Presidential Symposium II

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Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • LBA4 - Adjuvant nivolumab plus ipilimumab vs placebo for localized renal cell carcinoma at high risk of relapse after nephrectomy - results from the randomized, phase 3 CheckMate 914 trial
  • LBA5 - Primary results of the phase 3 KEYNOTE-412 study - pembrolizumab with chemoradiation therapy vs placebo plus CRT for locally advanced (LA) head and neck squamous cell carcinoma
  • LBA6 - Neoadjuvant versus adjuvant pembrolizumab for resected Stage III-IV melanoma (SWOG S1801)
  • LBA7 - Neoadjuvant immune checkpoint inhibition in locally advanced MMR-deficient colon cancer - the NICHE-2 study

LBA4 - Adjuvant nivolumab plus ipilimumab vs placebo for localized renal cell carcinoma at high risk of relapse after nephrectomy: results from the randomized, phase 3 CheckMate 914 trial

Robert J. Motzer (New York, United States of America)

CheckMate 914-Studie hat den primären Endpunkt DFS nicht erreicht

CheckMate 914 (NCT03138512) ist laut den Studienautoren eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, zweiteilige Phase-III-Studie, in der NIVO+IPI vs. PBO (Teil A) oder NIVO-Monotherapie vs. NIVO+IPI vs. PBO (Teil B) bei Patienten (pts) mit lokalisiertem Nierenzellkarzinom mit hohem Risiko für ein Rezidiv nach Nierenentfernung untersucht wird. Die Autoren berichten über die primäre Analyse für Teil A dieser Studie.

Studienanlage:

  • Die wichtigsten Einschlusskriterien für CheckMate 914 waren: radikale oder partielle Nephrektomie mit negativen chirurgischen Rändern > 4 und ≤ 12 Wochen vor der Randomisierung;
  • vorherrschende klarzellige Histologie; pathologisches TNM-Stadium T2a (Grad [G] 3 oder 4) N0M0, T2b (beliebiges G) N0M0, T3 (beliebiges G) N0M0, T4 (beliebiges G) N0M0 oder beliebiges T (beliebiges G) N1M0;
  • und kein klinischer/radiologischer Nachweis von Resterkrankungen oder Fernmetastasen.
  • Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten NIVO 240 mg Q2W (× 12 Dosen) + IPI 1 mg/kg Q6W (× 4 Dosen) oder eine gleichwertige PBO für 24 Wochen oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit bzw. bis zu inakzeptabler Toxizität.
  • Stratifikationsfaktoren: TNM-Stadium und Art der Nephrektomie.
  • Primärer Endpunkt: krankheitsfreies Überleben (DFS) per verblindeter, unabhängiger zentraler Überprüfung; sekundäre Endpunkte: Gesamtüberleben und Sicherheit.

Behandlungsergebnisse:

  • 816 Patienten wurden zu NIVO+IPI (n = 405) gegenüber PBO (n = 411) randomisiert.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,0 Monaten (Bereich 15,4-58,0) wurde der primäre Wirksamkeitsendpunkt DFS nicht erreicht (HR, 0,92; 95% CI, 0,71-1,19; P = 0,5347).
  • medianes DFS mit NIVO+IPI und 50,7 Monaten mit PBO nicht erreicht;
  • DFS-Wahrscheinlichkeit nach 24 Monaten: 76,4 % bzw. 74,0 %.
  • mediane (Q1, Q3) Behandlungsdauer: 5,1 (2,8, 5,3) Monate bzw. 5,1 (5,1, 5,3) Monate.

Verträglichkeit:

  • Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (AEs) jeglichen Grades wurden bei 88,9 % bzw. 56,8 % der mit NIVO+IPI bzw. PBO behandelten Patienten gemeldet;
  • behandlungsbedingte AEs von Grad ≥ 3 wurden bei 28,5 % bzw. 2,0 % gemeldet.
  • Behandlungsbedingte SARs führten bei 29,0 % der Patienten zu einem Abbruch der NIVO+IPI und bei 1,0 % der Patienten zu einem Abbruch der PBO.

Die CheckMate 914-Studie zu NIVO+IPI im Vergleich zu PBO bei Patienten mit lokalisiertem Nierenzellkarzinom mit hohem Rezidivrisiko nach Nephrektomie hat laut den Studienautoren den primären Endpunkt DFS nicht erreicht. Die Sicherheit von NIVO+IPI entsprach dem bekannten Profil bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, obwohl die Abbruchrate aufgrund von behandlungsbedingten Nebenwirkungen bei der adjuvanten Behandlung mit NIVO+IPI im Vergleich zu PBO in dieser Studie höher war.

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LBA5 - Primary results of the phase 3 KEYNOTE-412 study: pembrolizumab with chemoradiation therapy vs placebo plus CRT for locally advanced (LA) head and neck squamous cell carcinoma

Jean-Pascal Machiels (Brussels, Belgium).

Pembro + CRT beim LA-HNSCC mit günstigem Trend zu verbessertem EFS

Pembro ist laut den Studienautoren als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie zur Behandlung von rezidiviertem/metastasiertem HNSCC zugelassen. Die randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie KEYNOTE-412 (NCT03040999) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Pembro + CRT gegenüber Placebo + CRT bei Patienten (pts) mit LA-HNSCC.

Studienanlage:

  • Patienten mit neu diagnostiziertem, pathologisch nachgewiesenem, behandlungsnaivem LA-HNSCC (T3-T4 [N0-N3] oder beliebiges N2a-3 [T1-T4] Kehlkopf/ Hypopharynx/ Mundhöhle/ p16-negativer Oropharynxkrebs und T4 oder N3 p16-positiver Oropharynxkrebs), die für eine definitive CRT in Frage kamen, wurden randomisiert (1: 1):
    • auf Pembro 200 mg Q3W + CRT (70Gy/35F + Cisplatin 100 mg/m2 Q3W) gefolgt von Pembro
    • oder Placebo Q3W + CRT gefolgt von Placebo.
  • Eine Pembro/Placebo-Priming-Dosis wurde 1 Woche vor der CRT verabreicht, gefolgt von 2 Dosen während der CRT und 14 Dosen Erhaltungstherapie nach der CRT, insgesamt also 17 Dosen.
  • Primärer Endpunkt war das EFS (Wirksamkeitsgrenze, einseitiger P=0,0242). OS und Sicherheit/Verträglichkeit waren sekundäre Endpunkte.

Behandlungsergebnisse:

  • 804 Patienten wurden randomisiert (402 Patienten in jeder Gruppe).
  • Insgesamt waren die Ausgangscharakteristika zwischen den beiden Gruppen ausgewogen.
  • Zum Zeitpunkt des Datenschnitts (31. Mai 2022) für die endgültige Analyse betrug die mediane Zeit von der Randomisierung bis zum Datenschnitt 47,7 Monate (Bereich 37,0-61,4 Monate).
  • Es gab einen günstigen Trend zu einem verbesserten EFS durch die Zugabe von Pembro gegenüber Placebo zur CRT (HR 0,83, P=0,0429; vgl. Tabelle im Abstract), aber der Unterschied erreichte keine statistische Signifikanz.

Verträglichkeit:

  • SARs vom Grad ≥3 traten bei 92,2 % der Patienten im Pembro-Arm gegenüber 88,4 % im Placebo-Arm auf und führten zum Abbruch von Cisplatin, RT und/oder Pembro/Placebo bei 41,2 % gegenüber 33,2 %;
  • behandlungsbedingte SARs führten bei 1,0 % gegenüber 1,5 % zum Tod.

Pembro + CRT war bei Patienten mit LA-HNSCC laut den Studienautoren mit einem günstigen Trend zu einem verbesserten EFS im Vergleich zu Placebo + CRT verbunden, aber der Unterschied erreichte keine statistische Signifikanz.

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LBA6 - Neoadjuvant versus adjuvant pembrolizumab for resected Stage III-IV melanoma (SWOG S1801)

Sapna Patel (Houston, United States of America)

Neoadjuvant Pembrolizumab verbessert das EFS im Vergleich zu AT bei resektablen Hochrisiko-Melanomen

Eine adjuvante Therapie (AT) - eine Anti-PD-1- oder zielgerichtete Therapie bei eine r BRAF-Mutation - wird derzeit laut den Studienautoren für resezierte Melanome im Stadium IIB-III und für ausgewählte Patienten mit resezierten Melanomen im Stadium IV erwogen. Eine neoadjuvante Therapie (NAT) mit einer Anti-PD-1-Therapie ruft eine stärkere Immunreaktion durch die Aktivierung residenter tumorinfiltrierender Lymphozyten gegen in vivo-Tumorantigene hervor. Dies wurde bislang nicht prospektiv  bestätigt.

Studienanlage:

  • SWOG S1801 ist eine randomisierte Phase-II-Studie zu AT versus NAT mit Pembrolizumab (PEM, NCT03698019).
  • Patienten mit histologisch bestätigten, messbaren, klinisch nachweisbaren und resektablen kutanen, akralen und mukosalen Melanomen des Stadiums IIIB-IV ohne Hirnmetastasen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert.
  • Sie erhielten entweder AT (Upfront-Operation, gefolgt von 18 Dosen PEM 200 mg IV q3w) oder NAT (3 Dosen präoperatives PEM, Operation und 15 Dosen adjuvantes PEM q3w).
  • Eine Strahlentherapie war nach der Operation zulässig.
  • Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS), gemessen ab dem Datum der Randomisierung bis zum Auftreten des ersten im Protokoll definierten Ereignisses:
  • dokumentiertes Fortschreiten der Erkrankung, das die geplante Operation nach dem Protokoll unmöglich macht,
  • Nichtbeginn der AT innerhalb von 84 Tagen nach der Operation,
  • Rückfall nach der Operation oder Tod aus beliebiger Ursache.

Behandlungsergebnisse:

  • Insgesamt wurden 313 Patienten randomisiert: 154 für NAT und 159 für AT.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten war das EFS unter NAT signifikant höher als unter AT (einseitiger Log-rank p=0,0015, Cox HR 0,59, 95% Konfidenzintervall (CI) 0,40-0,86).
  • Bei 36 beobachteten Todesfällen (NAT=14, AT=22) betrug die HR für das Gesamtüberleben 0,63 (95% CI 0,32-1,24, einseitig p=0,091).
  • Der Vorteil der NAT gegenüber der AT war über Alter, Geschlecht, Leistungsstatus, Stadium, LDH, Ulzeration und BRAF-Status hinweg konsistent.
  • Der Anteil der Patienten, die nach der Operation eine adjuvante PEM erhielten, war in beiden Gruppen gleich.
  • Im NAT-Arm wurde bei 28 von 132 Patienten (21 %) mit eingereichten Pathologieberichten bei der lokalen Überprüfung ein vollständiges pathologisches Ansprechen (0 % lebensfähiger Tumor) festgestellt.

Verträglichkeit:

  • Die Raten der unerwünschten Ereignisse, die der PEM oder der Operation zugeschrieben wurden, waren in beiden Gruppen ähnlich.

Unter Verwendung von Single-Agent-PEM verbessert NAT laut den Studienautoren das EFS im Vergleich zu AT bei resektablen Hochrisiko-Melanomen.

LBA7 - Neoadjuvant immune checkpoint inhibition in locally advanced MMR-deficient colon cancer - the NICHE-2 study

Myriam Chalabi (Amsterdam, Netherlands)

Neoadjuvante Immuntherapie hat Potenzial zur Standardbehandlung zu werden

Die neoadjuvante Immuntherapie hat laut den Studienautoren bei verschiedenen Krebsarten vielversprechende Reaktionen gezeigt. Bei Dickdarmkrebs (CC) war NICHE die erste neoadjuvante Immuntherapie-Studie, die bei 100% der dMMR-Tumoren ein pathologisches Ansprechen zeigte. Wichtig ist laut den Studienautoren , dass das krankheitsfreie Überleben (DFS) bei Patienten mit dMMR-Karzinomen im Stadium III ähnlich ist wie bei pMMR-Patienten, wobei das 3-Jahres-Rückfallrisiko bei Hochrisikotumoren (T4 und/oder N2) im Stadium III trotz adjuvanter Chemotherapie bei über 40 % liegt. Eine Verbesserung der Ergebnisse für diese Patientengruppe ist dringend erforderlich.

Studienanlage (NL58483.031.16, EudraCT 016-002940-17.):

  • In der NICHE-2-Studie wurden Patienten mit nicht metastasiertem dMMR CC mit einer Dosis Ipilimumab (1mg/kg) und zwei Dosen Nivolumab (3mg/kg) behandelt und ≤6 Wochen nach der Registrierung operiert.
  • Die co-primären Endpunkte waren Sicherheit (ITT) und 3-Jahres-DFS (PP).
  • Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Raten des pathologischen Hauptansprechens (MPR) und des vollständigen Ansprechens (pCR).
  • Pathologisches Ansprechen war definiert als ≤50% verbleibender lebensfähiger Tumor (RVT), und MPR als ≤10% RVT.

Hier werden Daten zur Sicherheit und zum pathologischen Ansprechen vorgestellt:

  • Insgesamt wurden 112 Patienten behandelt.
  • Immunbedingte unerwünschte Ereignisse des Grades 3-4 wurden bei 3 (3 %) Patienten beobachtet, und nur bei 3 Patienten verzögerte sich die Operation, womit der primäre Sicherheitsendpunkt erreicht wurde.
  • In der PP-Population (n=107) ergab die radiologische Ausgangsuntersuchung bei 89 % ein Stadium III,
  • bei 77 % ein Hochrisikostadium III (vgl. Tabelle im Abstract)
  • bei 64 % T4-Tumore.
  • Bei einer medianen Zeitspanne von 5 Wochen zwischen der ersten Dosis und der Operation wurde bei 106/107 (99%) Patienten ein pathologisches Ansprechen beobachtet, davon 102/107 (95%) MPR und 4 (4%) PR.
  • Eine PCR wurde bei 72/107 (67%) Patienten beobachtet.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten (Spanne 1-57) trat bei keinem der Patienten ein Krankheitsrückfall auf.

In der NICHE-2-Studie bestätigen die Autoren die zuvor gemeldeten pathologischen Reaktionen auf die kurzzeitige neoadjuvante Behandlung mit Nivolumab plus Ipilimumab in einer großen Kohorte von dMMR-CC-Patienten, mit einer MPR-Rate von 95 %, einschließlich 67 % pCR. Die ersten Überlebensdaten deuten für die Autoren darauf hin, dass die neoadjuvante Immuntherapie das Potenzial hat, zur Standardbehandlung zu werden, und die weitere Erforschung organschonender Ansätze ermöglicht.

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