Session XVIII: Predicting and Managing Rare Toxicities in GI Cancer Patients

Presentation during WCGIC:

All abstracts will be published on the Annals of Oncology website on Saturday, 02 July at 16:30 CEST.

Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO WCGIC website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

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SO-29: Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) genotype and phenotype among Danish cancer patients: Prevalence and correlation between DPYD-genotype mutations and P-uracil concentrations

Fluorpyrimidine bei vollständigem DPD-Mangel kontraindiziert

N. Paulsen, et al.

https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.04.428

 

Fluorpyrimidine (FP) werden alle durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) metabolisiert. Patienten mit verminderter DPD-Aktivität haben laut den Studienautoren ein höheres Risiko einer schweren Toxizität, wenn sie mit Standard-FP-Dosen behandelt werden. Die DPD-Aktivität ist derzeit ein Standardtest in Dänemark mit einem DPYD-Genotyp-Test und/oder einer Messung der endogenen Verbindung Uracil (DPD-Phänotyp-Test).

  • In Dänemark beträgt die empfohlene FP-Anfangsdosis bei einem partiellen DPD-Mangel 50 %.
  • Die Behandlung mit FP ist bei vollständigem DPD-Mangel aufgrund eines hohen Risikos für lebensbedrohliche Nebenwirkungen kontraindiziert.
  • Patienten mit einer SNP-Variante und/oder Uracil-Konzentrationen über 16 ng/ml werden als Patienten mit partiellem DPD-Mangel kategorisiert.
  • Patienten werden jedoch als Patienten mit vollständigem DPD-Mangel eingestuft, wenn sie für eine SNP-Variante homozygot oder zusammengesetzt heterozygot sind (Patienten mit mindestens 2 verschiedenen SNP-Varianten) und/oder Uracil-Konzentrationen über 150 ng/ml aufweisen.
  • In Frankreich und den Niederlanden lag die Prävalenz klinisch relevanter DPYD-Varianten bei 4,7 % bzw. 7,7 %. Es gibt keine Studiendaten zur Prävalenz von DPYD-Varianten oder P-Uracil bei dänischen Krebspatienten.

Die Autoren sammelten Daten von allen dänischen öffentlichen Krankenhauslabors, die vom 1. Juli 2020 bis zum 31. Dezember 2021 DPYD-Genotyp- und DPD-Phänotypanalysen durchführten. Die Patienten wurden für die vier klinisch relevanten DPYD-Varianten genotypisiert:

  • rs3918290,
  • rs67376798,
  • rs55886062,
  • rs56038477/rs75018182.

Die meisten Proben wurden unter Verwendung der LAMP-Technologie (Loop-mediated isothermal amplification) (Lc-Dpd4mut-Lp-24-Lacar Mdx Technologies) genotypisiert. Plasma-Uracil-Konzentrationen wurden unter Verwendung von Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS) gemessen.

Insgesamt wurden 4228 dänische Krebspatienten getestet.

  • 1985 der Patienten wurden nur mit einer Methode getestet (P-Uracil = 17, DPYD-Genotyp = 1968).
  • 2243 Patienten wurden mit P-Uracil und DPYD-Genotypisierung getestet.
  • Von den 4215 DPYD-genotypisierten Patienten waren 3895 (92,4 %) Wildtyp- und 316 (7,5 %) heterozygot für eine der getesteten Varianten (SNPs). rs3918290 (1 %, n= 43), rs67376798 (1,4 %, n= 57), rs55886062 (0,2 %, n= 8) und rs56038477/rs75018182 (4,9 %, n= 208).
  • Vier Patienten (0,1 %) waren zusammengesetzt heterozygot.
  • Von 2260 getesteten Patienten hatten 2132 (94,3 %) eine Uracil-Konzentration unter 16 ng/ml.
  • Die restlichen 128 (5,7 %) Patienten hatten Uracil-Konzentrationen ≥16 ng/ml und < 150 ng/ml.
  • keine Werte über 150 ng/ml.
  • mediane Uracil-Konzentration: 8 ng/ml (Bereich 5–82 ng/ml).
  • Bei 2243 der Patienten waren sowohl Geno- als auch Phänotyp verfügbar.
  • Uracil-Konzentrationen bei Wildtyp-Patienten waren niedriger (Mittelwert 8,6 ng/ml) im Vergleich zu Patienten mit DPYD-Varianten (Mittelwert 11,2 ng/ml), mittlerer Unterschied von 2,7 ng/ml. (95 % KI; 1,9–3,4 ng/ml).
  • Bei 4,8 % (n=99) der Wildtyppatienten betrug die Uracil-Konzentration ≥16 ng/ml im Vergleich zu 16,8 % (n=29) in der Gruppe mit DPYD-Mutationen.

Laut den Studienautoren beträgt die Prävalenz klinisch relevanter DPYD-Mutationen bei dänischen Krebspatienten 7,6 %. Dies entspricht den Ergebnissen ähnlicher Studien anderer europäischer Populationen. 5,7 % der phänotypisierten Patienten hatten Uracil-Konzentrationen von 16 ng/ml. Patienten mit DPYD-Varianten hatten im Vergleich zum Wildtyp höhere mittlere Uracilkonzentrationen, aber die Uracilkonzentrationen variierten erheblich in beiden Gruppen. Gemäss den Autoren sind Daten zu unerwünschten Ereignissen erforderlich, um auf die klinischen Auswirkungen schließen zu können.

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SO-30: Impact of single heterozygous UGT1A1 on the clinical outcomes of nano-liposomal irinotecan plus 5-fluorouracil/leucovorin for patients with pancreatic ductal adenocarcinoma

nal-IRI+5-FU/LV nach UGT1A1-Status einfach heterozygot (SH): Grad-3-Neutropenie und febrile Neutropenie tendenziell häufiger

K. Harada, et al.

https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.04.429

 

Nanoliposomales Irinotecan plus 5-Fluorouracil/Leucovorin (nal-IRI+5-FU/LV) ist eine der Standardbehandlungen für Patienten mit Gemcitabin-refraktärem metastasiertem duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC). Die Autoren haben zuvor über klinische Daten aus der Praxis von nal-IRI+5-FU/LV bei japanischen Patienten mit PDAC (HGCSG2101) berichtet. Hier verglichen sie die Wirksamkeit und Sicherheit von nal-IRI+5-FU/LV nach UGT1A1-Status, Wildtyp (WT) versus einfach heterozygot (SH), unter den Patienten, die in HGCSG2101 aufgenommen wurden.

Die Autoren analysierten retrospektiv Patienten, die zwischen Juni und Dezember 2020 in 10 Einrichtungen nal-IRI+5-FU/LV wegen inoperablem PDAC erhielten.

Insgesamt wurden 48 Patienten ausgewertet (26 und 22 Patienten mit UGT1A1 WT bzw. SH).

Anzahl der Patienten, bei denen die Anfangsdosis von nal-IRI aus irgendeinem Grund reduziert wurde:

- 6 (23,1 %) in der WT-Gruppe,

- 10 (45,5 %) in der SH-Gruppe (p = 0,20).

Die mediane relative Dosisintensität von nal-IRI:

- 0,79 (Bereich 0,43–0,99) in der WT-Gruppe

- 0,69 (Bereich 0,55–0,96) in der SH-Gruppe (p=0,18).

Das mediane PFS:

- 2,8 Monate (95 % KI: 1,9–6,9) in der WT-Gruppe

- 2,4 Monate (95 % KI: 1,9–6,0) in der SH-Gruppe (HR: 1,2, 95 % KI: 0,6–2,1, p=0). .63).

Das mediane OS:

- 6,6 Monate (95 % KI: 4,7–11,3) in der WT-Gruppe

- 6,8 ​​Monate (95 % KI: 4,3–9,4) in der SH-Gruppe (HR: 1,1, 95 % KI: 0,5–2,1, p=0,90).

Die Ansprechrate:

- 8,0 % (95 % KI: 1,7–26,1) in der WT-Gruppe

- 16,7 % (95 % KI: 5,0–40,1) in der SH-Gruppe (p=0,63).

Verträglichkeit:

  • Obwohl es keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit zwischen WT- und SH-Gruppen gab, wurden Neutropenie Grad 3 und febrile Neutropenie häufiger in der SH-Gruppe beobachtet (Neutropenie ≥Grad 3: 30,8 % vs. 50,0 %, p=0,24, febrile Neutropenie: 0,0 % vs. 9,1 %, p=0 .20).
  • In keiner Gruppe wurden behandlungsbedingte Todesfälle beobachtet.

Es gab keinen signifikanten Unterschied im Behandlungsergebnis von nal-IRI+5-FU/LV zwischen den UGT1A1 WT- und SH-Gruppen. Allerdings traten Grad-3-Neutropenie und febrile Neutropenie laut den Studienautoren tendenziell häufiger in der SH-Gruppe auf, obwohl mehr Patienten in der SH-Gruppe die Anfangsdosis von nal-IRI reduziert hatten. Weitere Analysen sind erforderlich, um den Einfluss des UGT1A1-Status auf das Behandlungsergebnis von nal-IRI+5-FU/LV bei Patienten mit PDAC zu untersuchen.

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