Proffered Paper session: NSCLC, metastatic

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Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • LBA51 - Osimertinib treatment based on plasma T790M monitoring in patients with EGFR-mutant NSCLC - EORTC Lung Cancer Group 1613 APPLE phase II randomized clinical trial
  • LBA52 - Tepotinib + osimertinib for EGFRm NSCLC with MET amplification (METamp) after progression on first-line (1L) Osimertinib - Initial results from the INSIGHT 2 study
  • LBA53 – ELIOS - A multicentre, molecular profiling study of patients with epidermal growth factor receptor-mutated (EGFRm) advanced NSCLC treated with first-line (1L) osimertinib
  • LBA54 - Three years survival outcome and continued cemiplimab beyond progression with the addition of chemotherapy for patients with advanced NSCLC - the EMPOWER-Lung 1 trial
  • 972O – Nivolumab plus Ipilimumab 6-months treatment versus continuation in patients with advanced Non-Small-Cell-Lung Cancer - results of the randomized IFCT-1701 phase 3 trial

LBA51 - Osimertinib treatment based on plasma T790M monitoring in patients with EGFR-mutant NSCLC - EORTC Lung Cancer Group 1613 APPLE phase II randomized clinical trial

Jordi Remon Masip (Barcelona, Spain)

Serielle Überwachung des ctDNA-T790M-Status machbar

APPLE ist laut den Studienautoren eine randomisierte, nicht vergleichende, offene, dreiarmige Phase-II-Studie bei Patienten mit häufigem EGFR-mutiertem, behandlungsnaivem NSCLC, die darauf abzielt, die Durchführbarkeit einer EGFR-T790M-Längsschnittüberwachung im Plasma und die beste Sequenzierungsstrategie von Gefitinib zu Osimertinib zu bewerten.

Die Autoren berichten über die Ergebnisse von

  • Arm B (Gefitinib bis zum Auftreten der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) EGFR T790M-Mutation durch cobas EGFR Test v2 oder Progression (PD) durch RECIST) und
  • Arm C (Gefitinib bis PD durch RECIST), und dann Wechsel zu Osimertinib in beiden Armen.
  • Primärer Endpunkt ist die progressionsfreie Überlebensrate (nach RECIST 1.1) "unter Osimertinib" nach 18 Monaten (PFSR-OSI-18).
  • Die Studie wurde so konzipiert, dass eine PFSR-OSI-18 von ≤40% in Arm B mit 1-seitigem α = 0,08 und 92% Power unter einer PFSR-OSI-18 von 60% abgelehnt wird.
  • Arm C war ein interner Kontrollarm.
  • Sekundäre Endpunkte: Ansprechrate, Gesamtüberleben (OS) und Gehirn-PFS (BPFS). Die primäre Analyse wurde in der Per-Protocol-Population (PP) durchgeführt.

Von November 2017 bis Februar 2020 wurden 52 bzw. 51 Patienten in 6 Ländern in Arm B und C randomisiert.

  • Die meisten Patienten waren weiblich (75% bzw. 65%), Nie-Raucher (71% bzw. 59%) und hatten EGFR Del19 (64% bzw. 65%). Der Altersmedian lag bei 69 bzw. 61 Jahren.
  • Ein Drittel der Patienten hatte zu Beginn der Behandlung Hirnmetastasen.
  • In Arm B wurden 17% der Patienten (8/47) auf Osimertinib umgestellt, weil sie vor der RECIST-PD eine T790M-positive ctDNA aufwiesen.
  • mediane Nachbeobachtungszeit: 30 Monate.
  • Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt - das PFSR-OSI-18 lag bei 67,2% (84%CI 56,4-75,9%) in Arm B gegenüber 53,5% (84% CI 42,3-63,5%) in Arm C, mit einem medianen PFS von 22,0 Monaten (95% CI 18,6-NR) bzw. 20,2 Monaten (95% CI 14,6-35,0).
  • Das mediane OS wurde in Arm B nicht erreicht, gegenüber 42,8 Monaten (95% CI 27,0-NR) in Arm C.
  • medianes BPFS in Arm B und C: 24,4 Monate (95% CI 17,9-28,6) und 21,4 Monate (95% CI 14,5-42,8).
  • Die Toxizität war bei beiden Medikamenten wie erwartet.

Die serielle Überwachung des ctDNA-T790M-Status bei Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC mittels des Cobas v2.0 PCR-Tests, die mit EGFR-Inhibitoren der ersten Generation ("first-generation EGFR inhibitors") behandelt werden, ist laut den Studienautoren machbar. Eine molekulare Progression vor der RECIST-PD führte bei 17% der Patienten zu einem früheren Wechsel zu Osimertinib mit zufriedenstellenden PFS- und OS-Ergebnissen.

LBA52 - Tepotinib + osimertinib for EGFRm NSCLC with MET amplification (METamp) after progression on first-line (1L) Osimertinib - Initial results from the INSIGHT 2 study

Julien Mazieres (Toulouse, France)

TEP+OSI als hochwirksam und gut verträglich, ermöglicht Fortführung einer rein oralen chemoschonenden Therapie

Für 15-30% der Patienten mit Resistenz aufgrund von METamp könnten laut den Studienautoren MET-TKI wie Tepotinib wirksam sein.

Studienanlage (NCT03940703):

  • In dieser offenen, zweiarmigen Phase-II-Studie erhielten Patienten mit fortgeschrittenem EGFRm-NSCLC mit METamp nach Progression unter 1L Osimertinib 500 mg Tepotinib (450 mg Wirkstoff) + 80 mg Osimertinib einmal täglich (TEP+OSI).
  • 12 Patienten wurden zunächst auf Tepotinib allein (TEP) randomisiert.
  • METamp wurde zentral durch FISH (MET GCN ≥5 und/oder MET/CEP7 ≥2) in der Gewebebiopsie (TBx) und/oder durch NGS (MET GCN ≥2.3; Archer®) in der Flüssigbiopsie (LBx) nachgewiesen;
  • die zentrale Untersuchung war für beide vorgeschrieben.
  • Primärer Endpunkt: ORR durch IRC bei TEP+OSI-behandelten Patienten mit FISH METamp.

Erste Ergebnisse werden hier vorgestellt; eine primäre Analyse ist geplant, wenn alle eingeschlossenen Patienten eine Nachbeobachtungszeit von ≥9 Monaten haben:

  • Bis zum 26. April 2022 wurde bei 425 vorgescreenten Patienten METamp durch FISH TBx bei 139 (33 %) Patienten und durch NGS LBx bei 47 (11 %) Patienten nachgewiesen.
  • 100 Patienten erhielten eine Behandlung (88 TEP+OSI und 12 TEP; 62 % weiblich, mittleres Alter 61 Jahre [20-84], 56 % asiatisch, 68 % ECOG PS 1).

Behandlungsergebnisse:

  • Die bestätigte ORR betrug 54,5 % bei 22 mit FISH METamp TEP+OSI behandelten Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von ≥9 Monaten, wobei 6/12 Responder noch in Behandlung waren.
  • Bei 48 FISH-METamp-Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von ≥3 Monaten betrug die ORR 45,8 % (mit einer hohen Rate an NE als BOR; vgl. Tabelle im Abstract).
  • Die mediane DOR wurde nicht erreicht.
  • Bei 12 FISH-METamp-Patienten, die mit TEP behandelt wurden, war die BOR 1 PR (ORR von 8,3 %).
  • 7 Patienten wechselten bei PD zu TEP+OSI und 5 waren noch in Behandlung.

Verträglichkeit:

  • Von den 88 mit TEP+OSI behandelten Patienten traten bei 65 (73,9%)/21 (23,9%) behandlungsbedingte SARs eines Grades/G≥3 auf (bei >15% der Patienten: Diarrhö 40,9%/0%, periphere Ödeme 23,9%/4,5%, Paronychie 17,0%/1,1%).
  • Hauptgrund für den Abbruch der Behandlung waren bei 6 Patienten (6,8 %) SARs.

In dieser ersten Analyse von INSIGHT 2 erwies sich laut den Studienautoren TEP+OSI als hochwirksam und gut verträglich bei Patienten mit NSCLC mit EGFRm und METamp nach Progression unter 1L Osimertinib. Dies ermöglicht die Fortführung einer rein oralen chemoschonenden Therapie in dieser Population mit hohem ungedecktem Bedarf.

LBA53 – ELIOS - A multicentre, molecular profiling study of patients with epidermal growth factor receptor-mutated (EGFRm) advanced NSCLC treated with first-line (1L) osimertinib

Zofia Piotrowska (Boston, United States of America)

MET amp wichtigster erworbene Resistenzmechanismus gegen Osimertinib - NKX2.1 amp potenziell neuer Resistenzmarker

Osimertinib - ein EGFR-TKI der 3. Generation - ist laut den Studienautoren die bevorzugte 1L-Behandlung für fortgeschrittenen NSCLC mit EGFRm; bei Patienten kann es jedoch zu einer progressiven Erkrankung kommen. In der ELIOS-Studie (NCT03239340) wurden die Resistenzmechanismen gegenüber 1L-Osimertinib untersucht. laut den Studienautoren ist dies die erste prospektive Studie mit einem primären Ziel, nämlich dem Vergleich von gepaarten Tumorgewebebiopsien zu Studienbeginn und nach PD.

Studienanlage:

  • Patienten mit EGFR-TKI-naivem fortgeschrittenem NSCLC mit einer EGFR-TKI-sensibilisierenden Mutation erhielten Osimertinib 80 mg QD.
  • Vor und nach der Behandlung wurden obligatorische Tumorbiopsien entnommen;
  • die Proben wurden mittels Sequenzierung der nächsten Generation analysiert.
  • Primärer Endpunkt: Anteil der Patienten mit einem bestimmten genetischen und proteomischen Tumormarker (einschließlich, aber nicht beschränkt auf EGFR-Mutationen, HER2- und MET-Expression und/oder -Amplifikation [amp]) bei PD.
  • Sekundäre Endpunkte waren das vom Prüfer beurteilte PFS (RECIST 1.1) und die Sicherheit.

Ergebnisse

  • 154 Patienten wurden in die Studie aufgenommen (vollständiger Analysesatz; FAS): mittleres Alter 62 Jahre (Spanne 35-87), 77% Asiaten, Ex19Del/L858R/atypische EGFR-Mutationen 55/38/7%.
  • Zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs hatten 119 Patienten PD (24 ohne Progression; 11 aus anderen Gründen zensiert);
  • davon hatten 46 (39 %) auswertbare gepaarte Biopsien.
  • Das mediane PFS (FAS) betrug 16,4 Monate (95% CI, 12,7, 20,3).

Verträglichkeit:

  • UEs/SAEs traten bei 97/31 % der Patienten auf.

Genetik:

  • Zu den wichtigsten genetischen Veränderungen (vgl. Tabelle im Abstract) gehörten erworbene Verstärker in MET (17%) und NKX2.1 (11%) sowie erworbene EGFR C797S (15%).
  • Die Häufigkeit der Mutationen bei Studienbeginn (CDKN2A-Verlust, EGFR-Amp, EGFR- und TP53-Mutationen) unterschied sich bei der PD nicht signifikant.

Wirksamkeit und Sicherheit von Osimertinib in der 1L-Variante standen laut den Studienautoren im Einklang mit FLAURA. MET amp war der wichtigste erworbene Resistenzmechanismus gegen Osimertinib, was mit früheren Daten übereinstimmt. Die Autoren identifizierten NKX2.1 amp als einen potenziellen neuen Resistenzmarker. Gepaarte Biopsien wurden nur bei 39 % der Patienten entnommen, was die Schwierigkeiten bei der Entnahme von Gewebebiopsien nach der PD und den Bedarf an umfassenderen nicht-invasiven Testmethoden verdeutlicht. Siehe Tabelle im Abstract.

LBA54 - Three years survival outcome and continued cemiplimab beyond progression with the addition of chemotherapy for patients with advanced NSCLC - the EMPOWER-Lung 1 trial

Mustafa Ozguroglu (Istanbul, Turkey)

Studienergebnisse: Außergewöhnlicher Befund auf dem Gebiet des NSCLC

In der EMPOWER-Lung 1-Studie führte die CEMI-Monotherapie laut den Studienautoren bei Patienten mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem NSCLC zu einem signifikant verbesserten OS und einem akzeptablen Sicherheitsprofil im Vergleich zur Chemotherapie. Die Autoren berichten über die 3-Jahres-Überlebensdaten der Studie. Außerdem stellen sie die ersten Wirksamkeitsdaten von Patienten vor, die CEMI bei Fortschreiten der Erkrankung (PD) mit einer zusätzlichen histologiespezifischen Chemotherapie fortgesetzt haben.

Studienanlage:

  • Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten 2 Jahre lang CEMI 350 mg IV alle 3 Wochen oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes.
  • Patienten, die auf CEMI randomisiert wurden und eine von einem verblindeten unabhängigen Prüfungsausschuss (BIRC) bestätigte Parkinson-Erkrankung aufwiesen, durften die CEMI-Behandlung fortsetzen und zusätzlich bis zu 4 Zyklen einer Chemotherapie erhalten.
  • Um in die Post-PD-Analyse aufgenommen zu werden, mussten die Patienten mindestens eine Chemo-Dosis erhalten und mindestens einen Scan nach PD auf CEMI haben.
  • Das Ansprechen auf die Fortsetzung von CEMI und Chemotherapie wurde von BIRC im Vergleich zu einem neuen Ausgangswert bewertet, der als der letzte Scan vor der ersten Chemodosis definiert war.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,1 Monaten (m; Bereich: 24,0 : 56,5) betrug mOS 23,4 m (19,4, 27,4) für CEMI-Patienten (N=357) gegenüber 13,7 m (11,2, 16. 2) für Chemo-Patienten (N=355), mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,634 (0,524, 0,768);
  • mPFS: 6,3 m (4,6, 8,3) vs. 5,3 m (4,3, 6,0), HR 0,560 (0,470, 0,666).
  • 64 Patienten setzten CEMI + Chemo als 2L-Therapie fort.
  • Die Fortsetzung von CEMI + Chemo als 2L-Therapie führte zu einer objektiven Ansprechrate von 31,3 % und einer mOS von 15,1 m (11,3, 18,7)

Verträglichkeit:

  • CEMI + Chemo wurde generell gut vertragen.
  • Bei 19 Patienten (29,7 %) traten schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE) auf,
  • bei jeweils 3 Patienten führten TEAE zum Abbruch der Studienbehandlung oder zum Tod.

Bei der 3-Jahres-Nachbeobachtung verbesserte sich laut den Studienautoren die HR von CEMI gegenüber der Chemotherapie (im Vergleich zur 13-Meter-Nachbeobachtung) sowohl für das PFS als auch für das OS trotz einer Crossover-Rate von 76 %. Dies ist für die Autoren ein außergewöhnlicher Befund auf dem Gebiet des NSCLC. Die Fortführung von CEMI + Chemotherapie als 2L-Therapie brachte einen bedeutenden und dauerhaften ORR- und OS-Vorteil. Diese Ergebnisse lassen sich laut den Studienautoren gut mit historischen Daten von Patienten vergleichen, die eine Chemotherapie allein als 2L-Therapie erhielten (nach einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Monotherapie). Diese Daten sind der erste Bericht aus einer Phase-3-Studie, der einen therapeutischen Vorteil für Patienten bietet, die nach einer 1L-PD1-Monotherapie fortschreiten (NCT03088540).

972O – Nivolumab plus Ipilimumab 6-months treatment versus continuation in patients with advanced Non-Small-Cell-Lung Cancer - results of the randomized IFCT-1701 phase 3 trial

Gerard Zalcman (Paris, France)

Daten aufgrund des vorzeitigen Studienabbruchs nicht aussagekräftig genug, aber hypothesengenerierend  

Die Erstlinien-Immuntherapie ist eine Standardbehandlung für Patienten mit aNSCLC und keiner zielgerichteten Mutation. Allerdings fusst die klassische 2-Jahres-Behandlung nicht auf soliden Daten. Die Autoren wollten in einer multizentrischen, nicht unterlegenen, randomisierten Phase-III-Studie herausfinden, ob eine 6-monatige nivo/ipi-Dauer bei Patienten mit Krankheitskontrolle einer Fortsetzung bis zur Progression gleichwertig ist.

Studienanlage:

  • Die teilnahmeberechtigten Patienten waren behandlungsfrei, >18 Jahre alt, PS 0-1, hatten histologisch nachgewiesenen NSCLC im Stadium IV und eine messbare Erkrankung.
  • Sie erhielten Nivo 3 mg/kg q2w plus Ipi 1 mg/kg q6w, bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität.
  • Nach 6 Monaten wurden die Patienten mit DC und ohne schwere TRAEs randomisiert (1:1) in Arm A, Fortsetzung der Behandlung mit Nivo, und Arm B, Beobachtung.
  • Bei Fortschreiten der Erkrankung erhielten die Patienten in Arm A eine platinhaltige Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes in der zweiten Linie, während die Patienten in Arm B wieder eine doppelte Immuntherapie erhielten.
  • Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). 450 Patienten x 2 sollten randomisiert werden, um eine Power von 80 % mit einem einseitigen Fehler von 0,025 zu erreichen. In Anbetracht der Tatsache, dass der europäische Zulassungsantrag für die io-Kombination nicht eingereicht wurde, beschloss der Lenkungsausschuss der Studie, die Zulassung am 15. Januar 2021 zu stoppen.

Behandlungsergebnisse:

  • Von Mai. 2018 bis Jan. 2021 wurden 265 Patienten (70,6% männlich, 62,7y medianes Alter, 60% Stadium IVB, 22,3% SCC, 9,9% PDL1≥50%, 12,2% PDL1<1%) akkruiert.
  • Bei 137 (72,1 %) Patienten kam es vor Ablauf von 6 Monaten zu einem Fortschreiten der Krankheit, 11 starben (5,8 %), 29 (15,3 %) hatten TRAEs, die eine Fortsetzung der Studie kontraindiziert machten, 13 (6,8 %) wurden als nicht randomisierbar eingestuft.

71 Patienten mit DC wurden randomisiert:

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 21,0 Monaten ab Randomisierung betrug das mediane PFS 20,8 (8,3-NR) Monate in Arm A, nicht erreicht (17,7-NR) in Arm B-Patienten.
  • Das 12-Monats-PFS betrug 57,1% (39,3-71,5) und 77,6% (58,7-88,7) in Arm A bzw. B (p=0,09).
  • Die adj.HR (Arm B vs. Arm A) betrug 0,65, 95%CI (0,29-1,49), p=0,31.
  • Die Daten zum OS, die noch nicht ausgereift waren, zeigten keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Armen (adj. HR Arm B vs. A: 0,52 95%CI (0,13-2,12), p=0,36).
  • Es wurde kein signifikanter Unterschied in der G3-5 iTRAEs-Rate beobachtet.

Der nicht-signifikante PFS-Unterschied zwischen dem 6-Monats-Arm und dem Fortsetzungs-Arm ist für die Studienautoren hypothesengenerierend, da die Daten aufgrund des vorzeitigen Studienabbruchs nicht aussagekräftig genug sind (EudraCT: 2017-002540-33; NCT03469960).

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