Sapna Patel (Houston, United States of America)

Neoadjuvant Pembrolizumab verbessert das EFS im Vergleich zu AT bei resektablen Hochrisiko-Melanomen

Eine adjuvante Therapie (AT) - eine Anti-PD-1- oder zielgerichtete Therapie bei eine r BRAF-Mutation - wird derzeit laut den Studienautoren für resezierte Melanome im Stadium IIB-III und für ausgewählte Patienten mit resezierten Melanomen im Stadium IV erwogen. Eine neoadjuvante Therapie (NAT) mit einer Anti-PD-1-Therapie ruft eine stärkere Immunreaktion durch die Aktivierung residenter tumorinfiltrierender Lymphozyten gegen in vivo-Tumorantigene hervor. Dies wurde bislang nicht prospektiv  bestätigt.

Studienanlage:

• SWOG S1801 ist eine randomisierte Phase-II-Studie zu AT versus NAT mit Pembrolizumab (PEM, NCT03698019).
• Patienten mit histologisch bestätigten, messbaren, klinisch nachweisbaren und resektablen kutanen, akralen und mukosalen Melanomen des Stadiums IIIB-IV ohne Hirnmetastasen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert.
• Sie erhielten entweder AT (Upfront-Operation, gefolgt von 18 Dosen PEM 200 mg IV q3w) oder NAT (3 Dosen präoperatives PEM, Operation und 15 Dosen adjuvantes PEM q3w).
• Eine Strahlentherapie war nach der Operation zulässig.
• Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS), gemessen ab dem Datum der Randomisierung bis zum Auftreten des ersten im Protokoll definierten Ereignisses:
• dokumentiertes Fortschreiten der Erkrankung, das die geplante Operation nach dem Protokoll unmöglich macht,
• Nichtbeginn der AT innerhalb von 84 Tagen nach der Operation,
• Rückfall nach der Operation oder Tod aus beliebiger Ursache.

Behandlungsergebnisse:

• Insgesamt wurden 313 Patienten randomisiert: 154 für NAT und 159 für AT.
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,7 Monaten war das EFS unter NAT signifikant höher als unter AT (einseitiger Log-rank p=0,0015, Cox HR 0,59, 95% Konfidenzintervall (CI) 0,40-0,86).
• Bei 36 beobachteten Todesfällen (NAT=14, AT=22) betrug die HR für das Gesamtüberleben 0,63 (95% CI 0,32-1,24, einseitig p=0,091).
• Der Vorteil der NAT gegenüber der AT war über Alter, Geschlecht, Leistungsstatus, Stadium, LDH, Ulzeration und BRAF-Status hinweg konsistent.
• Der Anteil der Patienten, die nach der Operation eine adjuvante PEM erhielten, war in beiden Gruppen gleich.
• Im NAT-Arm wurde bei 28 von 132 Patienten (21 %) mit eingereichten Pathologieberichten bei der lokalen Überprüfung ein vollständiges pathologisches Ansprechen (0 % lebensfähiger Tumor) festgestellt.

Verträglichkeit:

• Die Raten der unerwünschten Ereignisse, die der PEM oder der Operation zugeschrieben wurden, waren in beiden Gruppen ähnlich.

Unter Verwendung von Single-Agent-PEM verbessert NAT laut den Studienautoren das EFS im Vergleich zu AT bei resektablen Hochrisiko-Melanomen.

Myriam Chalabi (Amsterdam, Netherlands)

Neoadjuvante Immuntherapie hat Potenzial zur Standardbehandlung zu werden

Die neoadjuvante Immuntherapie hat laut den Studienautoren bei verschiedenen Krebsarten vielversprechende Reaktionen gezeigt. Bei Dickdarmkrebs (CC) war NICHE die erste neoadjuvante Immuntherapie-Studie, die bei 100% der dMMR-Tumoren ein pathologisches Ansprechen zeigte. Wichtig ist laut den Studienautoren , dass das krankheitsfreie Überleben (DFS) bei Patienten mit dMMR-Karzinomen im Stadium III ähnlich ist wie bei pMMR-Patienten, wobei das 3-Jahres-Rückfallrisiko bei Hochrisikotumoren (T4 und/oder N2) im Stadium III trotz adjuvanter Chemotherapie bei über 40 % liegt. Eine Verbesserung der Ergebnisse für diese Patientengruppe ist dringend erforderlich.

Studienanlage (NL58483.031.16, EudraCT 016-002940-17.):

• In der NICHE-2-Studie wurden Patienten mit nicht metastasiertem dMMR CC mit einer Dosis Ipilimumab (1mg/kg) und zwei Dosen Nivolumab (3mg/kg) behandelt und ≤6 Wochen nach der Registrierung operiert.
• Die co-primären Endpunkte waren Sicherheit (ITT) und 3-Jahres-DFS (PP).
• Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Raten des pathologischen Hauptansprechens (MPR) und des vollständigen Ansprechens (pCR).
• Pathologisches Ansprechen war definiert als ≤50% verbleibender lebensfähiger Tumor (RVT), und MPR als ≤10% RVT.

Hier werden Daten zur Sicherheit und zum pathologischen Ansprechen vorgestellt:

• Insgesamt wurden 112 Patienten behandelt.
• Immunbedingte unerwünschte Ereignisse des Grades 3-4 wurden bei 3 (3 %) Patienten beobachtet, und nur bei 3 Patienten verzögerte sich die Operation, womit der primäre Sicherheitsendpunkt erreicht wurde.
• In der PP-Population (n=107) ergab die radiologische Ausgangsuntersuchung bei 89 % ein Stadium III,
• bei 77 % ein Hochrisikostadium III (vgl. Tabelle im Abstract)
• bei 64 % T4-Tumore.
• Bei einer medianen Zeitspanne von 5 Wochen zwischen der ersten Dosis und der Operation wurde bei 106/107 (99%) Patienten ein pathologisches Ansprechen beobachtet, davon 102/107 (95%) MPR und 4 (4%) PR.
• Eine PCR wurde bei 72/107 (67%) Patienten beobachtet.
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten (Spanne 1-57) trat bei keinem der Patienten ein Krankheitsrückfall auf.

In der NICHE-2-Studie bestätigen die Autoren die zuvor gemeldeten pathologischen Reaktionen auf die kurzzeitige neoadjuvante Behandlung mit Nivolumab plus Ipilimumab in einer großen Kohorte von dMMR-CC-Patienten, mit einer MPR-Rate von 95 %, einschließlich 67 % pCR. Die ersten Überlebensdaten deuten für die Autoren darauf hin, dass die neoadjuvante Immuntherapie das Potenzial hat, zur Standardbehandlung zu werden, und die weitere Erforschung organschonender Ansätze ermöglicht.