine davon wurde als Mosun-bedingt angesehen).
  • Häufige (>10%) behandlungsbedingte SARs waren Hautausschlag (31%), CRS (26%) und Müdigkeit (26%).
  • Zehn Patienten hatten ein CRS der Stufe 1 und vier ein CRS der Stufe 2.
  • Seit dem letzten Stichtag wurden keine CRS der Stufe 3+ und keine neuen CRS gemeldet.
  • Eine Neutropenie wurde bei 15 % der Patienten festgestellt (Gr. 2, 2 %; Gr. 3/4, 13 %), und eine febrile Neutropenie (Gr. 3) wurde bei einem Patienten festgestellt.
  • Die mediane Dauer der Neutropenie betrug 12 Tage (Bereich: 7-28).
  • Schwerwiegende Infektionen wurden bei 22 % der Patienten gemeldet (Gr 3, 17 %; Gr 5, 4 % [alle aufgrund von COVID-19-Pneumonie]).
  • Es wurden keine ICANS im Zusammenhang mit Mosun gemeldet.

Die Monotherapie mit Mosun zeigte laut den Studienautoren weiterhin eine vielversprechende Wirksamkeit mit dauerhaftem Ansprechen und einem überschaubaren Sicherheitsprofil. Diese Daten sprechen nach Ansicht der Autoren für eine mögliche künftige Rolle von Mosun bei älteren/ungeeigneten Patienten mit zuvor unbehandeltem DLBCL und könnten dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, deren Tumore auf eine Behandlung mit bispezifischer Antikörper-Monotherapie ansprechen.

Aggressive Lymphomas - Prospective Therapeutic Trials - Immune Based and Targeted Therapies in Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma

YTB323 (Rapcabtagene Autoleucel) ist laut den Studienautoren ein autologer, CD19-gerichteter CAR-T-Zell-Tx, der mit der innovativen T-Charge™-Plattform hergestellt wird, die CAR-T-Zellen in einem schnellen Herstellungsprozess (2 Tage) produziert und dabei die Stammzellenfähigkeit der T-Zellen erhält. Diese Methode soll die Persistenz und Ausbreitung von CAR-T-Zellen erhöhen und eine bessere Wirksamkeit zusammen mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil bieten. Hier werden Wirksamkeit und Sicherheit, Dosisexposition und Biomarker-Analysen für Rapcabtagene Autoleucel bei Erwachsenen mit r/r DLBCL in der laufenden multizentrischen Phase-I-Dosis-Eskalationsstudie (NCT03960840) vorgestellt.

Rapcabtagene Autoleucel erwies sich dabei laut den Studienautoren als eine wirksame neue CD19-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie mit ausgeprägter Zellkinetik, dauerhafter Wirksamkeit und einem überschaubaren Sicherheitsprofil. DL2 (12,5×106) CAR+ lebensfähige T-Zellen ist die empfohlene Dosis für Phase-III-Studien, basierend auf der CR-Rate, dem günstigen Sicherheitsprofil und der zellulären Kinetik. Aktualisierte Ergebnisse mit erweiterter Zellkinetik und Biomarker-Analysen werden am ASH vorgestellt.

 

Die Autoren haben eine klinische Pilotstudie mit axi-cel bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CNSL durchgeführt, um die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit in dieser Patientengruppe zu bewerten. Hier stellen sie die Ergebnisse der 9 Patienten vor, die im Rahmen dieser Studie in der reinen ZNS-Kohorte behandelt wurden.

Auf der Grundlage der Studienergebnisse weist axi-cel laut den Studienautoren ein akzeptables Sicherheitsprofil für die Behandlung sowohl der primären als auch der sekundären ZNS auf, ohne dass ein erhöhtes Risiko für neurologische Ereignisse, einschließlich hochgradiger ICANS oder Hirnödeme, besteht. Die Wirksamkeit ist vielversprechend, mit einer bisherigen CR-Rate von 86%.

 

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Dauerhaftes Ansprechen, wenn CR erreicht

 Glofitamab, ein CD20xCD3 T-Zell-aktivierender bispezifischer monoklonaler Antikörper (CD20:CD3), lenkt T-Zellen um, um normale und bösartige B-Zellen zu eliminieren. Glofitamab wird i.v. für eine feste Dauer von 12 Zyklen verabreicht. In zulassungsrelevanten Expansionskohorten einer laufenden Phase-I/II-Studie (NP30179; NCT03075696) hat Glofitamab ein überschaubares Sicherheitsprofil gezeigt bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL; Dickinson et al. ASCO 2022) häufige und dauerhafte vollständige Ansprechraten (CRs) ausgelöst. Hier präsentieren die Autoren Daten zur Dauer des kompletten Ansprechens ab dem Ende der Behandlung (EOT) bei Patienten mit R/R-LBCL, die in die Dosis-Eskalations- und Expansionsphasen dieser Studie aufgenommen wurden.

Studienanlage

  • Es wurden Patienten mit R/R LBCL mit ≥1 vorangegangener Therapielinie (diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom ohne weitere Angaben [DLBCL NOS], hochgradiges B-Zell-Lymphom [HGBCL], primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom [PMBCL] oder transformiertes follikuläres Lymphom [trFL]) aufgenommen.
  • Die Patienten erhielten 7 Tage vor der ersten Glofitamab-Dosis 1000 mg Obinutuzumab als Vorbehandlung, gefolgt von intravenösem Glofitamab für bis zu 12 Zyklen (8,4 Monate).
  • Glofitamab wurde in einer festen Dosis (0,6-25 mg) oder in einer stufenweisen Dosierung (Zieldosis: 16 mg oder 30 mg) alle drei Wochen verabreicht.

Baseline

  • Bis zum 14. März 2022 befanden sich 61/214 (29 %) Patienten mit R/R LBCL, die Glofitamab in einer Dosis von ≥0,6 mg erhalten hatten, einschließlich suboptimaler Dosen, nach Einschätzung des Prüfarztes bei EOT in einer CR (Intent-to-Treat-Analyse) (DLBCL, n=41; trFL, n=18; HGBCL, n=1; PMBCL, n=1).
  • Das Durchschnittsalter lag bei 67 Jahren (Spanne: 22-85), und 51 % waren weiblich.
  • Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 3 (Spanne: 2-9), und die Mehrheit der Patienten (61 %) hatte ≥3 vorangegangene Therapien erhalten.
  • Insgesamt waren 43 % der Patienten refraktär gegenüber ihrer Ersttherapie und 74 % gegenüber ihrer letzten Therapie.

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane Dauer der CR-Nachbeobachtung betrug 18,1 Monate (95 % Konfidenzintervall [CI]: 14,8-20,7).
  • 53 Patienten hatten eine Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten nach der EOT erreicht;
  • die Mehrheit der Patienten mit einer CR zum Zeitpunkt der EOT (45/61; 74 %) blieb in CR, 1/61 (2 %) hatte eine progrediente Erkrankung (PD), und 8/61 (13 %) blieben in der Nachbeobachtung, hatten aber noch keine 6 Monate erreicht.
  • 12 Monate nach der EOT befanden sich 34/61 (56 %) Patienten weiterhin in CR, 1/61 (2 %) hatte eine progrediente Erkrankung (PD), und 17/61 (28 %) blieben in der Nachbeobachtung, hatten aber noch keine 12 Monate erreicht.
  • Bei einem Patienten trat die Parkinson-Krankheit zwischen 12 und 18 Monaten nach der EOT auf (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Sechsundvierzig Prozent der Patienten waren lange genug in der Nachbeobachtung, um ihre 18-monatige Nachuntersuchung nach der EOT zu erreichen, und
  • 20 % der Patienten hatten ihre 42-monatige Nachuntersuchung nach der EOT erreicht.
  • Die mediane Dauer der CR war nicht erreicht worden.
  • Von den drei Patienten, bei denen nach einer CR zum Zeitpunkt der EOT eine PD auftrat, hatte ein Patient zum Zeitpunkt der Analyse eine erneute Behandlung begonnen und eine zweite CR erreicht.
  • Fünf Patienten brachen die Studie ab (zwei erhielten eine allogene Transplantation, zwei aufgrund einer ärztlichen Entscheidung, ein Patient wurde nicht weiter verfolgt).
  • Fünf Patienten starben (einer aufgrund eines sekundären Malignoms, zwei aufgrund von PD, zwei aus unbekannten/anderen Gründen).

Die meisten Patienten mit LBCL, die bei EOT eine CR erreichten, zeigten laut den Studienautoren ohne fortgesetzte Behandlung ein dauerhaftes Ansprechen. Nur bei 1 von 44 Patienten, die eine Nachbeobachtung von 12 Monaten nach der EOT erreichten, kam es zu einer Progression. Besonders ermutigend ist gemäss den Autoren, dass in dieser stark vorbehandelten, weitgehend behandlungsresistenten LBCL-Patientenpopulation nur selten eine Progression außerhalb der Behandlung beobachtet wurde.

 

PolaR-ICE bei der Mehrheit der Patienten mit hoher ORR mit CR

Der Bedarf an wirksameren Salvage-Therapien für RR DLBCL ist nach wie vor ungedeckt. Polatuzumab Vedotin (Pola) ist ein gegen CD79b gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das laut den Studienautoren sicher und wirksam ist, wenn es mit einer Chemotherapie in der Erstlinie und bei rezidivierten, transplantationsunfähigen DLBCL-Patienten kombiniert wird [Tilly NEJM 2022, Sehn, JCO 2020]. Die Autoren haben die Sicherheit und Wirksamkeit von Pola in Kombination mit Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid (RICE) als Zweitlinientherapie bei RR DLBCL in einer multizentrischen Phase-2-Studie untersucht.

Studienanlage

  • Für eine Transplantation in Frage kommende erwachsene Patienten mit einem ECOG ≤ 2, bei denen nach einer CD20-gerichteten Chemoimmuntherapie auf Anthrazyklinbasis ein RR-DLBCL bioptisch nachgewiesen wurde, kamen in Frage.
  • Patienten mit DLBCL nicht anderweitig spezifiziert (NOS), transformierten indolenten Lymphomen, primären mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphomen, hochgradigen B-Zell-Lymphomen (HGBCL) NOS und HGBCL mit MYC- und BCL2-Rearrangements waren teilnahmeberechtigt.
  • Patienten mit Lymphomen des zentralen Nervensystems, peripherer Neuropathie (PN) ≥ Grad (gr) 2 oder vorheriger Behandlung von RR DLBCL waren ausgeschlossen.
  • Die Teilnehmer erhielten PolaR-ICE: 1,8mg/kg Pola Tag (d) 1, Rituximab 375mg/m2 d1, Etoposid 100 mg/m2 IV d1-3, Carboplatin AUC 5 (max. 750 mg) IV d2, Ifosfamid IV 5000 mg/m2 d2 (stationär) oder aufgeteilt auf d1-3 (ambulant) alle 21 Tage für 2 Zyklen, gefolgt von PET-CT.
  • Eine G-CSF-Prophylaxe war obligatorisch.
  • Patienten mit CR konnten direkt zur ASCT übergehen oder nach Ermessen des Prüfers einen dritten Zyklus von PolaR-ICE erhalten.
  • Patienten mit partiellem Ansprechen (PR) [oder stabiler Erkrankung, nach Ermessen des Prüfarztes] erhielten einen dritten Zyklus von PolaR-ICE.
  • Nach der ASCT waren Patienten mit anhaltendem Ansprechen, die sich von den ASCT-Toxizitäten erholt hatten, berechtigt, eine Pola-Konsolidierung (1,8mg/kg) in 21-tägigen Zyklen ab d+30-60 zu erhalten, um eine kumulative Dosis von 6 Pola zu erhalten.
  • Ein Sicherheitsvorlauf von bis zu 8 Patienten wurde nach dem IQ Rolling 6 Design durchgeführt, wobei eine Deeskalationsdosis zur Verfügung stand (Pola 1,4mg/kg).
  • Im Anschluss an das Lead-in wurde ein zweistufiges Design angewandt, bei dem 20 Patienten eingeschlossen wurden (einschließlich Lead-in).
  • Da 8+ CRs beobachtet wurden, wurde die Studie auf insgesamt 40 Patienten ausgeweitet.

Baseline

  • 41 Patienten wurden in die Studie aufgenommen;
  • die Ausgangsdaten sind in Tabelle 1 im Originalabstract aufgeführt.

Behandlungsergebnisse

  • Bei 37 Patienten konnte ein Ansprechen festgestellt werden:
  • 1 Patient starb vor der Beurteilung des Ansprechens,
  • 1 Patient war für das Ansprechen nicht auswertbar und wurde ersetzt,
  • 1 Patient hatte eine klinisch fortschreitende Erkrankung (PD) und wurde bei der ORR-Bewertung als PD gezählt, und
  • bei 1 Patient steht die Beurteilung des Ansprechens noch aus.
  • Von 38 Patienten (37 auswertbar + 1 klinischer PD) hatten 35 ein objektives Ansprechen nach 2 Zyklen PolaR-ICE für eine ORR von 92%,
  • 21 (55%) hatten eine CR,
  • 14 (37%) hatten eine PR,
  • 1 hatte eine stabile Erkrankung und 2 hatten PD.
  • Am Ende der Salvage-Behandlung (PolaR-ICE x 2 oder 3) lag die ORR bei 89% und die CR-Rate bei 61% (1 PR wurde zu PD und 2 PR wandelten sich mit einem dritten Zyklus zu CR).
  • Bis heute wurden 21 Patienten einer ASCT unterzogen und 13 Patienten erhielten eine Pola-Konsolidierung.

Verträglichkeit

  • Für 40 Patienten liegen Toxizitätsdaten vor, darunter 22 Patienten, die 3 Zyklen PolaR-ICE erhielten, 16 Patienten, die bisher mit 2 Zyklen behandelt wurden, und 2 Patienten, die bisher 1 Zyklus erhielten.
  • Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE, alle gr) im Zusammenhang mit PolaR-ICE waren Anämie (78%), Übelkeit (70%), Thrombozytopenie (70%), Leukopenie (50%), Müdigkeit (48%), Neutropenie (48%), Lymphopenie (38%), Verstopfung (35%), Bluthochdruck (30%) und Hypophosphatämie (28%).
  • Die häufigsten gr ≥ 3 TEAEs waren Anämie (43%), Thrombozytopenie (43%), Neutropenie (43%), und keine andere nicht-hämatologische TEAE trat bei mehr als 2 (5%) Patienten auf.
  • Bei 1 Patienten wurde die Pola-Dosis aufgrund von Zytopenien der Stufe 4 und Übelkeit der Stufe 2 reduziert.
  • Gr ≥ 3 Infektionen/febrile Neutropenie/Sepsis traten bei 3 (8%) Patienten auf.
  • 1 Patient hatte eine mit der Studienbehandlung zusammenhängende SAR der Stufe 5 aufgrund von Sepsis.
  • PN traten bei 10 (25 %) Patienten auf, alle gr 1 mit Ausnahme eines gr 2 Ereignisses.

PolaR-ICE führte laut den Studienautoren bei der Mehrheit der Patienten zu einer hohen ORR mit CR, und das Sicherheitsprofil war mit dem von RICE vergleichbar, ohne zusätzliche Toxizität aufgrund von Pola.

 

Salvage-Therapie: Epcoritamab gut für eine Kombinationstherapie geeignet

Die Autoren präsentieren aktualisierte Ergebnisse aus Arm 4 (Epcoritamab + R-DHAX/C) der EPCORE NHL-2-Studie, der ersten klinischen Studie eines bispezifischen Antikörpers in Kombination mit einer Salvage-Immunchemotherapie bei Patienten mit R/R DLBCL, die refraktär sind und für eine ASCT in Frage kommen.

Studienanlage

  • Die Patienten wurden mit Standard-R-DHAX/C und subkutanem Epcoritamab (21-tägige Zyklen: QW, Zyklen 1-3) behandelt.
  • Wurde die HDT-ASCT verschoben, konnten die Patienten die Epcoritamab-Monotherapie (21-tägiger Zyklus: QW, Zyklus 4; 28-tägiger Zyklus: Q2W, Zyklen 5-9 und Q4W, Zyklen ≥10) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität fortsetzen.
  • Eine Kortikosteroid-Prämedikation und eine höhere Epcoritamab-Dosierung waren in Zyklus 1 erforderlich, um CRS zu vermindern.
  • Das Ansprechen wurde mittels PET-CT nach den Kriterien von Lugano 2014 bestimmt.

Baseline

  • Es hatten 29 Patienten Epcoritamab + R-DHAX/C erhalten. Das mediane Alter betrug 58 Jahre (Spanne 28-75),
  • 72 % der Patienten hatten eine vorherige Therapielinie erhalten, 28 % hatten zwei oder drei vorherige Therapien erhalten,
  • 34 % hatten eine transformierte Erkrankung, 66 % eine primär refraktäre Erkrankung und 59 % waren refraktär gegenüber ihrer letzten Therapielinie.
  • Drei Patienten hatten zuvor eine CAR-T-Zell-Therapie erhalten.

Verträglichkeit

  • Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 9,2 Monate (Spanne 1,7-14,2).
  • Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TEAEs) jeglichen Grades waren Thrombozytopenie (69 %), Anämie (45 %), CRS (41 %), Neutropenie (41 %), Übelkeit (34 %) und Müdigkeit (28 %).
  • Alle CRS-Ereignisse waren von geringem Schweregrad (Grad 1 bei 31 % der Patienten, Grad 2 bei 10 % der Patienten) und klangen im Median nach 2 Tagen ab (Bereich 1-8).
  • Die meisten CRS-Ereignisse traten nach der ersten vollen Dosis auf.
  • Bei einem Patienten trat ein ICANS-Ereignis des Grades 2 auf, das sich zwar zurückbildete, aber zum Abbruch der Behandlung führte.
  • Es wurde kein klinisches Tumorlyse-Syndrom beobachtet, und es wurden keine tödlichen TEAEs gemeldet.

Behandlungsergebnisse

  • Bei diesen 15 Patienten lag die Gesamtansprechrate (ORR) mit der Kombination aus Epcoritamab + R-DHAX/C bei 100 % (15/15), wobei 80 % (12/15) ein vollständiges metabolisches Ansprechen (CMR) und 20 % (3/15) ein partielles metabolisches Ansprechen (PMR) erreichten.
  • Bei Patienten, die eine Epcoritamab-Monotherapie anstelle einer HDT-ASCT fortsetzten, lag die ORR bei 64 % (7/11), wobei 45 % (5/11) ein CMR und 18 % (2/11) ein PMR erreichten.
  • Der Hauptgrund für die Ablehnung einer HDT-ASCT war die Entscheidung des Patienten.
  • Die mediane Dauer des Ansprechens wurde bei den 7 Respondern, die die Epcoritamab-Monotherapie fortsetzten, nicht erreicht.
  • In der Gesamtpopulation mit auswertbarem Ansprechen betrug die ORR 85 % (22/26);
  • die Raten für CMR und PMR lagen bei 65 % (17/26) bzw. 19 % (5/26).

Die subkutane Epcoritamab-Therapie in Kombination mit R-DHAX/C zeigte laut den Studienautoren bei Patienten mit R/R DLBCL, die für eine ASCT in Frage kommen, ein überschaubares Sicherheitsprofil. Wichtig für die Autoren ist, dass keine neuen Sicherheitsbefunde beobachtet wurden. ICANS war selten, und alle CRS-Ereignisse waren geringfügig und klangen ab. Es wurden hohe ORR- und CMR-Raten beobachtet. Zum Stichtag der Datenerhebung waren die meisten Patienten zu einer ASCT übergegangen oder erhielten weiterhin Epcoritamab in der CMR. Zusammenfassend schliessen die Autoren, dass sich Epcoritamab gut für eine Kombinationstherapie zur Salvage-Therapie eignet.

 

Odronextamab Option für die Behandlung von Patienten mit R/R DLBCL

Odronextamab - ein bispezifischer CD20×CD3-Antikörper (Ab) bindet CD20 auf B-Zellen und CD3 auf T-Zellen und initiiert so die T-Zell-vermittelte Zytotoxizität maligner B-Zellen. In der ELM-1-Studie (Ph1, NCT02290951) zeigte Odronextamab eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patienten mit DLBCL, die ≥2 vorherige Therapielinien (LOT) erhalten hatten. DLBCL-Patienten mit Odronextamab ≥80 mg hatten eine ORR von 53% und eine CR-Rate von 53% mit dauerhaftem Ansprechen und mit einer Wahrscheinlichkeit von 88 % für ein anhaltendes Ansprechen nach 12 Monaten (Bannerji R. et al. Lancet Haematol. 2022). Die R2PD für R/R DLBCL wurde auf 160 mg wöchentlich festgelegt. Hier stellen die Autoren zum ersten Mal die Ergebnisse einer vordefinierten Analyse der 160-mg-DLBCL-Kohorte aus der zulassungsrelevanten ELM-2-Studie (Ph2, NCT03888105) vor, die ein optimiertes Step-up-Schema enthielt, um die Wirksamkeit aufrechtzuerhalten und gleichzeitig die akute Toxizität, einschließlich des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS), zu minimieren.

Studienanlage

  • die globale, multizentrische ELM-2-Studie wurde an 91 Standorten in 13 Ländern durchgeführt.
  • Eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit DLBCL, die einen Rückfall erlitten hatten oder refraktär gegenüber ≥2 früheren LOT, einschließlich einer Anti-CD20-Ab und einem Alkylator, waren. Odronextamab wurde in 21-tägigen Zyklen mit Steroidprophylaxe und wöchentlicher Step-up-Dosierung während Zyklus (C) 1 verabreicht, um das Risiko einer akuten Toxizität zu mindern.
  • Das anfängliche Step-up-Schema bestand aus 1 mg, verteilt auf C1 Tag (D) 1 und C1D2, und 20 mg, verteilt auf C1D8 und C1D9, gefolgt von der vollen Dosis von 160 mg am C1D15 (1/20-Schema).
  • Das 1/20-Schema wurde während der Studie überarbeitet, um das CRS-Risiko durch Hinzufügen einer dazwischenliegenden Step-up-Dosis weiter zu verringern.
  • Das modifizierte Schema bestand aus 0,7 mg, aufgeteilt auf C1D1 (0,2 mg) und C1D2 (0,5 mg), 4 mg, aufgeteilt auf C1D8 und C1D9, und 20 mg, aufgeteilt auf C1D15 und C1D16, gefolgt von der vollen Dosis von 160 mg am C2D1 (0,7/4/20-Schema).
  • Die wöchentliche Dosis von 160 mg wurde bis zum Ende von C4 fortgesetzt.
  • Nach C4 erfolgte die Erhaltungstherapie mit 320 mg Odronextamab alle 2 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu inakzeptablen Toxizitäten.

Baseline

  • Es konnten 121 Patienten mit DLBCL hinsichtlich ihrer Sicherheit und 90 hinsichtlich ihrer Wirksamkeit bewertet werden.
  • Medianes Alter 67 Jahre (Spanne 24-88), 60% männlich, 80% Ann-Arbor-Stadium III-IV, 58% IPI-Score ≥3, mediane vorherige LOT 2 (Spanne 2-8), und
  • 56% waren primär refraktär. 65% waren doppelt refraktär gegenüber Anti-CD20-Ab und Alkylator in jeder LOT.

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 17,1 Monate.
  • Die ORR- und CR-Rate nach ICR betrug 53% (48/90) bzw. 37% (33/90) und war in allen Hochrisiko-Untergruppen und in der Untergruppe, die mit dem 0,7/4/20 Step-up-Schema behandelt wurde, gleich.
  • CRs waren dauerhaft; die mediane Dauer der CR wurde nicht erreicht (95% CI: 10,2 Monate - nicht abschätzbar), und die Wahrscheinlichkeit einer anhaltenden CR nach 9 Monaten betrug 73%.

Verträglichkeit

  • TEAEs traten bei 117 (97%) Patienten auf, die bei 102 (84%) als behandlungsbedingt angesehen wurden.
  • In der gesamten sicherheitsrelevanten Population waren die häufigsten TEAEs (>30% aller Grade) CRS (53%), Pyrexie (41%) und Anämie (34%).
  • Nach Einführung des 0,7/4/20 Step-up-Schemas in C1 wurden keine CRS-Ereignisse des Grades ≥3 beobachtet.
  • Nur CRS der Grade 1 und 2 wurden bei 35 % bzw. 13 % der DLBCL-Patienten beobachtet.
  • Alle CRS-Ereignisse klangen mit unterstützenden Maßnahmen ab; 20 % der Patienten erhielten Tocilizumab, und keiner der Patienten benötigte Vasopressoren oder mechanische Beatmung zur Behandlung des CRS.
  • ICANS wurde nur bei 2 Patienten (4 %) nach der Umstellung auf die Step-up-Dosierung gemeldet, und beide waren niedriggradig;
  • ICANS trat bei 6 % der Patienten mit dem 1/20-Schema auf.
  • Behandlungsbedingte SARs vom Grad 5 traten bei 2 Patienten (2 %) auf, und behandlungsbedingte SARs führten bei 8 Patienten (7 %) zum Abbruch der Behandlung mit Odronextamab.

In den ersten Ergebnissen einer zulassungsrelevanten Phase-2-Studie zeigte Odronextamab laut den Studienautoren eine klinisch bedeutsame Wirksamkeit, dauerhafte CRs und eine überschaubare Sicherheit. Es wurden nur geringgradige ICANS mit dem 0,7/4/20-Schema beobachtet. in der ELM-1-Studie beobachtete vorläufige Aktivität von Odronextamab wird bestätigt und es zeigt sich insgesamt die Wirksamkeit von Odronextamab sowohl vor als auch nach einer CAR-T-Therapie bei schwer zu behandelndem, hochaggressivem R/R-DLBCL.

Schliessloch halten die Autoren noch fest, dass das 0,7/4/20 Odronextamab-Dosierungsschema für C1 das Risiko eines hochgradigen CRS mindert, das bei anderen bispezifischen und CAR-T-Therapien immer wieder beobachtet wurde.  Odronextamab  könnte somit eine wichtige zukünftige Option für die Behandlung von Patienten mit R/R DLBCL darstellen. Aktualisierte Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten werden am ASH vorgestellt.

 

 

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