Mini Oral session: Investigational immunotherapy

Link to Abstracts  Mini Oral session: Investigational immunotherapy

 

Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • 729MO - Final results of the first-in-human clinical trial of the GDF-15 neutralizing antibody CTL-002 in combination with nivolumab in subjects with solid tumors relapsed/refractory to prior anti-PD1/PD-L1 treatment
  • 730MO - First In Human Phase 1 Study of INCAGN02390, a TIM-3 Monoclonal Antibody Antagonist in Patients With Advanced Malignancies
  • 731MO - A phase 1 trial of the bifunctional EGFR/TGFβ fusion protein BCA101 alone and in combination with pembrolizumab in patients with advanced solid tumors
  • 732MO - The Combination of ICT01, a γ9δ2 T cell-activating mAb, plus Pembrolizumab Induces a Broad Antitumor Immune Response and Disease Control in Patients with CPI-Failure Melanoma, NSCLC and Bladder Cancer - EVICTION Trial
  • 733MO - γδT cells are effectors of immune checkpoint blockade in mismatch repair-deficient colon cancers with antigen presentation defects
  • 734MO - Deep sequencing of the T cell receptor reveals common and reproducible CD8 T cell receptor signatures of response to checkpoint immunotherapy
  • 735MO - Updated safety and efficacy from SURPASS, the Phase 1 trial of ADP-A2M4CD8, a next-generation autologous T-cell receptor T-cell therapy, in previously treated patients with unresectable or metastatic tumors
  • 736MO - Personalized, off-the-shelf KRAS neoantigen-specific immunotherapy for the treatment of advanced solid tumors: clinical benefit associated with decreases in ctDNA (SLATE-KRAS)
  • 737MO - EpCAM-targeted CAR-T cell therapy in patients with advanced colorectal and gastric cancers

729MO - Final results of the first-in-human clinical trial of the GDF-15 neutralizing antibody CTL-002 in combination with nivolumab in subjects with solid tumors

relapsed/refractory to prior anti-PD1/PD-L1 treatment

Ignacio Melero (Pamplona, Spain)

Neutralisierung von GDF-15 durch CTL-002 in Kombination mit der PD-1-Blockade: Objektives klinischen Ansprechen und dauerhafte Tumorregression

Der Wachstums- und Differenzierungsfaktor 15 (GDF-15) ist laut den Studienautoren ein wichtiges, von Tumoren stammendes Immunsuppressivum. Die Tumorexpression korreliert mit einem schlechten klinischen Ergebnis [Front Imm 2020 May 19;11:951]. Hier stellen die Autoren die Ergebnisse der ersten Phase-1-Studie am Menschen mit dem GDF-15 neutralisierenden Antikörper CTL-002 vor.

Studienanlage (NCT04725474):

  • Erste klinische Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie am Menschen mit CTL-002, der intravenös als Monotherapie und in Kombination mit Nivolumab bei fortgeschrittenen soliden Tumoren.
  • Patienten sind rezidiviert/refraktär gegenüber mindestens einer vorherigen Anti-PD-1/PD-L1-Therapie und alle verfügbaren therapeutischen Optionen sind ausgeschöpft.
  • 25 Probanden erhielten eskalierende Dosen von CTL-002 IV (0,3 - 20 mg/kg) in einem integrierten Monotherapie-nach-Kombination-Design mit einem Zyklus CTL-002 gefolgt von einer Kombination mit Nivolumab.

Behandlungsergebnisse:

  • Die Kombination von CTL-002 und Nivolumab zeigte eine ausgezeichnete Verträglichkeit, es traten keine DLT und keine Grad ≥ 4 AE auf.
  • Bei den meisten behandelten Patienten wurde ein erheblicher tumorselektiver Zustrom von CD8+ und CD4+ T-Zellen sowie ein signifikanter Anstieg der proliferierenden und zytotoxischen (CD3+GrzB+) T-Zellen im Tumorgewebe festgestellt.
  • Bei fünf Patienten, die auf eine vorherige Anti-PD1/PD-L1-Behandlung refraktär reagierten und bei denen alle anderen verfügbaren Behandlungsoptionen ausgeschöpft waren, kam es zu einer Tumorregression,
    • bei drei von ihnen zu einem bestätigten, anhaltenden partiellen Ansprechen (> 8 Monate und fortlaufend; HCC, CUP-Tumor und Mesotheliom),
    • bei den anderen zu einer anhaltenden stabilen Erkrankung.
  • Die Tumorregressionsrate, die bei Dosisstufe 4+5 beobachtet wurde, betrug 25%.
  • Durch Biomarker-Analysen wurde ein Marker identifiziert, der bei 25% der Patienten vorhanden war und der, wenn er für die Patientenselektion verwendet worden wäre, zu einer 50%igen partiellen Ansprechrate und einer klinischen Nutzensrate von > 65% in dieser stark vorbehandelten Population gemischter solider Tumore in der letzten Phase geführt hätte.

Die Neutralisierung von GDF-15 durch CTL-002 in Kombination mit der PD-1-Blockade war laut den Studienautoren sicher Sie steigerte die CD8+ und CD4+ T-Zell-Tumorinfiltration und die antitumorale Aktivität. Sie führte zu einem bestätigten objektiven klinischen Ansprechen und einer dauerhaften Tumorregression bei stark vorbehandelten und zuvor mit Anti-PD-1/PD-L1 behandelten rezidivierten/refraktären Patienten. Die Rate beträgt 25% für die Dosisstufen 4 und 5. Die Phase-2-Entwicklung läuft.

730MO - First In Human Phase 1 Study of INCAGN02390, a TIM-3 Monoclonal Antibody Antagonist in Patients With Advanced Malignancies

Martin E. Gutierrez (Hackensack, United States of America)

Monotherapie mit INCAGN02390 gut verträglich

TIM-3 ist ein Transmembran-Checkpoint-Rezeptor, der laut den Studienautoren auf zahlreichen Immunzellen exprimiert wird und eine hemmende Tumormikroumgebung fördert. INCAGN02390 ist ein vollständig humaner Fc-entwickelter monoklonaler IgG1κ-Antikörper, der selektiv TIM-3-Liganden-Interaktionen hemmt. Diese Studie der Autoren zielt in erster Linie darauf ab, die Sicherheit und Verträglichkeit zu bestimmen und die MTD oder PAD von INCAGN02390-Monotherapie zu definieren.

Studienanlage (NCT03652077):

  • Multizentrische, offene Dosis-Eskalationsstudie der Phase 1 bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, bei denen die verfügbaren Therapien versagt hatten, die eine Behandlung nicht vertragen hatten oder die eine nicht kurative Standardbehandlung ablehnten.
  • Die Patienten erhielten intravenös INCAGN02390 Q2W in 7 Dosisstufen (DLs): 10 mg, 30 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg oder 1600 mg.
  • Der primäre Endpunkt war die Sicherheit und Verträglichkeit. Weitere Endpunkte waren PK, PD und vorläufige Wirksamkeit nach RECIST v1.1.

 

Verträglichkeit und Kinetik:

  • Vierzig Patienten (mittleres Alter 63 Jahre) wurden in die Studie aufgenommen;
  • 53 % waren männlich und 83 % hatten einen ECOG PS 1.
  • Die häufigsten Krebsarten waren Brust (15%), Lunge (13%) und Kolorektal (10%).
  • 98 % hatten eine vorherige systemische Therapie erhalten (58 % hatten eine vorherige Immuntherapie).
  • Es wurde kein DLT beobachtet und die MTD wurde nicht erreicht.
  • Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) waren Anämie (35%), Rückenschmerzen (30%) und Müdigkeit (28%).
  • Arzneimittelbedingte TEAEs des Grades ≥3 wurden bei 7,5% der Patienten beobachtet (Anämie, Nebenniereninsuffizienz und erhöhte Amylase [jeweils n=1]; alle Gr3).
  • Eine arzneimittelbedingte schwerwiegende TEAE (Nebenniereninsuffizienz) trat bei der 1600 mg DL auf.
  • Eine nicht mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehende tödliche TEAE (Multiorganversagen) trat in der 800-mg-DL auf.
  • Die Serum-Tal-Konzentrationen von INCAGN02390 erreichten den Steady-State um die Zyklen 4 bis 6. Die Maximalkonzentration und die Fläche unter der Serumkonzentrations-Zeit-Kurve waren bei den meisten DLs linear.
  • Dosen ≥400 mg führten zu TIM-3-Rezeptor- Tal-Konzentrationen von ≥90% im peripheren Blut.

Die Krankheitskontrollrate lag bei 17,5 %, mit einem bestätigten partiellen Ansprechen bei einem Patienten mit einem adenoid-zystischen Karzinom der Lunge.

Die Monotherapie mit INCAGN02390 wurde laut den Studienautoren generell gut vertragen und zeigte eine lineare PK. Die 400 mg Q2W-Dosis wird für weitere Untersuchungen in Phase 1b/2-Studien in Kombination mit anderen Immuntherapien ausgewählt (NCT04370704, NCT05287113).

731MO - A phase 1 trial of the bifunctional EGFR/TGFβ fusion protein BCA101 alone and in combination with pembrolizumab in patients with advanced solid tumors

Glenn J. Hanna (Boston, United States of America)

BCA101 als SA und in Kombination mit einer PD-1-Blockade gut verträglich und klinisch wirksam

BCA101 ist laut den Studienautoren das erste bifunktionale Fusionsprotein seiner Klasse, das aus einem Anti-EGFR-MAb und einer extrazellulären TGFβ-Rezeptor-2-Domäne besteht. Hierin berichten die Autoren über die Sicherheit, PK/PD und vorläufige Wirksamkeitsdaten von BCA101 als Monotherapie und in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die refraktär gegenüber Standardtherapien sind.

Studienanlage (NCT04429542):

  • Die Patienten erhielten BCA101 als Monotherapie (SA) oder in Kombination mit Pembrolizumab in ansteigenden Dosen in einem parallelen 3+3 Design, beginnend mit 64 mg IV qw; und bei 240 mg IV qw mit Pembrolizumab 200 mg IV q3w.
  • Primärer Endpunkt: Sicherheit und Verträglichkeit; DLT-Zeitraum: 21 Tage.
  • Sekundärer Endpunkt: ORR, PK/PD, PFS und Veränderungen der TGFβ-Signalisierung im Plasma und im Tumor, bewertet durch SMAD2-Phosphorylierung.

Behandlungsergebnisse:

  • Bis zum 07-Apr-2022 erhielten 60 Patienten BCA101.
  • 45 Patienten (kolorektales Karzinom, n=14; Pankreaskarzinom, n=7; Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses [HNSCC], n=6) erhielten SA BCA101 in Dosen bis zu 1500 mg IV wöchentlich.
  • 15 Patienten (SCC des Analkanals [SCAC], n=8; HNSCC, n=7) erhielten BCA101 in Dosierungen von 240 bis 1500 mg IV wöchentlich in Kombination mit Pembrolizumab.
  • Die MTD wurde nicht erreicht.

Verträglichkeit:

  • Zu den häufigsten auf BCA101 zurückzuführenden Nebenwirkungen gehören Hautausschlag (72 %), Müdigkeit (30 %), Pruritus (20 %) und Epistaxis (17 %); alle G2 oder weniger.
  • Eine DLT wurde bei der 1250 mg SA-Dosis beobachtet (G3-Anämie, Hämaturie).
  • Keine arzneimittelbezogenen G4-AEs oder Todesfälle beobachtet.

Weitere Befunde:

  • Ein partielles Ansprechen (PR) und 13 (33%) stabile Erkrankungen (SD) bei 40 auswertbaren SA-Patienten beobachtet.
  • In Kombination wurde bei 4/13 (31%) auswertbaren Patienten (2 bei SCAC, 2 bei HNSCC) ein PR und eine DCR von 9/13 (69%) beobachtet.
  • Alle 4 Responder sind seit mehr als 4 Monaten in der Studie; darunter 1 bestätigter PR bei einem HNSCC-Patienten, der refraktär gegenüber einer Anti-PD-1-Therapie und Cetuximab war.
  • Die Sättigung des EGFR-Targets wurde bei BCA101-Dosen ≥750 mg beobachtet.
  • Dosisproportionaler Anstieg von Cmax und AUC bei BCA101-Dosen von 750-1500 mg.
  • Eine verlängerte Neutralisierung von TGFb1 im Plasma wurde bei allen Dosen ≥500 mg erreicht.
  • Bei gepaarten Tumorbiopsien (n=23) wurde bei Dosen ≥500 mg eine pSMAD2-Reduktion um bis zu 62% beobachtet.

BCA101 ist als SA und in Kombination laut den Studienautoren mit einer PD-1-Blockade gut verträglich und klinisch wirksam und weist ein vorhersehbares PK/PD-Profil auf. Erweiterungskohorten für HNSCC, SCAC und kutane SCC laufen derzeit und die Ergebnisse werden auf dem Kongress aktualisiert und weiter vorgestellt.

732MO - The Combination of ICT01, a γ9δ2 T cell-activating mAb, plus Pembrolizumab Induces a Broad Antitumor Immune Response and Disease Control in Patients

with CPI-Failure Melanoma, NSCLC and Bladder Cancer: EVICTION Trial

Stephane Champiat (Villejuif, France)

ICT01 plus Pembro, ein neuartiger immuntherapeutischer Ansatz, soll bei Patienten mit IPI-Versagen weiter untersucht werden

ICT01, ein Anti-BTN3A-MAb, aktiviert laut den Studienautoren γ9δ2-T-Zellen, die eine robuste Antitumor-Immunantwort des angeborenen und adaptiven Immunsystems orchestrieren. Dies führt zu einer soliden Tumorinfiltration von γ9δ2-T-Zellen, CD8-T-Zellen und NK-Zellen (ESMO 2021, #9580) Dieses Immun-Remodeling durch ICT01 in Kombination mit Pembrolizumab setzt die neu aktivierten, PD-1 exprimierenden γ9δ2- und CD8-T-Zellen frei, die eine neuartige, komplementäre Kombinationsimmuntherapie für Patienten mit CPI-Versagen darstellen, die nach wie vor einen großen ungedeckten medizinischen Bedarf haben.

Studienanlage (EudraCT 2019-003847-31; NCT04243499):

  • Im Kombinationsarm der EVICTION-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem Melanom, Blasenkrebs oder nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, bei denen ≥1 vorherige CPI versagt hatte, mit ICT01 plus Pembrolizumab (200 mg IV Q3W) behandelt.
  • i/RECIST wurde alle 8 Wochen durchgeführt, um die Wirksamkeit (primär Krankheitskontrollrate (DCR) und sekundär Gesamtansprechrate (ORR)) bei auswertbaren Patienten (die 3 Zyklen erhielten und einen i/RECIST in Woche 8 hatten) zu überprüfen.
  • Es wurden Blutproben entnommen, um das ICT01-Target zu besetzen, Immunphänotypen zu bestimmen und Zytokine zu analysieren (IFNg, TNFa, IL-1b/2/4/6/8/10/12/13).
  • Tumorbiopsien (Baseline, Tag 28) wurden für IHC von BTN3A und tumorinfiltrierenden Lymphozyten sowie für die Erstellung von Genexpressionsprofilen verwendet.

Behandlungsergebnisse

  • Insgesamt wurde ICT01 + Pembro über einen Bereich von ICT01-Dosen (700 mcg - 200 mg, n=36) als sicher und gut verträglich angesehen, ohne DLTs.
  • 30 Minuten nach der Verabreichung wurde eine Aktivierung und Migration aller zirkulierenden γ9δ2-T-Zellen beobachtet, die nur bei Dosen ≤7 mg auf den Ausgangswert zurückging.
  • Die Aktivierung und Marginalisierung von NK- und CD8-T-Zellen wurde 24 Stunden nach der Verabreichung von ICT01 in einer Dosierung von ≥ 7 bzw. ≥ 20 mg beobachtet.
  • Ein 10- bis 100-facher Anstieg von IFNγ, TNFalpha und CXCL10 wurde 24 Stunden nach der Verabreichung beobachtet.
  • Intra-tumorale γδ -, CD3-, CD3+Ki67+-, CD8- und CD8+ Ki67+-Zelldichten nahmen zu, ebenso wie Gensignaturen für intratumorale Entzündungen (ImmunoSign21, IFNγ-Antwort, T-Zell-Aktivierung).

Wirksamkeit:

  • auswertbar (n=24): 6 Melanom: 50% DCR, 33% ORR; 11 NSCLC: 36% DCR, 9% ORR; 6 Blase: 33% DCR, 17% ORR.
  • Die 3 Melanom-Responder waren IPI/Nivo-refraktär, wobei 2 PRs bei 2 & 20 mg bei Patienten mit hohen Ausgangszahlen an γ9δ2-T-Zellen erzielt wurden.

ICT01 plus Pembro ist laut den Studienautoren ein neuartiger immuntherapeutischer Ansatz, der eine weitere Untersuchung bei Patienten mit IPI-Versagen wert ist.

733MO - γδT cells are effectors of immune checkpoint blockade in mismatch repair-deficient colon cancers with antigen presentation defects

Joris Van De Haar (Amsterdam, Netherlands)

Potenzial von γδT-Zellen in der Krebsimmuntherapie

Krebserkrankungen mit DNA-Mismatch-Reparaturdefiziten (MMR-d) weisen laut den Studienautoren eine Fülle von Neoantigenen auf, was wahrscheinlich die Ursache für ihre außergewöhnliche Reaktionsfähigkeit auf die Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) ist. Frühe Hinweise zeigen, dass MMR-d-Krebsarten, die CD8+ T-Zellen durch den Verlust von Human Leukocyte Antigen (HLA) Klasse I-vermittelter Antigenpräsentation umgehen, immer noch auf ICB ansprechen, was auf eine kompensatorische Reaktionsfähigkeit anderer Immuneffektorzellen in diesem Zusammenhang hindeutet.

Studienanlage:

  • Die Autoren haben genomische, (einzellige) transkriptomische und bildgebende Analysen von ICB-naiven und ICB-behandelten MMR-d-Karzinomen durchgeführt, einschließlich derer aus TCGA und den klinischen Studien DRUP und NICHE, ergänzt durch In-vitro-Experimente, um Effektorzellen von ICB in MMR-d-Karzinomen mit B2M-Mutationen zu identifizieren.

Resultate

  • Paradoxerweise zeigten B2M (b2-Mikroglobulin)-mutierte MMR-d-Karzinome in der DRUP-Studie eine signifikant erhöhte Ansprechbarkeit auf ICB, auch nach Anpassung für die Tumormutationslast (TMB) und den Primärtumortyp.
  • Über mehrere Kohorten hinweg zeigten MMR-d-Karzinome mit B2M-Mutationen durchweg eine erhöhte Infiltration durch γδ-T-Zellen, während die Werte anderer Effektoren (einschließlich CD4+- und NK-Zellen) unverändert blieben.
  • Diese γδ-T-Zellen setzten sich hauptsächlich aus Vd1- und Vd3-Untergruppen zusammen und exprimierten in hohem Maße PD-1, Aktivierungsmarker, einschließlich zytotoxischer Moleküle, und ein breites Repertoire an Killerzellen-Immunglobulin-ähnlichen Rezeptoren (KIRs).
  • In vitro zeigten PD-1+ γδ T-Zellen, die aus MMR-d-Kolonkarzinomen isoliert wurden, eine zytolytische Reaktion auf HLA-Klasse I-negative MMR-d-Kolonkarzinom-Zelllinien und B2M-Knockout-Tumororganoide (PDTOs), die im Vergleich zu Zellen mit Antigenpräsentationsproblemen verstärkt war.
  • Durch den Vergleich gepaarter Tumorproben von MMR-d-Darmkrebspatienten, die vor und nach einer dualen PD-1- und CTLA-4-Blockade entnommen wurden, konnten die Autoren feststellen, dass ICB die intratumorale Häufigkeit von γδ-T-Zellen bei HLA-Klasse-I-negativen Krebsarten deutlich erhöht.

Diese Daten deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass γδT-Zellen Effektoren der ICB-Therapie bei Patienten mit HLA-Klasse I-negativem MMR-d Kolonkarzinom sind. Dies unterstreicht das Potenzial von γδT-Zellen in der Krebsimmuntherapie, insbesondere bei Krebserkrankungen mit Antigenpräsentationsdefekten.

734MO - Deep sequencing of the T cell receptor reveals common and reproducible CD8 T cell receptor signatures of response to checkpoint immunotherapy

Benjamin P. Fairfax (Oxford, United Kingdom)

Periphere CD8+ TCR-Signaturen identifiziert, die sich mit der Immuntherapie ausweiten und mit dem langfristigen klinischen Ansprechen assoziiert sind

Die Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) hat die Behandlung des metastasierten Melanoms laut den Studienautoren (MM) revolutioniert. Allerdings fehlen ihrer Ansicht nach immer noch robuste Biomarker für das Ansprechen und die Identität der wichtigsten antigenen Ziele. Die Autoren haben bereits die Bedeutung großer peripherer CD8+ T-Zellklone für die ICB-Antwort nachgewiesen: Diese Klone sind zytotoxischer und reagieren besonders empfindlich auf ICB. Die Identifizierung von Schlüsselgruppen von T-Zellen auf der Grundlage ihrer T-Zell-Rezeptor (TCR)-Nutzung ist jedoch noch nicht gelungen.

Studienanlage:

  • Es wurde eine Tiefensequenzierung der TCR von CD8+ T-Zellen durchgeführt, die aus dem peripheren Blut von Patienten isoliert wurden, die zu mehreren Zeitpunkten eine ICB-Behandlung (n=96) gegen MM erhielten, sowie aus Kontrollproben (n=43) und resezierten Tumorproben (n=10).
  • Mithilfe des GLIPH2-Algorithmus haben wir die TCR auf der Grundlage der mutmaßlichen gemeinsamen Antigenerkennung in Spezifitätsgruppen eingeteilt und den Zusammenhang mit dem klinischen Ergebnis untersucht. Wir versuchten, die Ergebnisse in zwei unabhängigen Kohorten zu wiederholen.

Resultate:

  • Es wurden TCR-Spezifitätsgruppen identifiziert, die bei Patienten, die klinisch auf die ICB ansprechen, von vor bis nach der Behandlung signifikant an Größe zunehmen.
  • Die Autoren nennen diese Gruppen 'Emergent Responder Specificity Groups' - ERSGs.
  • Die Autoren zeigen, dass ERSGs für veröffentlichte bekannte tumorassoziierte TCR angereichert sind und mit größerer Wahrscheinlichkeit intra-tumoral erweitert werden als Nicht-ERSGs.
  • Außerdem enthalten ERSGs mit größerer Wahrscheinlichkeit große T-Zell-Klone und haben eine höhere Zytotoxizität.
  • Schließlich korrelierte die Menge der ERSGs, die nach der ICB vorhanden waren, mit dem klinischen Ergebnis in beiden Replikationskohorten.

In dieser Arbeit wurden von den Studienautoren periphere CD8+ TCR-Signaturen identifiziert, die sich mit der Immuntherapie ausweiten und mit dem langfristigen klinischen Ansprechen assoziiert sind. Diese Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren den prognostischen Nutzen des peripheren Immunrepertoires und haben das Potenzial, bei der Identifizierung von Schlüsselantigenen eine breite Anwendung zu finden, was Auswirkungen auf T-Zell-Therapien hat.

735MO - Updated safety and efficacy from SURPASS, the Phase 1 trial of ADP-A2M4CD8, a next-generation autologous T-cell receptor T-cell therapy, in previously treated patients

with unresectable or metastatic tumors

David S Hong (Houston, United States of America)

ADP-A2M4CD8 weiterhin mit günstigem Nutzen-Risiko-Profil bei mehreren MAGE-A4+ inoperablen oder metastasierten Tumoren

ADP-A2M4CD8 ist laut den Studienautoren eine spezifische Peptid-T-Zell-Therapie der nächsten Generation mit erhöhter Affinität, die durch Hinzufügen eines CD8α-Korezeptors modifiziert wurde. Damit werden Patienten mit humanem Leukozyten-Antigen A*02 behandelt, die für eine Behandlung in Frage kommen und deren Tumor inoperabel oder metastasiert und positiv für das Krebs-Hoden-Antigen Melanom-assoziiertes Antigen A4 (MAGE-A4) ist. ADP-A2M4CD8 hat in der laufenden Phase-1-Studie SURPASS eine vielversprechende Anti-Tumor-Aktivität mit einem günstigen Nutzen-Risiko-Profil gezeigt. Hier berichten die Autoren über aktualisierte klinische Ergebnisse mit zusätzlichen behandelten Patienten.

Studienanlage (NCT04044859):

  • Die First-in-Human-Studie besteht aus einem modifizierten 3+3-Dosis-Eskalationsdesign mit einer Expansionskohorte.
  • Die T-Zellen werden durch Leukapherese gewonnen, mit einem lentiviralen Vektor, der die Gene für den T-Zell-Rezeptor und den CD8α-Korezeptor trägt, transduziert, in vitro expandiert und dem Patienten nach einer lymphozytendepletierenden Chemotherapie als ADP-A2M4CD8 zurückinfundiert.
  • Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Charakterisierung der Tumorbiopsie werden bewertet.

Behandlungsergebnisse:

  • Bis zum 6. Dezember 2021 erhielten 29 Patienten (14 Männer, 15 Frauen; alle weiß) mit einem Durchschnittsalter von 60 Jahren (Spanne: 31-75) ADP-A2M4CD8 (1,02-9,95x109 transduzierte T-Zellen).
  • Der mittlere H-Score der MAGE-A4-Expression betrug 260 (Spanne: 130-300).
  • Die Gesamtansprechrate gemäß RECIST v1.1 nach Prüfung durch den Prüfarzt lag für alle Krebsarten bei 31 %; die Krankheitskontrollrate betrug 75,9 %.
  • Die unerwünschten Ereignisse entsprachen denen, die typischerweise mit nicht-myeloablativer Lymphodepletion, zellulärer Therapie und/oder Krankheit einhergehen.
  • Diese Studie läuft noch; Daten von weiteren Patienten, die bis August 2022 behandelt werden, werden vorgelegt.

ADP-A2M4CD8 zeigt laut den Studienautoren weiterhin ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil bei mehreren MAGE-A4+ inoperablen oder metastasierten Tumoren. Eine zusätzliche Behandlungskohorte wurde in das aktualisierte Studienprotokoll aufgenommen, um den potenziellen Nutzen von ADP-A2M4CD8 in Kombination mit Nivolumab zu verstehen. Neue Daten deuten auf vielversprechende klinische Ergebnisse hin. Dies betrifft hauptsächlich Magen- und Eierstockkrebs. Für diese Entitäten wurden zwei Phase-2-Studien eingeleitet oder werden bald beginnen.

736MO - Personalized, off-the-shelf KRAS neoantigen-specific immunotherapy for the treatment of advanced solid tumors: clinical benefit associated with decreases in ctDNA (SLATE-KRAS)

Chrisann K. Kyi (New York, United States of America)

Neoantigenspezifischer Impfstoff zeig vielversprechende Anti-Tumor-Aktivität

Die gezielte Behandlung von Neoantigenen, die von häufigen Treibermutationen abgeleitet sind, mit einem virenbasierten Primär-/Boost-Impfstoff kann laut den Studienautoren starke neoantigenspezifische CD8-T-Zell-Reaktionen auslösen und ist eine vielversprechende Standardimmuntherapie.

Studienanlage (GO-005, NCT03953235, SLATE-KRAS):

  • Eine Phase-1/2-Studie wurde an Patienten mit metastasierten soliden Tumoren durchgeführt, die ein spezifisches, auf den Impfstoff ausgerichtetes Neoepitop (HLA-Klasse I-restringiert) trugen.
  • Der Impfstoff der Version 1 (V1) zielte auf 20 gemeinsame Neoantigene von KRAS, TP53, b-Catenin und BRAF ab.
  • Ein verbesserter V2-Impfstoff zielte nur auf KRAS-Neoantigene (G12C/D/V, Q61H) ab.
  • Die Patienten erhalten eine Adenovirus-Prime, gefolgt von Boosts mit einer selbst-amplifizierenden mRNA und IV Nivolumab 480 mg Q4W +/- SC Ipilimumab 30 mg mit Impfungen.
  • Primäre Endpunkte waren Sicherheit (Phase 1) und Ansprechen gemäß RECIST v1.1 (Phase 2).

Behandlungsergebnisse:

  • 26 Patienten mit soliden Tumoren wurden mit V1 behandelt.
  • Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (n=13, nach IO) hatte 1 Patient ein unbestätigtes partielles Ansprechen (PR), 3 hatten eine stabile Erkrankung (SD; ein Patient mit einer Schrumpfung von -18% nach Abschluss der 2-jährigen Behandlung) und 9 hatten eine progressive Erkrankung (PD).
  • Ein molekulares Ansprechen wurde bei 3 von 6 NSCLC-Patienten mit auswertbarer ctDNA beobachtet (definiert als Rückgang um mehr als 50% im Vergleich zum Ausgangswert).
  • Die Analyse der Tumore zeigte eine Zunahme von IFNγ-verwandten Genen und impfstoffinduzierten T-Zellen.
  • Ein V2-Impfstoff, der gegen KRAS-Neoantigene entwickelt wurde, induzierte bei den ersten analysierten Patienten wirksamere Mengen an CD8-T-Zellen als V1.
  • 11 Patienten wurden mit V2 behandelt (NSCLC [n=4, nach IO] und MSS-CRC [n=7]).
  • 1 NSCLC-Patient hatte eine unbestätigte PR, die mit einer 80%igen Abnahme der ctDNA korrelierte.
  • 2 CRC-Patienten hatten eine SD (einer davon mit einem Rückgang der ctDNA, CA 19-9 und CEA um >85% und einer Schrumpfung um -14%),
  • 5 CRC-Patienten hatten ein PD.
  • 3 V2-Patienten progredierten vor der ersten Boost-Impfung nach 4 Wochen, was darauf hindeutet, dass eine frühere Behandlung Zeit für die Generierung robuster neoantigenspezifischer CD8-T-Zellen bieten könnte.

Verträglichkeit:

  • Die häufigsten (>20%) TRAEs waren geringgradige, vorübergehende Pyrexie, Müdigkeit, Übelkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle, Erbrechen und Schüttelfrost und traten sowohl bei V1 als auch bei V2 auf.

Dieser handelsübliche, neoantigenspezifische Impfstoff zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende Anti-Tumor-Aktivität bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit Tumorregression und/oder molekularem Ansprechen.

737MO - EpCAM-targeted CAR-T cell therapy in patients with advanced colorectal and gastric cancers

Weijia Fang (Hangzhou, China)

IMC00: günstiges Sicherheitsprofil und angemessene Antitumoraktivität bei refraktären EpCAM+-Tumoren des Verdauungssystems

EpCAM wird bei verschiedenen Krebsarten des Verdauungssystems laut den Studienautoren stark exprimiert und stellt ein interessantes molekulares therapeutisches Ziel dar. IMC001, eine gegen EpCAM gerichtete CAR-T-Zelltherapie, zeigte in präklinischen Studien vielversprechende Antitumoraktivitäten. Hier berichten die Autoren über die erste Dosierungsgruppe bei fortgeschrittenem Magen-Darm-Krebs.

Studienanlage (NCT05028933):

  • Diese erstmals beim Menschen durchgeführte, offene, multizentrische Studie umfasst ein klassisches 3+3-Design mit
    • separaten EpCAM-CAR-T-Zell-Dosiseskalationen für die Monotherapie (Stufe 1) und
    • die Kombination mit Radiofrequenz- oder Mikrowellenablation (Stufe 2), wobei die Dosierung in Stufe 1 empfohlen wurde.
  • EpCAM+-Patienten mit rezidivierten oder refraktären Tumoren des Verdauungstrakts, für die es keine weiteren Standardbehandlungsoptionen gibt und die einen ECOG-Wert von 0 oder 1 aufweisen, sind berechtigt, IMC001 in Dosen von 0,3, 1 oder 3 Millionen CAR-T-Zellen/kg nach einer Lymphodepletions-Chemotherapie zu erhalten.
  • Das primäre Ziel war die Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit und des zytokinetischen Profils von IMC001.

Verträglichkeit:

  • Bis zum 29. April 2022 erhielten insgesamt 7 Patienten mit 4 kolorektalen Karzinomen und 3 Magenkarzinomen eine IMC001-Infusion mit 3×10ˆ5 Zellen/kg.
  • 5 Patienten schlossen die 4-wöchigen DLT-Follow-up-Besuche ab.
  • Bei allen Patienten trat eine hämatologische Toxizität ≥G3 auf, während keine DLT beobachtet wurde.
  • Die häufigsten Nebenwirkungen des Grades ≥3 waren Verminderungen der Lymphozyten-, Leukozyten- und Thrombozytenzahl.
  • Bei einem Patienten trat etwa 11 Tage nach der Infusion von CAR-T-Zellen eine SAE in Form einer Immunhepatitis auf, die den Krankenhausaufenthalt verlängerte und nach symptomatischer Behandlung wieder abklang.
  • CRS der Grade 1 bis 2 wurden bei einem Patienten mit kolorektalem Karzinom und einem Patienten mit Magenkrebs beobachtet.
  • Es wurde kein ICANS beobachtet.
  • Andere unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Zelltherapie waren Übelkeit, Erbrechen, Asthenie oder Pruritus des Grades 1 bis 2 und klangen schnell wieder ab.

Behandlungsverlauf:

  • Der CTC-Wert im Blut sank 7 Tage bis 4 Wochen nach der Infusion auf 0.
  • Bei allen Patienten kam es zu einem robusten Einwachsen der CAR-T-Zellen und einem signifikanten Anstieg der Zytokinwerte.
  • Vorläufige Wirksamkeitsdaten zeigten, dass 4 von 5 auswertbaren Patienten bei dieser niedrigsten Dosierung SD bleiben und 1 Patient als PD bewertet wurde.

Dies ist laut den Studienautoren das erste CAR-T-Produkt, das jemals am Menschen mit dem EpCAM-Target getestet wurde. IMC001 zeigt ein günstiges Sicherheitsprofil und eine angemessene Antitumoraktivität in der ersten Dosierungsstufe bei Patienten mit refraktären EpCAM+-Tumoren des Verdauungssystems. Es werden aktuelle Daten aus offenen Kohorten vorgestellt.

Dienstleistungen

  • Livecasts
  • Kongress-Berichte
  • Journal-Review
  • Interviews
  • Videos

Impressum

Oncoletter wird über nicht öffentlich zugängliche Werbung für Medizinalpersonen finanziert. Oncoletter finanziert sich zudem mit von Gesundheitsorganisationen (z.B. Universitätsspital, Swiss Academy of Multidisciplinary Oncology SAMO), Stiftungen (z.B. SONK St.Gallen Oncology Conferences) beauftragten Aufnahmen ganzer Kongresse oder Symposien. Weiter erhält Oncoletter nicht an inhaltliche Bedingungen geknüpfte Unterstützung von Firmen zur Berichterstattung. Seit der Inbetriebnahme von Oncoletter haben folgende Firmen die Webseite vorübergehend/permanent und in wechselnden Zusammensetzungen (jährlich 4-6) unterstützt: Amgen, BMS, Celgene, GSK, Janssen-Cilag, Lilly, Merck, Mundipharma, Novartis, Pfizer, Roche, Servier.
Die Inhalte der Website von Oncoletter sind strikt redaktionell und widerspiegeln die Meinungen und Ansichten der Autoren. Bei ausnahmsweise bezahlten Beiträgen oder Interviews (ausschliesslich on-label) wird der Sponsor im Text oder Abspann aufgeführt.

Kontakt

Oncoletter
DR. MED. THOMAS FERBER
CH-8200 SCHAFFHAUSEN

info[@]oncoletter.ch

Copyright 2022. All Rights Reserved.
You are using an outdated browser. The website may not be displayed correctly. Close