Proffered Paper session: CNS tumours

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Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • 277O - The ReSPECT-GBM™ Phase I/IIa Trial of Rhenium-186 NanoLiposome (186RNL) in Recurrent Glioma via Convection Enhanced Delivery (CED) & Planned Phase IIb Trial
  • 278O - Preliminary results of a phase II study of retifanlimab-PD-1 inhibitor plus or minus epacadostat-IDO1 inhibitor with bevacizumab & hypofractionated RT for recurrent glioblastoma
  • 279O - ctDNA detection in cerebrospinal fluid and concordance with the primary tumor in a multicenter prospective study of patients with glioma
  • 280O - Pharmacokinetics and pharmacodynamics of paxalisib in newly diagnosed glioblastoma patients with unmethylated MGMT promoter status - Final Phase 2 study results

277O - The ReSPECT-GBM™ Phase I/IIa Trial of Rhenium-186 NanoLiposome (186RNL) in Recurrent Glioma via Convection Enhanced Delivery (CED) & Planned Phase IIb Trial

Andrew J. Brenner (San Antonio, United States of America)

186RNL mittels CED bei rezidivierenden Gliompatienten mit schlechter Prognose: Durchführbar, sicher und potenziell wirksam

Es wurde eine Phase-I/IIa-Dosis-Eskalationsstudie eingeleitet, um die Sicherheit und die empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) von 186RNL - eine Quelle für hochenergetische Beta- und Gammateilchen - bei Patienten mit rezidivierendem Gliom zu ermitteln. Die Autoren berichten über die Sicherheit, die Durchführbarkeit, das Gesamtüberleben (OS), die RP2D und den vorgeschlagenen klinischen Plan der Phase IIb.

Studienanlage (Trial-Info):

  • Bei allen Patienten mit rezidivierendem Gliom wurden eine computergestützte Behandlungsplanung durchgeführt und bis zu 4 intrakranielle Katheter gelegt.
  • Jeder Patient erhielt eine einmalige Verabreichung von 186RNL mittels CED.
  • Planare Ganzkörper- und SPECT/CT-Aufnahmen an den Tagen 1-8 nach der Behandlung dienten der Beurteilung der Dosimetrie und der Strahlenverteilung.
  • Die Patienten wurden hinsichtlich ihrer Sicherheit, der Angemessenheit der Bestrahlung und des Überlebens verfolgt.

Behandlungsergebnisse:

  • Einundzwanzig Patienten in 6 Dosiskohorten erhielten 1,0-22,3mCi in 0,6-8,8mL.
  • durchschnittliches Tumorvolumen: 8,3 ml.
  • Die Patienten hatten im Durchschnitt 1,7 Rezidive und schlechte prognostische Faktoren.
  • mittlere absorbierte Strahlendosis für den Tumor (MARDT): 271 Gy bei vernachlässigbarer systemischer Exposition.
  • keine dosislimitierenden Toxizitäten bei insgesamt günstigem Sicherheitsprofil.

Die Patienten wurden nach MARDT stratifiziert.

  • Bei den Patienten, die eine MARDT von >100Gy erhielten (n=12), betrug das mediane und mittlere OS 129,7 (95% CI 35 bis 169,1) bzw. 106,4±19,7 Wochen, wobei 4 Patienten überlebten.
  • Patienten, die eine MARDT-Behandlung mit ≤100 Gy erhielten (n=9), hatten ein medianes und mittleres OS von 22,3 (95% CI 6,4 bis 45,3) bzw. 24,6±4,8 Wochen; keiner von ihnen ist am Leben.
  • Die Kaplan-Meier-Analyse der Patienten mit MARDT >100Gy gegenüber denen mit ≤100Gy zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied im OS (p<0,001).

vgl. auch Tabelle im Abstract

Die einmalige Verabreichung von 186RNL mittels CED bei rezidivierenden Gliompatienten mit schlechter Prognose ist laut den Studienautoren durchführbar, sicher und potenziell wirksam bei der Erhöhung des OS, wenn der Tumor mit >100Gy bestrahlt wird. In der für 2022 geplanten PIIb-Studie wurde ein RP2D von 22,3mCi/8,8mL für Patienten mit Tumoren von bis zu 15mL gewählt. Das Design der PIIb-Studie und vergleichende Überlebensdaten (synthetischer Kontrollarm) werden vorgestellt.

278O - Preliminary results of a phase II study of retifanlimab-PD-1 inhibitor plus or minus epacadostat-IDO1 inhibitor with bevacizumab & hypofractionated RT for recurrent glioblastoma

Jian L. Campian (Rochester, United States of America)

Retifanlimab plus HFRT und Bevacizumab beim rGBM: Gut verträglich, ermutigendes OS und PFS

Immuntherapien, die auf den PD-1-Signalweg beim rezidivierenden Glioblastom (rGBM) abzielen, haben versagt. Die Autoren gehen davon aus, dass die Kombination von Therapien, die auf mehrere immunsuppressive Signalwege abzielen, mit zytotoxischen und antiangiogenen Therapien das Überleben verbessern wird. In dieser Studie werden die Sicherheit und Wirksamkeit eines monoklonalen Anti-PD-1-Antikörpers (Retifanlimab), einer hypofraktionierten Strahlentherapie (HFRT) und von Bevacizumab mit oder ohne einen oralen IDO1-Inhibitor (Epacadostat) bei Patienten mit rGBM in einer nicht-randomisierten, nicht-vergleichenden, sequenziellen, zweiarmigen Phase-II-Studie mit 2 aufeinander folgenden Kohorten untersucht.

Studienanlage (NCT03532295):

  • In Kohorte A wird zunächst Retifanlimab (500mg IV Q4W)+ Bevacizumab (10mg/kg IV Q2W) + HFRT (3,5Gy/Tag x10) bei Patienten mit IDH1/2-WT rGBM untersucht.
  • Nach einer Toxizitätsüberwachungsphase beginnt die Aufnahme in Kohorte B, die zusätzlich Epacadostat (600 mg PO BID) enthält.
  • Zu den wichtigsten Einschlusskriterien gehören Dexamethason ≤ 4 mg/Tag und die Eignung für eine erneute Bestrahlung.
  • Der primäre Endpunkt ist die OS-Wahrscheinlichkeit nach 9 Monaten (OS-9).
  • Eine Erhöhung der OS-9-Wahrscheinlichkeit von 38 % (Bevacizumab allein) auf 60 % wird als klinisch relevant angesehen.

Die Autoren haben die Rekrutierung für Kohorte A abgeschlossen und stellen hier die Ergebnisse der Zwischenanalyse vor:

  • 25 rGBM wurden in die Studie aufgenommen, 23 konnten ausgewertet werden.
  • Medianes Alter 64,3 Jahre (42,1-81,8), 30,4% weiblich, 30,4% MGMT-Promotor-methyliert, medianer KPS 90 (Bereich 70-100), Ausgangswert Dexamethason 0 mg (Bereich 0-4), medianer Ausgangswert ALC 1.000 Zellen/μl (Bereich 300-3.700).
  • Die Patienten haben bisher im Median 6 Zyklen erhalten (Spanne 2-20).
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 11,97 Monate nach der umgekehrten Kaplan-Meier-Methode.

Behandlungsergebnisse:

  • Die Zwischenanalyse zeigt ein medianes PFS von 9,9 Monaten (95%CI: 5,5 bis nicht erreicht (NR))
  • medianes OS: 12,2 Monatn (95%CI 7,3-NR).
  • Bemerkenswert für die Autoren: Kohorte A erreichte den primären Endpunkt mit einem OS-9 von 71,4% (95%CI: 46,7% -86,1%).

Verträglichkeit:

  • keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.
  • zwei behandlungsbedingte Grad-3-Toxizitäten uf (Myositis, Bluthochdruck).

Die Zwischenanalyse deutet für die Autoren darauf hin, dass Retifanlimab in Kombination mit HFRT und Bevacizumab bei Patienten mit rGBM gut verträglich ist und zum Zeitpunkt des Datenschnitts ein ermutigendes OS und PFS aufweist. Derzeit läuft die Rekrutierung der Kohorte B, die zusätzlich mit Epacadostat behandelt wird.

279O - ctDNA detection in cerebrospinal fluid and concordance with the primary tumor in a multicenter prospective study of patients with glioma

Santiago Cabezas-Camarero (Madrid, Spain)

Liquor ein zuverlässiges Reservoir für ctDNA-Analysen

Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) hat sich als das zuverlässigste Reservoir für ctDNA-Analysen herauskristallisiert, auch wenn die Erkenntnisse laut den Studienautoren noch begrenzt sind.

Studienanlage:

  • Prospektive Studie an Patienten mit Gliomen, die im Hospital Clinico Universitario San Carlos und im Hospital Universitario La Paz (Madrid, Spanien) diagnostiziert wurden.
  • Die Hochdurchsatz-Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) mit einem maßgeschneiderten Gen-Panel (Illumina, Inc.) aus 8 Genen (IDH1, IDH2, ATRX, TP53, PTEN, PIK3CA, EGFR, BRAF) wurde in gepaarten Liquor- und FFPE-Proben und/oder frischen Tumorproben eingesetzt und mit einem Illumina Miseq-Instrument (Illumina, Inc.) durchgeführt.
  • Nur bestätigte pathogene Mutationen wurden als gültig betrachtet und werden hier aufgeführt.
  • Mutationskonkordanz lag vor, wenn die gleichen pathogenen Genvarianten in Tumor und Liquor nachgewiesen wurden.

Die Autoren kommen zum Schluss, dass der Liquor ein zuverlässiges Reservoir für ctDNA-Analysen bei Patienten mit Gliomen ist. Sie empfehlen größere, prospektive Studien durchzuführen, um die potenzielle Rolle der Flüssigbiopsie beim Gliom zu präzisieren.

280O - Pharmacokinetics and pharmacodynamics of paxalisib in newly diagnosed glioblastoma patients with unmethylated MGMT promoter status - Final Phase 2 study results

John F. De Groot (Houston, United States of America)

FDG-PET-Daten bei der MTD belegen: Paxalisib entfaltet eine biologische Wirkung im Tumorgewebe unabhängig von der Nahrungsaufnahme

Paxalisib wird für die Behandlung von Glioblastoma multiforme (GBM) entwickelt. Post-hoc-Analysen von Phase-1-Fluordesoxyglucose-Positronenemissionstomographien (FDG-PET) deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass Paxalisib die Blut-Hirn-Schranke überwindet und sich gleichmäßig im Gehirn verteilt.

Studienanlage:

  • In die kürzlich abgeschlossene Phase-2-Studie (NCT03522298) wurden Patienten mit neu diagnostiziertem GBM mit unmethyliertem MGMT-Promotorstatus nach chirurgischer Resektion und Chemotherapie (Stupp-Schema) aufgenommen.
  • Die Studienergebnisse umfassten die maximal verträgliche Dosis (MTD), die Sicherheit, die vorläufige Wirksamkeit, die Pharmakokinetik (PK) bei der MTD unter ernährten und nüchternen Bedingungen sowie die Veränderung der FDG-PET-Aufnahme bei Patienten mit messbarer Erkrankung.

Behandlungsergebnisse

  • Die Patienten (n=30; 70,0% Männer, Durchschnittsalter 58,5 Jahre) erhielten zwischen 1 und 29 Behandlungszyklen.
  • Bei der MTD (60 mg/Tag) verlängerte Paxalisib das mediane progressionsfreie Überleben (8,4 Monate [RANO], 8,6 Monate [mRANO]) und verbesserte das mediane Gesamtüberleben (15,7 Monate).

Pharmakokinetik:

  • Paxalisib wurde gleichmäßig absorbiert (mediane Tmax 2,5 und 4 Stunden nach der Einnahme) und nahm mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 20,2 bis 29,0 Stunden ab.
  • Die mittlere Halbwertszeit (20,2 bis 29,0 Stunden) war in allen Dosisstufen sowie unter nüchternen und fetten Bedingungen ähnlich.
  • Die systemische Exposition gegenüber Paxalisib war bei der Gabe von 60 mg im gefütterten Zustand etwas höher als bei der Gabe von 60 mg im nüchternen Zustand.
  • Der Vergleich zwischen der Behandlung im nüchternen und im gefütterten Zustand war für die Cmax auf dem 90%-Niveau statistisch signifikant (geometrische kleinste quadratische Mittelwerte): AUC0-last 1,33, AUC0-inf 1,06 und Cmax 1,52).
  • Bei zehn Patienten wurde eine FDG-PET-Untersuchung durchgeführt. Bei acht (80 %) war die FDG-Aufnahme am dritten und/oder siebten Tag des ersten Zyklus rückläufig, und vier (40 %) zeigten ein teilweises Ansprechen auf den Stoffwechsel.

Die PK-Parameter stimmten gemäss den Autoren mit früheren klinischen Erfahrungen überein, und es gab keine Hinweise auf eine Abweichung von der Dosisproportionalität. Die FDG-PET-Daten bei der MTD belegen, dass Paxalisib in der Lage ist, eine biologische Wirkung im Tumorgewebe zu entfalten, unabhängig davon, ob der Patient nüchtern oder ernährt ist. Weitere Untersuchungen werden derzeit in der GBM-AGILE-Studie (NCT03970447) durchgeführt.

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