Session XIX: Presentation of Selected Abstracts on GI Cancer

Presentation during WCGIC:

All abstracts will be published on the Annals of Oncology website on Saturday, 02 July at 16:30 CEST.

Abstract titles and summaries were obtained from the ESMO WCGIC website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

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SO-31: Long-term efficacy and safety of larotrectinib in patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion gastrointestinal (GI) cancer: an expanded dataset

TRK-Fusions-GI-Karzinom: Larotrectinib, insbesondere beim CRC weiterhin mit schnellem, dauerhaftem Ansprechen und verlängertem OS

E. Garralda, et l.

 

Genfusionen der neurotrophen Tyrosinrezeptorkinase (NTRK ) sind onkogene Treiber in verschiedenen Tumorarten. Larotrectinib ist ein TRK-Inhibitor ist für die Anwendung bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit TRK-Fusionskrebs zugelassen und hat ORR von 41 % bei 18 Patienten mit gastrointestinalen (GI) Krebs gezeigt (Boni et al., WCGI 2021). Die Autoren berichten über eine aktualisierte Analyse aus einem erweiterten Datensatz von Patienten mit TRK-Fusions-GI-Krebs mit längerer Nachbeobachtung.

Eingeschlossen wurden 34 Patienten mit TRK-Fusions-GI-Krebs, die in der klinischen Phase-II-Studie NAVIGATE (NCT02576431) mit Larotrectinib behandelt wurden.

Baseline und Tumorarten:

  • Durchschnittsalter: 63,5 Jahre (Bereich 32–90).
  • kolorektal (CRC; n=19),
  • Pankreas (n=6),
  • Cholangiokarzinom (n=4),
  • Appendix (n=1),
  • duodenal (n=1),
  • Magen (n=1),
  • hepatozelluläres Karzinom (n=1)
  • Ösophagus (n=1).
  • bei CRC 10 mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H),
  • 7 MSI-H nicht nachgewiesen (einschließlich stabil)
  • 2 unbekannt.
  • Insgesamt 32 %, 35 % und 18 % mit 1, 2 bzw. 3 Vorserien einer systemischen Therapie.

ORR bei den 33 auswertbaren Patienten war 33 % (95 % Konfidenzintervall [KI] 18–52):

  • 1 CR; 3 %,
  • 10 PR; 3 ausstehende Bestätigung 30 %,
  • 15 SD; 45 %,
  • 4 PD; 12 %,
  • 3 ND; 9 %.
  • mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,9 Monate (Bereich 1,7–5,0).
  • mediane DoR: 7,3 Monate (95 % KI 3,5–27,3);
  • medianes FU: 26,4 Monate.
  • Medianes PFS): 5,4 Monate (95 % KI 2,7–9,0);
  • medianes FU: 5,4 Monate.
  • mediane OS: 12,5 Monate (95 % KI 6,1–33,4);
  • medianes FU: 7,7 Monate.

Bei den 19 Patienten mit CRC betrug die ORR 47 % (95 % KI 24–71):

  • 1 CR (5 %),
  • 8 PR (drei ausstehende Bestätigung [42 %]),
  • 8 SD (42 %),
  • 1 PD (5 %)
  • 1 ND (5 %).

Von den neun Responders waren sechs MSI-H.

  • Die mediane DoR war nicht zuverlässig schätzbar, aber die 12-Monats-Rate betrug 67 % (95 %-KI 29–100);
  • medianes FU: 17,8 Monate.
  • mediane PFS: 5,5 Monate (95 % KI 2,7e, nicht schätzbar);
  • medianes FU: 5,6 Monate.
  • mediane OS: 12,5 Monate (95 % KI 6,1–36,5);
  • medianes FU: 7,8 Monate.
  • Behandlungsdauer für alle GI-Patienten reichte von 0,2+ bis 32,2+ Monaten.
  • Bei Datenschnitt war bei 14 Patienten eine Krankheitsprogression aufgetreten;
  • vier fortgesetzte Behandlung nach dem Fortschreiten für ≥4 Wochen.

Verträglichkeit:

  • Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) traten bei 65 % der Patienten auf (27 % waren Grad [G]1, 21 % G2, 12 % G3 und 6 % G4).
  • Kein Patient brach die Behandlung aufgrund von TRAEs ab.

In diesem erweiterten Datensatz mit längerem Follow-up zeigt Larotrectinib laut den Studienautoren bei Patienten mit TRK-Fusions-GI-Krebs, insbesondere bei Patienten mit CRC, weiterhin ein schnelles, dauerhaftes Ansprechen, eine verlängerte Überlebenszeit und ein günstiges Sicherheitsprofil. Diese Ergebnisse unterstreichen für die Autoren die Bedeutung der Identifizierung von NTRK-Genfusionen bei Patienten mit GI-Krebs, insbesondere bei Patienten mit MSI-H CRC.

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SO-32: Entrectinib in NTRK fusion-positive gastrointestinal cancers: updated integrated analysis

Entrectinib: Ansprechen auf alle NTRK-fusionspositiven gastrointestinalen Tumortypen mit guter Verträglichkeit

I. Garrido-Laguna, et al.

https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.04.431

 

Genfusionen der neurotrophen Tyrosinrezeptorkinase (NTRK) sind onkogene Treiber, die in einer Vielzahl von Tumorarten gefunden werden, einschließlich Magen-Darm-Krebs. Entrectinib ist laut den Studienautoren ein potenter TRK-Inhibitor mit Aktivität im ZNS, der bei Patienten mit einer Reihe von NTRK-Fusions-positiven soliden Tumoren aus der Phase 1/2 ALKA-372-001 (EudraCT 2012-000148-88) tiefes und dauerhaftes Ansprechen gezeigt hat. STARTRK-1 (NCT02097810) und STARTRK-2 (NCT02568267).

In einer früheren Analyse war Entrectinib bei Patienten mit NTRK-Fusions-positivem Magen-Darm-Krebs mit einer ORR von 50,0 % assoziiert und wies ein überschaubares Sicherheitsprofil auf.

Die Studienautoren präsentieren aktualisierte Daten für diese Kohorte mit längerem Follow-up und mehr Patienten:

  • Erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenen/metastasierten, messbaren NTRK-fusionspositiven Magen-Darm-Tumoren aus den klinischen Studien ALKA-372-001 und STARTRK-2 und ≥12 Monate Follow-up ab der ersten Post-Baseline-Tumorbewertung wurden in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen.
  • Alle Patienten, die eine Dosis von ≥1 Entrectinib erhielten, wurden auf Sicherheit untersucht. Patienten mit oder ohne ZNS-Metastasen zu Studienbeginn waren geeignet.

Die zur Wirksamkeit auswertbare Population umfasste 16 Patienten mit NTRK-Fusions-positiven Magen-Darm-Karzinomen:

  • 10 (63 %) hatten ein kolorektales Karzinom,
  • 4 (25 %) hatten ein Pankreaskarzinom,
  • 1 (6 %) hatte ein Cholangiokarzinom und
  • 1 (6%) hatte ein Adenokarzinom des oberen Gastrointestinaltrakts.
  • Das Durchschnittsalter betrug 64,5 Jahre (Bereich 31–76);
  • 50% weiblich;
  • 94 % mit ECOG 0 oder 1;
  • Patienten hatten zuvor null (n=3; 19%), eine (n=4; 25%), zwei (n=6; 38%) oder drei (n=3; 19%) Therapielinien erhalten.
  • Keiner der Patienten hatte vom Prüfarzt beurteilte ZNS-Metastasen zu Studienbeginn oder eine vorherige ZNS-Therapie.

Behandlungsergebnisse:

  • Das mediane Überlebens-Follow-up betrug 30 Monate.
  • Bei allen Patienten mit NTRK-Fusions-positiven gastrointestinalen Tumoren ORR 43,8 % (n = 7/16; 95 %-KI 19,8–70,1):
  • 1 Patient mit Adenokarzinom des oberen Gastrointestinaltrakts hatte ein vollständiges Ansprechen;
  • partielles Ansprechen:
  • - 2/10 Patienten (20 %; 95 % KI 2,5–55,6) mit kolorektalem Karzinom,
  • - 3/4 Patienten (75 %; 95 % KI 19,4–99,4) mit Bauchspeicheldrüsenkrebs
  • - 1 Patient mit Gallengangskarzinom.

Die mediane DoR betrug 15,1 Monate (95 % KI 9,3–20,0).

PFS und OS betrugen im Median 7,1 Monate (95 %-KI: 2,6–17,5) bzw. 20,4 Monate (95 %-KI: 12,1–30,7).

Verträglichkeit:

  • In der sicherheitsauswertbaren Population (N = 20) betrug die mediane Behandlungsdauer 8,1 Monate (Bereich 0,5–29,5)
  • mediane Dosisintensität 93,9 % (Bereich 43,3–100,0).
  • Insgesamt wurde Entrectinib gut vertragen;
  • es wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) Grad 4/5 gemeldet.
  • TRAEs, die zu einer Dosisunterbrechung, Dosisreduktion und einem Abbruch führten, traten bei fünf (25 %), vier (20 %) bzw. einem Patienten (5 %) auf.

In dieser aktualisierten Analyse wurde laut den Studienautoren bei allen NTRK-fusionspositiven gastrointestinalen Tumortypen ein Ansprechen beobachtet. Entrectinib wurde weiterhin gut vertragen. ALKA-372-001 (EudraCT 2012-000148-88)

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SO-33: Neoadjuvant immunotherapy in gastrointestinal tumors with mismatch repair deficiency: An institutional analysis

Neoadjuvante IO potenziell eine nicht-operative Behandlung beim lokalisiertem und lokal fortgeschrittenem dMMR/MSI-H-GI-Karzinom

S. Chakrabarti, et al.

 

Es wurde über eine robuste Anti-Tumor-Aktivität der Immuntherapie (IO) bei metastasierten dMMR/MSI-H soliden Tumoren berichtet. Nur wenige Daten dokumentieren die Wirksamkeit von neoadjuvanter IO bei lokalisiertem, lokal fortgeschrittenem und oligometastatischem dMMR/MSI-H-Magen-Darm-Krebs (GI). Die Studienautoren führten eine retrospektive Einzelinstitutionsanalyse durch, um die Wirksamkeit dieser Therapie zu bewerten.

Die aktuelle Studie umfasste 28 Patienten mit den folgenden Patientenmerkmalen:

  • Durchschnittsalter – 62 Jahre (Bereich: 32–90); Geschlecht – männlich 15 (53 %) und weiblich 13 (47 %), Rasse – Kaukasier 21 (75 %), Afroamerikaner 7 (25 %).

Zu den Tumortypen gehörten:

  • Adenokarzinome des Dickdarms 18/28 (64 %), der Bauchspeicheldrüse 4/28 (14 %), des Magens 2/28 (7 %), der Gallenwege 2/28 (7 %), des Zwölffingerdarms 1/28 (4 % ) und Rektum 1/28 (4 %).

Die Stadienverteilung:

  • Patienten im Stadium II–1 (3 %), Stadium III–17 (61 %) und Stadium IV (oligometastasierte Erkrankung) – 10 (36 %).

Therapien:

  • Die Operation wurde entweder wegen des Ausmaßes der Tumore oder komorbider Bedingungen, die eine Operation ausschlossen, nicht im Voraus fortgesetzt.
  • Die IO bestand aus Pembrolizumab bei 22 (79 %) Patienten, einer Ipilimumab- und Nivolumab-Kombination bei 4 (14 %) und einer Immunchemotherapie-Kombination bei 2 (7 %).
  • Von den 28 Patienten erhielten 15 (54 %) IO in der Erstlinientherapie und der Rest in der Zweitlinientherapie.

Die Gesamtansprechrate betrug 75 % (21/28):

  • 6 (21 %) radiologische vollständige Remission (CR),
  • 3 (11 %) pathologische CR (pCR),
  • 11 (39 %) partielle Remission,
  • 1 (4 %) klinisch CR (cCR),
  • 5 (18 %) stabile Erkrankung
  • 2 (6 %) fortschreitende Erkrankung.
  • Die mediane Dauer der IO betrug 6,5 Monate (Bereich 2 bis 52)
  • die mediane Zeit bis zum besten Ansprechen 4 Monate (Bereich 2 bis 10).
  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,5 Monaten (Bereich 3–78) ab Beginn der IO wurden das mediane progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben nicht erreicht,
  • nur 4 (14 %) der Patienten starben.
  • Nach neoadjuvanter IO wurden 4 (14 %) Patienten operiert, und 3 von 4 Patienten hatten keinen lebensfähigen Tumor im Operationspräparat.
  • Alle 14 Patienten, die seit Beginn der IO mindestens 12 Monate nachbeobachtet wurden, blieben progressionsfrei.

Verträglichkeit:

  • Unerwünschte Ereignisse (UEs) jeden Grades wurden bei 10 (36 %) Patienten beobachtet
  • 6 (21 %) Patienten hatten UEs von Grad > 3.

In dieser kleinen Kohorte von Patienten mit dMMR/MSI-H-GI-Tumoren war neoadjuvante IO laut den Studienautoren mit einer hohen Ansprechrate verbunden, einschließlich vollständigem Ansprechen bei einem signifikanten Anteil der Patienten. Die neoadjuvante IO bietet nach Ansicht der Autoren potenziell eine nicht-operative Behandlung bei Patienten mit lokalisiertem und lokal fortgeschrittenem dMMR/MSI-H-GI-Krebs.

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LBA SO-34: Impact of BRAF-V600E mutation on immunologic characteristics of the tumor microenvironment (TME) and associated genomic alterations

in patients with microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch-repair–deficient (dMMR) colorectal cancer (CRC)

BRAF V600E und BRAF wt CRCs profitieren beide wahrscheinlich von Immun-Checkpoint-Inhibitoren

M. Salem, et al.

 

BRAF-V600E-Mutation und MSI-H/dMMR-Status scheinen laut den Studienautoren biologisch miteinander verflochten zu sein; Die Auswirkungen gleichzeitig bestehender BRAFV 600E-Mutationen auf die TME- und immunmetabolomischen Merkmale von MSI-H/dMMR-CRC-Tumoren sind jedoch nicht gut charakterisiert. Eine retrospektive Überprüfung von Aufzeichnungen von Patienten mit MSI-H/dMMR-KRK-Tumoren wurde unter Verwendung von Sequenzierungsdaten der nächsten Generation durchgeführt (Tempus | xT-Assay.

MSI-H/dMMR B RAF V600E CRCs unterliegen einer breiten metabolischen Reprogrammierung (z. B. Glycerophospholipidgalactose, Nukleotid). Ein Anstieg des Lipidstoffwechsels, insbesondere bei NK-Entzündungen, legt laut den Studienautoren nahe, dass BRAF-V600E-mutierte Tumore mit einer nicht-klassischen Immunkomponente assoziiert sein könnten. BRAF V600E und BRAF wt CRCs zeigten eine ähnliche NTB- und T-Zell-Infiltration. Dies deutet für die Autoren darauf hin, dass beide wahrscheinlich von Immun-Checkpoint-Inhibitoren profitieren.

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SO-35: T-cell abundance measured by immunoSEQ predicts overall survival in colorectal cancer

TCR-Häufigkeit, gemessen mit Adaptive immunoSEQ, ein signifikanter, unabhängiger Prognosefaktor für das Gesamtüberleben von Darmkrebs

S. Gruber, et al.

 

Von erfahrenen Pathologen gemessene tumorinfiltrierende Lymphozyten sind laut den Studienautoren ein unabhängiger Prognosefaktor für Darmkrebs. PCR-basierte Techniken zur Quantifizierung von T-Zellen in makrodissezierten Tumoren messen die Häufigkeit von T-Zell-Rezeptoren (TCR). Damit besteht ein Ersatz- und Erweiterungspotenzial für die histopathologische Bewertung als prognostischen Faktor für das OS.

Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde DNA aus makrodissezierten, nachgeschnittenen Objektträgern extrahiert und mittels immunoSEQ (Adaptive Biotechnologies, Seattle, WA) die hypervariable CDR3b-Region des T-Zell-Rezeptors sequenziert. Die TCR-Häufigkeit wurde als Anteil der Zellen aus der Probe quantifiziert, die produktive Oberflächen-CDR3b-Aminosäuresequenzen exprimieren.

Es wurden 6.006 Fälle rekrutiert, und bei 2.750 Fällen konnte ausreichend Gewebe und adäquate DNA aus Formalin-fixierten, Paraffin-eingebetteten Tumorblöcken extrahiert werden, um ImmunSeq-Assays durchzuführen.

  • medianes FU: 7,25 Jahre.
  • TCR-Häufigkeit: statistisch signifikant mit OS von Darmkrebs assoziiert.
  • Die TCR-Häufigkeit (als kontinuierliche Variable) ergab eine unadjustierte Hazard Ratio (HR) für das OS von 0,914 (95 % Konfidenzintervall: 0,877–0,954; p-Wert = 0,00003).
  • Nach Adjustierung für Alter, Geschlecht, Stadium und Mikrosatelliteninstabilität blieb die TCR-Häufigkeit ein unabhängiger, statistisch signifikanter Prädiktor für das OS (HR = 0,936, 95 % Konfidenzintervall: 0,897-0,977, p = 0,0002).
  • Das höchste Quartil der TCR-Häufigkeit (im Gegensatz zum niedrigsten Quartil) war mit einer HR von 0,782 (95 % Konfidenzintervall: 0,683–0,895, p=0,00004) stark und signifikant mit einem günstigen OS assoziiert.

Die TCR-Häufigkeit, gemessen mit Adaptive immunoSEQ, ist laut den Studienautoren ein statistisch signifikanter, unabhängiger Prognosefaktor für das Gesamtüberleben von Darmkrebs.

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SO-36: An immune-related gene expression profile predicts the efficacy of adding atezolizumab to first-line FOLFOXIRI/bevacizumab in metastatic colorectal cancer:

a translational analysis of the phase II randomized AtezoTRIBE study

IO-Score-Signatur hilft Nutzen der Zugabe von Atezo zu FOLFOXIRI/Beva beim mCRC vorherzusagen, sogar bei pMMR-Tumoren

C. Antoniotti, et al.

https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.04.434

 

Die AtezoTRIBE-Studie hat gezeigt, dass die Zugabe von Atezolizumab zu FOLFOXIRI/Bevacizumab in der Erstlinientherapie das PFS von mCRC-Patienten verlängert, aber laut den Studienautoren wurde ein klinisch bescheidener Nutzen bei Patienten mit pMMR-Tumoren beobachtet. Daher ist für die Autoren die Identifizierung einer pMMR-Untergruppe, die in der Lage ist, von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) zu profitieren, eine entscheidende Herausforderung der translationalen Forschung. Sie untersuchten die prädiktive Rolle einer immunbezogenen Genexpressionssignatur (IO-Score), die das Vorhandensein infiltrierender Entzündungszellen gegenüber einer differenzierten stromalen Mikroumgebung widerspiegelt.

AtezoTRIBE war eine Phase-II-Vergleichsstudie, in der mCRC-Patienten, die nicht für den MMR-Status ausgewählt wurden, 1:2 randomisiert wurden, um FOLFOXIRI/Bevacizumab (Kontrollarm) oder FOLFOXIRI/Bevacizumab/Atezolizumab (experimenteller Arm) als Erstlinientherapie zu erhalten.

  • RNA wurde aus FFPE-Blöcken von Tumorproben vor der Behandlung von 142 (65 %) der 218 eingeschlossenen Patienten erhalten.
  • RT-qPCR wurde unter Verwendung von DetermaIOdurchgeführt, um die mRNA-Expression eines zielgerichteten Panels mit 27 Genen zu bewerten.
  • In jeder Probe wurde der IO-Score gemäß dem etablierten Pan-Krebs-IO-Algorithmus berechnet.
  • Der vordefinierte IO-Grenzwert (0,09) wurde angewendet, um Tumore als IO + oder IO – zu dichotomisieren. Um Patienten zu identifizieren, die den maximalen Nutzen aus dem experimentellen Arm ziehen, wurde eine explorative Analyse durchgeführt, um einen optimierten IO-Score-Cutpoint (IO OPT) zu finden, indem eine Methode verwendet wurde, die auf der Maximierung der Log-Rank-Statistiken zum Vergleich der beiden Gruppen basiert. Der identifizierte IO OPT-Grenzwert wurde dann übernommen, um Tumore als IO OPT+ oder IO OPT- zu dichotomisieren.

Die untersuchte IO-Score-Signatur unter Verwendung des vordefinierten Grenzwerts kann laut den Studienautoren helfen, den Nutzen der Zugabe von Atezolizumab zu FOLFOXIRI/Bevacizumab der Erstlinientherapie bei mCRC vorherzusagen. Dies gilt sogar bei pMMR-Tumoren. Die Autoren empfehlen, die explorativen IO-OPT-Cutpoints weiter in unabhängigen mCRC-Kohorten zu validieren. Kennung der klinischen Studie: NCT03721653.

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