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Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • LBA21 - FOLFOX/FOLFIRI plus either bevacizumab or panitumumab in patients with initially unresectable CRLM and left-sided and RAS/BRAFV600E wild-type tumour - phase III CAIRO5 study
  • LBA22 - Phase III study with FOLFIRI/Cetuximab versus FOLFIRI/Cetuximab followed by Cetuximab alone in 1st-line therapy of RAS and BRAF wt mCRC patients - the ERMES Study
  • 314O - Adjuvant hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in locally advanced colon cancer (HIPECT4) - a randomized,phase 3 study.
  • LBA23 - Avelumab versus standard second-line treatment chemotherapy in mCRC patients with microsatellite instability (MSI) - the SAMCO-PRODIGE 54 randomised phase II trial.
  • LBA24 - KRYSTAL-1 - updated efficacy and safety of adagrasib (MRTX849) with or without cetuximab in patients with advanced colorectal cancer (CRC) harboring a KRASG12C mutation
  • 315O - Sotorasib in combination with panitumumab in refractory KRAS G12C-mutated colorectal cancer - safety and efficacy for phase 1b full expansion cohort
  • LBA25 - FRESCO-2 - A global phase 3 multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer
  • 316O - Genomic mechanisms of acquired resistance of patients (pts) with BRAF V600E-mutant (mt) metastatic colorectal cancer (mCRC) treated in the BEACON study
  • e-POSTER 401P - PROMETCO study - Metastatic colorectal cancer treatment patterns of the first 531 enrolled patients
  • e-POSTER 436TiP – COLSTAR Randomized, open-label, multicentre, phase III study comparing futuximab/modotuximab plus trifluridine/tipiracil to trifluridine/tipiracil in KRAS/NRAS and BRAF wild type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with both standard and anti-EGFR treatment

LBA21 - FOLFOX/FOLFIRI plus either bevacizumab or panitumumab in patients with initially unresectable CRLM and left-sided and RAS/BRAFV600E wild-type tumour - phase III CAIRO5 study of

the Dutch Colorectal Cancer Group

Marinde J. Bond (Utrecht, Netherlands)

Kein Unterschied im medianen PFS zwischen Zugabe von Bevacizumab oder Panitumumab zu FOLFOX/FOLFIRI

Patienten mit zunächst inoperablem CRLM können laut den Studienautoren für eine kurative lokale Therapie in Frage kommen, nachdem sie durch eine systemische Induktionstherapie verkleinert wurden. CAIRO5 wurde entwickelt, um das optimale Induktionsschema zu finden. Die Autoren stellen die Ergebnisse von Patienten mit linksseitigem und RAS/BRAFV600E-Wildtyp-Tumor vor.

Studienanalage (NCT02162563; EudraCT, 2013-005435-24):

  • Die Patienten wurden randomisiert:
    • zwischen FOLFOX/FOLFIRI (Patientenpräferenz) plus entweder Bevacizumab (Arm A) oder - Panitumumab (Arm B) für bis zu 12 Zyklen.
  • Eine vorherige systemische oder lokale Therapie von Metastasen war nicht zulässig.
  • Die (Un-)Resektabilität von CRLM wurde von einem Gremium von Leberexperten, bestehend aus Chirurgen und Radiologen, zu Beginn der Studie anhand von vordefinierten Kriterien und danach alle zwei Monate anhand von Einzelgutachten beurteilt.
  • Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).
  • Die Patienten wurden nach potenziell resektablem bzw. dauerhaft nicht resektablem CRLM, Serum-LDH (normal/abnormal) und der Wahl zwischen Irinotecan und Oxaliplatin stratifiziert.
  • 236 Patienten (118 in jedem Arm) wurden von November 2014 bis zur Schließung der Studie aufgrund von Futility im März 2022 in 43 niederländischen Zentren eingeschlossen.
  • 6 nicht wählbare Patienten wurden ausgeschlossen.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 44 Monate.
  • Die Hauptmerkmale waren (Arm A/B): medianes Alter 59/60, männlich 61/63%, synchrone CRLM 88/92%, vorherige adjuvante Chemotherapie 4/3%, mediane Anzahl der CRLM 12/12.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei 197 Ereignissen betrug das mediane PFS in Arm A vs. B 10,6 vs. 10,3 Monate (stratifizierte HR 1,12, 95% CI 0,84-1,50, p=0,44).
  • Die Ansprechrate (RR) betrug 52% gegenüber 76% (p<0,01).
  • Die mediane Tiefe des Ansprechens (DOR) betrug 33% gegenüber 49% (p<0,01).
  • Die R0/1-Resektions- ± Ablationsrate betrug 58% gegenüber 56% (p=0,79).

Verträglichkeit:

  • Eine Toxizität ≥3 trat bei 52% gegenüber 69% auf (p=0,01),
  • chirurgische Komplikationen vom Clavien-Dindo-Grad ≥3 bei 21% gegenüber 14% (p=0,30).

Bei der Erstlinienbehandlung von Patienten mit initial inoperablem CRLM und linksseitigem Tumor vom RAS/BRAFV600E-Wildtyp gibt es laut den Studienautoren keinen Unterschied im medianen PFS zwischen der Zugabe von Bevacizumab oder Panitumumab zu FOLFOX/FOLFIRI. Die Zugabe von Panitumumab erhöht die RR und DOR signifikant, was sich jedoch nicht in einer erhöhten Lokaltherapie-Rate von CRLM niederschlägt.

LBA22 - Phase III study with FOLFIRI/Cetuximab versus FOLFIRI/Cetuximab followed by Cetuximab alone in 1st-line therapy of RAS and BRAF wt mCRC patients - the ERMES Study

Carmine Pinto (Reggio Emilia, Italy)

ITT-Analyse und OS-Ergebnisse sprechen für Strategie der Deeskalationsbehandlung mit Cetuximab allein

Die optimale Intensität einer Anti-EGFR-basierten Erstlinientherapie für RAS/BRAF wt mCRC nach Erreichen der Krankheitskontrolle ist laut den Studienautoren umstritten. Eine Erhaltungsstrategie mit Anti-EGFR-Monotherapie könnte ihrer Ansicht nach eine wertvolle Option sein, um die Wirksamkeit zu erhalten und gleichzeitig die Toxizität zu reduzieren.

Studienanalage (NCT02484833):

  • Patienten mit unbehandeltem RAS/BRAF wt mCRC wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1) entweder FOLFIRI/Cet bis PD/Toxizität (Arm A) oder FOLFIRI/Cet für 8 Zyklen, gefolgt von Cet allein (Arm B), zugeteilt.
  • Koprimäre Endpunkte waren ein nicht unterlegenes PFS in der modifizierten Per-Protocol (mPP)-Population (Patienten, die über Zyklus 8 hinaus behandelt wurden) und eine geringere Inzidenz von Grad (G) ≥3 AEs für Arm B im Vergleich zu Arm A.
  • Von Mai 2015 bis März 2020 wurden 606 Patienten randomisiert: 300 wurden dem Arm A und 306 dem Arm B zugewiesen.
  • Die mediane FU betrug 22,3 (15-33,8) Monate (m).

Behandlungsergebnisse:

  • Die Drop-out-Rate lag bei etwa 40 %.
  • In der mPP-Population (Arm B 183/Arm A 154) traten 291 Ereignisse mit einem mPFS von 10 vs. 12,2 m für Arm B bzw. A auf (HR 1,3, 95%CI 1,03-1,64; p 0,43).
  • In der ITT-Population (Arm B 297/Arm A 296) traten 503 Ereignisse mit einem mPFS von 9 vs. 10,7 m auf (HR 1,1, 95%CI 0,92-1,31; p 0,39).
  • Die mOS betrug 36,6 vs. 30,7 m (HR 0,81, 95%CI 0,6-1,09; p 0,22) bzw. 31 vs. 25,3 m (HR 0,9, 95%CI 0,72-1,12; p 0,32) in der mPP- und ITT-Population.

Verträglichkeit:

  • G ≥3 AEs waren in Arm B im Vergleich zu Arm A (39,9 vs. 44,2%) geringer: Neutropenie (9,8/14,9%), febrile Neutropenie (2,7/5,2%), Diarrhöe (8,2/11%), orale Mukositis (1,6/5,2%), Müdigkeit (0,6/4,6%) und Hauterkrankungen (18/20,1%).

Die ERMES-Studie beweist laut den Studienautoren nicht die Nichtunterlegenheit der Erhaltungstherapie mit Cet allein. Die unerwartet hohe Abbrecherquote und die daraus resultierende geringere statistische Aussagekraft könnten die Ergebnisse beeinträchtigt haben. Die ITT-Analyse und die OS-Ergebnisse sprechen nach Ansicht der Autoren für eine Strategie der Deeskalationsbehandlung mit Cetuximab allein und aufende translationale Analysen könnten es ermöglichen, Patienten auszuwählen, die von der Deeskalationsstrategie profitieren.

314O - Adjuvant hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in locally advanced colon cancer (HIPECT4) - a randomized,phase 3 study.

Alvaro Arjona-Sanchez (Cordoba, Spain)

Ergänzung einer vollständigen chirurgischen Resektion bei lokal fortgeschrittenem Kolonkarzinom durch HIPEC verbessert lokoregionale Kontrollrate

Die peritoneale Metastasierung bei lokal fortgeschrittenem Dickdarmkrebs (Stadium T4) wird 3 Jahre nach der chirurgischen Resektion laut den Studienautoren auf etwa 25 % geschätzt und hat eine schlechte Prognose. Die Ergebnisse der prophylaktischen hyperthermischen intraperitonealen Chemotherapie (HIPEC) bei dieser Patientengruppe sind umstritten. Die Autoren führten eine randomisierte kontrollierte Studie durch, um die Wirksamkeit und Sicherheit der adjuvanten HIPEC bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Dickdarmkrebs zu ermitteln.

Studienanlage:

  • offene, randomisierte Phase-III-Studie in 17 Krankenhäusern in Spanien.
  • Patienten waren zwischen 18 und 75 Jahre alt mit einem präoperativ diagnostizierten lokal fortgeschrittenen primärens Kolorektalkarzinom (cT4NxM0).
  • Zuteilung nach dem Zufallsprinzip (1:1) einer Operation oder einer Operation plus HIPEC (Mitomycin C 30 mg/m2 während 60 Minuten), jeweils gefolgt von einer systemischen adjuvanten Chemotherapie.
  • Randomisierung via webbasiertes System, stratifiziert nach Behandlungszentrum und Geschlecht.
  • Der primäre Endpunkt war die 3-Jahres-Lokalkontrollrate, definiert als die Zeit von der Behandlung bis zum Wiederauftreten der Peritonealkrankheit oder zum Tod aus beliebiger Ursache, analysiert nach der Intention to treat (ITT). Sekundäre Endpunkte waren DFS und OS.

 

  • Zwischen November 2015 und Januar 2021 wurden 184 Patienten rekrutiert und randomisiert (89 experimentelle vs. 95 Kontrollpatienten).
  • Der Median der Nachbeobachtungszeit betrug 36 (IQR 27-36) Monate.
  • Demografische Daten, Tumormerkmale, chirurgisches Management und endgültige Pathologieberichte waren in beiden Gruppen ähnlich.

Behandlungsergebnisse:

  • Die lokoregionale Kontrolle (LC) war in der experimentellen Gruppe besser (35,3 ± 0,4 vs. 33,2 ± 0,8 Monate) mit einer LC-Rate nach 3 Jahren von 97 % vs. 87 % (p = 0,025).
  • DFS und OS: keine Unterschiede festgestellt.
  • In der Untergruppe pT4 zeigte sich ein klarer Vorteil der LC in der HIPEC-Gruppe.
  • Hinsichtlich der Morbidität wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt.

Die Ergänzung einer vollständigen chirurgischen Resektion bei lokal fortgeschrittenem Kolonkarzinom durch eine hypertherme intraperitoneale Chemotherapie mit Mitomycin C verbessert die lokoregionale Kontrollrate. Dieser Vorteil wird in der Untergruppe der Patienten mit pT4-Kolonkarzinom deutlicher (NCT02614534).

LBA23 - Avelumab versus standard second-line treatment chemotherapy in mCRC patients with microsatellite instability (MSI) - the SAMCO-PRODIGE 54 randomised phase II trial.

Julien Taieb (Paris, France)

Sicherheit und Wirksamkeit von Avelumab in der Zweitlinientherapie nachgewiesen

Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben bei der Behandlung von mCRC-Patienten  laut den Studienautoren  versagt, mit Ausnahme von Patienten mit MSI/dMMR-Tumoren. Bei Patienten mit MSI/dMMR-mCRC zeigte jedoch nur eine einzige randomisierte Studie in der Erstlinienbehandlung die Überlegenheit eines Antikörpers gegen PD-1 gegenüber der Standardbehandlung. Ziel der SAMCO-PRODIGE 54-Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit eines Anti-PD-L1-Antikörpers im Vergleich zu einer Standardbehandlung in der Zweitlinienbehandlung von Patienten mit MSI/dMMR mCRC zu untersuchen.

Studienanlage (NCT03186326):

  • In dieser nationalen, multizentrischen, offenen Phase-2-Studie wurden Patienten mit MSI/dMMR mCRC, die nach einer Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierten Erstlinientherapie ± zielgerichtete Wirkstoffe - eine Progression aufwiesen, randomisiert und erhielten entweder eine Standard-Zweitlinientherapie oder Avelumab (10 mg/kg q2w).
  • Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß den RECIST-1.1-Kriterien, bewertet von den Prüfärzten, bei Patienten mit bestätigtem MSI/dMMR-Status, die mindestens eine Dosis der geplanten Behandlung erhielten (modifizierte Intention-to-Treat-Population [mITT]).
  • Die Patienten wurden nach WHO-Leistungsstatus (0-1 vs. 2), BRAF-V600E-Status und Alter (< 70 Jahre vs. ≥ 70 Jahre) stratifiziert.
  • Von April 2018 bis April 2021 wurden an 49 französischen Standorten 122 Patienten in die mITT-Population für Wirksamkeitsanalysen aufgenommen (61 in Arm A: Kontrolle; 61 in Arm B: Avelumab).
  • Es gab keine Unterschiede bei den Patienten und Tumoreigenschaften zwischen den beiden Armen.

Verträglichkeit:

  • Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse ≥ Grad 3 traten bei 31,7% der Patienten in der Avelumab-Gruppe auf, verglichen mit 53,1% in der Kontrollgruppe.
  • es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken in beiden Armen festgestellt.

Behandlungsergebnise:

  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33,3 Monaten (Bereich 28,3 bis 34,8) war Avelumab der Chemotherapie +/- zielgerichtete Wirkstoffe in Bezug auf das PFS überlegen (p=0,025).
  • Die 12- und 18-Monats-PFS-Raten betrugen 19 % und 9 % in Arm A und 31 % und 27 % in Arm B.
  • Die objektiven Ansprechraten waren in beiden Armen ähnlich (28 % vs. 30 %, p=0,45).
  • Von den Patienten mit einer Krankheitskontrolle hatten 75% in der Avelumab-Gruppe gegenüber 20% in der Kontrollgruppe nach 18 Monaten eine anhaltende Krankheitskontrolle.

Die randomisierte Phase-II-Studie SAMCO-PRODIGE 54 hat laut den Studienautoren die Sicherheit und Wirksamkeit von Avelumab in der Zweitlinientherapie von Patienten mit dMMR/MSI mCRC nachgewiesen.

LBA24 - KRYSTAL-1 - updated efficacy and safety of adagrasib (MRTX849) with or without cetuximab in patients with advanced colorectal cancer (CRC) harboring a KRASG12C mutation

Samuel J. Klempner (Boston, United States of America)

Adagrasib plus Cetuximab: Ansprechen der Kombination nachhaltiger

KRASG12C-Mutationen treten laut den Studienautoren in 3-4% der Fälle von Darmkrebs auf und sind mit einem kürzeren PFS und OS bei Standardchemotherapie verbunden. Adagrasib (ada), ein selektiver und irreversibler KRASG12C-Inhibitor, ist für eine lange Halbwertszeit (23 h), dosisabhängige PK und ZNS-Penetration optimiert. Eine dauerhafte Hemmung von KRASG12C könnte laut den Studienautoren bei CRC wichtig sein, da die Signalwege eine Anfälligkeit für eine Rückkopplungsreaktivierung von RAS schaffen. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass eine duale EGFR/KRASG12C-Blockade die Hemmung der KRAS-abhängigen Signalübertragung verstärken und die adaptive Rückkopplung überwinden kann.

Studienanlage:

  • KRYSTAL-1 (NCT03785249) ist eine Multikohortenstudie der Phase 1/2 zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ada bei Patienten mit KRASG12C-mutierten fortgeschrittenen soliden Tumoren.
  • Ada (600 mg BID) und ada + Cetuximab (cetux; 400 mg/m2 gefolgt von 250 mg/m2 QW oder 500 mg/m2Q2W) wurden bei Patienten mit zuvor behandeltem CRC in Ph 2 bzw. 1b-Kohorten untersucht.
  • Das Ansprechen wurde vom Prüfarzt beurteilt.
  • Bis zum 16. Juni 2022 wurden 44 Patienten mit ada und 32 Patienten mit ada + cetux behandelt.
  • In der Ada-Monokohorte (mediane Nachbeobachtungszeit 20,1 Monate) lag das mediane Alter bei 59 Jahren, 50% waren weiblich, die mediane Anzahl der vorangegangenen systemischen Therapielinien betrug 3, 52% und 48% hatten einen ECOG PS 0 bzw. 1.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei den 43 Patienten, die für die Wirksamkeit ausgewertet werden konnten, lag die ORR bei 19% (8/43) und die DCR bei 86% (37/43).
  • mediane DOR: 4,3 Monate (95% CI 2,3-8,3)
  • medianes PFS: 5,6 Monate (95% CI 4,1-8,3).
  • In der ada + cetux-Kohorte (mediane Nachbeobachtungszeit 17,5 Monate) lag das mediane Alter bei 60 Jahren, 53% waren weiblich, der Median der vorangegangenen systemischen Therapielinien lag bei 3, 44% und 56% hatten ECOG PS 0 bzw. 1.
  • Bei den 28 Patienten, die für die Wirksamkeit ausgewertet werden konnten, betrug die ORR 46 % (13/28) und die DCR 100 % (28/28).
  • Die mediane DOR: 7,6 Monate (95% CI 5,7-NE)
  • medianes PFS: 6,9 Monate (95% CI 5,4-8,1).

Verträglichkeit:

  • Gr 1-2 und 3-4 TRAEs: 59% bzw. 34% der Patienten in der ada-Kohorte und 84% bzw. 16% der Patienten in der ada + cetux-Kohorte.
  • Es gab keine Gr 5 TRAE.

Adagrasib ist als Monotherapie und in Kombination mit Cetuximab laut den Studienautoren gut verträglich. Beide zeigten klinische Aktivität bei stark vorbehandelten Patienten mit KRASG12C-mutiertem CRC. Das Ansprechen bei der Kombination war nachhaltiger. Adagrasib + Cetuximab wird in der Phase-3-Studie KRYSTAL-10 (NCT04793958) bei CRC 2L untersucht.

315O - Sotorasib in combination with panitumumab in refractory KRAS G12C-mutated colorectal cancer - safety and efficacy for phase 1b full expansion cohort

Yasutoshi Kuboki (Kashiwa, Japan)

Weitere Belege für Sicherheit und Verträglichkeit von Soto plus Pmab: Dreifach höheres Ansprechen als zuvor bei der Soto-Monotherapie

Sotorasib (Soto), ein KRASG12C-Inhibitor, zeigte in der Phase-II-Studie CodeBreaK 100 eine bescheidene klinische Aktivität als Monotherapie bei stark vorbehandelten Patienten mit KRAS G12C-mutiertem kolorektalem Karzinom (CRC), mit einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 9,7 %. Frühe Daten aus den Kohorten der Phase-Ib-Studie CodeBreaK 101 zur Dosisfindung (n=8) und Expansion (n=18) zeigten eine vielversprechende Antitumoraktivität für die Kombination von Soto und Panitumumab (Pmab), einem EGFR-Antikörper, bei chemorefraktärem KRAS G12C-mutiertem metastasiertem CRC (mCRC). Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse der vollständig rekrutierten Dosis-Erweiterungskohorte von 40 Patienten mit refraktärem mCRC.

Studienanlage:

  • Das CodeBreaK 101 (NCT04185883) Unterprotokoll H umfasst die Dosisfindung und -erweiterung in mehreren Kohorten.
  • Zu den wichtigsten Zulassungskriterien für die refraktäre mCRC-Kohorte gehörte ein Fortschreiten der Erkrankung bei oder nach vorherigem Einsatz von Fluoropyrimidin, Oxaliplatin, Irinotecan und einem antiangiogenen Wirkstoff.
  • Primärer Endpunkt ist die Sicherheit. Zu den sekundären Endpunkten gehören Antitumoraktivität, progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und Pharmakokinetik (PK).
  • Bis zum 25. März 2022 wurden 40 Patienten (75 % weiblich, mittleres Alter 57,5 Jahre) in die Studie aufgenommen und erhielten täglich 960 mg Soto oral und 6 mg/kg Pmab intravenös alle zwei Wochen.
  • Der Medianwert der vorangegangenen Therapielinien betrug 2.

Verträglichkeit:

  • Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) jeglichen Grades: 37 (92,5%) Patienten.
  • TRAEs des Grades 3: 9 (22,5 %) Patienten; in Verbindung mit Soto und Pmab bei 6 (15 %) bzw. 8 (20 %) Patienten.
  • Keine TRAEs hatten einen Grad >3 oder führten zum Abbruch der Behandlung.
  • Die Sicherheitsergebnisse stimmten mit den bekannten Profilen von Soto und Pmab überein.

Behandlungsergebnisse:

  • bestätigte ORR: 30% (95% CI: 16,6, 46,5).
  • Krankheitskontrollrate: 90 % (95 % KI: 76,3, 97,2).
  • Bei 35 (87,5 %) der Patienten wurde ein Schrumpfen des Tumors in irgendeiner Größenordnung beobachtet.
  • Die PK-Belastungen von Soto entsprachen denen, die in Studien zur Monotherapie beobachtet wurden.

Dieser Datensatz liefert laut den Studienautoren weitere Belege für die Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination von Soto und Pmab bei stark vorbehandelten Patienten mit KRAS G12C-mutiertem mCRC, mit einem dreifach höheren Ansprechen als zuvor bei der Soto-Monotherapie beobachtet. Dies spricht für die weitere Entwicklung dieser Kombination. Es werden längere Nachbeobachtungsdaten über die Dauer des Ansprechens, das PFS und das OS vorgestellt.

LBA25 - FRESCO-2 - A global phase 3 multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer

Arvind Dasari(Houston, United States of America)

Fruquintinib: Signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des OS beim refraktären mCRC

Für Patienten mit refraktärem metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) gibt es laut den Studienautoren nur wenige wirksame Behandlungsmöglichkeiten. Fruquintinib (F), ein hochselektiver, potenter, oral zu verabreichender Tyrosinkinase-Inhibitor von VEGFR-1, -2 und -3, wurde in China für die Behandlung von 3L+ mCRC auf der Grundlage der Ergebnisse der FRESCO-Studie (NCT02314819) zugelassen. In der FRESCO-2-Studie (NCT04322539) wurde F bei stärker vorbehandelten Patienten untersucht, was der derzeitigen weltweiten Praxis entspricht.

Studienanlage:

  • FRESCO-2 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte MRT-Studie der Phase 3, die in den USA, Europa, Japan und Australien durchgeführt wurde und in der F + beste unterstützende Behandlung (BSC) mit P + BSC verglichen wurde.
  • F oder P wurde in 28-tägigen Zyklen in einer Dosierung von 5 mg PO, QD, 3 Wochen an, 1 Woche ab, verabreicht.
  • Hauptkriterien: Vorherige Chemotherapie, Anti-VEGF-Therapie und,
    • falls RAS-Wildtyp (WT), Anti-EGFR-Therapie;
    • falls BRAFV600E-Mutation (MT) oder MSI-H, ≥1 zielgerichtete Therapie; & vorherige Behandlung mit Trifluridin/Tipiracil (T) und/oder Regorafenib (R).
  • Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 zu F + BSC oder P + BSC randomisiert und stratifiziert nach:
    • vorheriger Therapie T, R oder beides;
    • RAS-Status (WT, MT) & Dauer der metastasierten Erkrankung (≤18, >18 Monate m]).
  • Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Wichtige sekundäre Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS), objektive Ansprechrate (ORR), Krankheitskontrollrate (DCR) und Sicherheit. Die endgültige Analyse erfolgte nach 480 OS-Ereignissen.
  • Vom 2. September 2020 bis zum 14. Dezember 2021 wurden 691 Patienten randomisiert; F:461 vs. P:230.
  • Die Ausgangscharakteristika waren ausgewogen.

Behandlungsergebnisse:

  • F verbesserte signifikant das OS (Median: 7,4 m vs. 4,8 m P; HR=0,66; [95% CI: 0,55, 0,80]; p<0,001) und PFS (Median: 3,7 m vs. 1,8 m P; HR=0,32; [95% CI: 0,27, 0,39]; p<0,001).
  • mediane Dauer der Nachbeobachtung: 11,3 m (F) gegenüber 11,2 m (P).
  • Anzahl der nachfolgenden Krebstherapien: 29,4 % (F) gegenüber 34,3 % (P).
  • DCR: 55,5 % (F) gegenüber 16,1 % (P)
  • ORR: 1,5 % (F) gegenüber 0 % (P).

Verträglichkeit:

  • Unerwünschte Ereignisse ≥3 waren 62,7% F vs. 50,4% P;
  • diejenigen, die in ≥5% bei F auftraten, waren Hypertonie (13,6% vs. 0,9% P), Asthenie (7,7% vs. 3,9% P) & Hand-Fuß-Syndrom (6,4% vs. 0% P).

Fruquintinib führte laut den Studienautoren zu einer signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des OS bei Patienten mit refraktärem mCRC. Die Substanz war gut verträglich, mit einem Sicherheitsprofil, das mit dem etablierten Profil für die fruquintinib-Monotherapie übereinstimmt. Die Ergebnisse der FRESCO-2-Studie stimmen mit denen der FRESCO-Studie überein und sollten eine neue Behandlungsoption für refraktäres mCRC unterstützen.

316O - Genomic mechanisms of acquired resistance of patients (pts) with BRAF V600E-mutant (mt) metastatic colorectal cancer (mCRC) treated in the BEACON study

Scott Kopetz (Houston, United States of America)

Reaktivierung des MAPK-Signalwegs häufiger Resistenzmechanismus für BRAF V600E-mt mCRC nach BRAF- und EGFR ± MEK-Inhibition

In der randomisierten Phase-III-Studie BEACON (NCT02928224) verbesserten die Therapieschemata Encorafenib + Cetuximab ± Binimetinib gemäss den Studienautoren das OS und die ORR verglichen zur Standardtherapie (Kontrolle) bei Patienten mit vorbehandeltem BRAF V600E-mt mCRC. Um die genomische Landschaft der Resistenz zu bewerten, haben die Autoren ein Profil der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) in der BEACON-Patientenpopulation erstellt:

  • Plasmaproben wurden zu Beginn und am Ende der Behandlung entnommen und mit GuardantOMNI analysiert, um somatische Veränderungen, einschließlich nicht-synonymer Mutationen, Amplifikationen (fokal/amplifiziert) und Rearrangements, zu bewerten.
  • Genomische Veränderungen wurden auf der Ebene der einzelnen Patienten ausgewertet, um erworbene Veränderungen zu charakterisieren.

Die ctDNA-Analysen der Autoren ergaben, dass die Reaktivierung des MAPK-Signalwegs ein häufiger Resistenzmechanismus für BRAF V600E-mt mCRC nach einer BRAF- und EGFR ± MEK-Inhibition ist. Erworbene Mutationen im RAS-MEK-Signalweg waren im Doubletten-Arm häufiger, während ein verstärkter Rezeptor-Signalweg im Tripletten-Arm häufiger vorkam.

e-POSTER 401P - PROMETCO study - Metastatic colorectal cancer treatment patterns of the first 531 enrolled patients

Jean-Baptiste Bachet (Paris, France) (ABSTRACT)

Besseres Verständnis der Patientenpopulation und wichtige Einblicke in die Behandlung von mCRC-Patienten in der klinischen Praxis

Tumorschrumpfung und Krankheitskontrolle bei gleichzeitiger Erhaltung oder Verbesserung der Lebensqualität sind laut den Studienautoren die primären Behandlungsziele für Patienten mit inoperablem mCRC.1 Wenn dies nicht möglich ist, liegt der Schwerpunkt auf der Vermeidung einer raschen Krankheitsentwicklung und der Verlängerung des Überlebens.1 Fortschritte in der mCRC-Behandlung haben die Überlebenszeit in klinischen Studien auf durchschnittlich 30 Monate verbessert.1 Hier stellen die Autoren die Behandlungsmuster von 531 Patienten aus der PROMETCO-Studie (NCT03935763) vor. Es ist die erste internationale, prospektive Studie, die das Kontinuum der Versorgung von mCRC-Patienten untersucht und Daten zu allen Patienten unabhängig von Behandlung oder Alter erfasst.

Studienanalage:

  • Eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit zwei Krankheitsverläufen seit der Diagnose der Metastasierung, die für eine weitere Behandlung geeignet waren.
  • Eine Behandlungslinie (L) wurde durch die erste Verabreichung eines neuen Medikaments definiert.

Resultate

  • Die demografischen Ausgangsdaten und Krankheitsmerkmale entsprachen denen, über die bereits berichtet wurde.2
  • Der mittlere Zeitraum zwischen der Diagnose von Metastasen und der Aufnahme in die PROMETCO-Studie betrug 23 Monate, während die mittlere Gesamtbehandlungsdauer vor der Aufnahme 13,3 Monate betrug.
  • Zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses waren die Patienten bereits mit Fluoropyrimidin (98 %), Oxaliplatin (84 %), Irinotecan (88 %) und Anti-VEGF (75 %) behandelt worden, und 68 % bzw. 23 % der Patienten waren zuvor am Dickdarm bzw. der Leber operiert worden.
  • Von den abgeschlossenen Patienten erhielten in der 1L-Studie 21 % eine CT-Doublett-/Triplett-Therapie und 71 % eine CT-Doublett-/Triplett-Therapie + Anti-VEGF/EGFR;
  • in der 2L-Studie erhielten 19 % eine CT-Doublett-/Triplett-Therapie und 63 % eine CT-Doublett-/Triplett-Therapie + Anti-VEGF/EGFR.
  • Einundachtzig Prozent der Patienten erhielten eine 3L-Behandlung, während nur 24 % eine 4L-Behandlung erhielten.
  • Bei 3L und 4L erhielten 68 % bzw. 38 % FTD/TPI und 14 % bzw. 43 % Regorafenib.

Die vorläufigen Daten von 531 Patienten in PROMETCO ermöglichen laut den Studienautoren ein besseres Verständnis der Patientenpopulation und bieten wichtige Einblicke in die Behandlung von mCRC-Patienten in der klinischen Praxis. In den Gruppen 1L und 2L erhielten die meisten Patienten CT-Doublett/Triplett + Anti-VEGF/EGFR. Eine eingehende Analyse ist geplant, um die Behandlungsverteilung in der 3L- und 4L-Gruppe besser zu verstehen (basierend auf dem Zugang zu lokalen Behandlungsoptionen).

e-POSTER 436TiP – COLSTAR  Randomized, open-label, multicentre, phase III study comparing futuximab/modotuximab plus trifluridine/tipiracil to trifluridine/tipiracil in

KRAS/NRAS and BRAF wild type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with both standard and anti-EGFR treatment

Fortunato Ciardiello (Napoli, Italy) (ABSTRACT)

Die randomisierte COLSTAR Studie vergleicht Futuximab und Modotuximab mit Trifluridin/Tipiracil

Es gibt laut den Studienautoren nur wenige zugelassene Therapien für die 3. Linie des mCRC, und die Ergebnisse sind nach wie vor schlecht. Trifluridin/Tipiracil (TT) ist eine Standardtherapieoption für Patienten, die bereits behandelt wurden bzw. für die die verfügbaren Therapien nicht in Frage kommen. FuMo, ein biologisches Präparat, das aus einer 1:1-Mischung von zwei monoklonalen Antikörpern, Futuximab und Modotuximab, besteht, hat in der Phase-II-Studie Sym004-05 Aktivität bei RAS/BRAF wt mCRC EGFR-vorbehandelten Patienten gezeigt. Anti-EGFR-Mabs wurden sicher mit TT kombiniert.

Studienanlage:

  • COLSTAR (NCT05223673) ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie zum Vergleich von FuMo + TT mit TT allein mit einem Sicherheitsvorlauf (SLI).
  • Zu den wichtigsten Zulassungskriterien gehören KRAS/NRAS (Exons 2, 3 und 4) und BRAF wt (V600E-Mutation) (doppelt negativ; DN), die durch eine zentralisierte Analyse der ctDNA beim Screening bestimmt wurden,
  • und eine vorherige Behandlung mit mindestens zwei Therapien einschließlich Fluoropyrimidin, Irinotecan, Oxaliplatin, mindestens einem Anti-VEGF (Bevacizumab, Aflibercept, Ramucirumab, Regorafenib) und mindestens einem Anti-EGFR-mAb (Cetuximab oder Panitumumab) für ≥4 Monate.
  • Die Randomisierung erfolgt im Verhältnis 1:1 auf
    • TT (35 mg/m2 BID an den Tagen 1-5 und 8-12 eines 28-tägigen Zyklus)
    • oder auf die gleiche Dosis TT + FuMo (9 mg/kg Ladedosis an Tag 1 des Zyklus 1, gefolgt von 6 mg/kg wöchentlich).
  • Die Stratifizierung erfolgt nach Leistungsstatus (ECOG 0 vs. 1), früheren Behandlungsschemata (2 vs. ≥3) und EGFR-ECD-Mutationen (vorhanden vs. nicht vorhanden).
  • Ungefähr 25 Patienten werden in den SLI-Teil und 500 in den randomisierten Teil der Studie aufgenommen.
  • Primäre Ziele sind:
    • Sicherheit und Verträglichkeit von FuMo + TT gemäß CTCAE v5.0 (Teil 1)
    • Überlegenheit der Kombination in Bezug auf das OS in der DN-Population (Teil 2).
  • Der wichtigste sekundäre Endpunkt ist OS in der dreifach negativen (KRAS/NRAS, BRAF und EGFR-ECD wt) Population (Teil 2).
  • Ein gruppensequentielles Design mit 3 Zwischenanalysen (IA) wird es ermöglichen, die Studie vorzeitig zu beenden, wenn sie bei jeder IA aussichtslos ist, sowie bei der letzten IA die Wirksamkeit zu überprüfen.

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