Mini Oral session 2: GU tumours, non-prostate

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Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • 1451MO - In-situ immune markers predict nivolumab (N) +/-ipilimumab (I) efficacy in frontline metastatic clear cell renal cell carcinoma (mccRCC) – key ancillary analyses from the BIONIKK randomized trial
  • 1452MO - Longitudinal analysis reveals gut microbiota shift during standard therapies in metastatic renal cell carcinoma (mRCC)
  • LBA69 - Belzutifan, a HIF-2α Inhibitor, for von Hippel-Lindau (VHL) Disease–Associated Neoplasms - 36 Months of Follow-Up of the Phase 2 LITESPARK-004 Study
  • 1736MO - Pure or mixed basal/squamous tumours present decreased outcomes after neoadjuvant chemotherapy in the GETUG-AFU V05 VESPER trial
  • 1737MO - Tumor and immune features associated with disease-free survival with adjuvant nivolumab in the phase 3 CheckMate 274 trial

1451MO - In-situ immune markers predict nivolumab (N) +/-ipilimumab (I) efficacy in frontline metastatic clear cell renal cell carcinoma (mccRCC) –

key ancillary analyses from the BIONIKK randomized trial

Maxime Meylan (Boston, United States of America)

Zusammengesetzter Score ermöglicht die Identifizierung von Patienten mit verbesserten Ergebnissen bei NIVO IPI

Die randomisierte Phase-II-Studie BIONIKK (NCT02960906) hat laut den Studienautoren kürzlich nahegelegt, dass die molekulare Gruppierung von Patienten mit mRCC in der Erstlinie die Ansprechrate auf N, NI und VEGFR-TKI erhöhen könnte. Im Rahmen eines umfassenden translationalen Forschungsprogramms zur Charakterisierung von In-situ-Immunmarkern haben die Autoren weitere Biomarker für die Wirksamkeit von N+/-I identifiziert.

Studienanlage:

  • Von allen Patienten der BIONIKK-Studie wurden archivierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorgewebeproben entnommen und von einem erfahrenen Pathologen (VV) zentral untersucht.
  • Mittels Immunhistochemie quantifizierten sie die wichtigsten Immunpopulationen, darunter T-Zellen (CD3), B-Zellen (CD20), tertiäre lymphoide Strukturen (TLS) und Marker der Immunaktivierung (PD-1/ki67).
  • Die Ergebnisse waren die objektive Ansprechrate (ORR), das vom Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (mPFS) (RECIST1.1) und die frühe Progression, definiert durch Progressionsereignisse, die vor 6 Monaten eintraten.
  • Von 160/199 mRCC-Patienten, die an der BIONIKK-Studie teilnahmen, lagen FFPE-Proben vor (N:42, NI: 84, TKI: 34).

Behandlungsergebnisse:

  • Bei den mit N behandelten Patienten war TLS>2 mit einer höheren ORR (73% vs. 15%, p<0,01), einem längeren mPFS (nicht erreicht (IC95%: 8,0-NE Monate) vs. 2,4 Monate (IC95%: 2,3-8 Monate), p=0,015) und weniger frühen Progressionen (18% vs. 63%, p=0,03) verbunden.
  • Bei Patienten, die mit NI behandelt wurden, korrelierte TLS>2 mit dem Ansprechen (71% vs. 40%, p=0,02);
  • höhere Dichten von Ki67+PD1+ Zellen waren mit einem längeren mPFS verbunden (16,3 Monate, IC95%: 10,9-NE, vs. 8,25 Monate (IC95% 4,8-13,8 Monate, p=0,015), und geringeren Ereignissen von frühen Progressionen (16% vs. 41%, p=0,04).
  • Durch die Kombination von TLS (>2) und Ki67/PD1 (>Median) wurden Patienten mit hohen Ansprechraten (80% vs. 43%, p<0,01) und weniger frühen Progressionen (5% vs. 36%, p=0,02) identifiziert.
  • Eine umfassende Analyse der in-situ und zirkulierenden Marker wird zum Zeitpunkt der Tagung vorliegen.

Die Autoren berichten aus einer randomisierten, biomarkergesteuerten klinischen Studie, dass die Anzahl der TLS und die ki67+PD1+-Dichte wahrscheinlich die Wirksamkeit von N und NI bei Patienten mit MccRCC in der Erstlinie vorhersagen. Ein zusammengesetzter Score ermöglicht die Identifizierung von Patienten mit verbesserten Ergebnissen bei NI.

1452MO - Longitudinal analysis reveals gut microbiota shift during standard therapies in metastatic renal cell carcinoma (mRCC)

Carolina Alves Costa Silva (Villejuif, Cedex, France)

TKI begünstigen  im Gegensatz zu ICB die Überrepräsentation von schädlichen Kommensalen trotz Behandlungserfolg

Die GM-Basiszusammensetzung steht laut den Studienautoren in Zusammenhang mit den PTS-Ergebnissen bei mit Immun-Checkpoint-Blockern (ICB) behandeltem mRCC. Eine Veränderung der GM-Zusammensetzung während einer mRCC-Therapie ist bisher nicht beschrieben worden. Die Autoren berichten über das IMDC-Risiko und die GM-Signaturen von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) und deren Veränderungen während der ICB- und TKI-Behandlung.

Studienanlage:

  • Sie haben prospektiv Stuhlproben von allen mRCC-Patienten gesammelt, die im Rahmen der NCT04567446-Studie bei Gustave Roussy eine Erst- oder Zweitlinie (ICB oder TKI oder Kombinationen) begonnen haben.
  • Stuhlproben wurden vor und während der Behandlung (innerhalb von 1, 3, 6 und 12 Monaten nach Behandlungsbeginn) gesammelt.
  • Die Daten der Shotgun-Metagenomsequenzierung (MGS) wurden mittels multivariater und paarweiser/facher Ratio ausgewertet.
  • Patienten unter TKI wurden entweder als Responder (R) (CR+PR+SD und OS>12 Monate) oder als Non-Responder (NR) (PD und OS<12 Monate) klassifiziert.
  • Patienten unter ICB wurden als Elite eingestuft, wenn CR+PR mit PFS>12 Monaten und OS>24 Monaten nach RECIST1.1.
  • Von Februar 2016 bis Juli 2021 wurden 160 mRCC-Patienten für die Aufnahme in die Studie ausgewählt, von denen 127 die Einschlusskriterien erfüllten.

Behandlungsergebnisse:

  • Die TKI-ORR lag bei 48 %, mehr als die Hälfte litt unter Durchfall und die ICB-ORR lag bei 31 %.
  • Insgesamt wurden signifikante Unterschiede in der Alpha- und Beta-Diversität von GM zwischen IMDC-Risikogruppen, intermediären IMDC mit immunogenen Kommensalen (Faecalibacterium, Akkermansia spp, Ruminococcaceae) und zwischen TKI R und NR beobachtet, wobei NR pro-TH17-Bakterien wie Veillonella parvula enthielten.
  • Interessanterweise lösten sowohl ICB als auch TKI während der Behandlung signifikante und entgegengesetzte GM-Verschiebungen aus.
  • Während TKI pro-Treg tolerogene Bakterien (die zur Gattung Enterocloster oder zu den mit Durchfall assoziierten B. intestinalis und Klebsiella gehören) auf Kosten von gesundheitsrelevanten Eubacteriaceae und Bifidobakterien bei R-Patienten induzierte, förderte ICB den Verlust der tolerogenen Gattung Enterocloster bei der Elite und den Verlust der gesundheitsrelevanten Bakterien bei NR.

In dieser laut den Studienautoren größten MGS-Längsschnittstudie kommen sie zu dem Schluss, dass TKI im Gegensatz zu ICB die Überrepräsentation von schädlichen Kommensalen trotz Behandlungserfolgs begünstigen. TKI erhöhen die Anzahl der Bakterien, die mit Karzinogenese, Gewichtsverlust, Sarkopenie und Entzündungen in Zusammenhang stehen, als mögliche Folge der gastrointestinalen Toxizität. Ihre Daten liefern neue Argumente für die Entscheidungsfindung bei der Erstlinienbehandlung und die Behandlungsreihenfolge bei mRCC.

LBA69 - Belzutifan, a HIF-2α Inhibitor, for von Hippel-Lindau (VHL) Disease–Associated Neoplasms - 36 Months of Follow-Up of the Phase 2 LITESPARK-004 Study

Zusammenfassung in Bearbeitung

1736MO - Pure or mixed basal/squamous tumours present decreased outcomes after neoadjuvant chemotherapy in the GETUG-AFU V05 VESPER trial

Clarice D. Groeneveld (Paris, France)

Ergebnisse deuten auf die Notwendigkeit hin, neue therapeutische Strategien zu entwickeln und zu validieren

Molekulare Subtypen des Urothelkarzinoms (UC) können laut den Studienautoren die Ergebnisse einer neoadjuvanten Chemotherapie bei muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC) beeinflussen. Frühere Studien berichteten über widersprüchliche Ergebnisse in diesem Bereich. Hier haben die Autoren das pathologische Ansprechen und das 3-Jahres-PFS nach den konsentierten molekularen Subtypen für Patienten in der französischen prospektiven klinischen Studie Vesper (NCT01812369) untersucht.

Studienanlage:

  • 493 Patienten erhielten nach der Randomisierung in der VESPER-Studie Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin in hoher Dosierung (dd-MVAC) oder Gemcitabin und Cisplatin (GC).
  • Diese Zusatzstudie beschränkte sich auf Patienten, die in der neoadjuvanten Phase behandelt wurden.
  • Die Autoren führten eine 3'-mRNA-Sequenzierung an TURB FFPE-Gewebe durch und entnahmen mehrere Proben, wenn die Morphologie und/oder die Multiplex-GATA3-Cytokeratin 5/6-TUBB2a-Immunfärbung unterschiedliche Muster aufzeigten.
  • Anhand des transkriptomischen Profils wurde dann für jedes Gebiet ein molekularer Subtyp bestimmt.

Resultate:

  • Von den 296 Fällen wiesen 97 eine Heterogenität der Immunfärbung innerhalb des Tumors auf.
  • Bei 251 Fällen wurde ein einziger molekularer Subtyp innerhalb des Tumors festgestellt, darunter 37 luminal papilläre, 60 luminal instabile, 17 luminal nicht spezifizierte, 53 stromareiche, 81 basale/quamöse und 3 neuroendokrinähnliche.
  • Bei 45 Fällen handelte es sich um Mischformen mit 2 oder mehr molekularen Subtypen (27 mit basaler/quamöser Komponente).
  • Das pathologische Ansprechen unterschied sich statistisch nicht zwischen den reinen molekularen Subtypen, war aber bei den gemischten Fällen geringer (OR=0,43, 95% CI 0,19-0,96, p=0,040).
  • Im Vergleich zu luminalen und stromareichen Subtypen war das 3-Jahres-PFS signifikant verringert, wenn ein basaler/quamöser Subtyp nachgewiesen wurde, entweder rein oder gemischt mit einem anderen molekularen Typ (HR=2,16, 95% CI 1,46-3,20, p<1e-3).
  • Auch die Lymphgefäßinvasion erwies sich als signifikanter Risikofaktor für das 3-Jahres-PFS (HR=1,91, 95% CI 1,29-2,83, p=0,001), unabhängig vom molekularen Subtyp.

In der VESPER-Studie ist der molekulare Subtyp basal/squamös (rein oder gemischt) im Vergleich zu anderen Subtypen laut den Studienautoren mit einem geringeren 3-Jahres-PFS nach neoadjuvanter Chemotherapie verbunden. Diese Ergebnisse deuten für die Autoren auf die Notwendigkeit hin, neue therapeutische Strategien zu entwickeln und zu validieren.

1737MO - Tumor and immune features associated with disease-free survival with adjuvant nivolumab in the phase 3 CheckMate 274 trial

Andrea Necchi (Milan, Italy)

Mit einer bereits vorhandenen Antitumor-Immunität assoziierte Biomarker mit einem verbesserten DFS unter NIVO im Vergleich zu PBO assoziiert

CheckMate 274 (NCT02632409), eine Phase-3-Studie zur adjuvanten Behandlung von muskelinvasiven Urothelkarzinomen (MIUC) nach radikaler Resektion mit Nivolumab (NIVO) im Vergleich zu Placebo (PBO), zeigte laut den Studienautoren ein verbessertes krankheitsfreies Überleben (DFS) mit adjuvanter NIVO im Vergleich zu PBO in der Intent-to-treat (ITT)- und Tumor-PD-L1-Expression ≥ 1%-Population. Die Autoren berichten über explorative Analysen (Mindestnachbeobachtungszeit: 11,0 Monate) der Assoziationen zwischen Tumor- und Immunmerkmalen vor der Behandlung und dem DFS, um Patienten zu identifizieren, die potenziell am meisten von einer adjuvanten NIVO profitieren könnten.

Studienanlage:

  • Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder NIVO 240 mg IV alle 2 Wochen oder PBO für eine adjuvante Behandlung von ≤ 1 Jahr.
  • Vor der Behandlung wurde Tumorgewebe von der zuletzt resezierten Stelle oder der transurethralen Resektion, die zur MIUC-Diagnose führte, für Biomarkeranalysen zur Verfügung gestellt.
  • Die Tumormutationslast (TMB; Mutationen/MB) wurde durch Ganz-Exom-Sequenzierung gemessen.
  • Die CD8+-Immunzellinfiltration wurde mit digitaler Immunhistochemie (IHC) gemessen.
  • Gen-Signatur-Scores wurden aus RNA-seq-Daten errechnet. Cox-Proportional-Hazards-Modelle wurden verwendet, um die Assoziation zwischen DFS und Biomarkern (kontinuierliche Skala) zu bewerten und die Hazard Ratios (HRs; NIVO vs. PBO) für Biomarker-Tertile-Untergruppen zu schätzen.

Resultate:

  • Von 709 randomisierten Patienten waren 458, 445 und 323 für TMB, CD8 IHC und RNA-seq auswertbar.
  • TMB, CD8-T-Zell-Infiltration und IFN-γ-Signatur-Scores (Tabelle) waren in der NIVO-Gruppe positiv mit dem Überleben assoziiert.
  • Die Assoziationen waren bei Patienten mit PD-L1 ≥ 1% ausgeprägter.
  • Von diesen 3 Biomarkern war der Nachweis, dass sich die Assoziation mit dem DFS zwischen den Gruppen unterscheidet, am stärksten für die IFN-γ-Signatur.

Biomarker, die mit einer bereits vorhandenen Antitumor-Immunität assoziiert sind, waren laut den Studienautoren mit einem verbesserten DFS unter NIVO im Vergleich zu PBO assoziiert, was den Mechanismus für den Nutzen der Immuntherapie untermauert und frühere Ergebnisse bei metastasierter UC auf die adjuvante Behandlung ausweitet.

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