Die Assoziation eines Chemotherapie-Dubletts (FOLFOX/FOLFIRI) mit einem monoklonalen Anti-EGFR-Antikörper (Cetuximab oder Panitumumab) ist laut den Studienautoren eine Upfront-Option für die Behandlung von RAS- und BRAF-wt-mCRC-Patienten. Phase-II-Studien, die die Kombination des Tripletts FOLFOXIRI mit einem Anti-EGFR bei niedrigeren Dosen von 5FU und Irinotecan untersuchten, demonstrierten vielversprechende Wirkungsergebnisse und ein akzeptables Sicherheitsprofil. Der Mehrwert einer Intensivierung der Upfront-Chemotherapie in Kombination mit einem zielgerichteten Wirkstoff in einer molekular ausgewählten Population ist gemäss den Autoren nicht erwiesen.

TRIPLETE ist eine prospektive, offene Phase-III-Studie, in der zuvor unbehandelte Patienten mit inoperablem RAS und BRAF wt mCRC randomisiert wurden:

• mFOLFOX6/Pan (Arm A)
• mFOLFOXIRI (Irinotecan 150 mg/m², Oxaliplatin 85 mg/m²), L-Leukovorin 200 mg/m², 5-Fluoruracil 2400 mg/m² 48 h Infusion)/Pan (Arm B) bis zu 12 Zyklen, gefolgt von 5FU/LV/Pan bis zur Krankheitsprogression.

Von September 2017 bis September 2021 wurden 435 Patienten (Arm A/B: 217/218) an 67 italienischen Standorten eingeschrieben. Die Hauptmerkmale der Patienten waren (Arm A/B): mittleres Alter 59/59, ECOG PS 0 80 %/84 %, linksseitig 88 %/88 %, synchrone Metastasen 88 %/87 %, vorherige adjuvante Behandlung 2 %/6 %, primär reseziert 43 %/51 %, nur Leber 37 %/39 %.

Verträglichkeit:

• Nebenwirkungen des Hauptgrades > 2 waren Durchfall 7 %/23 %, Stomatitis 7 %/7 %, Neutropenie 20 %/32 %, febrile Neutropenie 3 %/6 %, Müdigkeit 2 %/7 %, Hautausschlag 29 %/19 %.

Behandlungsergebnisse:

• 160 (73 %) von 218 Patienten in Arm B und 165 (76 %) von 217 Patienten in Arm A erreichten ein RECIST-Ansprechen (OR 0,87, 95 % KI 0,56-1,34, p=0,526).
• Es war kein Wechselwirkungseffekt zwischen Behandlungsarm und Krankheitsausbreitung (leberbegrenzt vs. nicht-leberbegrenzt) erkennbar.
• Es wurden keine Unterschiede in der frühen Tumorschrumpfung (Arm A/B 58 %/57 %, p=0,878) und der Ansprechtiefe (Median Arm A/B: 47 %/48 %, p=0,845) oder in der R0-Resektionsrate berichtet (Arm A/B 29 %/25 %, p= 0,317).
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,5 Monaten wurden 305 (Arm A/B: 157/148) PFS-Ereignisse erfasst, ohne signifikanten Unterschied zwischen den Armen (medianes PFS: 12,7 vs. 12,3 Monate, HR: 0,88, 95 % KI 0,70–1,11), p=0,277).

Die Intensivierung des Upfront-Chemotherapie-Backbones in Kombination mit Panitumumab bei molekular selektierten und meist (88 %) linksseitigen mCRC-Patienten bringt keinen Nutzen in Bezug auf die Behandlungsaktivität um den Preis einer nicht zu vernachlässigenden Erhöhung der gastrointestinalen Toxizität. NCT03231722.

Die Rechallenge-Strategie basiert laut den Studienautoren auf dem Konzept, dass eine Subgruppe von Patienten mit mCRC vom RAS-Wildtyp (WT) immer noch von einer Blockade von EGFR profitieren könnte, selbst nach Progression zu einer Anti-EGFR-basierten Chemotherapie. Tatsächlich kann nach einem Anti-EGFR-freien Fenster, das die Anzahl resistenter Krebszellklone verringert, eine erneute Behandlung mit den monoklonalen Anti-EGFR-Antikörpern Cetuximab oder Panitumumab eine Antitumoraktivität aufweisen. In der vorliegenden Studie führten die Studienautoren  eine gepoolte und vergleichende Analyse von zwei prospektiven Phase-II-Studien im Rechallenge-Setting mit den Daten aus den CAVE- und CRICKET-Studien durch.

In der CRICKET-Kohorte betrug das mediane Alter 68,5 und 76,9 % der Patienten hatten einen Leistungsstatus der ECOG von 0, während in CAVE das mediane Alter 60 und der ECOG 0 69,7 % betrug.

Ergebnisse nach Zusammenführung der Daten (46 Patienten):

• medianes PFS: 3,9 Monate (95 % KI 3,0–4,9),
• medianes OS: 16,9 Monate (95 % KI 11,7–22,1).
• Unter Berücksichtigung der endgültigen Daten für jede einzelne Studie betrug die mPSF von CRICKET 3,9 Monate (95 % 1,7–6,2) und die mOS 13,1 Monate (95 % KI 7,3–18,9),
• OS-Rate nach 12, 18 und 24 Monaten: 62 %, 23 % bzw. 0 %.
• Für die CAVE-Studie betrug das mPFS 4,1 Monate (95 % KI 3,0–5,2),
• mOS 18,6 Monate (95 % KI 11,7–25,4),
• OS-Rate nach 12, 18, 24 Monaten von 61 %, 52 % bzw. 21 %.
• CRICKET - ORR und SD > 6 Monate: 38,5 % (95 % KI 13,9–58,4) und 7,7 % (95 % KI 0,2–36),
• CAVE: 9,1 % (95 % KI 1,9–24,3) und 30,3 % (95 % KI 15,6) entspricht -48,7).
• Patienten in beiden Studien bekamen nach Fortschreiten der Krankheit weitere Therapielinien mit den Standardmedikamenten Regorafenib und/oder Trifluridin-Tipiracil (84,6 % in CRICKET & 81,8 % in CAVE).

Verträglichkeit:

• Hautausschläge traten in der CAVE-Studie häufiger auf als in der CRICKET-Studie (87,9 % vs. 30,8 %), ebenso wie nicht-hämatologische Toxizität (87,9 % vs. 46,2 %),
• eine höhere Inzidenz hämatologischer Toxizität gab es in der CRICKET-Studie (15,4 % vs 0 %).

Eine Cetuximab-Rechallenge der dritten Linie in Kombination mit entweder Irinotecan oder Avelumab bei RAS-WT-Flüssigbiopsie-mCRC-Patienten kann eine wirksame Therapie darstellen. Insbesondere die Kombination mit Avelumab ist derzeit mit einer 2-Jahres-OS-Überlebensrate von 21% assoziiert.

Präklinische und korrelative Studien deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass das Targeting der BRAF-Signalgebung in Kombination mit Immun-Checkpoint-Hemmung (ICI) die Aktivität steigern könnte. BRAFV600E CRC-Patienten wurden mit Spartalizumab (PDR001) 400 mg i.v. alle 28 Tage, Dabrafenib 150 mg p.o. BID und Trametinib 2 mg p.o. täglich behandelt. Single-cell RNAseq (scRNAseq) wurde an gepaarten Baseline- und Tag-15-Tumorbiopsien durchgeführt, und von Patienten stammende Organoide wurden aus Baseline-Biopsien bestimmt.

37 von 40 geplanten BRAFV600E-CRC-Patienten wurden aufgenommen (5 MSI, 32 MSS).

5 hatten zuvor eine Therapie mit BRAF-Inhibitoren und/oder eine Immuntherapie.

Das Durchschnittsalter betrug 63 (Bereich 35–87) und 20 (54 %) waren weiblich.

Verträglichkeit:

• Die Behandlung wurde gut vertragen, wobei Fieber, Hautausschlag und Durchfall die häufigsten Nebenwirkungen waren.

Behandlungsergebnisse:

• ORR: 27 % (10/37),
• DCR: 70 %,
• PFS: 5,5 Monate,
• was vorteilhaft abschneidet im Vergleich zu den historischen 12 % ORR und PFS 3,5 Monate von Dabrafenib plus Trametinib allein bei BRAFV600E-CRC sowie der aktuellen, von der FDA zugelassenen Standard-Therapie (Encorafenib plus Cetuximab) von 20 % ORR und 4,3 Monaten PFS.

49 % (19/37) der Patienten blieben länger als 6 Monate in der Therapie, und ein MSS-Patient blieb länger als 2 Jahre in der Therapie mit einer Reduktion von -100 % nach RECIST.

• Unter 28 MSS-Patienten ohne vorherigen BRAF-Inhibitor oder ICI betrug die Ansprechrate 25 % (7/28), DCR 75 % und PFS 5,6 Monate.
• scRNAseq von gepaarten Biopsien vor der Behandlung und Tag 15 während der Behandlung zeigten einen signifikanten Anstieg der T-Zell-Infiltration und eine Verringerung der Tumorzellzahl am Tag 15 bei Patienten mit PFS > 6 Monate.
• Wenn Organoide jedoch mit einem optimaleren zielgerichteten Kern (BRAF/ERK-Hemmung) behandelt wurden, der die MAPK-Signalübertragung in allen Modellen wirksam unterdrücken konnte, wurde eine signifikante Induktion von Immunprogrammen bei allen Organoiden unabhängig von PFS beobachtet.

Spartalizumab, Dabrafenib und Trametinib zeigten laut den Studienautoren eine günstige Wirksamkeit im Vergleich zu historischen Kontrollen bei BRAFV600E-CRC-Patienten, was auf das Potenzial für eine klinische Kooperation zwischen BRAF-Targeting und ICI hindeutet. scRNAseq von gepaarten Tumorbiopsien identifizierte die tumorintrinsische Induktion wichtiger Immunprogramme nach MAPK-Hemmung bei Patienten mit PFS > 6 Monate als einen potenziellen Mechanismus, der einer verbesserten Wirksamkeit zugrunde liegt. Eine wirksamere BRAF-MAPK-Hemmung in von Patienten stammenden Organoiden führte laut den Studienautoren zu einer stärkeren Induktion von Immunprogrammen in allen Modellen, was für sie darauf hindeutet, dass zukünftige klinische Studien, die ICI mit wirksameren BRAF-gerichteten Therapien kombinieren, gerechtfertigt sind. NCT03668431.

Die BEACON-Studie (NCT02928224) wendete laut den Studienautoren die kombinatorische BRAF-Blockade (Encorafenib/Cetuximab   Binimetinib) in der Phase-III-Studie an und zeigte zum ersten Mal in dieser Patientenpopulation eine Verbesserung der ORR, des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS). Die zugrunde liegenden genetischen Determinanten seiner antitumoralen Wirksamkeit bleiben jedoch unbekannt. Die Autoren haben eine multizentrische Entdeckungs-Validierungsstudie durchgeführt und zum ersten Mal einen starken Zusammenhang zwischen den molekularen Subtypen von MSS/MSI-RNF43 und der Wirksamkeit und dem klinischen Ergebnis von CRCBRAF-V600E-Patienten entdeckt, die mit kombinatorischen Anti-BRAF/EGFR -Therapien behandelt wurden.

Es wurden 98 metastasierte CRCBRAFV600E-Patienten, die in klinischen Studien mit kombinatorischen Anti-BRAF/EGFR-Therapien behandelt wurden oder solche Therapien im Rahmen eines Compassionate-Use-Programms erhielten, in die aktuelle Studie eingeschlossen. Die Entdeckungskohorte bestand aus 46 Patienten, und die Validierungskohorte umfasste 52 Patienten.

• Um zu bestimmen, welche Gene für somatische Mutationen in Responder- und Non-Responder-Gruppen angereichert wurden, verwendeten die Autoren die dNdScv -Methode, um die p- und q-Werte der somatischen Anreicherung für jede Gruppe basierend auf Whole-Exome Sequencing (WES) und Next- Paneldaten für Krebsgene der Generationssequenzierung (NGS) zu berechnen.
• Um die biologische Auswirkung der identifizierten RNF43-Mißense-Mutationen weiter zu demonstrieren, führten die Autoren Luciferase-Reporter-Assays mit ektopischer Expression der RNF43-Mutanten und immunhistochemischer Analyse durch.

Ergebnisse:

• Anhand von Daten aus der Discovery-Kohorte haben die Autoren festgestellt, dass Patienten mit MSSRNF43-mutierten Tumoren eine höhere ORR im Vergleich zu MSI-RNF43-mutierten und MSS-RNF43-Wildtyp-Tumoren erreichten (72,7 %, 50 % bzw. 30,8 %).
• Die multivariate Analyse der externen Validierungskohorte (N=52) zeigte ein verbessertes PFS und OS von MSS-RNF43-mutiert im Vergleich zu MSS-RNF43-Wildtyp (HR 0,30, 95 % KI 0,12–0,75; p=0,01; und HR 0,26, 95 % KI 0,10–0,71; p = 0,008).
• Mechanistisch zeigten ihre In-vitro-Experimente, dass die RNF43-Mutationen von Respondern Funktionsverluste waren, was zu hohen Signalniveaus im Luciferase-Reporter-Assay führte.

Zusammenfassend zeigt diese Studie laut den Autoren, dass sich die molekularen Subtypen MSI/MSS-RNF43 als potenzieller Stratifizierungs-Biomarker für CRCBRAF-V600E-Patienten herausstellen, die mit kombinatorischen Anti-BRAF/EGFR-Therapien behandelt werden, und deckt als neue therapeutische Ziele die Wechselwirkung zwischen MAPK und WNT/b-Catenin-Signalwegen auf, die in diesem Umfeld genutzt werden können.

Trotz des Auftretens von HER2-Amplifikation/-Überexpression (HER2+) bei ~3 % bis 5 % aller Patienten mit mCRC und bis zu ~10 % der Patienten mit RAS/BRAF-Wildtyp-mCRC gibt es derzeit laut den Studienautoren keine von der FDA oder EMA zugelassenen HER2-gerichteten Therapien für HER2+ mCRC. Patienten mit mCRC, die bei frühen CT-Schemata Fortschritte machen, profitieren klinisch begrenzt von den aktuellen Standardbehandlungen. Tucatinib ist ein hochselektiver, HER2-gerichteter Tyrosinkinase-Hemmer. Die MOUNTAINEER-Studie (NCT03043313) wurde zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Prüfkombination von Tucatinib mit Trastuzumab bei Patienten mit HER2-positivem mCRC gestartet. Hier präsentieren die Autoren die Ergebnisse aus der Primäranalyse von MOUNTAINEER.

• Die Studie bestand ursprünglich aus einer einzigen Kohorte (Kohorte A), die mit Tucatinib (300 mg p.o. BID) und Trastuzumab (8 mg/kg i.v., dann 6 mg/kg i.v. alle 3 Wochen) behandelt wurde.
• Die Studie wurde erweitert, um Patienten einzuschließen, die im Verhältnis 4:3 randomisiert wurden, um Tucatinib + Trastuzumab (Kohorte B) oder Tucatinib-Monotherapie (Kohorte C) zu erhalten.

N = 117, Durchschnittsalter: 56,0 Jahre (24, 77), Ausgangscharakteristika über die Kohorten hinweg ausgewogen. 86 Patienten erhielten mindestens 1 Dosis der Studienbehandlung in Kohorte A+B und 30 Patienten erhielten Tucatinib-Monotherapie in Kohorte C (insgesamt 116).

Behandlungsergebnisse:

• mediane Gesamtdauer der Nachbeobachtung: 16,3 Monate (IQR, 10,8, 28,2).
• In den Kohorten A+B betrug die bestätigte ORR durch BICR 38,1 % (95 % KI, 27,7; 49,3).
• mediane DOR: 12,4 Monate (95 % KI, 8,5, 20,5),
• medianes PFS: 8,2 Monate (95 %-KI: 4,2; 10,3),
• medianes OS: 24,1 Monate (95 %-KI: 20,3; 36,7).

Verträglichkeit:

• Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs) in den Kohorten A+B waren Durchfall (64,0 %), Müdigkeit (44,2 %), Übelkeit (34,9 %) und infusionsbedingte Reaktionen (20,9 %);
• das häufigste UE vom Grad ≥ 3 war Hypertonie (7,0 %).
• Unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen von Tucatinib in den Kohorten A+B führten, traten bei 5,8 % der Patienten auf und umfassten einen Anstieg der Alaninaminotransferase (2,3 %), COVID-19-Pneumonie (1,2 %), Cholangitis (1,2 %) und Müdigkeit (1,2 %).
• Keine Todesfälle resultierten aus UEs.

Bei Patienten mit Chemotherapie-refraktärem HER2+ mCRC wurde Tucatinib in Kombination mit Trastuzumab gut vertragen, mit klinisch bedeutsamer Antitumoraktivität, einschließlich dauerhaftem Ansprechen und einem medianen Gesamtüberleben von 2 Jahren. Tucatinib in Kombination mit Trastuzumab hat laut den Studienautoren das Potenzial, ein neuer Behandlungsstandard für Patienten mit HER2-positivem mCRC zu werden.