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Link to Abstracts: Proffered Paper session: Basic science & translational research

 

Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • 903O - A Prospective Study of a Multi-Cancer Early Detection Blood Test
  • 1696O - Genomic profiling and molecular targeting of lung cancer brain metastases
  • 66O – MyPathway - A multiple target, multiple basket study of targeted treatments in tissue-agnostic cohorts of patients (pts) with advanced solid tumors
  • 1660O - Dual immune checkpoint blockade induces analogous alterations in the intratumoral CD8+ T cell and Treg compartments
  • 67O - Quantifying Poly(ADP-Ribose) Polymerase (PARP1) in vivo using a non-invasive PARP1 PET tracer

903O - A Prospective Study of a Multi-Cancer Early Detection Blood Test

Deborah Schrag (New York, United States of America)

MCED-E-Test wies bei 1,4 % ein Krebssignal nach

Ein validierter blutbasierter Multi-Krebs-Früherkennungstest (MCED) nutzt laut den Studienautoren cfDNA und maschinelles Lernen, um ein gemeinsames Krebssignal für mehr als 50 Krebsarten zu erkennen und den Ursprung des Krebssignals vorherzusagen. PATHFINDER ist eine prospektive Studie in einer Screening-Population, in der die klinische Machbarkeit des MCED-Tests untersucht wurde.

Studienanlage (NCT04241796):

  • Die Teilnehmer waren ≥50 Jahre alt, mit oder ohne zusätzliche Krebsrisikofaktoren.
  • Es wurden Blutproben entnommen, die cfDNA analysiert und die Ergebnisse des MCED-Tests (MCED-E, frühe Version) zurückgesandt.
  • Der Krebsstatus wurde bei allen Teilnehmern nach 1 Jahr bestätigt.
  • Das primäre Ergebnis war das Ausmaß der diagnostischen Tests, die nach der Erkennung eines Krebssignals durch MCED-E zur Abklärung erforderlich waren.
  • Teilnehmer mit einem Krebssignal und bestätigtem Krebs sind echt positiv (TP), Teilnehmer ohne bestätigten Krebs sind falsch positiv (FP).
  • Die diagnostische Bewertung lag im Ermessen des behandelnden Arztes.
  • Zu den wichtigsten sekundären Ergebnissen gehörten die Testleistung und die Sicherheit.
  • In einer vorab spezifizierten Analyse wurde eine verfeinerte Testversion (MCED-Scr) unter Verwendung der von den Teilnehmern gesammelten Proben ohne Rücksendung der Ergebnisse bewertet.

Resultate:

  • Der MCED-E-Test wies bei 1,4 % (92/6621) der Teilnehmerinnen mit analysierbaren Proben ein Krebssignal nach.
  • Krebs wurde in 38 % (35/92) bestätigt.
  • Die Spezifität betrug 99,1 % (6235/6290). Siehe Tabelle im Abstract für primäre und sekundäre Ergebnisse.
  • Bei insgesamt 73 % (24/33) der TPs wurde die Diagnose innerhalb von <3 Monaten gestellt.
  • Die Leistung der MCED-Scr war ähnlich wie die der MCED-E (vgl. Tabelle im Abstract).
  • Es wurden vier unerwünschte Wirkungen gemeldet (0,06 %); keine davon war auf diagnostische Bestätigungsverfahren zurückzuführen.

MCED-Tests waren in der ambulanten Praxis laut den Studienautoren ohne signifikante Nebenwirkungen und mit einem PPV von etwa 40 % durchführbar. Studien zur Verfeinerung der Screening-Techniken für mehrere Krebsarten sind im Gange.

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1696O - Genomic profiling and molecular targeting of lung cancer brain metastases

Claire F. Friedman (New York, United States of America)

Grundlage für die Entwicklung von auf RICTOR ausgerichteten therapeutischen Strategien zur Behandlung und/oder Prävention von Lungenkrebs-Hirnmetastasen

Etwa 40-50 % der Krebspatienten, die Hirnmetastasen entwickeln, haben laut den Studienautoren Lungenkrebs. Es gibt nur sehr wenige Informationen über genetische Signaturen, die mit Lungenkrebs-Hirnmetastasen assoziiert sind, und frühere Studien umfassten meist kleine Fallkohorten.

Studienanlage:

  • Die Autoren analysierten eine große Sammlung von Lungenkrebsfällen (n = 47215 für alle nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome; 29438 für Lungenadenokarzinome LUAD), die einem umfassenden genomischen Profiling (FoundationOne) unterzogen wurden, und identifizierten potenzielle genetische Schlüsselveränderungen, die bei lokoregionalen Läsionen (Loco) gegenüber extrakraniellen Metastasen (EM) und Hirnmetastasen eine Rolle spielen.
  • Anschließend führten die Autoren präklinische Studien durch, um deren funktionelle Rolle und nachgeschaltete Signalwege zu bestimmen.

Resultate:

  • Im Vergleich zu Loco waren die drei am stärksten angereicherten genetischen Veränderungen CDKN2A/2B-Verlust und SMARCA4-Mutation bei EM und Amplifikationen von NFKBIA, RICTOR und KRAS bei Hirnmetastasen.
  • Frühere Studien legten nahe, dass die abnorme Aktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs mit der Entwicklung von BM in Verbindung steht.
  • Die Autoren fanden auch signifikant häufigere Veränderungen des gesamten PI3K/AKT/mTOR-Stoffwechsels in der BM (Loco 13,0 % vs. EM 14,5 % vs. Hirnmetastasen 18,1 %), was in erster Linie auf die Anreicherung der RICTOR-Amplifikation (Loco 3,6 % vs. EM 6,2 % vs. Hirnmetastasen 8,6 %) in LUAD zurückzuführen war.
  • In-vitro-Studien zeigten, dass sowohl die genetische als auch die pharmakologische Ablation von RICTOR in RICTOR-amplifizierten NSCLC-Zellen die Migration und Invasion deutlich reduzierte, während die Hochregulierung von RICTOR diese Prozesse förderte.
  • Mechanistische Studien deuten darauf hin, dass RICTOR den metastatischen Prozess durch Modulation der AKT-, MET-, EMT- und CXCL12-Chemokin-CXCR4-Signalwege regulieren könnte.
  • In-vivo-Studien in orthotopen Mausmodellen zeigten außerdem, dass sowohl die induzierbare Ausschaltung von RICTOR (mit Doxycyclin) als auch TAK228 (mTOR1/2-Inhibitor) das Wachstum und die Ausbreitung von Lungenkrebstumoren im Gehirn deutlich hemmten.

Die RICTOR-Amplifikation ist laut den Studienautoren das am stärksten angereicherte genomische Ziel bei Hirnmetastasen von NSCLC, und ihre Ausschaltung kann zu einer Verringerung der lokalen Invasion und der Tumorprogression im Gehirn führen. Ihre Studie bietet eine Grundlage für die Entwicklung von auf RICTOR ausgerichteten therapeutischen Strategien zur Behandlung und/oder Prävention von Lungenkrebs-Hirnmetastasen.

66O – MyPathway - A multiple target, multiple basket study of targeted treatments in tissue-agnostic cohorts of patients (pts) with advanced solid tumors

Joleen J. Traets (Amsterdam, Netherlands)

Routinetests können Therapien mit aussagekräftiger Aktivität identifizieren

Zielgerichtete Wirkstoffe sind laut den Studienautoren bei bestimmten Tumoren wirksam, aber es gibt nur wenige Daten für andere Tumorarten mit relevanten Veränderungen. MyPathway (NCT02091141) ist eine gewebediagnostische, nicht-randomisierte Phase-IIa-Multiple-Basket-Studie, die die Aktivität zielgerichteter Wirkstoffe bei fortgeschrittenen soliden Tumoren mit übereinstimmenden Veränderungen, aber ohne FDA-Indikation untersucht. Die Autoren haben bereits über objektive Ansprechraten (ORR) von MyPathway bei Patienten mit HER2-Amplifikation und/oder Überexpression (23,3 %; Pertuzumab + Trastuzumab [P+H]), Tumormutationslast ≥16 mut/Mb (TMB-H; 38,1 %; Atezolizumab) und ALK-Rearrangements und -Veränderungen (30 % und 0 %; Alectinib) berichtet. Im Folgenden beschreiben sie die Ergebnisse in den HER2-Untergruppen sowie in den BRAF- (Vemurafenib ± Cobimetinib [V±C]), Hedgehog- (Hh; Vismodegib) und EGFR-Armen (Erlotinib) (Stichtag 24. März 2022).

Studienanlage:

  • Veränderungen wurden vor der Aufnahme in die Studie bei Patienten im Alter von ≥18 Jahren mithilfe von Routineuntersuchungen identifiziert. Primärer Endpunkt war die ORR. Die Sicherheit wurde ebenfalls bewertet.

Studienresultate:

  • Die Aufnahme in MyPathway erfolgte zwischen April 2014 und Juli 2020 (N=672). Die Patienten hatten Tumore mit verschiedenen Veränderungen (z. B. Amplifikationen, nicht-synonyme Mutationen) in HER2 (n=357), BRAF (n=70), ALK (n=21), TMB-H (n=174), Hh (n=37) oder EGFR (n=13).
  • Unter den Patienten mit traditionell definierten Treiberveränderungen zeigten HER2-positive (IHC 3+ oder ICH 2+/ISH+) (ORR 37%; 10 Tumorarten) und BRAF V600E (48% V; 36% V+C; 17 Tumorarten) eine gemeinsame tumorübergreifende Treiberbiologie mit einem gewissen Ansprechen auf eine angepasste Therapie;
  • EGFR-Mutationen nicht, aber die Anzahl der Patienten war gering (8% von 13 Patienten) (vgl. Tabelle im Abstract).
  • Signalsuchende Untersuchungen mit entsprechender Therapie ergaben eine ORR von 7% (4/61) bei Patienten mit HER2-Mutationen ohne Amplifikation und 11% (4/37) bei Patienten mit Hh-Veränderungen.
  • Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Die zielgerichtete Therapie in der Tumordiagnostik ist laut den Studienautoren aktiv. Routinetests können Therapien mit aussagekräftiger Aktivität für Patientinnen mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten und hohem ungedecktem medizinischem Bedarf identifizieren.

1660O - Dual immune checkpoint blockade induces analogous alterations in the intratumoral CD8+ T cell and Treg compartments

Joleen J. Traets (Amsterdam, Netherlands)

Kombinationstherapie führt zu einer parallelen Umstrukturierung sowohl des intratumoralen Treg- als auch des dysfunktionalen CD8+-T-Zell-Kompartiments

Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien haben bei einer Reihe von menschlichen Krebsarten laut den Studienautoren klinische Wirksamkeit gezeigt. Während die Fähigkeit der T-Zellen, Tumorantigene zu erkennen, ein entscheidender Faktor für das Ansprechen auf die Therapie zu sein scheint, sind die Veränderungen im Zustand der T-Zellen, die mit dem Ansprechen auf die Immun-Checkpoint-Blockade verbunden sind, laut den Autoren nicht gut verstanden.

Studienanlage (NCT04620200):

  • Um die Auswirkungen einer neoadjuvanten PD-1- und CTLA4-Blockade auf die intratumorale T-Zell-Population bei Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses (HNSCC) zu untersuchen, führten die Autoren Einzelzell-RNA- und TCLA4-Untersuchungen durch.
  • Sie stammten von therapienaiven Patienten stammten, die an der IMCISION-Studie teilnahmen und vor der Operation (Woche 4) mit Nivolumab (Anti-PD1, 3 mg/kg, Woche 1 & 3) und Ipilimumab (Anti-CTLA4, 1mg/kg, Woche 1) neoadjuvant behandelt wurden.
  • Die intratumorale T-Zell-Population wurde in abgestimmten Tumorbiopsien vor und nach der Behandlung von 1 partiellen (PR) und 10 pathologisch stark ansprechenden (MPR) Patienten und 7 nicht ansprechenden Patienten analysiert.
  • MPR war definiert als ≤10% und PR war definiert als ≤50%, aber >10% verbleibende lebensfähige Krebszellen im chirurgischen Resektionspräparat.

Studienresultate:

  • Zu Beginn der Behandlung war eine Untergruppe von 4-1BB+ regulatorischen CD4+ T-Zellen (aktivierte Tregs) in ansprechenden Tumoren häufiger zu finden als in nicht ansprechenden.
  • Darüber hinaus nahm diese aktivierte Treg-Population unter der Therapie bei den Patienten, die auf die Therapie ansprachen, deutlich ab.
  • In einem analogen Prozess gingen die intratumoralen dysfunktionalen T-Zellen im CD8+ T-Zell-Kompartiment nach der Therapie in einen Zustand reduzierter Aktivität und reduzierter Dysfunktion über.
  • Neben diesen gleichzeitigen Veränderungen in den aktivierten Treg- und dysfunktionalen CD8+-Kompartimenten nahm die Häufigkeit einer separaten CD8+-T-Zellpopulation mit geringer Dysfunktion unter der Therapie deutlich zu, vermutlich aufgrund eines erhöhten T-Zellen-Eintrags.

Zusammengenommen zeigen diese Daten laut den Studienautoren , dass das Vorhandensein eines aktivierten Treg-Kompartiments zu Beginn der Studie das Ansprechen auf eine duale PD-1- und CTLA4-Blockade bei HNSCC vorhersagen kann. Die Daten zeigen,  dass diese Kombinationstherapie zu einer parallelen Umstrukturierung sowohl des intratumoralen Treg- als auch des dysfunktionalen CD8+-T-Zell-Kompartiments führt.

67O - Quantifying Poly(ADP-Ribose) Polymerase (PARP1) in vivo using a non-invasive PARP1 PET tracer

Lilie L. Lin (Houston, United States of America)

Messbare [18F]FTT-Aufnahme bei mehreren soliden Tumoren festgestellt

Zur Verbesserung der Patientenauswahl und der pharmakodynamischen Bewertung von PARP-Inhibitoren werden laut den Studienautoren robuste nicht-invasive Biomarker-Assays benötigt, da die derzeit akzeptierten Biomarker (z. B. BRCA1/2-Mutationen) zu Schwankungen beim Ansprechen und Nutzen führen. [18F] Fluorthanatrace (FTT) ist ein Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Tracer, mit dem sich die In-vivo-Expression von PARP1 bei Brust- und Eierstockkrebs messen lässt.

Studienanlage (NCT03604315):

  • Einarmige, offene, nicht-randomisierte Studie mit [18F]FTT PET als Methode zur nicht-invasiven Messung der regionalen PARP1-Expression bei Patienten mit primären oder metastasierten soliden Tumoren mit Defekten in der Keimbahn oder somatischen BRCA1/2- oder anderen Mutationen entlang des DNA-Schadensreaktionswegs (DDR) durch.
  • Die Patienten hatten zuvor mindestens 4 Wochen lang keine onkologische Therapie erhalten.
  • Sie hatten aber entweder radiologische Hinweise auf eine fortschreitende Erkrankung oder neu diagnostizierte solide Tumore mit messbarer Erkrankung.
  • Die Patienten hatten 90 Minuten nach der Injektion von 5-10 mCi [18F]FTT eine PET-Bildgebung.
  • Die Aufnahme innerhalb der Primärerkrankung und/oder an bis zu 5 metastatischen Stellen wurde durch Messung des maximalen standardisierten Aufnahmewerts (SUVmax) quantifiziert.

Studienresultate:

  • Insgesamt 44 Patienten erklärten sich für diese Studie bereit und unterzogen sich zwischen 2/2019 und 3/2022 einer [18F]FTT-PET-Bildgebung mit den folgenden primären Krankheitsherden:
    • Ovarialkarzinom (11), Brustkarzinom (19), Pankreas (3), Prostatakarzinom (5), Blasenkarzinom (1), Endometriumkarzinom (1), primäres Peritonealkarzinom (1), Nierenkarzinom (1) sowie Leiomyosarkom (1) und Melanom (1).
  • Bei allen Patienten lag der messbare SUV-Wert über dem Hintergrundwert.
  • Die mediane SUVmax in den Indexläsionen betrug 5,7 (Spanne 1,76-16,52) bei Patienten mit BRCA1/2-Mutationen gegenüber median 5,6 (Spanne 2,73-5,66) bei Patienten mit anderen DDR-Signalwegdefekten (ATM, CHEK2, PALB).
  • Es wurde kein Unterschied in der SUVmax zwischen Patienten mit oder ohne vorherige PARPi-Behandlung beobachtet (mediane SUVmax 5,7 [Bereich 2,36-10,41] vs. mediane SUVmax 5,72 [Bereich 1,76-16,52]), p=0,64.

Eine messbare [18F]FTT-Aufnahme wird laut den Studienautoren bei mehreren soliden Tumoren festgestellt. Der Bereich der SUVmax überlappte sich zwischen den Patienten mit und ohne BRCA1/2m.

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