Presidential Symposium I

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Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • LBA1 - Mechanism of Action and an Actionable Inflammatory Axis for Air Pollution Induced Non-Small Cell Lung Cancer - Towards Molecular Cancer Prevention
  • LBA2 - DeFi - A Phase 3, Randomized Controlled Trial of Nirogacestat Versus Placebo for Progressing Desmoid Tumors (DT)
  • LBA3 - Treatment with tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) versus ipilimumab for advanced melanoma - results from a multicenter, randomized phase 3 trial

LBA1 - Mechanism of Action and an Actionable Inflammatory Axis for Air Pollution Induced Non-Small Cell Lung Cancer - Towards Molecular Cancer Prevention

Charles Swanton (London, United Kingdom)

Daten liefern Anhaltspunkte für eine Begrenzung der Luftverschmutzung und Möglichkeiten für eine molekular gezielte Krebsprävention

Eine mechanistische Grundlage für die Entstehung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) bei Nie-Rauchern, einer Krankheit mit einer hohen Häufigkeit von EGFR-Mutationen (EGFRm), ist laut den Studienautoren unbekannt. Luftschadstoff bzw. Feinstaub (PM) können mit dem NSCLC-Risiko in Verbindung gebracht werden. Doch eine direkte Ursache und ein Mechanismus sind nach wie vor nicht bekannt.

Studienanlage:

  • Die Autoren analysierten 463.679 Personen, um den Zusammenhang zwischen steigenden 2,5um PM-Konzentrationen (PM2,5) und dem Krebsrisiko zu untersuchen.
  • Sie führten ein ultratiefes Profiling von 247 normalen Lungengewebeproben durch, analysierten normales Lungengewebe von Menschen und Mäusen nach PM-Exposition und untersuchten die Auswirkungen von PM auf die Tumorförderung in Lungenkrebsmodellen der Maus.

Studienresultate

  • Erhöhte PM2,5-Werte wurden in England, Südkorea und Taiwan mit einem erhöhten Risiko für EGFRm-NSCLC assoziiert sowie mit einem erhöhten Risiko für Mesotheliom (HR=1,19), Lunge (HR=1,16), Anal (HR=1. 23), Dünndarm (HR=1,30), GBM (HR=1,19), Lippen-, Mundhöhlen- und Rachenkarzinomen (HR: 1,15) und Kehlkopfkrebs (HR=1,26)
  • 18-33 % der Proben von normalem Lungengewebe weisen Treibermutationen in EGFR und KRAS auf, auch wenn sie nicht bösartig sind.
  • PM fördert eine Makrophagenreaktion und einen Progenitor-ähnlichen Zustand im Lungenepithel, das eine EGFR-Mutation aufweist.
  • In Übereinstimmung mit der Förderung von NSCLC durch PM in Risikoepithelien, die Treibermutationen aufweisen, erhöhte PM die Tumorlast in drei EGFR- oder KRAS-getriebenen Lungenkrebsmodellen auf dosisabhängige Weise.
  • Schließlich haben die Autoren eine durch IL1B angetriebene Entzündungsachse als Reaktion auf PM aufgedeckt, wobei eine Anti-IL1B-Therapie die PM-induzierte Tumorbildung bei Mäusen verhindert, was mit dem Rückgang der Lungenkrebsinzidenz beim Menschen durch eine Anti-IL1B-Therapie übereinstimm

Diese Ergebnisse werfen laut den Studienautoren ein neues Licht auf die Ätiologie von EGFRm-Lungenkrebs, insbesondere bei Nichtrauchern. Die Ergebnisse legen nahe, dass onkogene Mutationen für die Tumorbildung zwar notwendig, aber nicht ausreichend sind. Diese Daten offenbaren eine mechanistische Grundlage für PM-bedingten Lungenkrebs ohne klassische Karzinogen-getriebene Mutagenese, die an Modelle der Tumorentstehung und -förderung erinnert, die vor 70 Jahren vorgeschlagen wurden. Sie liefern schliesslich Anhaltspunkte für eine Begrenzung der Luftverschmutzung und Möglichkeiten für eine molekular gezielte Krebsprävention.

  • TRAcking Non-small Cell Lung Cancer Evolution Through Therapy (Rx) (TRACERx) (NCT01888601);
  • The PEACE (Posthumous Evaluation of Advanced Cancer Environment) Study (PEACE) (NCT03004755);
  • Biomarkers and Dysplastic Respiratory Epithelium (NCT00900419).

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LBA2 - DeFi - A Phase 3, Randomized Controlled Trial of Nirogacestat Versus Placebo for Progressing Desmoid Tumors (DT)

Bernd Kasper (Mannheim, Germany)

Klinisch signifikante Verbesserungen bei PFS, ORR, Symptombelastung, körperlicher Funktion und gesundheitsbezogener Lebensqualität

DT sind laut den Studienautoren seltene, lokal aggressive Weichteiltumoren ohne zugelassene systemische Therapie. Nirogacestat (niro), ein neuartiger oraler Gamma-Sekretase-Inhibitor (GSI), hat bei Patienten mit DT eine antitumorale Wirkung gezeigt.

Studienanlage:

  • DeFi ist eine globale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie bei Erwachsenen mit fortschreitender DT gemäß RECIST v1.1 (NCT03785964).
  • 142 Teilnehmer wurden nach der Lage des Zieltumors (intra-/extra-abdominal) stratifiziert und im Verhältnis 1:1 auf niro (n=70) 150 mg oder pbo (n=72) BID randomisiert.
  • Primärer Endpunkt war das PFS nach verblindeter unabhängiger zentraler Prüfung. Vorgegebene sekundäre Endpunkte waren die Sicherheit, die objektive Ansprechrate (ORR) und die von den Patienten berichteten Ergebnisse (PROs).

Behandlungsergebnisse

  • Niro zeigte eine signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu pbo (Hazard Ratio [HR], 0,29 [95% CI, 0,15, 0,55; P<0,001]).
  • Die ORR war mit niro im Vergleich zu pbo signifikant verbessert (41% gegenüber 8%; P<0,001), mit einer medianen Zeit bis zum Ansprechen von 5,6 gegenüber 11,1 Monaten.
  • Die Rate des vollständigen Ansprechens lag bei 7% mit niro gegenüber 0% mit pbo.
  • Statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen in allen vordefinierten PROs wurden unter der Behandlung mit niro im Vergleich zu pbo frühzeitig und anhaltend beobachtet (vgl. Tabelle im Abstract).

Verträglichkeit:

  • Von den Nebenwirkungen unter niro waren 95% Grad 1/2, wobei am häufigsten Durchfall (84%), Übelkeit (54%), Müdigkeit (51%), Hypophosphatämie (42%) und makulopapulöser Ausschlag (32%) berichtet wurden.
  • Bei 75% (27/36) der mit Niro behandelten Frauen im gebärfähigen Alter traten Eierstockfunktionsstörungen auf, die bei 20 (74%) wieder verschwanden, darunter 11/11, die Niro aus irgendeinem Grund absetzten.

Niro zeigte laut den Studienautoren statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen bei PFS, ORR, Symptombelastung, körperlicher Funktion und gesundheitsbezogener Lebensqualität bei überschaubarem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen mit fortschreitender DT. DeFi ist die strengste randomisierte kontrollierte Studie, die bisher bei DT durchgeführt wurde, und die erste positive Phase-III-Studie zu einem GSI in einer beliebigen Indikation.

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LBA3 - Treatment with tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) versus ipilimumab for advanced melanoma - results from a multicenter, randomized phase 3 trial

John B. Haanen (Amsterdam, Netherlands)

TIL mögliche neue Behandlungsoption

Immun-Checkpoint-Inhibitoren und zielgerichtete Therapien haben die Ergebnisse von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom laut den Studienautoren erheblich verbessert. Die adoptive Zelltherapie mit TIL ist gemäss den Autoren eine Behandlungsmodalität mit vielversprechenden Ansprechraten (RR) von 36-70 % bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die in mehreren Phase-1/2-Studien beobachtet wurden. Bislang liegen keine Daten aus Phase-3-Studien vor, um die Rolle von TIL in der aktuellen Behandlungslandschaft zu bestimmen.

Studienanlage (NCT02278887):

  • In dieser multizentrischen, offenen Phase-3-Studie wurden Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium IIIC-IV (7. Auflage), ≥18 ≤ 75 Jahre, im Verhältnis 1:1 zu TIL oder Ipilimumab (3mg/kg q3wks, maximal 4 Dosen) randomisiert.
  • Die Patienten wurden nach BRAFV600-Mutationsstatus, Behandlungslinie und Zentrum stratifiziert.
  • Bei den Patienten, die für TIL randomisiert wurden, wurde eine Melanomläsion (2-3 cm) reseziert, um das Wachstum und die Expansion von tumorresidenten T-Zellen ex vivo zu ermöglichen.
  • Der Infusion von ≥5x109 TIL ging eine nicht-myeloablative, lymphozytende Chemotherapie mit Cyclophosphamid + Fludarabin voraus, gefolgt von hochdosiertem Interleukin-2.
  • Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach RECIST 1.1. Sekundäre Endpunkte waren (Gesamt- und vollständige) RR, Gesamtüberleben (OS) und Sicherheit.

 

Behandlungsergebnisse:

  • Insgesamt wurden 168 Patienten, von denen die meisten (86 %) refraktär gegenüber einer Anti-PD-1-Behandlung waren, randomisiert und erhielten TIL (n=84) oder Ipilimumab (n=84).
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33,0 Monaten betrug das mediane PFS 7,2 Monate für TIL (95% CI, 4,2 - 13,1), verglichen mit 3,1 Monaten (95% CI, 3,0 - 4,3) für Ipilimumab (HR: 0,50 [95% CI, 0,35 - 0,72]; P<0,001).
  • Die Gesamt-RR betrug 49% (95% CI, 38% - 60%) für TIL und 21% (95% CI, 13% - 32%) für Ipilimumab, mit 20% (95% CI, 12% - 30%) bzw. 7% (95% CI, 3% - 15%) kompletten Ansprechern.
  • Das mediane OS für TIL betrug 25,8 Monate (95% CI, 18,2 - nicht erreicht) und 18,9 Monate (95% CI, 13,8 - 32,6) für Ipilimumab (HR: 0,83 [95% CI, 0,54 - 1,27]; P=0,39).

Verträglichkeit:

  • Unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 traten bei allen TIL- und 57% der Ipilimumab-Patienten auf.

Die TIL-Therapie verbesserte laut den Studienautoren das PFS im Vergleich zu Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom signifikant, wobei die überwiegende Mehrheit Anti-PD-1-refraktär war, was sie zu einer möglichen neuen Behandlungsoption in dieser Patientengruppe macht.

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