Genfusionen der neurotrophen Tyrosinrezeptorkinase (NTRK ) sind onkogene Treiber in verschiedenen Tumorarten. Larotrectinib ist ein TRK-Inhibitor ist für die Anwendung bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit TRK-Fusionskrebs zugelassen und hat ORR von 41 % bei 18 Patienten mit gastrointestinalen (GI) Krebs gezeigt (Boni et al., WCGI 2021). Die Autoren berichten über eine aktualisierte Analyse aus einem erweiterten Datensatz von Patienten mit TRK-Fusions-GI-Krebs mit längerer Nachbeobachtung.

Eingeschlossen wurden 34 Patienten mit TRK-Fusions-GI-Krebs, die in der klinischen Phase-II-Studie NAVIGATE (NCT02576431) mit Larotrectinib behandelt wurden.

Baseline und Tumorarten:

• Durchschnittsalter: 63,5 Jahre (Bereich 32–90).
• kolorektal (CRC; n=19),
• Pankreas (n=6),
• Cholangiokarzinom (n=4),
• Appendix (n=1),
• duodenal (n=1),
• Magen (n=1),
• hepatozelluläres Karzinom (n=1)
• Ösophagus (n=1).
• bei CRC 10 mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H),
• 7 MSI-H nicht nachgewiesen (einschließlich stabil)
• 2 unbekannt.
• Insgesamt 32 %, 35 % und 18 % mit 1, 2 bzw. ≥3 Vorserien einer systemischen Therapie.

ORR bei den 33 auswertbaren Patienten war 33 % (95 % Konfidenzintervall [KI] 18–52):

• 1 CR; 3 %,
• 10 PR; 3 ausstehende Bestätigung 30 %,
• 15 SD; 45 %,
• 4 PD; 12 %,
• 3 ND; 9 %.
• mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,9 Monate (Bereich 1,7–5,0).
• mediane DoR: 7,3 Monate (95 % KI 3,5–27,3);
• medianes FU: 26,4 Monate.
• Medianes PFS): 5,4 Monate (95 % KI 2,7–9,0);
• medianes FU: 5,4 Monate.
• mediane OS: 12,5 Monate (95 % KI 6,1–33,4);
• medianes FU: 7,7 Monate.

Bei den 19 Patienten mit CRC betrug die ORR 47 % (95 % KI 24–71):

• 1 CR (5 %),
• 8 PR (drei ausstehende Bestätigung [42 %]),
• 8 SD (42 %),
• 1 PD (5 %)
• 1 ND (5 %).

Von den neun Responders waren sechs MSI-H.

• Die mediane DoR war nicht zuverlässig schätzbar, aber die 12-Monats-Rate betrug 67 % (95 %-KI 29–100);
• medianes FU: 17,8 Monate.
• mediane PFS: 5,5 Monate (95 % KI 2,7e, nicht schätzbar);
• medianes FU: 5,6 Monate.
• mediane OS: 12,5 Monate (95 % KI 6,1–36,5);
• medianes FU: 7,8 Monate.
• Behandlungsdauer für alle GI-Patienten reichte von 0,2+ bis 32,2+ Monaten.
• Bei Datenschnitt war bei 14 Patienten eine Krankheitsprogression aufgetreten;
• vier fortgesetzte Behandlung nach dem Fortschreiten für ≥4 Wochen.

Verträglichkeit:

• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) traten bei 65 % der Patienten auf (27 % waren Grad [G]1, 21 % G2, 12 % G3 und 6 % G4).
• Kein Patient brach die Behandlung aufgrund von TRAEs ab.

In diesem erweiterten Datensatz mit längerem Follow-up zeigt Larotrectinib laut den Studienautoren bei Patienten mit TRK-Fusions-GI-Krebs, insbesondere bei Patienten mit CRC, weiterhin ein schnelles, dauerhaftes Ansprechen, eine verlängerte Überlebenszeit und ein günstiges Sicherheitsprofil. Diese Ergebnisse unterstreichen für die Autoren die Bedeutung der Identifizierung von NTRK-Genfusionen bei Patienten mit GI-Krebs, insbesondere bei Patienten mit MSI-H CRC.

Es wurde über eine robuste Anti-Tumor-Aktivität der Immuntherapie (IO) bei metastasierten dMMR/MSI-H soliden Tumoren berichtet. Nur wenige Daten dokumentieren die Wirksamkeit von neoadjuvanter IO bei lokalisiertem, lokal fortgeschrittenem und oligometastatischem dMMR/MSI-H-Magen-Darm-Krebs (GI). Die Studienautoren führten eine retrospektive Einzelinstitutionsanalyse durch, um die Wirksamkeit dieser Therapie zu bewerten.

Die aktuelle Studie umfasste 28 Patienten mit den folgenden Patientenmerkmalen:

• Durchschnittsalter – 62 Jahre (Bereich: 32–90); Geschlecht – männlich 15 (53 %) und weiblich 13 (47 %), Rasse – Kaukasier 21 (75 %), Afroamerikaner 7 (25 %).

Zu den Tumortypen gehörten:

• Adenokarzinome des Dickdarms 18/28 (64 %), der Bauchspeicheldrüse 4/28 (14 %), des Magens 2/28 (7 %), der Gallenwege 2/28 (7 %), des Zwölffingerdarms 1/28 (4 % ) und Rektum 1/28 (4 %).

Die Stadienverteilung:

• Patienten im Stadium II–1 (3 %), Stadium III–17 (61 %) und Stadium IV (oligometastasierte Erkrankung) – 10 (36 %).

Therapien:

• Die Operation wurde entweder wegen des Ausmaßes der Tumore oder komorbider Bedingungen, die eine Operation ausschlossen, nicht im Voraus fortgesetzt.
• Die IO bestand aus Pembrolizumab bei 22 (79 %) Patienten, einer Ipilimumab- und Nivolumab-Kombination bei 4 (14 %) und einer Immunchemotherapie-Kombination bei 2 (7 %).
• Von den 28 Patienten erhielten 15 (54 %) IO in der Erstlinientherapie und der Rest in der Zweitlinientherapie.

Die Gesamtansprechrate betrug 75 % (21/28):

• 6 (21 %) radiologische vollständige Remission (CR),
• 3 (11 %) pathologische CR (pCR),
• 11 (39 %) partielle Remission,
• 1 (4 %) klinisch CR (cCR),
• 5 (18 %) stabile Erkrankung
• 2 (6 %) fortschreitende Erkrankung.
• Die mediane Dauer der IO betrug 6,5 Monate (Bereich 2 bis 52)
• die mediane Zeit bis zum besten Ansprechen 4 Monate (Bereich 2 bis 10).
• Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,5 Monaten (Bereich 3–78) ab Beginn der IO wurden das mediane progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben nicht erreicht,
• nur 4 (14 %) der Patienten starben.
• Nach neoadjuvanter IO wurden 4 (14 %) Patienten operiert, und 3 von 4 Patienten hatten keinen lebensfähigen Tumor im Operationspräparat.
• Alle 14 Patienten, die seit Beginn der IO mindestens 12 Monate nachbeobachtet wurden, blieben progressionsfrei.

Verträglichkeit:

• Unerwünschte Ereignisse (UEs) jeden Grades wurden bei 10 (36 %) Patienten beobachtet
• 6 (21 %) Patienten hatten UEs von Grad > 3.

In dieser kleinen Kohorte von Patienten mit dMMR/MSI-H-GI-Tumoren war neoadjuvante IO laut den Studienautoren mit einer hohen Ansprechrate verbunden, einschließlich vollständigem Ansprechen bei einem signifikanten Anteil der Patienten. Die neoadjuvante IO bietet nach Ansicht der Autoren potenziell eine nicht-operative Behandlung bei Patienten mit lokalisiertem und lokal fortgeschrittenem dMMR/MSI-H-GI-Krebs.

BRAF-V600E-Mutation und MSI-H/dMMR-Status scheinen laut den Studienautoren biologisch miteinander verflochten zu sein; Die Auswirkungen gleichzeitig bestehender BRAFV 600E-Mutationen auf die TME- und immunmetabolomischen Merkmale von MSI-H/dMMR-CRC-Tumoren sind jedoch nicht gut charakterisiert. Eine retrospektive Überprüfung von Aufzeichnungen von Patienten mit MSI-H/dMMR-KRK-Tumoren wurde unter Verwendung von Sequenzierungsdaten der nächsten Generation durchgeführt (Tempus | xT-Assay.

MSI-H/dMMR B RAF V600E CRCs unterliegen einer breiten metabolischen Reprogrammierung (z. B. Glycerophospholipidgalactose, Nukleotid). Ein Anstieg des Lipidstoffwechsels, insbesondere bei NK-Entzündungen, legt laut den Studienautoren nahe, dass BRAF-V600E-mutierte Tumore mit einer nicht-klassischen Immunkomponente assoziiert sein könnten. BRAF V600E und BRAF wt CRCs zeigten eine ähnliche NTB- und T-Zell-Infiltration. Dies deutet für die Autoren darauf hin, dass beide wahrscheinlich von Immun-Checkpoint-Inhibitoren profitieren.

Von erfahrenen Pathologen gemessene tumorinfiltrierende Lymphozyten sind laut den Studienautoren ein unabhängiger Prognosefaktor für Darmkrebs. PCR-basierte Techniken zur Quantifizierung von T-Zellen in makrodissezierten Tumoren messen die Häufigkeit von T-Zell-Rezeptoren (TCR). Damit besteht ein Ersatz- und Erweiterungspotenzial für die histopathologische Bewertung als prognostischen Faktor für das OS.

Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde DNA aus makrodissezierten, nachgeschnittenen Objektträgern extrahiert und mittels immunoSEQ (Adaptive Biotechnologies, Seattle, WA) die hypervariable CDR3b-Region des T-Zell-Rezeptors sequenziert. Die TCR-Häufigkeit wurde als Anteil der Zellen aus der Probe quantifiziert, die produktive Oberflächen-CDR3b-Aminosäuresequenzen exprimieren.

Es wurden 6.006 Fälle rekrutiert, und bei 2.750 Fällen konnte ausreichend Gewebe und adäquate DNA aus Formalin-fixierten, Paraffin-eingebetteten Tumorblöcken extrahiert werden, um ImmunSeq-Assays durchzuführen.

• medianes FU: 7,25 Jahre.
• TCR-Häufigkeit: statistisch signifikant mit OS von Darmkrebs assoziiert.
• Die TCR-Häufigkeit (als kontinuierliche Variable) ergab eine unadjustierte Hazard Ratio (HR) für das OS von 0,914 (95 % Konfidenzintervall: 0,877–0,954; p-Wert = 0,00003).
• Nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, Stadium und Mikrosatelliteninstabilität blieb die TCR-Häufigkeit ein unabhängiger, statistisch signifikanter Prädiktor für das OS (HR = 0,936, 95 % Konfidenzintervall: 0,897-0,977, p = 0,0002).
• Das höchste Quartil der TCR-Häufigkeit (im Gegensatz zum niedrigsten Quartil) war mit einer HR von 0,782 (95 % Konfidenzintervall: 0,683–0,895, p=0,00004) stark und signifikant mit einem günstigen OS assoziiert.

Die TCR-Häufigkeit, gemessen mit Adaptive immunoSEQ, ist laut den Studienautoren ein statistisch signifikanter, unabhängiger Prognosefaktor für das Gesamtüberleben von Darmkrebs.