Sessions

Link to Abstracts: Mini Oral session: Basic science & translational research

 

 

Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • LBA72 - Unraveling the mechanism of action and resistance to Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) - biomarker analyses from patients from DAISY trial
  • 904MO - Anthracycline-related cardiotoxicity in breast cancer patients carrying mutational signature of Homologous Recombination Deficiency (HRD)
  • 68MO - Generalization of a deep learning model for HER2 status predictions on H&E-stained whole slide images derived from 3 neoadjuvant clinical studies
  • 1661MO - Genomic Somatic Copy Number Alterations drive adaptive tumor immune suppression and primary resistance to Anti-PD1 + Anti-Angiogenics in Pleural Mesothelioma
  • 1662MO - Longitudinal analysis of circulating immune cell subsets in melanoma patients (pts) treated with neo-adjuvant ipilimumab (ipi) & nivolumab (nivo)
  • 1663MO - DAV132 prevents antibiotic-induced intestinal microbiota dysbiosis and maintains anti-PD-1 efficacy - a proof-of-concept in tumor-bearing mice transplanted with human feces
  • 905MO - Synergistic Combination of Clinical, Imaging and DNA Methylation Biomarkers Improves the Classification of Pulmonary Nodules
  • 1664MO - Tumor-naïve methylomes and fragmentomes during pembrolizumab (P) in metastatic cancer patients
  • 69MO - 5-hydroxymethycytosine analysis reveals stable epigenetic changes in tumor tissue that enable cfDNA cancer predictions

LBA72 - Unraveling the mechanism of action and resistance to Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) - biomarker analyses from patients from DAISY trial

Maria Fernanda Mosele (Villejuif, France)

T-DXd könnte bei HER2-negativem BC eine Anti-Tumor-Immunantwort auslösen

T-DXd ist ein Anti-HER2-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das laut den Studienautoren bei Patientinnen mit HER2-überexprimierendem und HER2-armem metastasiertem Brustkrebs (mBC) eine hohe Wirksamkeit gezeigt hat. Das Ziel der Autoren war es, den Wirkmechanismus und die Resistenz gegen T-DXd bei Patienten aus der DAISY-Studie zu untersuchen.

Studienanlage:

  • DAISY ist eine multizentrische, offene Phase-II-Studie (NCT04132960), in der die Wirksamkeit von T-DXd bei drei Kohorten von Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs je nach HER2-Expression untersucht und Biomarkeranalysen durchgeführt wurden.
  • Über die Wirksamkeit und die Biomarker-Ergebnisse wurde bereits berichtet (Dieras et al, SABCS 2021; Mosele et al, ESMO BREAST 2022).
  • Um den Wirkmechanismus von T-DXd weiter zu erforschen, haben die Autoren das räumliche genomische Ansprechen entsprechend der HER2-Expression mittels GeoMx in Biopsien bei D2-4 nach Zyklus 1 von T-DXd (n=8) untersucht.
  • Darüber hinaus wurden Biopsien zu Studienbeginn, bei denen HER2 nicht mittels IHC nachgewiesen wurde, mittels RT-PCR untersucht (n=36).
  • Schließlich wurden primäre und sekundäre Resistenzen durch Ganz-Exom-Sequenzierung in Biopsien bei Studienbeginn (n=88) und bei Fortschreiten der Erkrankung (n=20) untersucht;
  • und die Verteilung von T-DXd wurde durch IHC in Biopsien ≤6 Wochen nach der letzten Infusion bei Fortschreiten der Erkrankung (n=6) beurteilt.

Resultate:

  • Nach der Verabreichung von T-DXd wurden die Serotoninrezeptor-Signalwege im HER2-überexprimierenden Bereich und die Interferon-Alpha-Signalwege im HER2-negativen Bereich aktiviert.
  • Es wurde kein Zusammenhang zwischen der ERBB2-Expression und dem klinischen Ansprechen auf T-DXd festgestellt.
  • Keine wiederkehrende Treiberveränderung wurde mit Resistenz in Verbindung gebracht.
  • Eine hemizygote ERBB2-Deletion wurde bei 5 von 88 Patienten (6 %) bei Studienbeginn festgestellt;
  • vier von ihnen sprachen nicht auf T-DXd an.
  • Eine SLX4-Mutation wurde bei 2 von 10 Biopsiepaaren (20 %) zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Erkrankung und bei 2 Proben, die nicht mit den Ausgangsproben übereinstimmten (20 %), festgestellt.
  • Bei zwei BC-Zelllinien vermittelte das SLX4-Silencing eine Resistenz gegen DXd.
  • Eine T-DXd-Verteilung wurde bei 4 von 6 Patienten bei Fortschreiten der Erkrankung beobachtet.

T-DXd könnte laut den Studienautoren bei HER2-negativem BC eine Anti-Tumor-Immunantwort auslösen. Bei der Resistenz wurden keine rezidivierenden Treiber identifiziert. Die hemizygote ERBB2-Deletion scheint mit einer T-DXd-Resistenz im Vorfeld verbunden zu sein. SLX4 könnte laut den Studienautoren eine sekundäre Resistenz auslösen; dies muss jedoch noch bestätigt werden. Die Aufnahme von T-DXd wird nicht als Mechanismus der Resistenz angesehen.

904MO - Anthracycline-related cardiotoxicity in breast cancer patients carrying mutational signature of Homologous Recombination Deficiency (HRD)

Lorena Incorvaia (Palermo, Italy)

Globale Längsdehnung messen, um das kardiovaskuläre Risikomanagement zu optimieren

Neben BRCA1/2 sind auch andere Gene an der HR-Reparatur (HRR) beteiligt. Aufgrund ihrer herausragenden Rolle im zellulären Reparaturprozess können laut den Studienautoren schädliche Varianten in HRR-Genen eine unzureichende Reparatur von DNA-Schäden in Kardiomyozyten verursachen. Die Rolle von BRCA1/2 als prädisponierende Bedingung für kardiale Dysfunktion ist gemäss den Autoren umstritten, und der Beitrag von Nicht-BRCA-Genen ist noch unbekannt.

Studienanlage:

  • Dies ist eine multi-institutionelle retrospektive/prospektive Studie zur Untersuchung des Risikos einer Herzinsuffizienz durch Anthrazykline in der adjuvanten Therapie bei BC-Patientinnen, die eine pathogene Keimbahnvariante oder eine wahrscheinliche pathogene Variante (PV) in BRCA- und Nicht-BRCA-HRR-Signalweggenen tragen.
  • Es wurden erfasst genetische und klinische Daten erfasst und die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) im Herzultraschall vor Beginn der Therapie und zu späteren Zeitpunkten bewertet, je nach klinischer Indikation.

Resultate:

  • Fünfhundertdrei (503) BC-Patientinnen im Alter von 21 bis 82 Jahren wurden in die Studie aufgenommen.
  • 201 Patientinnen waren Trägerinnen von Keimbahn-PV in Genen des HRR-Stoffwechsels:
    • 77 im BRCA1-Gen (38,3 %),
    • 73 im BRCA2-Gen (36,3 %)
    • 21 in Genen des HRR-Stoffwechsels ohne BRCA (25,4 %), darunter die Gene PALB2, CHEK2, ATM, RAD51C, RAD50 und BARD1.
  • In der Kohorte von 302 Patienten ohne PV wiesen 57 eine Variante von unsicherer Signifikanz (VUS) auf, und bei 245 war der Gentest nicht aussagekräftig.
  • Beim Vergleich der LVEF zwischen den Gruppen war der Unterschied bei den Vorbehandlungswerten nicht signifikant.
  • Insbesondere bei Personen, die BRCA- oder andere schädliche Varianten des HRR-Gens in sich trugen, zeigte sich während der Überwachung eine statistisch signifikante Verringerung der LVEF um mehr als 5 % im Vergleich zum LVEF-Wert vor der Behandlung (p=0,001).
  • Eine deutliche LVEF-Reduktion zeigte sich bei mutierten Patientinnen, die mit einer risikoreduzierenden bilateralen Salpingo-Oophorektomie vor dem Alter von 40 Jahren behandelt wurden, bei einem BMI >25 und bei Typ-II-Diabetes mellitus.

Die Daten der Autoren deuten darauf hin, dass PVs in Genen des HRR-Signalwegs die Empfindlichkeit von Herzzellen gegenüber DNA-schädigenden Anthrazyklinen bei BC-Patientinnen erhöhen können. Bei diesen Patienten könnten laut den Studienautoren andere Messungen, wie z. B. die globale Längsdehnung, vorgeschlagen werden, um das kardiovaskuläre Risikomanagement zu optimieren und das langfristige Überleben zu verbessern.

68MO - Generalization of a deep learning model for HER2 status predictions on H&E-stained whole slide images derived from 3 neoadjuvant clinical studies

Miriam Hägele (Berlin, Germany)

Trainiertes ML-Modell sagt den HER2-Status mit modernster Leistung voraus

Aufgrund seiner entscheidenden Rolle bei der Auswahl gezielter Behandlungsoptionen bei Brustkrebs haben die Studienautoren untersucht, ob Modelle des maschinellen Lernens (ML) HER2-positive Tumore anhand von routinemäßig erhaltenen Hämatoxylin- und Eosin (H&E)-gefärbten Objektträgeraufnahmen identifizieren können.

Studienanlage:

  • Die Autoren trainierten ein maschinelles Lernmodell zur Vorhersage des HER2-Status bei 844 Patienten aus den Studien GeparSixto und GeparSepto und validierten es bei 1567 unabhängigen Patienten aus GeparSixto, GeparSepto und GeparOcto.
  • Die Herausforderung eines einzelnen Labels pro Gigapixelbild ohne zusätzliche, granulare Anmerkungen von Fachleuten wird durch die Aggregation der gelernten Merkmale pro Patient gelöst.
  • Die Autoren haben ein Netzwerk mit einem Gated Attention Head und Patch-Filterung auf zuvor segmentierten Tumorregionen trainiert.
  • Die endgültigen Vorhersagen werden von einem Ensemble aus einer 5-fachen äußeren Kreuzvalidierung getroffen.
  • Zusätzlich verwenden wir eine selektive Vorhersageanalyse, um eine Untergruppe von Patienten auszuwählen, für die das Modell eine hohe Sicherheit aufweist.

Resultate:

  • Das Modell wurde an 1488 Patienten des Validierungssatzes (unter Ausschluss von 5 % aufgrund der automatischen Qualitätskontrolle) evaluiert.
  • In Bezug auf den zentral ermittelten klinischen HER2-Status erreicht es eine Fläche unter der Empfänger-Operator-Kurve (AUROC) von 0,81 (95% CI 0,79-0,83)
  • und eine ausgewogene Genauigkeit (BA) von 73,1%.
  • In der ausgeklammerten GeparOcto-Subkohorte beobachten die Autoren einen AUROC von 0,80 (95% CI 0,77-0,83) und eine BA von 70,4%.
  • Unter Berücksichtigung der Konfidenz des Modells zeigt sich, dass die BA für eine Untergruppe von 13 % und eine weitere Gruppe von 32 % der ausgewählten Fälle auf 84,7 % bzw. 81,5 % ansteigt.
  • Die Betrachtung verschiedener Schwellenwerte veranschaulicht den Kompromiss zwischen Erfassungsgrad und Leistung.

Das trainierte ML-Modell sagt laut den Studienautoren den HER2-Status mit modernster Leistung voraus. Die Autoren erweitern dies, indem sie die Verallgemeinerung der Leistung auf eine ausgesetzte klinische Studie (GeparOcto) demonstrieren. Darüber hinaus zeigt ihr Ansatz, dass erhebliche Leistungssteigerungen für Untergruppen von Patienten erreicht werden können, die auf dem Vertrauen in das Modell basieren. Sowohl die Verallgemeinerung auf eine nicht durchgeführte klinische Studie als auch die Analyse der Untergruppen mit den zuverlässigsten Vorhersagen zeigen die Robustheit ihres Ansatzes.

1661MO - Genomic Somatic Copy Number Alterations drive adaptive tumor immune suppression and primary resistance to Anti-PD1 + Anti-Angiogenics in Pleural Mesothelioma

François-Xavier DANLOS (Villejuif, France)

Primäre MM-Resistenz gegen Anti-PD1+-Angiogenika ist nicht auf eine fehlende CD8+-T-Zell-Tumorantwort zurückzuführen

Bei Patienten mit fortgeschrittenem malignem Pleuramesotheliom (MM) führt Pembrolizumab [P] in Kombination mit Nintedanib [N] zu einer Ansprechrate von 24 % (erste Ergebnisse der PEMBIB-Studie, die auf dem ESMO-Kongress 2021 vorgestellt wurden), die höher ist als bei [P] allein (8 % bei MM in der KN158-Studie). Hier berichten die Autoren über neue Daten aus der Biomarker-Analyse, die in dieser Studie (NCT02856425) durchgeführt wurde.

Studienanlage:

  • 30 MM-Patienten wurden mit [N] (150mg bid) & [P] (200mg IV Q3W) behandelt.
  • Frische Tumorbiopsien wurden in Medien entnommen und sofort zu Studienbeginn und bei C2D1 zur Messung der im Biopsieüberstand freigesetzten Proteine und der Immunzellinfiltrate (mittels Durchflusszytometrie) verarbeitet.
  • Eingefrorene und fixierte Tumorbiopsien wurden auch mittels WES, FISH, RNAseq und IHC analysiert.
  • Zirkulierende Zytokine und Immunzellen wurden in Plasma und frischem Vollblut zu Behandlungsbeginn und während der Behandlung gemessen.
  • Nach 6 Monaten wurden die Patienten, die eine stabile Erkrankung oder ein objektives Ansprechen des Tumors gemäß RECIST1.1 aufwiesen, als Patienten mit dauerhaftem klinischen Nutzen (DCB) eingestuft.
  • Alle hier berichteten Unterschiede sind statistisch signifikant mit einem p-Wert von mindestens <0,05.

Resultate:

  • Eine höhere PD-L1-Konzentration auf den Tumorzellen und eine höhere Anzahl von CD45+, CD3+ und CD8+ T-Zellen im Tumor kennzeichneten die DCB-Gruppe bei Studienbeginn.
  • Unerwarteterweise kam es in No DCB-Tumoren nach der Behandlung zu einer aktiven Rekrutierung von CD8+ T-Zellen mit einer höheren Genexpression von EOMES, T-BET, IFNg und GzmB.
  • Bei C2D1 wurden in DCB- und No-DCB-Tumoren die gleichen Mengen an tumorinfiltrierenden CD8+ T-Zellen gefunden.
  • Diese Rekrutierung von T-Zellen aus dem Tumor erfolgte vor dem Hintergrund eines starken Anstiegs von CXCL9 im Blut und im Tumor nach der Behandlung mit [N]+[P].
  • Die No-DCB-Patienten wiesen jedoch mehr IL6, VEGF und IL8 in ihrem Blut- und Tumorsekretom auf, und ihr Tumorgehalt an CD4+ CD25+ Tregs nahm im Vergleich zu den DCB-Patienten nach der Behandlung zu.
  • Die somatischen Kopienzahlveränderungen (SCNA) des Tumors waren bei Tumoren ohne DCB höher und korrelierten mit höheren plasmatischen IL-6-Werten bei MM-Patienten.

Die primäre MM-Resistenz gegen Anti-PD1+-Angiogenika ist laut den Studienautoren nicht auf eine fehlende CD8+-T-Zell-Tumorantwort zurückzuführen, sondern auf eine adaptive Sekretion von IL6 durch die Tumore, die durch genomische SCNA angetrieben wird und zur Sekretion von VEGF und IL8 sowie zur Rekrutierung von tumorinfiltrierenden Tregs führt.

1662MO - Longitudinal analysis of circulating immune cell subsets in melanoma patients (pts) treated with neo-adjuvant ipilimumab (ipi) & nivolumab (nivo)

Rebecca C. Simpson (Wollstonecraft, Australia)

neoadjuvante Ipilimumab und Nivolumab systemische Ausbreitung von Effektor-T-Zellpopulationen

Hier stellen die Studienautoren eine Längsschnittanalyse der Untergruppen von Immunzellen und die Korrelation mit pathologischem Ansprechen und irAEs bei Patienten vor, die an den neoadjuvanten Studien OpACIN-neo & PRADO (NCT02977052) teilgenommen haben:

  • Alle Patienten mit resektablem Melanom im Stadium III erhielten eine neoadjuvante Kombinationstherapie mit Ipi und Nivo über 6 Wochen, gefolgt von einer chirurgischen Resektion des betroffenen Lymphknotenbeckens oder Indexknotens.
  • Gepaarte PBMCs vor (Baseline) und nach (Woche 6) der Behandlung wurden mittels Massenzytometrie (CyTOF) umfassend profiliert.

Resultate:

  • Von den 71 eingeschlossenen Patienten hatten 53 (75 %) ein pathologisches Ansprechen (pCR, near-pCR und pPR) und 60 (85 %) mindestens eine irAE;
  • 16 (23 %) hatten Gd 3 oder höher.
  • Unabhängig vom klinischen Ergebnis war die Behandlung mit einer verringerten Häufigkeit (% Gesamt-CD45+) sowohl von CD4+ als auch von CD8+ naiven T-Zellen (CD45RA+CCR7+) (P< 0,0001, P= 0,0006) und einer erhöhten Häufigkeit von Effektor-Gedächtnis-T-Zell-Populationen (Tem) (CD45RA- CCR7-) (P=0,0165, P=0,0096) verbunden.
  • Signifikant war, dass die Zahl der in den Darm wandernden CD8+ Tem (IntegrinB7+ CCR9+) mit der Behandlung zunahm (P< 0,0001).
  • Das pathologische Ansprechen war mit erhöhten Th1- (P=0,0055) und verringerten Th2-Populationen (P=0,0037) sowie einer verringerten Häufigkeit von zirkulierenden CD25+ FoxP3+ regulatorischen T-Zellen (Tregs) verbunden (P= 0,0016).
  • Bei Patienten, die Gd 3 oder höhere irAEs entwickelten, war in Woche 6 sowohl die Häufigkeit von Tregs (P=0,0293) als auch das Verhältnis von Tregs zu CD8+ Tem (P=0,0290) signifikant verringert, jedoch erhielten 75% (12/16) vor/bei Woche 6 Immunsuppressiva.

Die neoadjuvante Behandlung mit Ipilimumab und Nivolumab fördert laut den Studienautoren die systemische Ausbreitung von Effektor-T-Zellpopulationen, einschließlich der aus dem Darm stammenden Subsets. Insbesondere ist das Ansprechen mit einer Zunahme der zirkulierenden Typ-1-T-Zelluntergruppen und einer Abnahme der Tregs verbunden. Das Verständnis der systemischen Immundynamik während der Behandlung könnte laut den Studienautoren  zur Entwicklung von therapeutischen Strategien und Maßnahmen beitragen, die die Wirksamkeit der Behandlung erhöhen, das Auftreten von irAE verringern und eine gezieltere Behandlung von irAE ermöglichen.

1663MO - DAV132 prevents antibiotic-induced intestinal microbiota dysbiosis and maintains anti-PD-1 efficacy - a proof-of-concept in tumor-bearing mice transplanted with human feces

Meriem Messaoudene (Montreal, Canada)

Gerechtfertigt: KlinischerStudien zur Kombination von DAV132 mit ABX bei Patienten, die auf ICI ansprechen

Antibiotika (ABX), die vor Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) verabreicht werden, führen laut den Studienautoren zu einer Dysbiose im Darm und verringern die Wirksamkeit der ICI. DAV132 ist ein auf den Dickdarm ausgerichtetes ABX-Adsorptionsmittel, das die ABX-bedingte Dysbiose verhindern soll. Die Autoren untersuchten, ob DAV132 die Mikrobiota-Diversität und -Zusammensetzung nach ABX schützen kann, und bestimmten die Anti-PD-1-Wirksamkeit durch fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) in keimfreien Mäusen.

Studienanlage:

  • Vierundzwanzig gesunde menschliche Freiwillige (HV) wurden randomisiert und erhielten entweder Ceftazidim-Avibactam (CZA, 2g/0,5g q8h IV für 5 Tage) oder CZA + DAV132 (12g PO tid für 7 Tage).
  • Die plasmatischen und fäkalen Konzentrationen von CZA wurden gemessen, und das Mikrobiom wurde mit 16S-Metagenomik profiliert.
  • FMT in GF-Mäusen wurde unter Verwendung von Proben von 3 HV in jeder Gruppe vor CZA +/- DAV132 oder bei D6 durchgeführt, danach wurden die Mäuse mit MCA-205-Tumor inokuliert und mit Anti-PD-1 behandelt, viermal alle drei Tage.

Resultate:

  • DAV132 hatte keinen Einfluss auf die plasmatischen CZA-Konzentrationen, verringerte jedoch die Ceftazidim-Konzentration im Kot signifikant im Vergleich zu HV, die nur mit CZA behandelt wurden.
  • Darüber hinaus verhinderte DAV132 signifikant die Verringerung der Alpha- und Beta-Diversitäten der Mikrobiota.
  • Bei Mäusen, die mit vor der Behandlung mit CZA +/- DAV132 gesammeltem Kot transplantiert wurden, kam es zu einer signifikanten Verringerung der Tumorgröße bei Behandlung mit Anti-PD-1-Antikörpern.
  • Diese Anti-Tumor-Reaktion wurde bei Mäusen gehemmt, die mit D6-Kot von einem der drei mit CZA behandelten HV transplantiert wurden.
  • Umgekehrt blieb die Anti-Tumor-Reaktion bei Mäusen erhalten, die mit D6-Kot von einem der drei mit CZA + DAV132 behandelten HV transplantiert wurden.

DAV132 reduzierte laut den Studienautoren die CZA-induzierte Dysbiose in HV stark, ohne sich auf die plasmatischen CZA-Konzentrationen auszuwirken. In einem Mausmodell konnte die FMT von mit CZA + DAV132 behandelten HV die Anti-PD-1-Wirkung erhalten. Diese Ergebnisse rechtfertigen die Durchführung klinischer Studien zur Kombination von DAV132 mit ABX bei Patienten, die auf ICI ansprechen.

905MO - Synergistic Combination of Clinical, Imaging and DNA Methylation Biomarkers Improves the Classification of Pulmonary Nodules

Wenhua Liang (Guangzhou, China)

Das Modell PulmoSeek Plus verbessert die Früherkennung und Klassifizierung von Lungenknoten

Der Bedarf an einem präzisen nicht-invasiven Test zur Früherkennung von Lungenkrebs ist laut den Studienautoren nach wie vor groß. Hier beschreiben sie eine neuartige Kombination aus klinischen, bildgebenden und DNA-Methylierungs-Biomarkern zur Verbesserung der Klassifizierung von Lungenknoten.

Studienanlage:

  • Die Autoren haben eine prospektive Erhebungs- und retrospektive verblindete Auswertungsstudie mit 1.380 Probanden an 24 Standorten durchgeführt.
  • Sie entwickelten ein aus 10 Merkmalen bestehendes kombiniertes Modell klinischer und bildgebender Biomarker (CIBM) zur Klassifizierung bösartiger und gutartiger Lungenknoten in einer Kohorte (n=839) und validierten es in 2 Kohorten (n1=258, n2=283).
  • Dann integrierten sie das CIBM-Modell mit ihrem zuvor etablierten ctDNA-Methylierungsmodell (PulmoSeek), um ein neues kombiniertes Modell (n=258), PulmoSeek Plus, zu erstellen, und verifizierten es unabhängig (n=283).
  • In der Zwischenzeit wurde ein Modell für bildgebende Biomarker zur Differenzierung der Invasivität (IBMI) von Lungenadenokarzinomen mit 12 Merkmalen erstellt (n=624) und validiert (n1=202, n2=193).
  • Der klinische Nutzen der Modelle wurde anhand einer Entscheidungskurvenanalyse bewertet.

Resultate:

  • Das CIBM-Modell erzielte bessere AUCs (0,85 [95% CI 0,80-0,89]; 0,85 [0,81-0,89]) als das Mayo-Modell (0,60 [0,52-0,68]; 0,57 [0,50-0,64]) und das Brock-Modell (0,70 [0,63-0,77]; 0,67 [0,60-0,73]) in den beiden Validierungskohorten.
  • PulmoSeek Plus hatte eine AUC von 0,90 [0,88-0,93] in der kombinierten Gruppe (n=541) und übertraf damit sowohl CIBM (0,85 [0,82-0,88]) als auch PulmoSeek (0,85 [0,82-0,88]) deutlich.
  • Die Gesamtsensitivität betrug 98,0 % [0,97-1,00] bei einer festen Spezifität von 50,0 % für den Ausschluss.
  • Die hohe Sensitivität von 98,0 % [0,96-0,99] wurde bei Lungenkrebs im Frühstadium (0-I, n=390) und 99,2 % [0,96-1,00] bei 5-10 mm großen Knoten (n=123) beibehalten.
  • Das IBMI-Modell hatte AUCs von 0,87 [0,82-0,92], 0,89 [0,84-0,93] und 0,89 [0,85-0,92] in den beiden Validierungsgruppen und der kombinierten Gruppe.
  • Bei einem Risikoscore von 0,54 verbesserte PulmoSeek Plus den Nettonutzen um 60,8 %, was einer zusätzlichen Entdeckung von 82,4 % der Lungenkrebse entspricht.
  • Die Verwendung von zwei Grenzwerten des PulmoSeek Plus-Scores zur Neuklassifizierung hätte 46,0 % unnötige Operationen und 73,2 % verspätete Behandlungen reduziert.

Das Modell PulmoSeek Plus verbessert laut den Studienautoren die Früherkennung und Klassifizierung von Lungenknoten, was sich für die klinische Entscheidungsfindung lohnen könnte.

1664MO - Tumor-naïve methylomes and fragmentomes during pembrolizumab (P) in metastatic cancer patients

Eric Y. Zhao (Toronto, Canada)

Die ΔCSM sagt das OS und PFS vergleichbar mit der ΔMC voraus

Eine Verringerung der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) bis zum Zyklus 3 (C3) der P-Therapie sagt laut den Studienautoren ein günstiges Ansprechen voraus. Zur Messung der ctDNA-Mutationskonzentration (MC) ist jedoch häufig eine Sequenzierung des entsprechenden Gewebes erforderlich. ctDNA weist eine krebsspezifische Methylierung (CSM) und eine höhere Kurzfragmentfraktion (SFF) auf. Die Autoren berichten über die erste gemeinsame Analyse von tumor-naiven zellfreien Methylomen und Fragmentomen in einer P-behandelten Kohorte.

Studienanlage:

  • In INSPIRE (NCT02644369) haben die Autoren CSM und SFF aus tumor-naiven zellfreien methylierten DNA-Immunopräzipitation & Sequenzierung (cfMeDIP-seq) zu Beginn (B) und C3 während der P-Immuntherapie gemessen.
  • SFF wurde als Anteil der Fragmente definiert, die kürzer sind als der Medianwert der Mononukleosomen (146 bp).
  • Die Autoren trainierten unabhängig voneinander eine krebsübergreifende Methylierungssignatur auf PanCanAtlas 450K-Arrays und filterten dann weiter leukozytenmethylierte Regionen heraus, was 298 CpGs ergab.
  • Die Methylierungswahrscheinlichkeiten wurden aus der Abdeckung in 300-Bp-Bins abgeleitet.
  • CSM war die Summe der Wahrscheinlichkeiten über die 298 CpG-Signatur.
  • MC wurde mit maßgeschneiderten 16-Mutations-ctDNA-Panels (Signatera) gemessen, die von Gewebeexomen geleitet wurden.
  • Die nach dem Cox-Modell bereinigten Hazard Ratios (aHR) und p-Werte wurden um die Kohorte korrigiert.

Resultate:

  • 51 Patienten wurden eingeschlossen, mediane Nachbeobachtungszeit: 18,2 Monate.
  • Zu den Kohorten gehörten Kopf-Hals n=12, Brust n=10, Eierstock n=10, Melanom n=8 und andere n=11.
  • CSM war stark mit MC korreliert (r=0,85, p<0,001).
  • SFF war mäßig mit CSM und MC korreliert (beide r>0,55, p<0,001).
  • Die Tabelle im Abstract zeigt die Assoziation von B-to-C3 ΔMC, ΔSFF und ΔCSM mit dem OS und dem PFS.
  • Die Abnahme einer beliebigen ctDNA-Kennzahl war mit einem längeren OS und PFS korreliert, wobei ΔMC und ΔCSM statistisch signifikant waren.
  • Um ΔCSM und ΔSFF zu kombinieren, haben die Autoren einen gemeinsamen prognostischen Score entwickelt, der eine bessere Assoziation mit OS und PFS ergab.

CSM ist eine genaue tumornaive Metrik der ctDNA, die laut den Studienautoren maßgeschneiderte ctDNA als Goldstandard verwendet. Die ΔCSM sagt das OS und PFS vergleichbar mit der ΔMC voraus. Die Kombination von ΔCSM und ΔSFF aus demselben Assay ergibt eine bessere OS- und PFS-Vorhersage.

69MO - 5-hydroxymethycytosine analysis reveals stable epigenetic changes in tumor tissue that enable cfDNA cancer predictions

Felix Feng (San Francisco, United States of America)

Die meisten 5hmC-Veränderungen können zur Verbesserung der Krebs- und TOTO- verwendet werden

5-Hydroxymethylcytosine (5hmC) sind laut den Studienautoren stabile epigenetische Markierungen in den Bereichen der aktiven Genexpression und -regulation, die der Entwicklung und Tumorentstehung zugrunde liegen. Um 5hmC-Muster in Tumorgeweben zu untersuchen, haben die Autoren eine Sammlung von 267 frisch eingefrorenen Tumor- und Nicht-Tumorgewebeproben mit der genomweiten 5hmC-Profilierungstechnologie von Bluestar Genomics charakterisiert.

Studienanlage:

  • Die Tumorproben repräsentieren fünf Gewebetypen in verschiedenen Krebsstadien: Brust, Dickdarm, Lunge, Eierstöcke und Bauchspeicheldrüse.
  • Frisch eingefrorene Proben von fünf Gewebearten wurden durch Autopsie oder Operation von einzelnen Probanden gewonnen, 217 davon sind Tumor- und 50 Nicht-Tumor-Proben;
  • cfDNA-Proben wurden von 1009 Krebspatienten und 1678 Nicht-Krebspatienten gewonnen.
  • Genomische oder cfDNA wurden extrahiert und anschließend auf 5hmC-haltige Fragmente angereichert.
  • Es wurden Gesamtgenom- und 5hmC-angereicherte Bibliotheken erstellt und sequenziert.

Ergebnisse

  • Die Differenzialanalyse ergab, dass bis zu 50 % aller Gene zwischen Tumor- und normalen Proben hyper- oder hypohydroxymethyliert sind und dass der 5hmC-Gehalt in Tumoren über alle Gewebetypen hinweg abnimmt.
  • Die 5hmC-Landschaft zeigt sowohl ein gemeinsames Thema in allen Geweben als auch gewebespezifische Veränderungen während der Tumorentstehung - Veränderungen, die während der Krebsprogression stabil zu sein scheinen.
  • Die Autoren haben ein multinomiales Modell entwickelt, das sowohl 5hmC-Daten aus Nicht-Tumor- als auch aus Tumorgewebe berücksichtigt.
  • Das Modell sagt den Tissue of Tumor Origin (TOTO) und den Krebsstatus mit einer Gesamtgenauigkeit von 88 % voraus.
  • Es gibt eine signifikante Überlappung von tumordifferenzierenden Signaturen zwischen Gewebe und cfDNA, mit höchster Übereinstimmung bei Dickdarm-, Eierstock- und Bauchspeicheldrüsenkrebs und schwächerer Übereinstimmung bei Lungen- und Brustkrebs;
  • die Stärke der Übereinstimmung tendiert mit der cfDNA-Konzentration im Plasma.
  • Darüber hinaus haben die Autoren festgestellt, dass die wichtigsten tumordifferenzierenden 5hmC-Gene (DhMR) die Sensitivität der Krebsvorhersage für cfDNA-Proben gegenüber Nicht-DhMR-Genen erhöhen.

Die Ergebnisse der Autoren deuten darauf hin, dass die meisten 5hmC-Veränderungen während des frühen Beginns der Tumorgenese auftreten und über das Krebsstadium hinweg stabil bleiben und daher zur Verbesserung der Krebs- und TOTO-Vorhersage sowohl für Tumoren im frühen und späten Stadium als auch für cfDNA von Patienten verwendet werden können.

Dienstleistungen

  • Livecasts
  • Kongress-Berichte
  • Journal-Review
  • Interviews
  • Videos

Impressum

Oncoletter wird über nicht öffentlich zugängliche Werbung für Medizinalpersonen finanziert. Oncoletter finanziert sich zudem mit von Gesundheitsorganisationen (z.B. Universitätsspital, Swiss Academy of Multidisciplinary Oncology SAMO), Stiftungen (z.B. SONK St.Gallen Oncology Conferences) beauftragten Aufnahmen ganzer Kongresse oder Symposien. Weiter erhält Oncoletter nicht an inhaltliche Bedingungen geknüpfte Unterstützung von Firmen zur Berichterstattung. Seit der Inbetriebnahme von Oncoletter haben folgende Firmen die Webseite vorübergehend/permanent und in wechselnden Zusammensetzungen (jährlich 4-6) unterstützt: Amgen, BMS, Celgene, GSK, Janssen-Cilag, Lilly, Merck, Mundipharma, Novartis, Pfizer, Roche, Servier.
Die Inhalte der Website von Oncoletter sind strikt redaktionell und widerspiegeln die Meinungen und Ansichten der Autoren. Bei ausnahmsweise bezahlten Beiträgen oder Interviews (ausschliesslich on-label) wird der Sponsor im Text oder Abspann aufgeführt.

Kontakt

Oncoletter
DR. MED. THOMAS FERBER
CH-8200 SCHAFFHAUSEN

info[@]oncoletter.ch

Copyright 2022. All Rights Reserved.
You are using an outdated browser. The website may not be displayed correctly. Close