Presidential Symposium

Presentation during EHA2022: All Oral presentations will be presented between Friday, June 10, and Sunday, June 12 and will be accessible for on-demand viewing from Monday, June 20 until Monday, August 15, 2022, on the Congress platform.

Abstract titles and summaries were obtained from the EHA website http://www.ehaweb.org, abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • QUIZARTINIB PROLONGED SURVIVAL VS PLACEBO + INTENSIVE INDUCTION & CONSOLIDATION THERAPY FOLLOWED BY SINGLE-AGENT CONTINUATION IN PATIENTS AGED 18-75 YEARS WITH NEWLY DIAGNOSED FLT3-ITD+ AML
  • GENETIC AND EPIGENETIC FACTORS DRIVING PRIMARY MEDIASTINAL B-CELL LYMPHOMA PATHOGENESIS AND OUTCOME
  • COMPREHENSIVE GENOME CHARACTERIZATION REVEALS NEW SUBTYPES AND MECHANISMS OF ONCOGENE DEREGULATION IN CHILDHOOD T-ALL
  • EFFICACY AND SAFETY OF ARI0002H, AN ACADEMIC BCMA-DIRECTED CAR-T CELL THERAPY WITH FRACTIONATED INITIAL THERAPY AND BOOSTER DOSE IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA
  • RBPS DYSREGULATION CAUSE HYPER-NUCLEOLI AND RIBOSOME GAIN-OF-FUNCTION DRIVING BONE MARROW FAILURE

QUIZARTINIB PROLONGED SURVIVAL VS PLACEBO + INTENSIVE INDUCTION & CONSOLIDATION THERAPY FOLLOWED BY SINGLE-AGENT CONTINUATION IN PATIENTS AGED 18-75 YEARS WITH NEWLY DIAGNOSED FLT3-ITD+ AML

Erba H. 06/11/22; 356965; S100

Quizartinib  mit klinisch bedeutsamen Verbesserungen des Gesamtüberlebens bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter FLT3-ITD+ AML

 

Dies ist der erste Bericht der globalen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie QuANTUM-First (NCT02668653). Die Studie zielte darauf ab, festzustellen, ob die Hinzufügung von Quizartinib (Quiz) - einem oralen, hochwirksamen, selektiven Typ-II-FLT3-Inhibitor - zur Standardinduktion und Postremission (einschließlich allo-HCT) in erster vollständiger Remissions-Konsolidierung gefolgt von einer Mono-Fortsetzungstherapie für bis 3 Jahre das Überleben im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-ITD+ AML verbessert.

Therapieschema:

  • Patienten im Alter von 18-75 Jahren mit neu diagnostizierter AML wurden zentral auf FLT3-ITD gescreent vor Beginn der Induktion mit Cytarabin 100 mg/m2/Tag (200 mg/m2/Tag, wenn institutioneller Standard) für 7 Tage und Anthrazyklin (Daunorubicin 60 mg /m2/Tag oder Idarubicin 12 mg/m2/Tag) für 3 Tage.
  • Die Patienten erhielten randomisiert Quiz (40 mg/Tag, Tage 8–21) oder PBO
  • Eine zweite IND wurde zugelassen, wenn bei der Markuntersuchung nach der IND eine verbleibende AML festgestellt wurde.
  • Patienten, die CR oder CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) erreichten, erhielten bis zu 4 Zyklen hochdosiertes Cytarabin plus Quiz (40 mg/Tag) oder PBO und/oder allo-HCT, gefolgt von bis zu 3 Jahren einer Fortsetzungstherapie mit Quiz (30–60 mg/Tag) oder PBO. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS).

Es wurden 3468 Patienten gescreent und 539 Patienten mit FLT3-ITD+ AML wurden randomisiert Quiz (n=268) oder PBO (n=271) zugeteilt.

Das Durchschnittsalter betrug 56 Jahre (Bereich 20–75 Jahre).

Ausgangswert und Krankheitsmerkmale, einschließlich der Allelhäufigkeit der FLT3-ITD-Variante, waren zwischen den beiden Armen ausgeglichen.

Leukozytenzahl (<40×109/l, ≥40×109/l) bei der Diagnose.  

medianer FU: 39,2 Monate

Behandlungsergebnisse:

  • 58 Patienten blieben in der Fortsetzungstherapie.
  • Das OS war im Quiz-Arm signifikant länger als im PBO-Arm (Hazard Ratio [HR], 0,776; 95 % KI, 0,615-0,979; 2-seitiger p = 0,0324).
  • Das mediane OS betrug 31,9 Monate mit Quiz vs. 15,1 Monate mit PBO (vgl. Abbildung im Abstract).
  • Die CR/CRi-Raten betrugen 71,6 % bzw. 64,9 %.
  • Allo-HCT in CR1 wurde bei 157 Patienten durchgeführt (Quiz, 31 %; PBO, 27 %).
  • Bei Zensierung für allo-HCT war der OS-Trend länger bei Quiz vs. PBO (HR, 0,752; 95 % KI, 0,562-1,008; 2-seitiges P = 0,055).
  • Das rezidivfreie Überleben war bei Quiz länger als bei PBO (HR 0,733; 95 % KI 0,554–0,969).

Verträglichkeit:

  • Obwohl die Raten von Nebenwirkungen Grad ≥ 3 in allen Armen ähnlich waren, trat Neutropenie Grad ≥ 3 häufiger im Quiz-Arm auf (18,1 % vs. 8,6 %).
  • Abbrüche aufgrund von UE traten bei 20,4 % der Quiz- und 8,6 % der PBO-Patienten auf.
  • Insgesamt 56 behandlungsbedingte UE waren mit einem tödlichen Ausgang verbunden (Quiz, 11,3 %; PBO, 9,7 %), hauptsächlich aufgrund von Infektionen.
  • Eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm Grad 3/4 trat bei 3,0 % der Quiz-Patienten im Vergleich zu 1,1 % der PBO-Patienten auf.

Diese zentralen Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren, dass die Ergänzung von Quiz zur Standard-Chemotherapie und eine bis zu 3-jährige Fortsetzungstherapie zu statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen des Gesamtüberlebens bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter FLT3-ITD+ AML bis zu einem Alter von 75 Jahren führte. Das überschaubare Sicherheitsprofil unterstützt außerdem nach Ansicht der autoren die Verwendung von Quiz in Kombination mit einer Standardtherapie, einschließlich allo-HCT, bei FLT3-ITD+ AML.

GENETIC AND EPIGENETIC FACTORS DRIVING PRIMARY MEDIASTINAL B-CELL LYMPHOMA PATHOGENESIS AND OUTCOME

Noerenberg D. 06/11/22; 356966; S101

Genetische Untersuchung: Ergibt neue Behandlungsziele und solide Grundlage für richtungsweisende Ansätze in der Präzisionsmedizin

 

Um die zugrunde liegende genetische Pathogenese des aggressiven primären mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphoms (PMBCL) und ihre Auswirkungen auf das Ergebnis aufzuklären, haben die Studienautoren eine umfassende genetische Untersuchung im großen Maßstab gestartet.

Klinische Daten waren für 329 Fälle verfügbar, darunter 84 Fälle aus klinischen Studien. Es wurde eine multivariate Analyse unter Verwendung eines IPI-korrigierten Cox-Regressionsmodells durchgeführt.

  • geschätztes 5-Jahres-PFS und OS:77 % bzw. 86 %.
  • Unter den genetischen Läsionen mit der stärksten Assoziation für ein schlechtes Ergebnis identifizierten die Autoren Patienten mit mutiertem CD58, die eine signifikant kürzere Überlebenszeit hatten (PFS: HR 2,96; p < 0,001; OS: HR 2,55; p = 0,006).
  • Im Gegensatz dazu zeigte mutiertes DUSP2 ein längeres Überleben (PFS: HR 0,28; p = 0,002; OS: HR 0,15; p = 0,011) (Abb. 1d).
  • Bemerkenswerterweise zeigten DUSP2-mutierte Patienten (25 %) ein ähnliches Ergebnis für CR-Rate, PFS und OS beim Vergleich von CHOP-ähnlichen und intensivierten Behandlungsschemata. Dies deutet für die Autoren darauf hin, dass bei dieser Patientenpopulation mit sehr geringem Risiko kein weiterer Nutzen von einer Behandlungsintensivierung besteht.

Hierbei beschreiben die Autoren die genetische Landschaft von PMBCL, heben eine zuvor unterschätzte Rolle von chromatinmodifizierenden Genen hervor, identifizieren neue Behandlungsziele und bieten eine solide Grundlage für richtungsweisende Ansätze in der Präzisionsmedizin. Mehr Details sind im Abstract beschrieben.

COMPREHENSIVE GENOME CHARACTERIZATION REVEALS NEW SUBTYPES AND MECHANISMS OF ONCOGENE DEREGULATION IN CHILDHOOD T-ALL

Pölönen P. 06/11/22; 356967; S102

Neue subtypdefinierende Läsionen bei T-ALL identifiziert

 

Die Autoren untersuchen die genomische Basis von T-ALL, indem Sie sowohl kodierende als auch nicht kodierende Veränderungen identifizieren und T-ALL-Subtypen definieren.

Hierbei führten sie eine Gesamtgenomsequenzierung (WGS), eine Gesamtexomsequenzierung (WES) und eine RNA-Sequenzierung von 1’313 Fällen durch, die in die AALL0434-Studie der Children's Oncology Group aufgenommen wurden.

Eine großangelegte Analyse aller Kinder, die in die AALL0434-Studie aufgenommen wurden, hat neue subtypdefinierende Läsionen bei T-ALL identifiziert, darunter potenzielle neuartige Enhancer-Hijacking-Ereignisse und Enhancer-Duplikationen, die wahrscheinlich zu einer Onkogen-Deregulierung bei T-ALL führen. Weitere Details finden sich im Abstract.

EFFICACY AND SAFETY OF ARI0002H, AN ACADEMIC BCMA-DIRECTED CAR-T CELL THERAPY WITH FRACTIONATED INITIAL THERAPY AND BOOSTER DOSE IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA

Fernandez De C. 06/11/22; 356968; S103

ARI0002h erste europäische akademische CART für RRMM: Tiefes und dauerhaftes Ansprechen, keine Neurotoxizität und zweite Booster-Dosis machbar

 

ARI0002h ist ein akademisches lentivirales autologes CAR-T-Zellprodukt mit einer kostimulatorischen 4-1BB-Domäne und einem humanisierten einzelkettigen variablen Fragment, das auf BCMA abzielt und in vorklinischen Studien eine starke In-vitro- und In-vivo-Aktivität gezeigt hat. Die Autoren berichten über die Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse der multizentrischen klinischen Studie CARTBCMA-HCB-01 für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM) (NCT04309981), die ARI0002h in 5 spanischen Zentren erhielten.

Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren mit RRMM waren für diese Studie geeignet, wenn sie eine messbare Erkrankung hatten, ≥ 2 vorherige Therapien erhielten, einschließlich eines Proteasom-Inhibitors, eines immunmodulatorischen Medikaments und eines Anti-CD38-Antikörpers, und gegenüber der letzten Behandlungslinie refraktär waren.

Therapieschema:

  • Nach der Apherese war eine Überbrückungstherapie erlaubt.
  • Cyclophosphamid (300 mg/m2) und Fludarabin (30 mg/m2) wurden als Therapie zur Lymphodepletion verwendet.
  • Die Zieldosis betrug 3 x 106/kg CAR+-Zellen und wurde fraktioniert verabreicht (10 %/30 %/60 %), mit mindestens 24 Stunden Abstand zwischen den Infusionen.
  • Eine zweite Dosis von 3 x 106 CAR+-Zellen/kg war mindestens 4 Monate nach der ersten Dosis bei Patienten geplant, die jeden Grad an Ansprechen erreichten und nach der ersten Verabreichung keine schwerwiegenden Komplikationen hatten.

Es wurden 35 Patienten (Durchschnittsalter 61 Jahre) mit RRMM in die Studie eingeschlossen.

Vier Patienten konnten ARI-0002h aufgrund einer MM-Progression nicht erhalten und einer starb an einer Infektion.

Daher erhielten 30 Patienten ARI0002h-Zellen (modifizierte Intention-to-Treat-Population), von denen 47 % eine Überbrückungstherapie erhielten.

Die mittlere Produktionszeit für CAR-T-Zellen betrug 11 Tage (Bereich 9–14) bei einem Herstellungserfolg von 100 %.

Behandlungsergebnisse:

  • mediane Nachbeobachtungszeit nach Verabreichung von ARI0002h für überlebende Patienten: 16 Monate.
  • ORR von 30 auswertbaren Patienten: 100 %, mit einer stringenten vollständigen Remission (sCR) plus sehr guter partieller Remission (VGPR) von 90 %.
  • mittlere Zeit bis zum ersten Ansprechen: 1 Monat.
  • Von 26 MRD-auswertbaren Patienten am Tag +100 waren 92 % im Knochenmark durch NGF MRD-negativ.
  • 53 % der Patienten waren nach 16 Monaten noch am Leben und ohne Progression.
  • medianse OS: nicht erreicht,
  • 16-Monats-OS-Rate: 80 % (vgl. Abbildung 1 im Abstract).

Verträglichkeit:

  • Bei > 70 % der Patienten berichtete UE waren:
  • CRS (87 %; Grad [gr] 3/4 0 %; gr 1 73 %),
  • Neutropenie (97 %; gr 3/4 100 %),
  • Anämie (85 %; gr 3 /4 43 %)
  • Thrombozytopenie (79 %; gr 3/4 70 %).
  • Die mediane Dauer des CRS betrug 4 Tage (Bereich 1–12).
  • Es wurden keine CAR-T-Zell-bedingten Neurotoxizitätsfälle gemeldet.
  • Tocilizumab und Kortikosteroide wurden bei 76 % (hauptsächlich bei persistierendem CRS Grad 1) bzw. 12 % der Patienten verabreicht.

Kinetik:

  • ARI0002h-Zellen zeigten am Tag 14 eine maximale Expansion (Bereich 7 Tage–6 Monate).
  • 24 von 28 geeigneten Patienten (86 %) erhielten die zweite Dosis (Bereich 1,2-3 x 106 CAR+-Zellen/kg).
  • Die mediane Zeit nach der ersten Infusion betrug 4 Monate und 38 % erhielten ein zweites Lymphdepletionsschema.
  • Es wurden keine relevanten Toxizitäten nach zweiten Infusionen berichtet.
  • 7 Patienten (29 %) verbesserten ihre Reaktion nach Reinfusion.

ARI0002h ist gemäss den Autoren der erste europäische akademische CART für RRMM mit tiefen und dauerhaften Reaktionen und einem günstigen Sicherheitsprofil. Die Autoren heben die fehlende Neurotoxizität und die Machbarkeit einer zweiten Booster-Dosis hervor.

RBPS DYSREGULATION CAUSE HYPER-NUCLEOLI AND RIBOSOME GAIN-OF-FUNCTION DRIVING BONE MARROW FAILURE

Aguilar-Garrido P. 06/11/22; 356969; S104

Erster Bericht, dass ein Nukleoli/Ribosomen-Gain-of-Function Ribosomopathien-Phänotyp Knochenmarksversagen induziert

 

Ribosomopathien sind eine Gruppe von Krankheiten, die durch Ribosomendefekte gekennzeichnet sind, die zu komplexen Syndromen führen, die Knochenmarkversagen einschließen.

hnRNP K ist ein RNA-bindendes Protein (RBP), das für die Verarbeitung entstehender RNAs (Nucleoli) zu reifen mRNAs (Ribosom) verantwortlich ist. Die Forschung der Autoren fand einen neuartigen Ribosomen-Gain-of-Function Ribosomopathie-Phänotyp durch Hyper-Nukleoli-Generierung aufgrund von RBP-hnRNP-K-Dysregulation.

Das weitere Ziel der Autoren ist es aufzuklären, wie sich eine hnRNP K Dysregulation auf die hämatopoetische Stammzellbiologie auswirkt.

Sie zeigen, dass die Überexpression von hnRNP K zu einer Erhöhung der Nukleoliaktivität führt, was zu einer Ribosomenbiogenese und einer höheren globalen Translation durch die Regulierung von Molekülen führt, die an beiden Systemen beteiligt sind: Ncl, c-Myc oder mTor. Ihre Arbeit ergab, dass die hnRNP K-Überexpression in vivo einen Knochenmarkversagen-Phänotyp antreibt, der die Erschöpfung hämatopoetischer Stammzellen durch Ribosomen-Dysregulation fördert, die die Zellalterung auslöste.

Für die Autoren bemerkenswert: Dies ist der erste Bericht, dass ein Nukleoli/Ribosomen-Gain-of-Function Ribosomopathien-Phänotyp Knochenmarksversagen induziert. Weitere Informationen im Abstract.

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