Session XXII: Colorectal Cancer: Metastatic Disease

Presentation during WCGIC:

All abstracts will be published on the Annals of Oncology website on Saturday, 02 July at 16:30 CEST.

Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO WCGIC website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

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O-6: Modified FOLFOXIRI plus panitumumab (mFOLFOXIRI/PAN) versus mFOLFOX6/PAN as initial treatment of unresectable RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC) patients:

results of the phase III randomized TRIPLETE study by GONO

Nutzlos: Intensivierung des Upfront-CT-Backbones kombiniert mit Panitumumab bei molekular selektierten und meist (88 %) linksseitigen mCRC-Patienten

D. Rossini, et al.  

 

Die Assoziation eines Chemotherapie-Dubletts (FOLFOX/FOLFIRI) mit einem monoklonalen Anti-EGFR-Antikörper (Cetuximab oder Panitumumab) ist laut den Studienautoren eine Upfront-Option für die Behandlung von RAS- und BRAF-wt-mCRC-Patienten. Phase-II-Studien, die die Kombination des Tripletts FOLFOXIRI mit einem Anti-EGFR bei niedrigeren Dosen von 5FU und Irinotecan untersuchten, demonstrierten vielversprechende Wirkungsergebnisse und ein akzeptables Sicherheitsprofil. Der Mehrwert einer Intensivierung der Upfront-Chemotherapie in Kombination mit einem zielgerichteten Wirkstoff in einer molekular ausgewählten Population ist gemäss den Autoren nicht erwiesen.

TRIPLETE ist eine prospektive, offene Phase-III-Studie, in der zuvor unbehandelte Patienten mit inoperablem RAS und BRAF wt mCRC randomisiert wurden:

  • mFOLFOX6/Pan (Arm A)
  • mFOLFOXIRI (Irinotecan 150 mg/m², Oxaliplatin 85 mg/m²), L-Leukovorin 200 mg/m², 5-Fluoruracil 2400 mg/m² 48 h Infusion)/Pan (Arm B) bis zu 12 Zyklen, gefolgt von 5FU/LV/Pan bis zur Krankheitsprogression.

Von September 2017 bis September 2021 wurden 435 Patienten (Arm A/B: 217/218) an 67 italienischen Standorten eingeschrieben. Die Hauptmerkmale der Patienten waren (Arm A/B): mittleres Alter 59/59, ECOG PS 0 80 %/84 %, linksseitig 88 %/88 %, synchrone Metastasen 88 %/87 %, vorherige adjuvante Behandlung 2 %/6 %, primär reseziert 43 %/51 %, nur Leber 37 %/39 %.

Verträglichkeit:

  • Nebenwirkungen des Hauptgrades > 2 waren Durchfall 7 %/23 %, Stomatitis 7 %/7 %, Neutropenie 20 %/32 %, febrile Neutropenie 3 %/6 %, Müdigkeit 2 %/7 %, Hautausschlag 29 %/19 %.

Behandlungsergebnisse:

  • 160 (73 %) von 218 Patienten in Arm B und 165 (76 %) von 217 Patienten in Arm A erreichten ein RECIST-Ansprechen (OR 0,87, 95 % KI 0,56-1,34, p=0,526).
  • Es war kein Wechselwirkungseffekt zwischen Behandlungsarm und Krankheitsausbreitung (leberbegrenzt vs. nicht-leberbegrenzt) erkennbar.
  • Es wurden keine Unterschiede in der frühen Tumorschrumpfung (Arm A/B 58 %/57 %, p=0,878) und der Ansprechtiefe (Median Arm A/B: 47 %/48 %, p=0,845) oder in der R0-Resektionsrate berichtet (Arm A/B 29 %/25 %, p= 0,317).
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,5 Monaten wurden 305 (Arm A/B: 157/148) PFS-Ereignisse erfasst, ohne signifikanten Unterschied zwischen den Armen (medianes PFS: 12,7 vs. 12,3 Monate, HR: 0,88, 95 % KI 0,70–1,11), p=0,277).

Die Intensivierung des Upfront-Chemotherapie-Backbones in Kombination mit Panitumumab bei molekular selektierten und meist (88 %) linksseitigen mCRC-Patienten bringt keinen Nutzen in Bezug auf die Behandlungsaktivität um den Preis einer nicht zu vernachlässigenden Erhöhung der gastrointestinalen Toxizität. NCT03231722.

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O-7: Evidence of therapeutic effectiveness of III line cetuximab rechallenge in appropriately selected patients: finding from long-term follow-up of CRICKET and CAVE trials

Cetuximab-Rechallenge 3rd-Line kombiniert mit Irinotecan oder Avelumab bei RAS-WT-Flüssigbiopsie-mCRC-Patienten kann eine wirksame Therapie darstellen.

E. Martinelli, et al.

 

Die Rechallenge-Strategie basiert laut den Studienautoren auf dem Konzept, dass eine Subgruppe von Patienten mit mCRC vom RAS-Wildtyp (WT) immer noch von einer Blockade von EGFR profitieren könnte, selbst nach Progression zu einer Anti-EGFR-basierten Chemotherapie. Tatsächlich kann nach einem Anti-EGFR-freien Fenster, das die Anzahl resistenter Krebszellklone verringert, eine erneute Behandlung mit den monoklonalen Anti-EGFR-Antikörpern Cetuximab oder Panitumumab eine Antitumoraktivität aufweisen. In der vorliegenden Studie führten die Studienautoren  eine gepoolte und vergleichende Analyse von zwei prospektiven Phase-II-Studien im Rechallenge-Setting mit den Daten aus den CAVE- und CRICKET-Studien durch.

In der CRICKET-Kohorte betrug das mediane Alter 68,5 und 76,9 % der Patienten hatten einen Leistungsstatus der ECOG von 0, während in CAVE das mediane Alter 60 und der ECOG 0 69,7 % betrug.

Ergebnisse nach Zusammenführung der Daten (46 Patienten):

  • medianes PFS: 3,9 Monate (95 % KI 3,0–4,9),
  • medianes OS: 16,9 Monate (95 % KI 11,7–22,1).
  • Unter Berücksichtigung der endgültigen Daten für jede einzelne Studie betrug die mPSF von CRICKET 3,9 Monate (95 % 1,7–6,2) und die mOS 13,1 Monate (95 % KI 7,3–18,9),
  • OS-Rate nach 12, 18 und 24 Monaten: 62 %, 23 % bzw. 0 %.
  • Für die CAVE-Studie betrug das mPFS 4,1 Monate (95 % KI 3,0–5,2),
  • mOS 18,6 Monate (95 % KI 11,7–25,4),
  • OS-Rate nach 12, 18, 24 Monaten von 61 %, 52 % bzw. 21 %.
  • CRICKET - ORR und SD > 6 Monate: 38,5 % (95 % KI 13,9–58,4) und 7,7 % (95 % KI 0,2–36),
  • CAVE: 9,1 % (95 % KI 1,9–24,3) und 30,3 % (95 % KI 15,6) entspricht -48,7).
  • Patienten in beiden Studien bekamen nach Fortschreiten der Krankheit weitere Therapielinien mit den Standardmedikamenten Regorafenib und/oder Trifluridin-Tipiracil (84,6 % in CRICKET & 81,8 % in CAVE).

Verträglichkeit:

  • Hautausschläge traten in der CAVE-Studie häufiger auf als in der CRICKET-Studie (87,9 % vs. 30,8 %), ebenso wie nicht-hämatologische Toxizität (87,9 % vs. 46,2 %),
  • eine höhere Inzidenz hämatologischer Toxizität gab es in der CRICKET-Studie (15,4 % vs 0 %).

Eine Cetuximab-Rechallenge der dritten Linie in Kombination mit entweder Irinotecan oder Avelumab bei RAS-WT-Flüssigbiopsie-mCRC-Patienten kann eine wirksame Therapie darstellen. Insbesondere die Kombination mit Avelumab ist derzeit mit einer 2-Jahres-OS-Überlebensrate von 21% assoziiert.

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SO-37: Evaluating age as a factor for survival and quality of life in patients with BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer treated with encorafenib + cetuximab ± binimetinib:

subanalysis of BEACON CRC

OS beim mCRC mit BRAF-V600E-Mutation zwischen den Altersgruppen ähnlich

K. Ng, et al.

https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.04.435

 

Obwohl die Mehrzahl der Darmkrebsdiagnosen (CRC) bei Erwachsenen im Alter von ≥50 Jahren auftritt, gab es einen Anstieg der Darmkrebsdiagnosen bei Erwachsenen mit BRAF-V600-E-mutantem metastasiertem CRC (mCRC). Diese Subanalyse bewertet die Auswirkung des Alters auf Überleben, QoL und Sicherheit bei Patienten in der Studie BEACON CRC, eine randomisierte, offene Phase-3-Studie, in der enco+cetux bini und Irinotecan+cetux oder FOLFIRI+cetux (Kontrolle) nach Wahl des Prüfarztes bei Patienten mit vorbehandeltem mCRC mit BRAF-V600E-Mutation verglichen wurden.

Die Patienten in jedem Behandlungsarm wurden nach Alter stratifiziert: < 50 Jahre (enco+cetux+bini, n=47/224; enco+cetux, n=33/220; Kontrolle, n=49/221) und ≥50 Jahre (enco+-cetux+bini, n=177 /224; enco+cetux, n=187/220; Kontrolle, n=172/221).

Behandlungsergebnisse:

  • medianes (95 % KI) PFS nach Alter < 50 Jahre bzw. ≥50 Jahre:
  • für enco+cetux+bini: 5,0 (3,94 - 5,55) und 4,4 (4,17 - 5,55) Monate;
  • für enco+cetux: 4,3 (2.92 - 6.01) und 4,3 (4.04 - 5.52) Monate;
  • für die Kontrolle: 1,5 (1,05–1,58) und 1,6 (1,48–2,20) Monate.
  • medianes OS (95 % KI) nach Alter < 50 Jahre bzw. ≥50 Jahre:
  • enco+cetux+bini: 9,8 (7,56–12,48) und 9,0 (8,02–11,73) Monate;
  • enco+cetux: 10,3 (7,26 - nicht erreicht) und 8,8 (7,89 - 11,24) Monate;
  • für die Kontrolle 5,4 (3,75–8,90) und 6,4 (5,09–7,39) Monate.
  • Innerhalb jeder Behandlungsgruppe war das OS zwischen den Altersgruppen ähnlich: HR (95 % KI) für enco+cetux+bini, 0,92 (0,60–1,40); enco+cetux, 0,63 (0,37 -1,08); Kontrolle, 1,24 (0,85 -1,80).
  • Die mittleren Veränderungen der QLQ-C30- und FACT-C-Scores gegenüber dem Ausgangswert waren innerhalb derselben Behandlungsgruppe unabhängig vom Alter ähnlich.

Verträglichkeit:

  • Insgesamt waren Inzidenz und Schweregrad unerwünschter Ereignisse (AEs) innerhalb der Behandlungsgruppen unabhängig vom Alter ähnlich;
  • für enco+cetux gab es weniger UEs Grad 3/4 in der Gruppe < 50 Jahre (39,4 %) als in der Gruppe ≥50 Jahre (60,7 %).

In dieser Unteranalyse von BEACON CRC war das OS bei Patienten mit mCRC mit BRAF-V600E-Mutation zwischen den Altersgruppen laut den Studienautoren ähnlich. Patienten < 50 Jahre hatten weniger UE 3./4. Grades in der enco+cetux-Gruppe. Diese Subanalyse ist durch die geringe Patientenzahl limitiert. Weitere Analysen sind nach Ansicht der Autoren gerechtfertigt, um diese Altersgruppen zu vergleichen, wenn sie mit zielgerichteten Therapien für mCRC behandelt werden. NCT02928224.

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SO-38: Clinical efficacy and single cell analysis of combined BRAF, MEK, and PD-1 inhibition in BRAFV600E colorectal cancer patients

Potenzial für eine klinische Kooperation zwischen BRAF-Targeting und ICI

R. Corcoran, et al.

 

Präklinische und korrelative Studien deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass das Targeting der BRAF-Signalgebung in Kombination mit Immun-Checkpoint-Hemmung (ICI) die Aktivität steigern könnte. BRAFV600E CRC-Patienten wurden mit Spartalizumab (PDR001) 400 mg i.v. alle 28 Tage, Dabrafenib 150 mg p.o. BID und Trametinib 2 mg p.o. täglich behandelt. Single-cell RNAseq (scRNAseq) wurde an gepaarten Baseline- und Tag-15-Tumorbiopsien durchgeführt, und von Patienten stammende Organoide wurden aus Baseline-Biopsien bestimmt.

37 von 40 geplanten BRAFV600E-CRC-Patienten wurden aufgenommen (5 MSI, 32 MSS).

5 hatten zuvor eine Therapie mit BRAF-Inhibitoren und/oder eine Immuntherapie.

Das Durchschnittsalter betrug 63 (Bereich 35–87) und 20 (54 %) waren weiblich.

Verträglichkeit:

  • Die Behandlung wurde gut vertragen, wobei Fieber, Hautausschlag und Durchfall die häufigsten Nebenwirkungen waren.

Behandlungsergebnisse:

  • ORR: 27 % (10/37),
  • DCR: 70 %,
  • PFS: 5,5 Monate,
  • was vorteilhaft abschneidet im Vergleich zu den historischen 12 % ORR und PFS 3,5 Monate von Dabrafenib plus Trametinib allein bei BRAFV600E-CRC sowie der aktuellen, von der FDA zugelassenen Standard-Therapie (Encorafenib plus Cetuximab) von 20 % ORR und 4,3 Monaten PFS.

49 % (19/37) der Patienten blieben länger als 6 Monate in der Therapie, und ein MSS-Patient blieb länger als 2 Jahre in der Therapie mit einer Reduktion von -100 % nach RECIST.

  • Unter 28 MSS-Patienten ohne vorherigen BRAF-Inhibitor oder ICI betrug die Ansprechrate 25 % (7/28), DCR 75 % und PFS 5,6 Monate.
  • scRNAseq von gepaarten Biopsien vor der Behandlung und Tag 15 während der Behandlung zeigten einen signifikanten Anstieg der T-Zell-Infiltration und eine Verringerung der Tumorzellzahl am Tag 15 bei Patienten mit PFS > 6 Monate.
  • Wenn Organoide jedoch mit einem optimaleren zielgerichteten Kern (BRAF/ERK-Hemmung) behandelt wurden, der die MAPK-Signalübertragung in allen Modellen wirksam unterdrücken konnte, wurde eine signifikante Induktion von Immunprogrammen bei allen Organoiden unabhängig von PFS beobachtet.

Spartalizumab, Dabrafenib und Trametinib zeigten laut den Studienautoren eine günstige Wirksamkeit im Vergleich zu historischen Kontrollen bei BRAFV600E-CRC-Patienten, was auf das Potenzial für eine klinische Kooperation zwischen BRAF-Targeting und ICI hindeutet. scRNAseq von gepaarten Tumorbiopsien identifizierte die tumorintrinsische Induktion wichtiger Immunprogramme nach MAPK-Hemmung bei Patienten mit PFS > 6 Monate als einen potenziellen Mechanismus, der einer verbesserten Wirksamkeit zugrunde liegt. Eine wirksamere BRAF-MAPK-Hemmung in von Patienten stammenden Organoiden führte laut den Studienautoren zu einer stärkeren Induktion von Immunprogrammen in allen Modellen, was für sie darauf hindeutet, dass zukünftige klinische Studien, die ICI mit wirksameren BRAF-gerichteten Therapien kombinieren, gerechtfertigt sind. NCT03668431.

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O-8: Association of MSS/MSI-RNF43 molecular subtypes and clinical outcome of metastatic BRAF-V600E colorectal cancer patients treated with anti-BRAF/EGFR ± combinatorial therapies

MSI/MSS-RNF43 als potenzieller Stratifizierungs-Biomarker für CRCBRAF-V600E -  mit kombinatorischen Anti-BRAF/EGFR-Therapien behandeln

E. Elez, et al.

 

Die BEACON-Studie (NCT02928224) wendete laut den Studienautoren die kombinatorische BRAF-Blockade (Encorafenib/Cetuximab   Binimetinib) in der Phase-III-Studie an und zeigte zum ersten Mal in dieser Patientenpopulation eine Verbesserung der ORR, des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS). Die zugrunde liegenden genetischen Determinanten seiner antitumoralen Wirksamkeit bleiben jedoch unbekannt. Die Autoren haben eine multizentrische Entdeckungs-Validierungsstudie durchgeführt und zum ersten Mal einen starken Zusammenhang zwischen den molekularen Subtypen von MSS/MSI-RNF43 und der Wirksamkeit und dem klinischen Ergebnis von CRCBRAF-V600E-Patienten entdeckt, die mit kombinatorischen Anti-BRAF/EGFR -Therapien behandelt wurden.

Es wurden 98 metastasierte CRCBRAFV600E-Patienten, die in klinischen Studien mit kombinatorischen Anti-BRAF/EGFR-Therapien behandelt wurden oder solche Therapien im Rahmen eines Compassionate-Use-Programms erhielten, in die aktuelle Studie eingeschlossen. Die Entdeckungskohorte bestand aus 46 Patienten, und die Validierungskohorte umfasste 52 Patienten.

  • Um zu bestimmen, welche Gene für somatische Mutationen in Responder- und Non-Responder-Gruppen angereichert wurden, verwendeten die Autoren die dNdScv -Methode, um die p- und q-Werte der somatischen Anreicherung für jede Gruppe basierend auf Whole-Exome Sequencing (WES) und Next- Paneldaten für Krebsgene der Generationssequenzierung (NGS) zu berechnen.
  • Um die biologische Auswirkung der identifizierten RNF43-Mißense-Mutationen weiter zu demonstrieren, führten die Autoren Luciferase-Reporter-Assays mit ektopischer Expression der RNF43-Mutanten und immunhistochemischer Analyse durch.

Ergebnisse:

  • Anhand von Daten aus der Discovery-Kohorte haben die Autoren festgestellt, dass Patienten mit MSSRNF43-mutierten Tumoren eine höhere ORR im Vergleich zu MSI-RNF43-mutierten und MSS-RNF43-Wildtyp-Tumoren erreichten (72,7 %, 50 % bzw. 30,8 %).
  • Die multivariate Analyse der externen Validierungskohorte (N=52) zeigte ein verbessertes PFS und OS von MSS-RNF43-mutiert im Vergleich zu MSS-RNF43-Wildtyp (HR 0,30, 95 % KI 0,12–0,75; p=0,01; und HR 0,26, 95 % KI 0,10–0,71; p = 0,008).
  • Mechanistisch zeigten ihre In-vitro-Experimente, dass die RNF43-Mutationen von Respondern Funktionsverluste waren, was zu hohen Signalniveaus im Luciferase-Reporter-Assay führte.

Zusammenfassend zeigt diese Studie laut den Autoren, dass sich die molekularen Subtypen MSI/MSS-RNF43 als potenzieller Stratifizierungs-Biomarker für CRCBRAF-V600E-Patienten herausstellen, die mit kombinatorischen Anti-BRAF/EGFR-Therapien behandelt werden, und deckt als neue therapeutische Ziele die Wechselwirkung zwischen MAPK und WNT/b-Catenin-Signalwegen auf, die in diesem Umfeld genutzt werden können.

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LBA-2: MOUNTAINEER: Open-label, phase 2 study of tucatinib in combination with trastuzumab for HER2-positive metastatic colorectal cancer (SGNTUC-017)

Tucatinib plus Trastuzumab: Potenzial als neuer Behandlungsstandard für das HER2-positive mCRC

J. Strickler, et al.

 

Trotz des Auftretens von HER2-Amplifikation/-Überexpression (HER2+) bei ~3 % bis 5 % aller Patienten mit mCRC und bis zu ~10 % der Patienten mit RAS/BRAF-Wildtyp-mCRC gibt es derzeit laut den Studienautoren keine von der FDA oder EMA zugelassenen HER2-gerichteten Therapien für HER2+ mCRC. Patienten mit mCRC, die bei frühen CT-Schemata Fortschritte machen, profitieren klinisch begrenzt von den aktuellen Standardbehandlungen. Tucatinib ist ein hochselektiver, HER2-gerichteter Tyrosinkinase-Hemmer. Die MOUNTAINEER-Studie (NCT03043313) wurde zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der Prüfkombination von Tucatinib mit Trastuzumab bei Patienten mit HER2-positivem mCRC gestartet. Hier präsentieren die Autoren die Ergebnisse aus der Primäranalyse von MOUNTAINEER.

  • Die Studie bestand ursprünglich aus einer einzigen Kohorte (Kohorte A), die mit Tucatinib (300 mg p.o. BID) und Trastuzumab (8 mg/kg i.v., dann 6 mg/kg i.v. alle 3 Wochen) behandelt wurde.
  • Die Studie wurde erweitert, um Patienten einzuschließen, die im Verhältnis 4:3 randomisiert wurden, um Tucatinib + Trastuzumab (Kohorte B) oder Tucatinib-Monotherapie (Kohorte C) zu erhalten.

N = 117, Durchschnittsalter: 56,0 Jahre (24, 77), Ausgangscharakteristika über die Kohorten hinweg ausgewogen. 86 Patienten erhielten mindestens 1 Dosis der Studienbehandlung in Kohorte A+B und 30 Patienten erhielten Tucatinib-Monotherapie in Kohorte C (insgesamt 116).

Behandlungsergebnisse:

  • mediane Gesamtdauer der Nachbeobachtung: 16,3 Monate (IQR, 10,8, 28,2).
  • In den Kohorten A+B betrug die bestätigte ORR durch BICR 38,1 % (95 % KI, 27,7; 49,3).
  • mediane DOR: 12,4 Monate (95 % KI, 8,5, 20,5),
  • medianes PFS: 8,2 Monate (95 %-KI: 4,2; 10,3),
  • medianes OS: 24,1 Monate (95 %-KI: 20,3; 36,7).

Verträglichkeit:

  • Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs) in den Kohorten A+B waren Durchfall (64,0 %), Müdigkeit (44,2 %), Übelkeit (34,9 %) und infusionsbedingte Reaktionen (20,9 %);
  • das häufigste UE vom Grad ≥ 3 war Hypertonie (7,0 %).
  • Unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen von Tucatinib in den Kohorten A+B führten, traten bei 5,8 % der Patienten auf und umfassten einen Anstieg der Alaninaminotransferase (2,3 %), COVID-19-Pneumonie (1,2 %), Cholangitis (1,2 %) und Müdigkeit (1,2 %).
  • Keine Todesfälle resultierten aus UEs.

Bei Patienten mit Chemotherapie-refraktärem HER2+ mCRC wurde Tucatinib in Kombination mit Trastuzumab gut vertragen, mit klinisch bedeutsamer Antitumoraktivität, einschließlich dauerhaftem Ansprechen und einem medianen Gesamtüberleben von 2 Jahren. Tucatinib in Kombination mit Trastuzumab hat laut den Studienautoren das Potenzial, ein neuer Behandlungsstandard für Patienten mit HER2-positivem mCRC zu werden.

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SO-39: Evaluation of acquired resistance to sotorasib in KRAS p.G12C-mutated colorectal cancer: Exploratory plasma biomarker analysis of CodeBreaK 100

Aufzeigen erworbener Resistenzmuster unterstützt Entwicklung von Kombinationstherapien mit KRAS G12C-Inhibitoren

H. Prenen, et al.

 

Sotorasib, ein spezifischer, irreversibler KRAS-G12C-Inhibitor, ist laut den Studienautoren in mehreren Ländern für Erwachsene mit KRAS p.G12C-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC zugelassen, die zuvor eine systemische Therapie erhalten haben. Die Zulassung basierte auf der globalen Phase-1/2-Studie CodeBreaK 100, in der Sotorasib auch bei anderen soliden Tumoren, einschließlich Darmkrebs (CRC), untersucht wurde. Hier beschreiben die Autoren mutmaßliche Mechanismen der erworbenen Resistenz gegen Sotorasib bei Patienten mit CRC.

Zu Studienbeginn und bei Progression entnommene Plasmaproben wurden mit dem 74-Gen Guardant 360   ctDNA-Test für CRC auf genomische Veränderungen analysiert.

Erworbene genomische Veränderungen wurden durch ihr Fehlen zu Studienbeginn und ihr Vorhandensein bei Progression definiert.

Bei 91 Patienten mit CRC, die mit Sotorasib behandelt wurden, betrug die ORR 12 %.

  • medianer FU: 12,5 Monate,
  • medianes PFS: 4,2 Monate,
  • medianes OS: 13,4 Monate.

Bei insgesamt 45 Patienten mit CRC wurde eine Plasmaprobe sowohl zu Studienbeginn als auch bei Progression sequenziert.

  • Bei 33 (73 %) Patienten wurde bei Progression mindestens eine neu erworbene genomische Veränderung festgestellt.
  • Die erworbenen genomischen Veränderungen waren heterogen, wobei Varianten über mehrere Gene und Signalwege hinweg nachgewiesen wurden.
  • Der am weitesten verbreitete mutmaßliche Resistenzweg wurde in einer Reihe von Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) gefunden (12 Patienten [27 %];
  • darunter 7 Patienten [16 %] mit EGFR-Veränderungen),
  • gefolgt von Veränderungen im Zellzyklusweg bei 10 Patienten (22 %)
  • im DNA-Schadensreaktionsweg bei 10 Patienten (22 %).
  • Sekundäre RAS-Veränderungen traten bei 7 Patienten (16 %) auf,
  • während 27 Patienten (60 %) > 1 Veränderung aufwiesen.
Bei Patienten mit fortgeschrittenem KRAS p.G12C-mutiertem CRC, die mit Sotorasib behandelt werden, treten laut den Studienautoren verschiedene Mechanismen der erworbenen Resistenz auf. Bei der Progression traten häufig neue RTK-Veränderungen auf, was ihrer Ansicht nach die potenzielle Rolle der Kombination von Sotorasib mit vorgeschalteten RTK-Inhibitoren wie SHP2- oder EGFR-Inhibitoren unterstreicht. Serielle Plasma-DNA-Analysen zeigten erworbene Resistenzmuster, die die Entwicklung von Kombinationstherapien mit KRAS G12C-Inhibitoren unterstützen. NCT03600883

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