Proffered Paper session: Breast cancer, metastatic

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Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • LBA15 - MONARCH 3 - Interim overall survival (OS) results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients with HR+, HER2- advanced breast cancer
  • LBA16 - Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole as 1st-line treatment for HR+/HER2- advanced breast cancer (DAWNA-2) - a phase 3 trial
  • 210O - Mutational signature analysis reveals patterns of genomic instability linked to resistance to endocrine therapy +/- CDK 4/6 inhibition in ER+/HER2-MBC
  • LBA17 - Primary endpoint results of SYNERGY, a randomized phase 2 trial, 1st-line chemo-immunotherapy trial of durvalumab, paclitaxel & carboplatin +/- the anti-CD73 antibody oleclumab in TNBC.
  • LBA76 - Overall survival results from the phase III TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan (SG) vs treatment of physician's choice in patients with HR+/HER2- metastatic breast cancer

LBA15 - MONARCH 3 - Interim overall survival (OS) results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients with HR+, HER2- advanced breast cancer

Matthew P. Goetz (Rochester, United States of America)

Sowohl in der ITT- als auch in der sVD-Gruppe längeres Gesamtüberleben

MONARCH 2 führte laut den Studienautoren  zur Zulassung von Abemaciclib + Fulvestrant bei Patientinnen mit HR+, HER2- ABC mit Fortschreiten der Erkrankung unter vorheriger endokriner Therapie und zeigte einen signifikanten Vorteil beim Überleben. MONARCH 3 führte zur Zulassung von Abemaciclib + NSAI als Initialtherapie bei postmenopausalen Patientinnen mit HR+, HER2- ABC mit einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS). Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse der zweiten Zwischenanalyse (IA2) zum OS von MONARCH 3, eine Analyse, die auf Wunsch der EMA in das europäische Produktetikett aufgenommen wurde.

Studienanlage:

  • MONARCH 3 ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie mit NSAI +/- Abemaciclib im Verhältnis 2:1.
  • Detaillierte Studieninformationen, einschließlich des primären Endpunkts PFS, sind veröffentlicht (Goetz, JCO 2017).
  • OS ist ein wichtiger sekundärer Endpunkt.

493 Patientinnen wurden randomisiert und erhielten NSAI + Abemaciclib (n=328) oder Placebo (n=165).

  • Bei IA2, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 70,2 Monaten, betrug das mediane OS (mOS) in der ITT 67,1 Monate für Abemaciclib + NSAI gegenüber 54,5 Monaten für Placebo + NSAI (HR=0,754, 95% CI: 0,584-0,974, 2-seitiger p=0,0301).
  • Bei der sVD betrug die mOS 65,1 Monate für Abemaciclib + NSAI gegenüber 48,8 Monaten für Placebo + NSAI (HR=0,708, 95% CI: 0,508-0,985; 2-seitig p=0,0392).
  • Nach dem Alpha-Spending-Verfahren wurden die kritischen Grenzen für die Erklärung der Signifikanz in beiden Gruppen für IA2 nicht erreicht.
  • Die Nachbeobachtung für die abschließende OS-Analyse läuft noch (voraussichtlich 2023). Die Sicherheitsdaten stimmten mit dem bekannten Profil von Abemaciclib überein.

In der zweiten vorläufigen vordefinierten Gesamtüberlebensanalyse von MONARCH 3 wurde laut den Studienautoren sowohl in der ITT- als auch in der sVD-Gruppe ein längeres Gesamtüberleben beobachtet (ein Anstieg des medianen Gesamtüberlebens um mehr als 12 Monate durch die zusätzliche Gabe von Abemaciclib zu NSAI). Allerdings erreichte keine der beiden Gruppen den Schwellenwert für eine formale statistische Signifikanz gemäß dem Alpha-Spend-Verfahren. Die endgültige OS-Analyse ist geplant, wenn mindestens 315 OS-Ereignisse in der ITT-Studie und 189 in der sVD-Studie beobachtet wurden (NCT02246621).

LBA16 - Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole as 1st-line treatment for HR+/HER2- advanced breast cancer (DAWNA-2) - a phase 3 trial

Binghe Xu (Beijing, China)

Hinzufügung von Dalpiciclib zu Letrozol/Anastrozol verlängert das PFS bei signifikant

Dalpiciclib (dalp), ein neuartiger CDK4/6-Inhibitor, verbesserte zusammen mit Fulvestrant in der Phase-3-Studie DAWNA-1 (Nature Medicine 2021) laut den Studienautoren das Überleben von Patientinnen mit fortgeschrittenem HR+/HER2-Brustkrebs (ABC), die nach einer endokrinen Therapie (ET) fortgeschritten waren. Hier haben die Autoren dalp mit ET in der Erstlinienbehandlung untersucht.

Studienanlage:

  • DAWNA-2 war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde Phase-3-Studie, die in 42 Zentren in China durchgeführt wurde.
  • Patientinnen mit unbehandeltem HR+/HER2- lokal rezidiviertem oder metastasiertem BC und beliebigem Menopausenstatus wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder dalp (150 mg, po, qd, d1-21, q4w) oder Placebo + Letrozol (2,5 mg, po, qd) oder Anastrozol (1 mg, po, qd).
  • Der primäre Endpunkt war das PFS pro Prüfarzt (INV).
  • Eine vorab festgelegte Zwischenanalyse wurde durchgeführt, nachdem 186 (70,5 % der insgesamt erwarteten) PFS-Ereignisse eingetreten waren (1. Juni 2022), und die entsprechende Überlegenheitsgrenze war 1-seitig P <0,0076.
  • 456 Patientinnen wurden zu dalp + Letrozol/Anastrozol (N=303) oder Placebo + Letrozol/Anastrozol (N=153) randomisiert.

Behandlungsresultate:

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 21,7 bzw. 21,4 Monaten war das PFS pro INV in der Dalp-Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe signifikant verbessert (median, 30,6 Monate [95% CI 30,6-NR] vs. 18,2 Monate [16,5-22,5]; HR 0,51 [95% CI 0,38-0,69], 1-seitiger P <0,0001).
  • Der PFS-Vorteil von dalp zeigte sich unabhängig vom Menopausenstatus (vgl. Tabelle 1 im Abstract).
  • Auch ORR und DoR pro INV fielen zugunsten der dalp-Gruppe aus (vgl. Tabelle 1 im Abstract).

Verträglichkeit:

  • Die häufigsten Grad ≥3 AEs in der dalp-Gruppe waren Neutropenie (85,8% [Grad 3/4, 64,6%/21,2%] vs. 0 in der Placebo-Gruppe) und Leukopenie (66,6% [Grad 3/4, 65,9%/0,7%] vs. 0).
  • SAEs traten bei 11,9 % in der dalp-Gruppe und 6,5 % in der Placebo-Gruppe auf; 4,0 % bzw. 2,0 % brachen die Behandlung aufgrund von AEs ab.

Die Hinzufügung von Dalp zu Letrozol/Anastrozol verlängerte laut den Studienautoren das PFS bei HR+/HER2- ABC signifikant, bei überschaubaren Toxizitäten. Dalp ist neben Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib der vierte CDK4/6-Inhibitor, der einen Überlebensvorteil mit Letrozol oder Anastrozol bei unbehandeltem HR+/HER2- ABC oder mit Fulvestrant bei vorbehandeltem HR+/HER2- ABC zeigt (NCT03966898).

210O - Mutational signature analysis reveals patterns of genomic instability linked to resistance to endocrine therapy +/- CDK 4/6 inhibition in ER+/HER2-MBC

Antonio Marra (New York, United States of America)

Neuartige, auf diese BC-Untergruppen zugeschnittene Behandlungen sind erforderlich

Die APOBEC-Mutagenese ist beim MBC laut den Studienautoren besonders ausgeprägt. Doch die prädiktive Rolle von APOBEC und anderen Mutationsprozessen sind bei den Standardtherapien praktisch unbekannt.

Die Autoren haben klinische und genomische Daten von gezielt sequenzierten 4.595 Brustkrebspatientinnen abgerufen.

Hierbei stellten die Autoren fest, dass Patienten mit APOBEC+ und HRD+ ER+/HER2- MBCs unter ET +/- CDK4/6i ein kürzeres Überleben haben. Dies deutet für die Autoren darauf hin, dass die durch APOBEC und HRD bedingte genomische Instabilität zu einer frühen Resistenz führt.

LBA17 - Primary endpoint results of SYNERGY, a randomized phase 2 trial, 1st-line chemo-immunotherapy trial of durvalumab, paclitaxel & carboplatin +/- the anti-CD73 antibody oleclumab in TNBC.

Laurence Buisseret (Brussels, Belgium)

Zugabe von Oleclumab zu Durvalumab in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel: Keine Erhöhung des klinischen Nutzens bei der Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem TNBC

Die Überexpression des Ektoenzyms CD73 ist laut den Studienautoren an der Bildung von immunsuppressivem Adenosin in der Mikroumgebung des Tumors beteiligt und wird mit einer schlechten Prognose bei Patienten mit TNBC in Verbindung gebracht. Die Blockierung von CD73 mit Oleclumab könnte die Antitumor-Antwort auf die Kombination eines Anti-PD-L1 mit einer Chemotherapie bei TNBC verstärken.

Studienanlage:

  • Frauen mit zuvor unbehandeltem, inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC wurden in 16 Zentren in Frankreich und Belgien randomisiert und erhielten wöchentlich Carboplatin (AUC 1,5) und Paclitaxel (80 mg/m2) x12 in Kombination mit Durvalumab (1500 mg q4w) mit (Arm A)
  • oder ohne (Arm B) Oleclumab (3000 mg q2w x5 dann 3000 mg q4w).
  • Die Erhaltungstherapie mit Durvalumab +/- Oleclumab wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, inakzeptabler Toxizität oder bis zum Widerruf der Einwilligung fortgesetzt.
  • Die Patienten wurden nach der PD-L1- und CD73-IHC-Expression im Tumorgewebe bei Studienbeginn stratifiziert.
  • Der primäre Endpunkt war die Rate des klinischen Nutzens (CBR; vollständiges/teilweises Ansprechen und stabile Erkrankung gemäß RECIST 1.1) in Woche 24.
  • 127 Patienten wurden zwischen Juni 2019 und Juni 2021 rekrutiert und auf ihre Eignung geprüft (63 in Arm A, 64 in Arm B), als die Rekrutierung aufgrund der Ergebnisse der Zwischenanalyse, die die Futility-Grenze überschritten, gestoppt wurde.
  • Die behandelten Patienten durften mit Durvalumab+/-oleclumab weiterbehandelt werden.

Behandlungsergebnisse:

  • Zum Zeitpunkt des Cutoffs (4. Juli 2022) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 13,2 Monate mit einer CBR von 42,9 % in Arm A und 43,3 % in Arm B (einseitige exakte Fisher-Analyse, p=0,61), wobei kein signifikanter Unterschied je nach PD-L1- oder CD73-Status bestand.
  • Das PFS unterschied sich nicht signifikant zwischen den Armen:
    • medianes PFS 6 Monate in Arm A vs. 7,7 Monate in Arm B, einseitiger Log-Rank-Test, p=0,89.
  • Das Sicherheitsprofil war in beiden Armen ähnlich. 9 Patienten in jedem Arm werden weiterhin mit der Immuntherapie behandelt.

Die Zugabe von Oleclumab zu Durvalumab in Kombination mit Carboplatin/Paclitaxel führte laut den Studienautoren bei der Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem TNBC zu keiner Erhöhung der CBR in Woche 24. Die laufende translationale Forschung zielt darauf ab, die Mechanismen des Ansprechens auf die Studienkombination besser zu verstehen.

LBA76 - Overall survival results from the phase III TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan (SG) vs treatment of physician's choice in patients with HR+/HER2- metastatic breast cancer

Hope S. Rugo (San Francisco, United States of America)

Sacituzumab govitecan als neuartige Therapie für Patientinnen mit vorbehandeltem HR+/HER2- mBC

Patientinnen mit HR+/HER2- mBC werden laut den Studienautoren mit einer endokrinen Therapie (ET) behandelt, gefolgt von einer Monotherapie mit Chemotherapie (CT), wobei die Dauer des Nutzens immer kürzer wird. sacituzumab govitecan (SG) ist ein Anti-Trop-2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das für dreifach-negative mBC mit ≥2 vorangegangenen Therapien (≥1 im metastasierten Stadium) zugelassen ist.

In TROPiCS-02 (NCT03901339) zeigte SG einen signifikanten Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) gegenüber TPC bei ET-resistentem HR+/HER2- mBC (HR, 0,66; P<0,001; median 5,5 vs. 4,0 Monate; Rugo, et al. ASCO 2022). Hier berichten die Autoren über die geplante zweite Zwischenanalyse von TROPiCS-02 OS.

Studienanlage:

  • In Frage kommende Patientinnen mit HR+/HER2- mBC, die zuvor ein Taxan, ET, einen CDK4/6-Inhibitor und 2-4 vorherige CTs erhalten hatten, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um SG (10 mg/kg IV d1 und 8, alle 21 Tage) oder TPC bis zur Progression oder inakzeptablen Toxizität zu erhalten.
  • Primärer Endpunkt war das PFS mittels BICR, der wichtigste sekundäre Endpunkt das OS.
  • Insgesamt wurden 543 Patienten randomisiert und erhielten SG (n=272) gegenüber TPC (n=271).
  • Die Patienten hatten im Median 3 vorherige CTs wegen mBC; 95% hatten viszerale Metastasen.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei Datenschnitt am 1. Juli 2022 (mediane Nachbeobachtungszeit: 12,5 Monate) traten 390 OS-Ereignisse auf.
  • SG verbesserte signifikant das OS (median 14,4 vs. 11,2 Monate; HR, 0,79; P=0,020), die ORR, den globalen Gesundheitszustand/QoL und die Müdigkeit im Vergleich zu TPC (vgl. Tabelle im Abstract).
  • Die Sicherheit von SG stimmte mit früheren Berichten überein, wobei keine neuen Sicherheitssignale festgestellt wurden.

sacituzumab govitecan zeigte laut den Studienautoren eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des OS und eine signifikante Verbesserung der ORR und der Lebensqualität im Vergleich zu TPC bei überschaubarer Sicherheit bei Patientinnen mit ET-resistentem HR+/HER2- mBC,. Diese Daten unterstützen den Einsatz von SG als neuartige Therapie für Patientinnen mit vorbehandeltem HR+/HER2- mBC (NCT03901339).

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