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Link to Abstracts: Mini Oral session: Developmental therapeutics
Abstract titles and summaries were obtained from the WCLC website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.
- 456MO - METEOR-1 - A Phase 1 Study of the Safety and Efficacy of the Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) Inhibitor GSK3326595 in Advanced Solid Tumors
- 457MO - A Phase I Study of ATR Inhibitor M1774 in Patients with Solid Tumours (DDRiver Solid Tumours 301) - Part A1 Results
- 458MO - Efficacy of Durvalumab in combination with Olaparib (Ola) and Capivasertib (Cap) in patients with advanced or metastatic (met) cancers (Ca) (MEDIPAC)
- 459MO - Phase Ia study to evaluate GDC-6036 monotherapy in patients with solid tumors with a KRAS G12C mutation
- 460MO - Preliminary Results From a Phase 1 Study Using the Bispecific, HER2-targeting Antibody-drug Conjugate Zanidatamab Zovodotin (ZW49) in Solid Cancers
- 455MO - NUC-7738 in patients with advanced solid tumours - Phase I results from the NuTide 701 phase I/2 study
456MO - METEOR-1 - A Phase 1 Study of the Safety and Efficacy of the Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) Inhibitor GSK3326595 in Advanced Solid Tumors
Sophie Postel-Vinay (Villejuif, France)
Längste mediane Behandlungsdauer bei den adenoidzystischen Karzinomata
METEOR-1 ist laut den Studienautoren eine dreiteilige Phase-I-Dosiseskalations-/Expansionsstudie bei Patienten mit rezidivierten/refraktären soliden Tumoren oder Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL). Hier beschreiben die Autoren die Ergebnisse der Dosis-Expansionsphase in Teil 2.
Studienanlage (NCT02783300):
- Geeignete Patienten >18 Jahre wurden in die folgenden Kohorten aufgenommen:
- dreifach negatives Mammakarzinom (TNBC),
- metastasierendes Übergangszellkarzinom der Harnwege (mTCC),
- Glioblastoma multiforme (GBM),
- NHL,
- adenoidzystisches Karzinom (ACC),
- Hormonrezeptor-positiver Brustkrebs (HR+BC),
- humane Papillomavirus-positive solide Tumore (HPV+)
- nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC).
- Die Patienten wurden mit 300 oder 400 mg GSK3326595 einmal täglich behandelt.
Resultate:
- In Teil 2 hatten die meisten Patienten die Studienbehandlung abgebrochen (211/218, 97 %), als die Daten ausfielen.
- Es gab 3/158 bestätigte Reaktionen bei Patienten mit soliden Tumoren (2 ACC und 1 HR+BC) und 3/29 Reaktionen bei Patienten mit NHL (hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbare Population).
- Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist in der Tabelle im Abstract aufgeführt.
- Die mediane Behandlungsdauer in allen Kohorten betrug 1,87 (0-34,8) Monate.
Verträglichkeit:
- Behandlungsbedingte AEs traten bei 95% der Patienten auf;
- am häufigsten waren Müdigkeit (45%), Anämie (41%) und Übelkeit (39%);
- 51% der Patienten hatten eine trAE des Grades 3/4, bei der es sich hauptsächlich um Anämie (24%), Thrombozytopenie (9%)/verringerte Thrombozytenzahl (6%) und Müdigkeit (8%) handelte.
- Es traten keine trAEs des Grades 5 auf.
- Bei 70 % der Patienten wurde die Dosis unterbrochen, bei 56 % wurde die Dosis reduziert, und 13 % brachen die Behandlung aufgrund einer AE ab.
Eine gewisse Wirksamkeit der Monotherapie wurde laut den Studienautoren in einer weitgehend stark vorbehandelten Population beobachtet. Die Sicherheit entsprach derjenigen, die zuvor für GSK3326595 berichtet wurde. Die Toxizitäten generell beherrschbar. Allerdings war allen Kohorten eine Unterbrechung/Reduzierung der Behandlung erforderlich. Die längste mediane Behandlungsdauer war in den ACC-Kohorten zu verzeichnen.
457MO - A Phase I Study of ATR Inhibitor M1774 in Patients with Solid Tumours (DDRiver Solid Tumours 301) - Part A1 Results
Timothy A. Yap (Houston, United States of America)
frühen Daten zeigen: Monotherapie mit M1774 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren gut verträglich
Die Ataxia telangiectasia and Rad3-related (ATR) Proteinkinase spielt eine entscheidende Rolle bei der DNA-Schadensreaktion. M1774, ein potenter, selektiver, oral verabreichter ATR-Inhibitor, zeigt laut den Studienautoren in präklinischen Modellen eine antitumorale Wirkung.
Studienanlage (NCT04170153):
- Teil A1 dieser offenen, einarmigen Studie (NCT04170153) untersuchte die Sicherheit, Verträglichkeit, maximal verträgliche Dosis (MTD), Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von M1774 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.
- Ein Sicherheitsüberwachungsausschuss legte die Dosiseskalation anhand eines Bayes'schen 2-Parameter-Logistik-Regressionsmodells fest.
- Biomarker wurden untersucht, und die Zielaktivität wurde anhand der γ-H2AX-Modulation in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) bewertet.
Resultate
- 55 Patienten erhielten M1774 in 21-tägigen Zyklen über 14 Kohorten (vgl. Tabelle im Abstract).
- Bei 11 Patienten traten DLTs auf (vgl. Tabelle im Abstract).
- Das Bayes'sche Modell ergab eine MTD von 180 mg (QD kontinuierlich).
- Über alle Dosen hinweg wurde M1774 schnell absorbiert und eliminiert (mediane tmax ∼0,5-3,5h; mittlere t½ ∼1,2-5,6h) mit ≤2,4-facher Akkumulation.
- Bis zu 180 mg war die Exposition ungefähr dosisproportional, bei höheren Dosen jedoch etwas mehr als proportional.
- Bei 180 mg QD war die mittlere Exposition über 24 Stunden im Steady-State ∼30-mal höher als die in vitro pCHK1-Wirkstoffkonzentration, die für eine 90%ige Hemmung erforderlich ist.
- Ab 130 mg QD sanken die γ-H2AX-Konzentrationen in PBMCs 3 Stunden nach der ersten Dosis um >80%, was auf eine Zielerreichung hinweist.
- Bei 13/35 Patienten der Kohorten 1-11 wurden mittels Next-Generation-Sequenzierung in den Ausgangs-CtDNA-Proben Funktionsverlustmutationen nachgewiesen, darunter BRCA1/2 (6), ATM (3), ARID1A (4), ATRX (2).
- Eine Patientin mit platin- und PARP-Inhibitor-resistentem BRCAwt-Ovarialkarzinom und ATRX-Mutation erreichte ein partielles Ansprechen nach RECIST v1.1.
Diese frühen Daten zeigen laut den Studienautoren, dass die Monotherapie mit M1774 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren gut verträglich ist. Die Studie DDRiver 301, in der die Monotherapie mit M1774 bei Patienten, die anhand von Biomarkern ausgewählt wurden, sowie die Kombination von M1774 und Niraparib untersucht wird, ist noch nicht abgeschlossen.
458MO - Efficacy of Durvalumab in combination with Olaparib (Ola) and Capivasertib (Cap) in patients with advanced or metastatic (met) cancers (Ca) (MEDIPAC)
Joline Lim (Singapore, Singapore)
Die Dreierkombination Cap+Ola+Durva mit Anti-Tumor-Aktivität und signifikanter DOR bei Cap 320mg BD
Tumorspezifische DNA-Defekte durch homologe Rekombination (HR) und der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-AKT-Signalweg haben laut den Studienautoren in präklinischen Studien gezeigt, dass sie die immunologische Mikroumgebung des Tumors modulieren und die Grundlage für die Dreierkombination Cap+Ola+Durva bilden. Eine frühere Arbeit der Autoren zeigte die Sicherheit von Ola+Durva mit Cap in einer Dosierung von 200mg und 320mg BD (Lim et al, ESMO2021). Hier präsentieren die Autoren Wirksamkeitsdaten aus beiden Dosis-Eskalations- und Expansionskohorten.
Studienanlage (NCT03772561):
- In dieser Phase-Ib-Studie wurden Daten zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit sowohl bei der
- Dosiseskalation (Cap 4 Tage an 3 Tagen, Dosisstufe 1 [DL]: 160 mg BD, DL2: 200 mg BD, DL3: 320 mg BD) als auch bei der
- Dosissteigerung auf DL2 und DL3 analysiert.
- Nach einer zweiwöchigen Einlaufphase wurden Durva und Ola in der Standarddosis von 1500 mg einmal 4-wöchentlich bzw. 300 mg BD kontinuierlich verabreicht.
Resultate:
- 39 Patienten wurden in die Studie aufgenommen (DL1 3pts, DL2 12pts, DL3 24pts);
- 28 hatten eine auswertbare Erkrankung (DL1 3pts, DL2 10pts, DL3 15 pts).
- Medianes Alter 66 (Spanne 36-81);
- mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien 3 (Spanne 0-13);
- häufigste Histologie: Brust (41,0%), Endometrium (17,9%), Eierstock (15,4%). 64,1 % und 5,1 % hatten PIK3CA/AKT-Mutationen oder BRCA-Mutationen; 12,8 % hatten PDL1+/hohe TMB-Tumore.
- 15,4 % der Patienten hatten eine vorherige, auf eine bekannte molekulare Aberration zurückzuführende Therapie erhalten.
- In der auswertbaren Population lag die objektive Ansprechrate (ORR) bei DL3 bei 20,0 % (3/15), darunter ein Patient mit PIK3CA-mutiertem Brust-Ca mit anhaltendem Ansprechen über 10,9 Monate (m);
- die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) betrug 8,7 m (Bereich 4,1-9,3 m).
- Es wurde kein objektives Ansprechen bei DL1 oder DL2 beobachtet.
- Die Krankheitskontrollrate (DCR) >6m betrug 0%, 30,0% und 33,3% bei DL1, DL2 bzw. DL3 und 44,4% in der mit dem PIK3CA/AKT-Signalweg angereicherten Population.
- Beide Patienten mit BRCA-mutiertem Krebs (1 Brust-Ca, 1 Eierstock-Ca) hatten ein progressionsfreies Überleben von 6,4 m bzw. 8,1 m, trotz vorheriger Progression unter PARP-Inhibitoren.
Verträglichkeit:
- Die häufigsten All-Grade-Toxizitäten (Tox) waren Müdigkeit (n=22, G3:1), Diarrhö (n=19, G3:2), Übelkeit (n=18, G3:0) und Hautausschlag (n=15, G3/4:4).
Die Dreierkombination Cap+Ola+Durva zeigte laut den Studienautoren eine Anti-Tumor-Aktivität mit signifikanter DOR bei Cap 320mg BD, bei guter Verträglichkeit. Eine Phase-II-Erweiterung zur Untersuchung seiner Rolle bei Brust- und gynäkologischen Krebserkrankungen läuft derzeit.
459MO - Phase Ia study to evaluate GDC-6036 monotherapy in patients with solid tumors with a KRAS G12C mutation
Manish Patel (Nashville, United States of America)
GDC-6036 mit akzeptablem Sicherheitsprofil und ermutigender Wirksamkeit
Für Tumoren im fortgeschrittenen Stadium, die eine KRAS-G12C-Mutation aufweisen, gibt es laut den Studienautoren nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten. GDC-6036, ein hochwirksamer und selektiver KRAS-G12C-Inhibitor, hat in mehreren präklinischen Modellen für verschiedene Tumorarten eine robuste Hemmung des Tumorwachstums gezeigt.
Studienanlage (NCT04449874):
- Im Rahmen einer laufenden Phase-I-Dosis-Eskalations-/Expansionsstudie wurde Patienten mit KRAS G12C-mutierten anderen soliden Tumoren (oST),
- ausgenommen nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) und kolorektales Karzinom (CRC) (über NSCLC und CRC wird an anderer Stelle berichtet),
- GDC-6036 oral einmal täglich in 21-tägigen Zyklen verabreicht, bis eine unverträgliche Toxizität oder ein Fortschreiten der Erkrankung eintrat.
- Zu den Endpunkten gehörten Sicherheit (NCI-CTCAE v5), Pharmakokinetik (PK) und vorläufige Anti-Tumor-Aktivität (RECIST v1.1).
Ergebnisse
- Bis zum 28. Januar 2022 hatten 14 Patienten mit vorbehandeltem oST (4 Cholangiokarzinome, 3 Adenokarzinome der Bauchspeicheldrüse und je 1 Anus-, Blinddarm-, Brust-, Zwölffingerdarm-, Endometrium-, neuroendokrine Lungen- und Magenkarzinome) eine GDC-6036-Monotherapie mit 400 mg erhalten.
- Die Anzahl der vorangegangenen Krebstherapien lag im Median (Bereich) bei 2 (1-8).
- Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten bei NSCLC, CRC und oST gemeldet.
- Die mediane Dauer der Studienbehandlung betrug bei den oST-Patienten 63,5 (8-151) Tage,
- die mediane GDC-6036-Dosisintensität lag bei 99 %.
- Fünf (36%) Patienten brachen die Studienbehandlung ab (4 mit radiologischer Progression und 1 mit Tod aufgrund von Krankheitsprogression).
Verträglichkeit:
- Die häufigsten GDC-6036-bedingten Nebenwirkungen, die bei ≥ 2 Patienten auftraten, waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, erhöhte Alanin-Aminotransferase und erhöhte Aspartat-Aminotransferase.
- Bei zwei Patienten (14 %) war eine Dosisänderung (Unterbrechung, 1 Patient; Reduktion, 1 Patient; kein Absetzen) wegen GDC-6036-bedingter SARs erforderlich.
Kinetik:
- Bei NSCLC-, CRC- und oST-Patienten lag die mittlere Halbwertszeit von GDC-6036 bei Dosen von 50-400 mg zwischen 13-17 Stunden.
Therapieergebnisse:
- unbestätigte ORR bei den oST-Patienten: 21 % (3/14 Patienten; Anus, neuroendokrine Lungen- und Magenkarzinome),
- bestätigte ORR: 14 % (2/14 Patienten).
GDC-6036 zeigte laut den Studienautoren ein akzeptables Sicherheitsprofil, ein PK-Profil, das mit einer einmal täglichen Verabreichung vereinbar ist, und eine ermutigende Wirksamkeit bei Patienten mit vorbehandeltem oST mit einer KRAS G12C-Mutation. Es werden Daten von weiteren Patienten vorgestellt.
460MO - Preliminary Results From a Phase 1 Study Using the Bispecific, HER2-targeting Antibody-drug Conjugate Zanidatamab Zovodotin (ZW49) in Solid Cancers
Komal Jhaveri (New York, United States of America)
ZW49 mit überschaubarem Sicherheitsprofil und ermutigender Antitumor-Aktivität
ZW49 ist laut den Studienautoren ein neuartiges ADC, das aus einem auf HER2 abzielenden bispezifischen Antikörper (der gegen zwei sich nicht überschneidende HER2-Epitope gerichtet ist) besteht, der mit einem firmeneigenen Auristatin-Toxin und einem durch Proteasen abspaltbaren Linker verbunden ist. Die Ergebnisse dieser laufenden Studie (NCT03821233) zur Dosis-Eskalation (DE) und Dosis-Erweiterung (DX), die erstmals beim Menschen durchgeführt wurde, werden vorgestellt.
Studienanlage:
- DE: In einem 3+3 Design wurden Patienten mit HER2+ Krebserkrankungen mit ZW49 IV QW (3 Wochen on, 1 off; 1-1,75 mg/kg), Q2W (1-2 mg/kg) oder Q3W (2-3 mg/kg) behandelt.
- DX: Patientinnen mit zentral bestätigtem HER2+-Krebs und messbarer Erkrankung erhielten ZW49 in der/den empfohlenen Dosis(en) (RD[s]), die in DE festgelegt wurde.
- Primäre Endpunkte sind Bewertungen der Sicherheit und Verträglichkeit; sekundäre Endpunkte umfassen Bewertungen des Ansprechens gemäß RECIST v1.1.
Baseline:
- Bis zum 10. März 2022 wurden 76 Patienten (DE [51] und DX [25]; weiblich: 58 %; mittleres Alter: 59 Jahre [Bereich 24-83]) mit ZW49 behandelt.
- Insgesamt waren die häufigsten Histologien Magen- (28 %) und Brustkrebs (22 %);
- 70 % erhielten eine vorherige HER2-gerichtete Therapie;
- die mediane Anzahl der vorherigen Therapien gegen Metastasen betrug 3 (Bereich: 1-16).
- Für das Q3W-Schema wurde eine RD von 2,5 mg/kg ermittelt.
Verträglichkeit:
- Eine dosisbegrenzende Toxizität vom Grad [Gr] 2 (Keratitis > 14 Tage) wurde bei einem Patienten beobachtet und ging in Gr 1 über (2,5 mg/kg Q3W DX-Kohorte).
- Bei 68 (89%) Patienten traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) auf;
- die meisten waren vom Schweregrad 1 oder 2.
- Zu den häufigsten TRAEs (≥ 20% der Patienten) gehörten Keratitis (42%), Alopezie (25%) und Diarrhö (21%).
- 7 (9 %) Patienten hatten TRAEs der Stufe ≥ 3, darunter 2 Ereignisse der Stufe 4 (infusionsbedingte Reaktion [1 Punkt] und verringerte Neutrophilenzahl [1 Punkt]).
- Schwerwiegende TRAEs wurden bei 3 Patienten gemeldet, was zu einem Abbruch (D/C) führte;
- 2 weitere Patienten hatten D/C aufgrund von TRAE.
- Es wurden weder interstitielle Lungenerkrankungen noch TR-Todesfälle gemeldet.
Behandlungsresultat:
- Bei 29 Patienten, die auf die Behandlung mit ZW49 in einer Dosierung von 2,5 mg/kg Q3W ansprachen, lag die bestätigte objektive Ansprechrate für mehrere Krebsarten bei 28 % und die Krankheitskontrollrate bei 72 %.
ZW49 hat laut den Studienautoren ein überschaubares Sicherheitsprofil mit ermutigender Antitumor-Aktivität bei stark vorbehandelten Patienten mit HER2+ Krebs. Die Aufnahme in die Studie wird mit 1,75 mg/kg QW in DE und 1,5 mg/kg QW in DX fortgesetzt.
455MO - NUC-7738 in patients with advanced solid tumours - Phase I results from the NuTide 701 phase I/2 study
Stefan N. Symeonides (Edinburgh, United Kingdom)
Ermutigende Wirksamkeitssignale bei mehreren Tumorarten, einschließlich Melanom
NUC-7738 ist ein Anti-Krebs-ProTid, das laut den Studienautoren entwickelt wurde, um die wichtigsten Einschränkungen von 3'-Desoxyadenosin (3'-dA; Cordycepin) zu überwinden.
Studienanlage (NCT03428958):
- NuTide:701 ist eine Phase-I/II-Studie zu NUC-7738 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.
- NUC-7738 wird in der ersten Woche nach der Geburt per Injektion verabreicht.
- In Phase I waren die primären Ziele Sicherheit, Verträglichkeit und Bestimmung der MTD.
- In Phase II ist das primäre Ziel die Wirksamkeit.
- Zu den sekundären Zielen gehören PK, Wirksamkeit und Sicherheit.
- Translationale Arbeiten werden die Pharmakodynamik von NUC-7738 und Metaboliten im Blut und im Tumor ermitteln.
Resultate:
- Phase I ist abgeschlossen und die Rekrutierung für Phase II läuft.
- Bis April 2022 erhielten 38 Patienten (58 % weiblich, Median 2 Vorbehandlungen; Bereich: 0-7) mit 17 fortgeschrittenen Krebserkrankungen in Phase I und 1 Patient (3 Vorbehandlungen) in Phase II NUC-7738.
Verträglichkeit und Kinetik:
- NUC-7738 war gut verträglich, es gab keine behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TRAEs) des Grades 4,
- 4 Patienten mit TRAEs des Grades 3 (zwei davon bei Dosen oberhalb der MTD) wie Anämie, Müdigkeit und Erbrechen.
- Die häufigsten (≥15%) TRAEs waren Übelkeit (42%), Müdigkeit (37%), Anämie (21%), Durchfall und Erbrechen (jeweils 18%).
- Die MTD wurde auf 1350 mg/m2 Q1W festgelegt, basierend auf zwei DLTs (G3 Müdigkeit; 2000 mg/m2 Kohorte).
- Die RP2D wird derzeit definiert und wird berichtet werden.
- NUC-7738 erzeugte hohe Konzentrationen von intrazellulärem 3'-dATP, die bis zu 50 Stunden nach der Verabreichung nachweisbar waren.
Bei mehreren Tumorarten, insbesondere beim Melanom, wurden ermutigende krebshemmende Signale beobachtet, die zu einem anhaltend stabilen Krankheitsverlauf und einer Verbesserung der Symptome führten.
Es werden weitere Daten aus Phase I und Phase II vorgestellt.
NUC-7738 hat ein günstiges Toxizitätsprofil. Die MTD der Einzeltherapie beträgt 1350 mg/m2. Ermutigende Wirksamkeitssignale wurden bei mehreren Tumorarten, einschließlich Melanom, beobachtet.