Relapsed/refractory myeloma: BCMA-directed therapies

Presentation during EHA2022: All Oral presentations will be presented between Friday, June 10, and Sunday, June 12 and will be accessible for on-demand viewing from Monday, June 20 until Monday, August 15, 2022, on the Congress platform.

Abstract titles and summaries were obtained from the EHA website http://www.ehaweb.org, abstracts were translated, edited, and summarized in German.

Unterste Zusammenfassung noch austehend

  • CARTITUDE-2 COHORT B, UPDATED CLINICAL DATA AND BIOLOGICAL CORRELATIVE ANALYSES OF CILTACABTAGENE AUTOLEUCEL IN PATIENTS WITH MULTIPLE MYELOMA AND EARLY RELAPSE AFTER INITIAL THERAPY
  • UPDATED RESULTS OF A MULTICENTER FIRST-IN-HUMAN STUDY OF BCMA/CD19 DUAL-TARGETING FAST CAR-T GC012F FOR PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA (RRMM)
  • UPDATED PHASE 1/2 DATA OF SAFETY AND EFFICACY OF CT103A, FULLY HUMAN BCMA-DIRECTED CAR T CELLS, IN RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA
  • TECLISTAMAB IN COMBINATION WITH DARATUMUMAB, A NOVEL, IMMUNOTHERAPY-BASED APPROACH FOR THE TREATMENT OF RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA, UPDATED PHASE 1B RESULTS
  • EARLY, DEEP, & DURABLE RESPONSES, & LOW RATES OF CRS WITH REGN5458, A BCMAXCD3 BISPECIFIC ANTIBODY, IN A PHASE 1/2 FIRST-IN-HUMAN STUDY IN RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA
  • RG6234, A NOVEL GPRC5D T-CELL ENGAGING BISPECIFIC ANTIBODY, INDUCES RAPID RESPONSES IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA, PRELIMINARY RESULTS FROM A FIRST-IN-HUMAN TRIAL
  • MODAKAFUSP ALFA (TAK-573), UPDATED CLINICAL, PHARMACOKINETIC (PK), AND IMMUNOGENICITY RESULTS FROM A PHASE 1/2 STUDY IN PATIENTS (PTS) WITH R/R MULTIPLE MYELOMA (RRMM)
  • TALQUETAMAB, A G PROTEIN-COUPLED RECEPTOR FAMILY C GROUP 5 MEMBER D X CD3 BISPECIFIC ANTIBODY, IN RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA, UPDATED EFFICACY AND SAFETY RESULTS (MONUMENTAL-1)
  • NOVEL COMBINATION IMMUNOTHERAPY FOR THE TREATMENT OF R/R MULTIPLE MYELOMA, UPDATED PHASE 1B RESULTS FOR TALQUETAMAB (A GPRC5D X CD3 BISPECIFIC ANTIBODY) IN COMBINATION WITH DARATUMUMAB
  • EVALUATING TECLISTAMAB IN PATIENTS WITH RELAPSED/ REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA FOLLOWING EXPOSURE TO OTHER B-CELL MATURATION ANTIGEN (BCMA)-TARGETED AGENTS
  • ATLAS, A PHASE 3 RANDOMIZED TRIAL OF CARFILZOMIB, LENALIDOMIDE, AND DEXAMETHASONE VERSUS LENALIDOMIDE ALONE AFTER STEM-CELL TRANSPLANT FOR MULTIPLE MYELOMA
  • DARATUMUMAB CARFILZOMIB LENALIDOMIDE AND DEXAMETHASONE AS INDUCTION THERAPY IN HIGH-RISK TRANSPLANT ELIGIBLE NEWLY DIAGNOSED MYELOMA PATIENTS, RESULTS OF THE PHASE 2 STUDY IFM 2018-04
  • EVALUATING SERUM FREE LIGHT CHAIN RATIO AS A BIOMARKER FOR MULTIPLE MYELOMA
  • SAFETY & EFFICACY OF BELANTAMAB MAFODOTIN IN COMBINATION WITH RD IN NEWLY DIAGNOSED, TRANSPLANT INELIGIBLE MULTIPLE MYELOMA PATIENTS, A PHASE 1/2 STUDY BY THE HELLENIC SOCIETY OF HEMATOLOGY
  • RANDOMIZED COMPARISON BETWEEN KRD AND KTD INDUCTION, FOLLOWED BY K MAINTENANCE OR OBSERVATION IN TRANSPLANT NON-ELIGIBLE PATIENTS WITH NDMM (AGMT-MM02 TRIAL)

CARTITUDE-2 COHORT B, UPDATED CLINICAL DATA AND BIOLOGICAL CORRELATIVE ANALYSES OF CILTACABTAGENE AUTOLEUCEL IN PATIENTS WITH MULTIPLE MYELOMA AND EARLY RELAPSE AFTER INITIAL THERAPY

Agha M. 06/12/22; 357049; S185

Eine Cilta-Cel-Infusion mit tiefem und dauerhaftem Ansprechen und kontrollierbarer Sicherheit

 

CARTITUDE-2 (NCT04133636) ist eine Phase-2-Multikohortenstudie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der T-Zelltherapie Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-Cel) beim multiplem Myelom (MM).

Die Studienautoren präsentieren die aktualisierten Ergebnisse der Kohorte B bei Patienten mit MM sowie 1 vorherige Therapielinie (Proteasom-Inhibitor und immunmodulatorisches Medikament erforderlich). Sie hatten eine Krankheitsprogression gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group (entweder ≤ 12 Monate nach ASCT oder ≤ 12 Monate nach Beginn einer Anti-Myelom-Therapie bei nicht behandelten Patienten mit ASCT) und waren gegenüber CAR-T oder anderen Anti-B-Zell-Reifungsantigentherapien naiv.

Therapieschema:

Nach der Lymphodepletion wurde eine einzelne Cilta-Cel-Infusion mit einer Zieldosis von 0,75 × 106 CAR+ lebensfähigen T-Zellen/kg verabreicht.

Wirksamkeit und Sicherheit wurden bewertet. Der primäre Endpunkt war die Negativität der minimalen Resterkrankung (MRD) bei 10-5.

Behandlungsergebnisse:

  • 19 Patienten (Durchschnittsalter: 58,0 Jahre [Bereich: 44–67]; 74 % männlich) erhielten im Januar 2022 Cilta-cel; 79 % erhielten zuvor eine ASCT.
  • medianer FU: 13,4 Monate (Bereich: 5,2–21,7).
  • ORR: 100,0 %, ≥CR: 90 % und 95 % mit ≥ sehr gutem teilweiseb Ansprechen.
  • mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen: 0,95 Monate (Bereich: 0,9–9,7)
  • mediane Zeit bis zum besten Ansprechen: 5,1 Monate (Bereich: 0,9–11,8).
  • Von 15 MRD-auswertbaren Patienten erreichten 14 (93 %) eine MRD 10-5-Negativität.
  • mediane Dauer des Ansprechens: nicht erreicht.
  • PFS nach 12 Monaten: 90 %;
  • 12-monatige ereignisfreie Rate: 88,9 %.

Verträglichkeit:

  • CRS: 16 (84,2 %) Patienten (1 Grad 4);
  • mediane Zeit bis zum Einsetzen: 8 Tage (Bereich: 5-11) alle Ereignisse gingen zurück.
  • ICANS (Grad 1) und MNT (Grad 3, zuvor berichtet): jeweils bei 1 Patient.
  • 1 Patient starb nach Cilta-Cel (progressive Krankheit, Tag 158).

PK:

  • Vorläufige PK-Daten zeigten eine maximale Expansion von CAR-T-Zellen an Tag 13,1 (Bereich: 8,96–209,9);
  • Die mediane Persistenz betrug 76,9 Tage (Bereich: 40,99–221,8).

Eine einzige Cilta-Cel-Infusion führte zu einem tiefens und dauerhaften Ansprechen mit kontrollierbarer Sicherheit. Cilta-cel führte zu Reaktionen bei Patienten mit ineffektiver oder unzureichender Reaktion auf ASCT.

UPDATED RESULTS OF A MULTICENTER FIRST-IN-HUMAN STUDY OF BCMA/CD19 DUAL-TARGETING FAST CAR-T GC012F FOR PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA (RRMM)

Du J. 06/12/22; 357050; S186

BCMA-CD19 dual FasT CAR-T GC012F: Weiterhin tiefe und dauerhafte Reaktionen mit günstigem Sicherheitsprofil

 

GC012F ist ein B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) und CD19-CAR-T mit dualem Targeting um die Reaktionstiefe und die Gesamtwirksamkeit zu verbessern. Es wurde auf der neuartigen CAR-T-Plattform von FasT entwickelt. GC012F erlaubt eine 22-36-stündige Herstellung. Daten wurden bei ASCO und EHA 2021 für anfänglich 19 Patienten präsentiert. Hier präsentieren die Autoren aktualisierte Daten für die Studie zur Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit mit FAST-CAR GC012F beim RRMM (NCT04236011; NCT04182581) mit längerer Nachbeobachtung und 9 zusätzlichen behandelten Patienten (insgesamt n=28) in 3 verschiedenen Dosisstufen.

Baseline:

  • Einarmige, offene, multizentrische, von einem Prüfer initiierten Studie mit Patinten im Alter 27–76 und einem Median von 5 vorherigen Linien (2–9). Patienten erhielten eine einzelne Infusion von GC012F.
  • 89,3 % (25/28) mit hohem Risiko (HR-mSMART),
  • 8 Patienten mit einer EM-Erkrankung,
  • 3 hatten nie eine CR erreicht, einschließlich nach einer Transplantation,
  • 1 Patient mit Plasmazellleukämie,
  • 24/28 Patienten gegenüber der letzten Therapie refraktär,
  • 3 Patienten primär refraktär.
  • 9/28 Patienten zuvor Anti-CD38 erhalten,
  • 27/28 Patienten zuvor IMiDs erhalten.
  • 26/28 Patienten refraktär gegenüber PI,
  • 26/28 Patienten refraktär gegenüber IMiDs.

Therapieschema:

  • Nach Lymphodepletion über 2-3 Tage (30 mg/m2/d, 300 mg/m2/d Grippe/Cy)
  • GC012F als Einzelinfusion in 3 Dosisstufen verabreicht: 1 x 105/kg (DL1) n=2, 2 x 105/kg (DL2 ) n=10 und 3x105/kg (DL3) n=16.

Behandlungsergebnisse:

  • Es wurden 28 Patienten – medianes FU 6,3 Monate (1,8–29,9) – auf Ansprechen ausgewertet. ORR in DL1: 100 % (2/2) – DL 2 – 80 % (8/10) DL 3 – 93,8 % (15/16)
  • mit 27 Patienten MRD-negativ gemäß Durchflusszytometrie (Sensitivität 10–4 -10-6).
  • 100 % der MRD-auswertbaren Patienten (27/27) erreichten MRD-Negativität.
  • Einer von 28 Patienten konnte nicht beurteilt werden.
  • Am 28. Tag waren 21/24 auswertbare Patienten MRD-negativ (81,5 %),
  • 4/28 Patienten konnten aufgrund von COVID-19-Einschränkungen keine d28-MRD-Bewertung FU erhalten, wurden jedoch zu einem späteren Zeitpunkt bewertet.
  • bisher bestes Ansprechen: MRD-sCR bei 21/28 Patienten (75,0 %) über alle Dosierungen hinweg.
  • Einige Patienten nach kurzem F/U zeigen Reaktionen, die sich noch vertiefen.

Verträglichkeit:

  • Das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) war meist niedriggradig:
  • 0 n=3 (10,7 %), gr. 1-2 n=23 (82,1 %), gr. 3 n=2 (7,1 %) –
  • kein gr. 4/5 CRS und es wurden keine ICANs beobachtet (bewertet nach ASBMT-Kriterien). mediane Dauer CRS: 3 Tage (1–8 Tage).
  • Patienten weiterhin auf Sicherheit und Wirksamkeit einschließlich DOR überwacht.

Kinetik:

  • PK-Ergebnisse ohne Unterschied zwischen den Dosisstufen DL1 bis DL3.
  • mediane Tmax von CAR-T: 10 Tage (Bereich 8–14 Tage),
  • mediane maximale Kopienzahl (Cmax): 97.009 (16.011–374.346) Kopien/ug DNA mit einer langen Persistenzdauer von bis zu 793 Tagen (Datenschnitt). ).
  • geometrisches Mittel der AUC0-28 von CAR-T für DL1, DL2 und DL3: 468863, 631540 bzw. 581620 Kopien/ug DNA × Tag.

BCMA-CD19 dual FasT CAR-T GC012F liefert laut den Studienautoren weiterhin tiefe und dauerhafte Reaktionen mit einem günstigen Sicherheitsprofil bei zusätzlichen RRMM-Patienten über alle Dosisstufen hinweg. Die manifestiert sich in einer sehr hohen MRD-Negativitätsrate, einschließlich bei Patienten, die gegenüber Anti-CD38, PI und IMIDs refraktär sind. Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse wird GC012F in früheren Therapielinien sowie weiteren Indikationen untersucht.

UPDATED PHASE 1/2 DATA OF SAFETY AND EFFICACY OF CT103A, FULLY HUMAN BCMA-DIRECTED CAR T CELLS, IN RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA

Li C. 06/12/22; 357051; S187

RRMM: CT103A führte zu einer Vertiefung und dauerhaften Reaktion mit robuster Expansion und verlängerter Persistenz

 

CT103A ist eine vollständig humane BCMA-gesteuerte CAR-T-Therapie. Sie zeigte in der laufenden Phase-1/2-FUMANBA-1-Studie (ChiCTR1800018137, NCT05066646) beim RRMM eine hervorragende Sicherheit und vielversprechende Wirksamkeit (Wang, ASH, 2021). Die Autoren berichten aktualisierte Daten aus der FUMANBA-1-Studie mit mehr Probanden und einer längeren Nachbeobachtungsdauer.

Aufgenommen wurden Patienten mit zuvor drei oder mehr Antimyelom-Therapielinien, einschließlich eines Proteasom-Inhibitors und eines immunmodulatorischen Wirkstoffs. Sie mussten gegenüber der letzten Therapielinie refraktär sein.

Therapieschema/Baseline:

  • CT103A wurde bei RP2D von 1,0 × 106 CAR+ T-Zellen/kg verabreicht.
  • Lymphdepletion mit Cyclophosphamid (500 mg/m2) und Fludarabin (30 mg/m2) wurde an 3 aufeinanderfolgenden Tagen angewendet.
  • 79 Patienten erhielten CT103A mit einem medianen FU von 9,6 Monaten (1,2 bis 40,0).
  • 28 (35,4 %) Patienten mit zytogenetischer Anomalie mit hohem Risiko, definiert als del(17p), t(4;14) oder t(14;16),
  • 11 (13,9%) mit extramedullären Plasmozytomen.
  • Patienten mit median 5 vorherigen Therapielinien.
  • 13 (16,5 %) mit zuvor einer nicht-humanen BCMA-gerichteten CAR-T-Zelltherapie.

Behandlungsergebnisse:

  • ORR: 94,9 % (75/79); CR/sCR: 55 (69,6 %); ≥ VGPR 71 (89,9 %).
  • mediane TTR: 16 Tage (Bereich 11, 123)
  • mediane Zeit bis zur CR/sCR: 95 Tage (Bereich 14, 557).
  • 13 Patienten mit vorgängiger CAR-T-Therapie, ORR 98,5 %; CR/sCR: 6 (46,2 %)
  • 11 Patienten mit extramedullärer Erkrankung zu Studienbeginn, ORR: 100 %,; CR/sCR: 9 (81,8 %)
  • Alle Patienten mit CR/sCR waren MRD-negativ.
  • mediane Dauer der MRD-Negativität: nicht erreicht.
  • Wahrscheinlichkeit einer MRD-Negativität in Monat 12: 88,7 % (95 % KI 65,9 %, 96,6 %).

Verträglichkeit:

  • CRS trat bei 75 (94,9 %) Patienten auf, von denen nur 2 (2,5 %) ein CRS Grad 3 aufwiesen.
  • mediane Zeit bis zum Auftreten von CRS: 6 Tage (Bereich 1, 12)
  • mediane Dauer: 5 Tage (2, 30).
  • ICANS: 2 (2,5 %) Patienten, von denen einer Grad 1 und der andere Grad 2 war.
  • Alle CRS wurden mit der Anwendung von Tocilizumab bei 19 (25,3 %) Patienten und Steroiden bei 47 (62,7 %) Patienten behoben. .
  • Die häufigsten behandlungsbedingten UE ≥ Grad 3 waren hämatologische Toxizitäten, einschließlich Neutropenie (78,5 %), Leukopenie (74,7 %), Lymphopenie (55,7 %), Thrombozytopenie (54,4 %) und Anämie (46,8 %).

Kinetik:

  • CT103A erreichte den Spitzenwert im Median 12 Tage (Bereich 0, 26) post Infusionem,
  • im Monat 6 noch bei 40 von 61 auswertbaren Patienten (65,6 %) und im Monat 12 bei 13 von 21 (61,9 %) nachweisbar.
  • Lösliches BCMA nahm ab auf die untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) im Median von 2 Monaten und kann über 24 Monate unterhalb der LLOQ gehalten werden.
  • 11 (13,9 %) Patienten waren positiv für Anti-Drug-Antikörper, davon entwickelten Anti-Drug-Antikörper:
  • - 1/76 (1,3 %) im Monat 3,
  • - 5/43 (11,6 %) im Monat 6
  • - 5/16 (31,3 %) im Monat 12.
  • Unter diesen wurden nur bei einem Patienten (in Monat 12) neutralisierende Antikörper identifiziert.

Die aktualisierten Daten aus der Phase-1/2-FUMANBA-1-Studie zeigen laut den Studienautoren weiterhin eine ermutigende Wirksamkeit von CT103A mit einem günstigen Sicherheitsprofil bei rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom. CT103A führte zu einer Vertiefung und dauerhaften Reaktion mit robuster Expansion und verlängerter Persistenz. Patienten mit vorheriger BCMA-CAR-T-Therapie könnten nach Ansicht der Autoren dennoch von CT103A profitieren.

TECLISTAMAB IN COMBINATION WITH DARATUMUMAB, A NOVEL, IMMUNOTHERAPY-BASED APPROACH FOR THE TREATMENT OF RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA, UPDATED PHASE 1B RESULTS

Rodriguez Otero P. 06/12/22; 357052; S188

Teclistamab plus Daratumumab:  Neuartiger Immuntherapieansatz beim RRMM mit Potenzial für verbesserte klinischen Wirksamkeit

 

Teclistamab (JNJ-64007957) ist ein B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) × CD3-T-Zell-umleitender bispezifischer Antikörper. Er wird bei Patienten mit RRMM untersucht. Daratumumab ist ein auf CD38 gerichteter monoklonaler Antikörper. Die vorläufigen Ergebnisse der Phase-1b-Multikohorten-TRIMM-2-Studie zeigten eine tolerierbare Sicherheit ohne sich überschneidende Toxizitäten und eine ermutigende Wirksamkeit, was die Kombination von Teclistamab mit Daratumumab zur Behandlung von RRMM laut der Studienautoren unterstützt.

Die Autoren berichten über aktualisierte Ergebnisse der TRIMM-2-Studie mit zusätzlichen Patienten und längerer Nachbeobachtung bei Patienten ≥ 18 Jahre mit einer MM-Diagnose und mit ≥ 3 vorherigen Therapielinien (einschließlich eines Proteosom-Inhibitors [PI] und eines immunmodulatorischen Medikaments [IMiD]) oder doppelt refraktär gegenüber einem PI und IMiD.

Therapieschema:

  • Daratumumab s.c. 1800 mg gemäß genehmigtem Schema
  • Teclistamab s.c. 1,5–3 mg/kg einmal wöchentlich oder alle 2 Wochen.

Baseline:

  • medianer FU: 7,2 Monate (Bereich 0,1–16,6).
  • In der Sicherheitspopulation (N=46) waren 52 % Frauen, Durchschnittsalter: 67 Jahre (Bereich 50–79).
  • Die Patienten erhielten im Median 6 vorherige Therapielinien (Bereich 2–17);
  • 74 % der Patienten waren dreifach exponiert;
  • 63 % waren Penta-Drogen ausgesetzt
  • 15 % waren Anti-BCMA-exponiert.

Verträglichkeit:

  • 91 % der Patienten ≥ 1 UE jeglichen Grades;
  • 78 % mit UEs vom Grad 3/4.
  • häufigste UE CRS (61 %; alle Grad 1/2);
  • mediane Zeit bis zum Einsetzen: 2 Tage und mediane Dauer 2 Tage.
  • Andere UE: Neutropenie (54 %; Grad 3/4 50 %), Anämie (46 %; Grad 3/4 28 %), Thrombozytopenie (33 %; Grad 3/4 28 %) und Durchfall (33 %; Grad 3 /4 2 %).
  • Infektionen bei 29 Patienten (63 %; Grad 3/4 28 %).
  • Ein Patient hatte eine Grad-1-ICANS, die vollständig abgeklungen war.

Behandlungsergebnisse:

  • Unter 37 Patienten mit auswertbarem Ansprechen: Gesamtansprechrate 78 % (29/37);
  • 27 Patienten (73 %) mit VGPR oder besser (vgl. Tabelle im Abstract).
  • mediane Dauer des Ansprechens: nicht erreicht,
  • mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen in allen Dosierungskohorten: 1,0 Monat (Bereich 0,9–2,8).
  • Nach der Gabe von Teclistamab in Kombination mit Daratumumab wurde eine Hochregulierung von CD38+/CD8+-T-Zellen und proinflammatorischen Zytokinen beobachtet. Dies unterstützt die potenzielle Synergie der Kombination bei Patienten mit vorheriger Anti-CD38-Exposition.
  • Aktualisierte Ergebnisse werden in der Session präsentiert.

Teclistamab kombiniert mit Daratumumab ist ein neuartiger Immuntherapieansatz, der laut den Studienautoren beim stark vorbehandelten RRMM zu einer verbesserten klinischen Wirksamkeit führen könnte.

EARLY, DEEP, & DURABLE RESPONSES, & LOW RATES OF CRS WITH REGN5458, A BCMAXCD3 BISPECIFIC ANTIBODY, IN A PHASE 1/2 FIRST-IN-HUMAN STUDY IN RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA

Jagannath S. 06/12/22; 357053; S189

REGN5458: Frühes, tiefes und dauerhaftes Ansprechen bei dreifach bis fünffach refraktärer RRMM

 

REGN5458 ist ein bispezifischer BCMAxCD3-Antikörper, der derzeit beim RRMM in einer laufenden Phase-1/2-Studie (NCT03761108) untersucht wird. Vorläufige Daten deuten darauf laut den Studienautoren darauf hin, dass REGN5458 ein handhabbares Sicherheitsprofil mit frühem, tiefem und dauerhaftem Ansprechen bei stark vorbehandelten Patienten aufweist.

In der vorliegenden Studie werden die aktualisierte Sicherheit, das Gesamtansprechen und die Dauerhaftigkeit des Ansprechens bei Patienten, die im Phase-1-Teil dieser laufenden Studie mit REGN5458 behandelt wurden, berichtet.

Baseline:

  • Es wurden 73 Patienten in der Dosiseskalationskohorte mit REGN5458 mit vollen Dosen im Bereich von 3–800 mg behandelt.
  • medianes Alter: 64 Jahre (Bereich 41–81) und 20,5 % der Patienten ≥ 75 Jahre.
  • Gemäß dem Revised International Staging System war Stufe 1, 2 oder 3 bei 15,0 %, 57,5 ​​% bzw. 23,3 % der Patienten.
  • Median von 5 vorherigen systemischen Therapielinien (Bereich 2–17),
  • Pentarefraktär: 38,4 % (vgl. Tabelle im Abstract).
  • medianer FU: 3,0 Monate (Bereich 0,7–22,1).

Verträglichkeit:

  • Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE): 73 Patienten (100 %),
  • Grad (Gr) 3: 31 Patienten (42,5 %), Gr 4: 24 Patienten (32,9 %).
  • häufigste Gr 3/4 TEAEs waren hämatologischer Natur (39,0 %).
  • häufigste TEAEs:
  • - Müdigkeit 33 Patienten (45,2 %), Gr 1/2 bei 31 Patienten (42,5 %), Gr 3 bei 2 Patienten (2,7 %);
  • - Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) bei 28 Patienten (38,4 %), Gr 1 bei 25 Patienten (34,2 %), Gr 2 bei 3 Patienten (4,1 %).
  • Kein Patient hatte ein CRS von Gr ≥ 3 oder brach die Behandlung aufgrund von CRS ab.
  • keine Neurotoxizitätsereignisse Gr ≥ 3.
  • Übelkeit bei 24 Patienten (32,9 %), Gr. 1 bei 17 Patienten (23,3 %), Gr. 2 bei 7 Patienten (9,6 %).

Ansprechen wurden bei allen Dosierungen beobachtet:

  • Über alle Dosisstufen hinweg erreichten 86,5 % (n = 32/37) aller Responder mindestens eine sehr gute partielle Remission
  • 43,2 % (n = 16) der Responder hatten eine vollständige Remission (CR) oder eine stringente CR.
  • Patienten mit Dosierungen von 200–800 mg: Ansprechrate 75,0 % (n = 18/24).
  • Die von Kaplan-Meier geschätzte Wahrscheinlichkeit, dass die Responder 8 Monate oder länger ansprachen, betrug 90,2 % (95 % Konfidenzintervall: 72,6–96,7),
  • mediane DOR: nicht erreicht.

REGN5458 zeigt laut den Studienautoren ein überschaubares Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil, mit Gr 2 CRS bei nur 4,1 % der Patienten und keinem Gr ≥ 3 CRS oder Neurotoxizitätsereignissen. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Dreifach bis fünffach refraktäre Patienten mit RRMM hatten ein frühes, tiefes und dauerhaftes Ansprechen. Bei kombinierten Dosierungen von 200–800 mg lag die Ansprechrate bei 75,0 %.

RG6234, A NOVEL GPRC5D T-CELL ENGAGING BISPECIFIC ANTIBODY, INDUCES RAPID RESPONSES IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA, PRELIMINARY RESULTS FROM A FIRST-IN-HUMAN TRIAL

Hasselbalch Riley C. 06/11/22; 357044; S180

RG6234 mit überzeugender klinische Aktivität und überschaubarer Sicherheit beim stark vorbehandelten RRMM

 

Patienten mit RRMM benötigen wirksame Behandlungsoptionen. RG6234 ist ein T-Zell-bindender bispezifischer Antikörper, der auf GPRC5D mit einem neuartigen 2:1-Format abzielt. NCT04557150 ist eine laufende erste Phase-1-Studie am Menschen. Die Autoren präsentieren erste Ergebnisse aus dem Dosis-Eskalationsteil mit intravenöser (IV) Verabreichung.

Baseline und Therapieschema:

  • Geeignete Patienten mit RRMM erhielten RG6234 in ansteigenden wöchentlichen Step-up-Dosen, gefolgt von einem q2w-Regime mit einer maximalen „Zieldosis“ für bis zu 1 Jahr.
  • 41 Patienten erhielten RG6234 IV (0,006 mg bis 10 mg).
  • medianes Alter: 63 Jahre (Bereich: 27 bis 78)
  • 61 % hatten R-ISS Stadium II oder III bei Studieneintritt.
  • Hochrisiko-Zytogenetik (t(4;14), t(14;16), del(17p), 1q21-gain) war in 17/29 (58 %) der auswertbaren Fälle vorhanden.
  • mediane Anzahl vorheriger Therapien: 5 (Bereich: 2 bis 15).
  • Patienten in 67 % der Fälle dreifach refraktär; in 36 % fünffach refraktär.
  • 6 Patienten (14,6 %) mit zuvor BCMA-gerichtetre Therapie.

Verträglichkeit:

  • CRS trat bei 85,4 % der Patienten auf (G1 56,1 %, G2 24,4 %, G3 2,4 %).
  • CRS generell auf den ersten Zyklus beschränkt, mediane Zeit bis zum Einsetzen: 4,2 Stunden (Bereich: 0 bis 64,2)
  • 14 Patienten (34 %) benötigten Tocilizumab.
  • 3 Patienten (7,3 %) mit ZNS-Toxizität im Zusammenhang mit RG6234 (G1- und G3-Kopfschmerzen; G1-Verwirrtheit).
  • G3/4-Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei 9,8 %, 19,5 % bzw. 12,2 % der Patienten.
  • Infektionen bei 46,3 % der Patienten (≥ G3 14,6 %).
  • Ein Patient starb an einer E. coli-Sepsis, die nicht mit RG6234 in Verbindung gebracht wurde.
  • UEs, die wahrscheinlich mit der Target-Expression zusammenhängen, umfassten UEs der Haut bei 66 % der Patienten (G3 7,3 %), Dysgeusie/Ageusie (36,6 %, alle G1/2), Mundtrockenheit (36,6 %, alle G1/2), Dysphagie (17.1 %, alle G1/2) und Nagelveränderungen (12,2 %, alle G1/2).
  • keine Abbrüche aufgrund von RG6234-bedingten Nebenwirkungen.
  • Die maximal verträgliche Dosis (MTD) wurde nicht erreicht.

Kinetik:

  • Innerhalb des getesteten Zieldosisbereichs zeigte die RG6234-Serumexposition allgemein einen dosisproportionalen Anstieg mit einer vorläufigen IV-terminalen T½ von ~5 Tagen (Mittelwert, n = 22).
  • Im vorhergesagten aktiven Dosisbereich (> 0,162 mg) induzierte RG6234 eine tiefgreifende und schnelle Verringerung der freien Leichtketten (FLC) und des sBCMA im Serum.
  • Nach dem ersten Behandlungszyklus hatten 93 % der auswertbaren Patienten (14/15) laut Durchflusszytometrie < 1 % multiple Myelomzellen im Knochenmark.

Behandlungsresultate:

  • Die Gesamtansprechrate bei 34 hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patienten über alle Dosierungen: 68 %,
  • 50 % erreichten ein VGPR-Ansprechen oder ein besseres Ansprechen, einschließlich 2/6 BCMA-vorbehandelter Patienten.
  • Das Ansprechen trat schnell ein; mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen: 1,3 Monate (95 % KI: 1,1, 1,6).
  • medianre FU: 3,5 Monate (Bereich: 0,03 bis 11,7). Bei 58,5 % der Patienten war die Behandlung zum Zeitpunkt des Datenschnitts noch nicht abgeschlossen.
  • Dauer des Ansprechens: nicht ausgereift.
  • Das Ansprechen hielt bei 18/23 (78,3 %) Patienten an, die auf die Behandlung ansprachen, mit einer längsten Ansprechdauer von 10 Monaten.

RG6234 zeigt eine überzeugende klinische Aktivität mit überschaubarer Sicherheit bei stark vorbehandelten Patienten mit RRMM.

MODAKAFUSP ALFA (TAK-573), UPDATED CLINICAL, PHARMACOKINETIC (PK), AND IMMUNOGENICITY RESULTS FROM A PHASE 1/2 STUDY IN PATIENTS (PTS) WITH R/R MULTIPLE MYELOMA (RRMM)

Kaufman J. 06/11/22; 357045; S181

 

Modakafusp alfa bei Patienten mit RRMM eine ermutigende Aktivität mit einem handhabbaren Sicherheitsprofil gezeigt.

 

Das Immunzytokin Modakafusp alfa (TAK-573) wurde entwickelt, um abgeschwächtes Interferon alpha-2b an CD38+-Zellen zu liefern. In dieser Phase-1/2-Studie (NCT03215030) wurde die maximal tolerierte Dosis von Modakafusp alfa auf 3 mg/kg alle 4 Wochen (Q4W) festgelegt; Vorläufige Daten von 29 Patienten, die mit 1,5 mg/kg Q4W (5 in Dosiseskalation, 24 in Dosiserweiterung) behandelt wurden, zeigten eine Anti-Myelom-Aktivität mit einem Einzelwirkstoff mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 38 % nach median 4,2 Monaten (Vogl ASH 2021, #898).

Jetzt präsentieren die Autoren ein klinisches Update zur Wirksamkeit und Sicherheit von Modakafusp alfa 1,5 mg/kg alle 4 Wochen nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,5 Monaten. Sie präsentieren auch PK-, Immunogenitäts- und Dosis-Expositions-Wirkungs-Daten aus der Gesamtstudie.

Therapieschema:

  • Die Patienten hatten ≥3 vorherige Behandlungslinien erhalten und erhielten Modakafusp alfa als 1–4-stündige IV-Infusion in 10 Dosisstufen von 0,001–6 mg/kg wöchentlich (nur Zyklen 1–2; 0,001–0,75 mg/kg), alle 2 Wochen (0,2–0,3 mg/kg), alle 3 Wochen (Q3W; 0,4–0,75 mg/kg) oder Q4W (0,75–6 mg/kg) Dosierungsintervalle;
  • eine Expansionskohorte wurde mit 1,5 mg/kg alle 4 Wochen eröffnet, nachdem bei 3/5 Patienten in der Eskalationskohorte bei dieser Dosis Anti-Myelom-Aktivität beobachtet wurde.
  • 30 Patienten erhielten schliesslich Modakafusp alfa 1,5 mg/kg alle 4 Wochen. Die mittlere Anzahl früherer Linien betrug 7 (Bereich 3–16);
  • 90 % der Patienten waren refraktär gegenüber einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper (mAb), während 37 % einem Anti-B-Zell-Reifungsmittel (BCMA) ausgesetzt waren.

Verträglichkeit:

  • Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) Grad (G) 3–4: 25 Patienten (83 %);
  • häufigste G3–4-TEAE: Neutropenie 19 (63 %), Thrombozytopenie 13 (43 %), Leukopenie 12 (40 %), Anämie 9 (30 %), Lymphopenie 9 (30 %).
  • 1 Patient in der 1,5 mg/kg Q4W-Kohorte mit G3-Blutungsereignis,
  • 3 Patienten mit G3-Infektionen.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei allen Patienten betrug die ORR 40 % (vollständiges Ansprechen 7 %; sehr gutes teilweises Ansprechen 20 %; teilweises Ansprechen 13 %);
  • bei Anti-CD38-mAb-refraktären und Anti-BMCA-exponierten Patienten betrug die ORR 37 % bzw. 27 %.
  • Das medianes PFS: 6 Monate, mediane DOR: noch nicht erreicht (Kaplan-Meier-Schätzung, 91 % nach 6 Monaten).

Dosis-Expositions-Wirkungen:

  • Basierend auf gepoolten verfügbaren Daten für die Q3W- und Q4W-Kohorten (alle Dosierungen) innerhalb der Eskalations- und Expansionsphase gab es einen starken Trend für eine Dosis-Expositions-Wirkungs-Beziehung für ORR, mit dem offensichtlichen Wendepunkt bei einer Dosierung von 1,5 mg/kg Q4W.
  • Bei allen Dosen wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen Dosis-Expositions-Reaktion und G3/4-Thrombozytopenie oder Neutropenie beobachtet,
  • eine Korrelation bestand zwischen Dosis-Expositions-Reaktion und dem Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen über die 0,4–6 mg/kg Q3W- und Q4W-Dosierungs-Kohorten hinweg.
  • Für Modakafusp alfa 1,5 mg/kg kam es im Dosisbereich von 0,1–3 mg/kg zu einem offensichtlich nichtlinearen (mehr als dosisproportionalen) Anstieg der Exposition mit einer geometrischen mittleren terminalen Halbwertszeit von 13 Stunden im Serum.
  • Basierend auf den verfügbaren Daten waren 14 % bzw. 60 % der Patienten zu Studienbeginn bzw. nach der Behandlung ADA-positiv.

Modakafusp alfa bei Patienten mit RRMM eine ermutigende Aktivität mit einem handhabbaren Sicherheitsprofil gezeigt. Die optimale Dosis für Modakafusp alfa als Monotherapie wird in einer Phase-2-Studie weiter untersucht.

TALQUETAMAB, A G PROTEIN-COUPLED RECEPTOR FAMILY C GROUP 5 MEMBER D X CD3 BISPECIFIC ANTIBODY, IN RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA, UPDATED EFFICACY AND SAFETY RESULTS (MONUMENTAL-1)

Minnema M. 06/11/22; 357046; S182

Talquetamab mit vielversprechender Wirksamkeit als neuartige First-in-Class-Therapie für stark vorbehandelte Patienten mit RRMM

 

GPRC5D (G protein-coupled receptor family C group 5 member D) hat eine begrenzte Expression in gesundem menschlichem Gewebe, wird aber stark auf malignen Plasmazellen exprimiert. Talquetamab (JNJ-64407564) ist ein erster GPRC5D x CD3-bispezifischer IgG4-Antikörper seiner Klasse. Talquetamab  induziert die T-Zell-aktivierte Lyse von GPRC5D+ MM. Die Phase-1-Studie MonumenTAL-1 untersucht die Sicherheit und vorläufigen Wirksamkeit von Talquetamab beim RRMM (NCT03399799).

Die Autoren berichten über aktualisierte Ergebnisse von MonumentAL-1 mit zusätzlichen Patienten und längerer Nachbeobachtung. Die primären Ziele waren die

  • Identifizierung der empfohlenen Phase-2-Dosen (RP2Ds) (Teil 1)
  • Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Talquetamab bei den RP2Ds (Teil 2).

Die 2 RP2Ds von Talquetamab lauteten:

  • 405 μg/kg SC QW (n = 30)
  • 800 μg/kg SC Q2W (n = 44).
  • Um das schwere Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) abzumildern, wurde eine Step-up-Dosierung verwendet.
  • Die Verabreichung der erforderlichen Prämedikation war auf Step-up-Dosen und die erste volle Dosis von Talquetamab beschränkt.

Baseline:

  • Die Patienten erhielten in den 405-μg/kg- bzw. 800-μg/kg-Gruppen im Median 6/5 vorherige Therapielinien,
  • 100 %/98 % waren Triple-Class (TC)-exponiert
  • 77 %/75 % waren TC-refraktär,
  • medianes FU: 11,7 (1,0–21,2)/4,2 (0,7–13,7) Monate.

Verträglichkeit:

  • Die UEs waren meistens Grad 1 oder 2,
  • Zytopenien und CRS waren die am häufigsten berichteten UEs.
  • Zytopenien, einschließlich Neutropenie (67 %/36 %; Grad 3/4: 53 %/23 %), beschränkten sich meist auf Step-up und Zyklus 1–2 Dosen, waren reversibel und klangen im Allgemeinen innerhalb von 1 Woche ab.
  • CRS (77 %/80 %; Grad 3: 3 %/0 %) hauptsächlich während der Step-up-Dosierung.
  • Infektionen: 47 %/34 % (Grad 3/4: 7 %/9 %).
  • 83 %/75 % der Patienten berichteten über Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Haut- und Nagelerkrankungen (am häufigsten Hautabschuppung: 37 %/39 % [alle Grade 1 und 2]).
  • Dysgeusie (63 %/57 %) generell leicht, mit Dosisanpassungen behandelt.
  • Es wurden keine Todesfälle durch arzneimittelbedingte Nebenwirkungen gemeldet.

Behandlungsergebnisse:

  • Patienten mit auswertbarem Ansprechen hatten Gesamtansprechraten von 70 % (21/30) und 64 % (28/44).
  • Sehr gutes teilweises Ansprechen oder bessere Raten betrugen 57 %/52 %,
  • mediane Zeit bis zum ersten bestätigten Ansprechen: 0,9 (0,2–3,8)/1,2 (0,3–6,8) Monate.
  • Beide RP2Ds zeigten vergleichbare PK- und PD-Profile.

Beide RP2Ds von Talquetamab scheinen laut den Studienautoren bei vergleichbaren Sicherheits- und PK-Profilen verträglich zu sein. Darüber hinaus zeigte Talquetamab eine vielversprechende Wirksamkeit als neuartige First-in-Class-Therapie für stark vorbehandelte Patienten mit RRMM.

NOVEL COMBINATION IMMUNOTHERAPY FOR THE TREATMENT OF R/R MULTIPLE MYELOMA, UPDATED PHASE 1B RESULTS FOR TALQUETAMAB (A GPRC5D X CD3 BISPECIFIC ANTIBODY) IN COMBINATION WITH DARATUMUMAB

WJC van de Donk N. 06/11/22; 357047; S183

Gestärktes Nutzen-Risiko-Profil von Talquetamab + Daratumumab als neuartiger immuntherapiebasierter Ansatz für stark vorbehandeltes RRMM

 

GPRC5D (G protein-coupled receptor family C group 5 member D) hat eine begrenzte Expression in gesundem menschlichem Gewebe, wird aber stark auf malignen Plasmazellen exprimiert. Talquetamab (JNJ-64407564) ist ein erster GPRC5D x CD3-bispezifischer IgG4-Antikörper seiner Klasse. Daratumumab (Dara) ist ein Anti-CD38-mAb mit immunmodulatorischen Wirkungen. Erste klinische Ergebnisse aus der Phase-1b-Multikohorten-TRIMM-2-Studie identifizierten die empfohlenen Phase-2-Dosen (RP2Ds) von Tal mit 400 μg/kg wöchentlich oder 800 μg/kg alle zwei Wochen und unterstützen die Kombination von Tal + Dara für die Behandlung von RRMM. Die Sicherheit ist überschaubar und ohne überlappenden Toxizitäten.

Die Studienautoren berichten über aktualisierte Ergebnisse für beide RP2Ds von Tal + Dara in TRIMM-2 mit zusätzlichen Patienten und längerem FU.

Geeignete MM-Patienten (im Alter von ≥ 18 Jahren) hatten ≥ 3 vorherige Therapielinien (LOT; einschließlich eines PI und IMiD) erhalten oder waren gegenüber einem PI und einem IMiD doppelt refraktär und hätten innerhalb von 90 Tagen keine Anti-CD38-Therapie erhalten können.

Therapieschema:

  • Patienten erhielten Dara SC 1800 mg gemäß genehmigtem Schema
  • Tal (400 μg/kg wöchentlich oder 800 μg/kg Q2W) mit Step-up-Dosierung.
  • medianer FU: 4,0 Monate (0,4–16,3).

Baseline:

  • medianes Alter 65 Jahre (Bereich 47–81), 48 % weiblich.
  • Patienten erhielten einen Median von 5 vorherigen LOT (2-16);
  • 83 % waren Dreifach-Klassen-exponiert,
  • 61 % Pentadrug-exponiert,
  • 37 % Anti-BCMA-Nicht-CAR-T-exponiert
  • 4 % Anti-BCMA-CAR-T-exponiert.

Verträglichkeit :

  • 96 % mit ≥ 1 UE (gr. 3/4: 67 %).
  • häufigste berichtete UE (≥ 30 % in den tal + dara-Kohorten): CRS (65 %; alle gr 1/2; mediane Zeit bis zum Auftreten: 2 Tage; mediane Dauer: 2 Tage),
  • Dysgeusie (57 %), Thrombozytopenie (35 %; Gr. 3/4: 20 %), Anämie (39 %; Gr. 3/4: 20 %) und Mundtrockenheit (44 %).
  • Infektionen traten bei 50 % der Patienten auf (gr 3/4: 13 %).
  • Hauterkrankungen wurden bei 72 % der Patienten (gr. 3/4: 11 %) berichtet: Hautabschuppung bei 26 % (alle gr. 1/2) und Nagelerkrankungen bei 11 % (alle gr. 1/2).
  • Zwei ICANS-Ereignisse wurden in der 800 Q2W-Gruppe gemeldet (beide gr. 1 und innerhalb eines Tages behoben).
  • 3 Patienten mit Therapieabbruch wegen UE.

Behandlungsergebnisse:

  • Ansprechraten bei beiden RP2Ds konsistent, was ihre Äquivalenz unterstützt (vgl. Tabelle im Abstract).
  • mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen: in allen Dosierungskohorten 0,95 Monate (Bereich 0,9–9,7);
  • mediane Dauer des Ansprechens: nicht erreicht.

Eine Hochregulierung von CD38+/CD8+-T-Zellen und proinflammatorischen Zytokinen wurde mit Tal + Dara beobachtet, was die potenzielle Synergie der Kombination bei Patienten mit vorheriger Anti-CD38-Exposition unterstützt. Aktualisierte Ergebnisse werden in der Session präsentiert.

 

Dieses längere FU mit zusätzlichen Patienten zeigt eine vergleichbare Wirksamkeit und Sicherheit bei beiden RP2Ds, ohne neue Sicherheitssignale.  Dies stärkt das Nutzen-Risiko-Profil von Tal + Dara als neuartiger immuntherapiebasierter Ansatz für stark vorbehandelte Patienten mit RRMM.

EVALUATING TECLISTAMAB IN PATIENTS WITH RELAPSED/ REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA FOLLOWING EXPOSURE TO OTHER B-CELL MATURATION ANTIGEN (BCMA)-TARGETED AGENTS

Touzeau C. 06/11/22; 357048; S184

Teclistamab: Vorläufige Ergebnisse mit vielversprechender ORR und frühem Ansprechen

 

MajesTEC-1 ist eine offene Multikohorten-Phase-1/2-Studie zur Bewertung von Teclistamab beim RRMM mit ≥3 vorherigen Therapielinien (LOT). Eine Gesamtansprechrate (ORR) von 62,0 % bei Patienten ohne vorherige Anti-BCMA-Behandlung wurde bereits in einer gepoolten Analyse aus Phase-1- und Phase-2-Kohorte A bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,8 Monaten berichtet.

Die Autoren berichten über Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse von Teclistamab aus Kohorte C mit Patienten, die zuvor eine Anti-BCMA-Behandlung erhielten, einschließlich eines PI, IMiD, Anti-CD38-Antikörper und einer Anti-BCMA-Behandlung.

Therapieschema:

  • Die Patienten erhielten wöchentlich 1,5 mg/kg Teclistamab s.c. (Step-up-Dosen von 0,06 und 0,3 mg/kg).

Baseline:

  • 38 Patienten (Durchschnittsalter 63,5 Jahre [Bereich 32–82]; 63 % männlich) erhielten Teclistamab (Durchschnitt vor LOT 6 [ 3–14]).
  • 25 (66 %) Patienten waren refraktär gegenüber einer Anti-BCMA-Behandlung
  • 32 (84 %) waren refraktär gegenüber der letzten LOT.
  • Von 25 hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbaren Patienten erhielten 16 (64 %) zuvor ADC,
  • 11 (44 %) erhielten zuvor CAR-T
  • 2 Patienten erhielten beides.

Behandlungsergebnis:

  • ORR: 40 % (95 % KI, 21–61) medianes FU von 6,9 Monate (Bereich 0,7–8,7).
  • vollständiges Ansprechen oder besser: 5 Patienten (20 %).
  • ORR bei ADC-exponierten und CAR-T-exponierten Patienten: 38 % (95 % KI, 15–65) bzw. 45 % (95 % KI, 17–77).
  • Das Ansprechen war bei den meisten schnell, mit einer Vertiefung der Antworten im Laufe der Zeit bei 7 von 25 Patienten.
  • mediane Dauer des Ansprechens nicht erreicht,
  • mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen: 1,2 Monate (Bereich 0,2–4,9) und bis zum besten Anspreche:n 2,1 Monate (Bereich 1,1–5,7).

Verträglichkeit:

  • keine neuen Sicherheitsbedenken beobachtet,
  • Sicherheitsprofil mit dem von BMCA-tx-naiven Patienten vergleichbar.
  • Infektionen: 16 Patienten (42 %; Grad 3/4, 26 %).
  • häufigste UEs (n = 38): CRS (63 %; alle Grad 1/2;
  • mediane Zeit bis zum Einsetzen des CRS: 3 Tage [Bereich 2–6], Dauer des CRS: 2 Tage [Bereich 1–4]),
  • Thrombozytopenie (42 %; Grad 3/4, 29 %), Neutropenie (55 %; Grad 3/4, 50 %), Lymphopenie (40 %; Grad 3/4, 37 %) und Anämie (39 %; Grad 3/4 29 %),
  • ICANS Grad 3 wurde bei 1 Patient berichtet, der sich mit unterstützender Behandlung zurückbildete, Patient blieb in Behandlung.

Anti-Teclistamab-Ak wurden bei keinem Patienten nachgewiesen.

Baseline-BCMA-Expressionsniveaus waren vergleichbar mit denen, die bei BCMA-tx-naiven Patienten berichtet wurden.

Aktualisierte Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse werden für 40 Patienten in der Session präsentiert.

Diese vorläufigen Ergebnisse deuten auf eine vielversprechende ORR mit frühem Ansprechen hin, das sich im Laufe der Zeit vertieft. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die mit Anti-BCMA-Tx behandelt wurden, ein gut verträgliches Sicherheitsprofil beobachtet.

ATLAS, A PHASE 3 RANDOMIZED TRIAL OF CARFILZOMIB, LENALIDOMIDE, AND DEXAMETHASONE VERSUS LENALIDOMIDE ALONE AFTER STEM-CELL TRANSPLANT FOR MULTIPLE MYELOMA

Dytfeld D. 06/10/22; 357039; S175

MRD/risikoadaptierte erweiterte KRd-Behandlung nach ASZT: Möglicher neuer Behandlungsstandard

 

Die Autoren haben gezeigt, dass eine verlängerte Post-ASCT-Behandlung mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRd) nach KRd-Induktion die Tiefe und Dauer des Ansprechens verbesserte (Jasielec et al., Blood 2020). Dies deutet auf einen Nutzen der Post-ASCT-KRd-Therapie hin.

Sie berichten über die Ergebnisse von ATLAS, einer multizentrischen, internationalen, unverblindeten, randomisierten Phase-3-Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von KRD nach ASCT im Vergleich zur Erhaltungstherapie mit Lenalidomid (R) (NCT02659293).

Es wurden neu diagnostizierte MM-Patienten randomisiert, die eine Induktionstherapie für bis zu 12 gefolgt von einer einzelnen ASCT erhielten und innerhalb von 100 Tagen danach mindestens eine stabile Erkrankung erreichten.

Therapieschema:

  • Die Patienten erhielten entweder KRd oder R, stratifiziert nach Ansprechen nach der Transplantation (≥VGPR vs. 2 an den Tagen (D) 1,2,8,9,15,16 für 4 Zyklen (C), dann D1,2,15,16 ab C5; R 25 mg D1-21
  • Dexamethason 20 mg D1 ,8,15,22 in 28-Tage-Zyklen.
  • KRd-Patienten mit SR, die nach C6 die IMWG-definierte MRD-Negativität erreichten, deeskalierten die Therapie auf R allein nach C8 (KRd->R);
  • der Rest setzte KRd bis C36 fort, gefolgt von R allein bis zur Progression.
  • Zu R randomisierte Patienten erhielten Lenalidomid 10 mg C1-3 und dann 15 mg täglich.

Behandlungsergebnisse:

  • 180 Patienten wurden aufgenommen (R n = 87; KRd n = 93); Die Patienten-Merkmale in den KRd- und R-Armen waren ausgeglichen:
  • mediane Alter (58 vs. 59 Jahre),
  • ≥ VGPR (88 % vs. 92 %)
  • HR (23 % vs. 21 %)
  • Nach 6 Zyklen erreichten 47 % der Patienten im KRd-Arm und 29 % im R-Arm MRD-Negativität (p = 0,017).
  • 34 KRd-Patienten, die für eine Deeskalation in Frage kamen, wurden nach C8 auf R allein umgestellt und wurden im KRd-Arm pro Intention-to-treat analysiert.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33,8 Monaten hatten 23 Patienten (25 %) auf dem KRd-Arm und 38 Patienten (44 %) auf dem R-Arm eine Progression;
  • geschätztes medianes PFS: 59,0 Monate für KRd vs. 41,4 Monate für R (Hazard Ratio 0,56, Logrank p = 0,026).
  • Beim Cutoff lebten 90 % der KRd- und 87 % der R-Patienten;

Verträglichkeit:

  • keine behandlungsbedingten Todesfälle.
  • Toxizitäten aller Grade zwischen den Armen generell vergleichbar.
  • häufigste Nebenwirkungen Grad 3+ und solche von besonderem Interesse:
  • Neutropenie (KRd 47 %; R 59 %),
  • Thrombozytopenie (KRd 13 %; R 7 %),
  • Infektionen (KRd 15 %; R 6 %),
  • kardiovaskuläre Toxizitäten (KRd 4 %, R 5 %)
  • sekundäre Malignome (KRd 2, R 2).

Dies ist die erste randomisierte Phase-3-Studie mit verlängerter KRd-Therapie nach der Transplantation, die ein überlegenes PFS im Vergleich zur R-Erhaltung zeigt. Aus diesem Grund erachten die Studienautoren die MRD/risikoadaptierte erweiterte KRd-Behandlung nach ASZT als möglichen neuen Behandlungsstandard.

DARATUMUMAB CARFILZOMIB LENALIDOMIDE AND DEXAMETHASONE AS INDUCTION THERAPY IN HIGH-RISK TRANSPLANT ELIGIBLE NEWLY DIAGNOSED MYELOMA PATIENTS, RESULTS OF THE PHASE 2 STUDY IFM 2018-04

Dara-KRD als Induktion vor ASCT: Sicher und mit tiefem Ansprechen bei TE NDMM mit hohem zytogenetischem Risiko.

 

Eine Hochrisiko (HR)-Zytogenetik ist mit einem schlechten Ergebnis bei für eine Transplantation in Frage kommenden (TE) neu diagnostiziertem Myelom und multiplem Myelom (NDMM) verbunden. Die Triplett-Kombination Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRD) plus Transplantation zeigte eine hohe Wirksamkeit mit einem günstigen Sicherheitsprofil bei TE-NDMM (FORTE). Die Ergänzung mit Daratumumab (Dara) zur Erstlinientherapie verbesserte auch die Ansprechrate und das PFS bei TE-NDMM (CASSIOPEIA,GRIFFIN). Die Doppeltransplantation verbesserte zudem das Ergebnis von HR TE NDMM (EMN02, STAMINA).

Die Phase-2-Studie 2018-04 der Intergroupe Francophone du Myelome (IFM) evaluiert eine intensive Strategie mit Dara-KRD-Induktion und -Konsolidierung plus Doppeltransplantation bei HR TE NDMM (NCT03606577) mit Vorhandensein von del17p, t(4;14) und/oder t(14;16). Die Behandlungsstrategie umfasst:

  • Dara-KRD-Induktion (6 Zyklen), autologe Stammzelltransplantation (ASCT), Dara-KRD-Konsolidierung (4 Zyklen), zweite ASCT, Dara-Lenalidomid-Erhaltung.

Der primäre Endpunkt war die Durchführbarkeit dieser intensiven Strategie. Die Autoren berichten über die Wirksamkeits- und Sicherheitsanalyse der Dara-KRD-Induktion bei 50 Patienten.

Baseline:

  • Durchschnittsalter: 57 (38–65).
  • ISS-Stadium 3 bei 12 (24 %) Patienten vorhanden.
  • alle Patienten mit zytogenetischem HR, einschließlich 17p-Deletion (n = 20, 40 %), t (4; 14) (n = 26, 52 %) oder t (14; 16) (n = 10, 20 %).
  • 46 Patienten schlossen die Dara-KRD-Induktion ab.
  • Zwei Patienten mit Behandlungsabbruch wegen schwerer unerwünschter Ereignisse (COVID-19-Infektion, n=1; arzneimittelinduzierte Hepatitis, n=1)
  • 2 Patienten mit Behandlungsabbruch wegen Krankheitsprogression.

Verträglichkeit:

  • Mit der Behandlung in Zusammenhang stehende Nebenwirkungen Grad 3-4 (> 5 % der Patienten): Neutropenie (38 %), Anämie (14 %), Thrombozytopenie (8 %), Infektion (6 %), Niereninsuffizienz (6 %) und tiefe Venen Thrombose (6 %).
  • Bei zwei Patienten (6 %) Versagen der Stammzellenentnahme.

Behandlungsergebnisse:

  • Gesamtansprechrate: 96 %, davon 92 % > sehr gutes partielles Ansprechen.
  • Unter 37/46 auswertbaren Patienten nach der Induktion betrug die Negativitätsrate der minimalen Resterkrankung (NGS, 10-5) 62 %.

Dara-KRD als Induktion vor der ASCT ist sicher und ermöglicht ein tiefes Ansprechen bei TE NDMM-Patienten mit zytogenetischem Profil mit hohem Risiko.

 

EVALUATING SERUM FREE LIGHT CHAIN RATIO AS A BIOMARKER FOR MULTIPLE MYELOMA

Akhlaghi T. 06/10/22; 357041; S177

FLC-Verhältnis ≥ 100: Auch andere Hochrisikomerkmale als Behandlungskriterium berücksichtigen

 

Ziel der vorliegenden Studie war die Bewertung des Progressionsrisikos bei Patienten mit schwelendem MM (SM und einem FLC-Verhältnis ≥ 100.

Die Autoren führten eine retrospektive Analyse von Patienten durch, bei denen SMM diagnostiziert wurde. Insgesamt wurden 438 Patienten in die Studie aufgenommen, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52 Monaten.

Während alle Patienten mit FLC ≥ 100 (n = 66) erhöhte FLC-Spiegel aufwiesen,

hatten 35 (53 %) eine Beteiligungs-FLC-Konzentration > 100 mg/l.

  • Gemäß den aktuellen diagnostischen Kriterien schlossen die Autoren nur Patienten mit einer beteiligten FLC-Konzentration > 100 mg/L in die Gruppe mit FLC-Verhältnis ≥ 100 ein und fanden eine mediane TTP von 31 Monaten (95 % Konfidenzintervall [KI] 16–59 Monate) und eine 2 -Jahres-Progressionsrate von 49 % (CI 28–63 %).
  • In einer Sensitivitätsanalyse, die alle 66 Fälle mit einem FLC-Verhältnis ≥ 100 (unabhängig von der beteiligten FLC-Konzentration) umfasste, stellten die Autoren fest, dass die mediane TTP 41 Monate (KI 30–72 Monate) betrug, verglichen mit 101 Monaten für diejenigen mit einem FLC-Verhältnis < 100 (KI 78–127 Monate; p < 0,0001).
  • Darüber hinaus betrug das Progressionsrisiko innerhalb von 2 Jahren 35 % (KI 22–46 %) im Vergleich zu 18 % (KI 14–23 %; p < 0,0001) bei Patienten mit einem FLC-Verhältnis < 100.
  • Bemerkenswert ist, dass 22 Patienten mit einem FLC-Verhältnis ≥ 100 für > 4 Jahre abwartend überwacht wurden, von denen 12 Patienten FLC-Werte > 100 mg/l aufwiesen.
  • Zehn Patienten (7 mit beteiligtem FLC-Spiegel > 100 mg/l) wurden über einen Zeitraum von 4 bis 8,5 Jahren beobachtet, bevor es schließlich zu einer Progression kam,
  • und 12 Patienten (5 mit einem beteiligten FLC-Spiegel > 100 mg/l) wurden zwischen 4 und 8 Jahren nachbeobachtet 8 Jahre und progredierten in dieser Zeit nicht.

Während ein FLC-Verhältnis von ≥ 100 bei Patienten mit SMM mit einem hohen Progressionsrisiko verbunden ist, lässt es kein unmittelbar bevorstehendes Progressionsrisiko vermuten, definiert von der IMWG als mediane TTP von 12 Monaten und einer 2-Jahres-Progressionsrate von mindestens 80 %. Im Gegensatz dazu können ausgewählte Patienten mit einem FLC-Verhältnis ≥ 100 nach Ansicht der Autoren über viele Jahre hinweg ohne Progression beobachtet werden. Einige können trotz langfristiger Nachsorge nie progredieren. Diese Ergebnisse legen für die Autoren nahe, dass bei Patienten, bei denen ein FLC-Verhältnis ≥ 100 das einzige myelomdefinierende Ereignis ist, andere Hochrisikomerkmale sowie die Entwicklung von FLCs im Laufe der Zeit bei der Entscheidung, einen Patienten mit der Behandlung zu beginnen, berücksichtigt werden sollten.

SAFETY & EFFICACY OF BELANTAMAB MAFODOTIN IN COMBINATION WITH RD IN NEWLY DIAGNOSED, TRANSPLANT INELIGIBLE MULTIPLE MYELOMA PATIENTS, A PHASE 1/2 STUDY BY THE HELLENIC SOCIETY OF HEMATOLOGY

Belantamab Mafodotin plus Rd alle 2 Monate beim TI NDMM: Schnelle und tiefe hämatologische Reaktionen

 

Das auf BCMA abzielende multimodale Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Belantamab Mafodotin (Belamaf) hat Wirksamkeit und Verträglichkeit bei vorbehandelten Patienten mit RRMM gezeigt. Bei Patienten, die gegenüber immunmodulatorischen Medikamenten, Proteasom-Inhibitoren und Anti-CD38 refraktär waren, induzierten Belamaf plus Pomalidomid und Dexamethason eine sehr gute VGPR oder besser von 69,2 % und ein medianes PFS von 16,2 Monaten (Trudel S, ASH 2021). Es gibt Präklinische Hinweise, dass Belamaf plus Lenalidomid die Antimyelom-Aktivität ohne überlappende Toxizitäten verstärkt. Ziel der vorliegenden prospektiven, offenen, zweiteiligen BelaRd-Studie der Phase 1/2 (NCT04808037) war die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Belamaf plus Lenalidomid und Dexamethason (Rd) bei Patienten, die für eine Transplantation nicht in Frage kommen (TI) mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom (NDMM).

Therapieschema:

  • Teil 1 (Dosisauswahl) bewertet die Sicherheit/Verträglichkeit von 3 Belamaf-Dosen (2,5, 1,9 und 1,4 mg/kg an Tag 1 jedes zweiten 28-Tage-Zyklus) plus Rd (jedes Dosisschema wird einer Kohorte von 6 Patienten verabreicht) über ≥4 Wochen Follow-up;
  • Anschließend werden weitere 6 Patienten in jede Dosiskohorte aufgenommen, um die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) festzulegen.
  • Teil 2 (Dosiserweiterung) bewertet die Sicherheit und klinische Aktivität von belamaf RP2D plus Rd bei 30 zusätzlichen Patienten.

Diese deskriptive Analyse präsentiert die Sicherheitsdaten für alle Teil-1-Patienten und die Wirksamkeitsdaten für alle Teil-1-Patienten mit ≥2 Wirksamkeitsbewertungen nach Baseline zum Stichtag (14.01.2022).

Von 36 eingeschlossenen Patienten setzten 35 (97,2 %) die Studienbehandlung bis zum Stichtag fort, und 1 (2,8 %) war aufgrund eines nicht mit Belamaf zusammenhängenden unerwünschten Ereignisses (UE) gestorben.

Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 72,5 Jahre (Bereich 64,0–86,0).

Von Patienten mit verfügbaren Daten (30 [83,3 %]) waren Patienten aufgrund des überarbeiteten Internationalen Staging-Systems 6 in den folgenden Stadien

  • I: 6 [20,0 %],
  • II: 21 [70,0 %]
  • III: 3 [10,0 %]
  • 3 (10,0 %) mit Hochrisiko-Zytogenetik (d. h. del17p13, t(4;14), t[14;16]).

Die mediane Therapiedauer betrug 4,2 Monate (Bereich 0,5–11,9) und die mediane Anzahl der erreichten Zyklen betrug 5,0 (Bereich 1,0–11,0).

Verträglichkeit:

  • Zweiundzwanzig (61,1 %) Patienten erlitten mindestens einen Schweregrad (Gr) 3–4 AE.
  • Ein Patient (2,8 %) erlitt ein AE der Gr. 5 (Pneumonie), die nichts mit Belamaf zu tun hatte. Die häufigsten (≥ 10,0 % der Pkt.) Gr. 3–4 UE waren Müdigkeit (13 [36,1 %] Pkt.), verminderte Sehschärfe (6 [16,7 %] Pkt.) und Hautausschlag (5 [13,9 %] Pkt.).
  • Gr 3–4 Thrombozytopenien und Infektionen wurden nicht gemeldet, ebenso wie infusionsbedingte Gr-Reaktionen (vgl. Tabelle im Abstract).
  • Patienten mit Gr. 1–2 Augensymptomen 27 (75,0 %), verringerter Sehschärfe 21 (58,3 %) und Keratopathie 18 (50,0 %).
  • Patienten mit Gr. 3–4 Augensymptomen 0 (0,0 %), verringerter Sehschärfe 5 (13,9 %) und Keratopathie 0 (0,0 %).
  • Von allen Patienten waren 28 (77,8 %) hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar (vgl. Tabelle im Abstract).

Behandlungsergebnisse:

  • medianer FU: 4,2 Monate (0,5–11,9),
  • Gesamtansprechrate 96,4 % (27/28 Patienten),
  • komplettes Ansprechen: 14,3 % (4/28 Patienten),
  • VGPR: 35,7 % (10/ 28 Patienten),
  • partielles Ansprechen: 46,4 % (13/28 Patienten),
  • es gab keine Krankheitsprogression.
  • Von den Patienten, die VGPR erreichten, hatten 6/10 (60,0 %) einen negativen Status bei der Serum/Urin-Immunfixationselektrophorese.
  • mediane Zeit bis zur PR oder besser: 1,0 Monat (Bereich 0,9–2,0).

Bei Patienten mit TI NDMM zeigte Belamaf alle 2 Monate plus Rd ein verbessertes Sicherheitsprofil, insbesondere bei niedrigeren Dosierungen. Es wurden schnelle und tiefe hämatologische Reaktionen beobachtet.

RANDOMIZED COMPARISON BETWEEN KRD AND KTD INDUCTION, FOLLOWED BY K MAINTENANCE OR OBSERVATION IN TRANSPLANT NON-ELIGIBLE PATIENTS WITH NDMM (AGMT-MM02 TRIAL)

Ludwig H. 06/10/22; 357043; S179

Revlimid oder Thalidomid  als Kombinationspartner?

 

Auf Carfilzomib (K) basierende Kombinationen haben sich laut den Studienautoren als wirksame Erstlinien- und Rückfalltherapien bei Patienten mit multiplem Myelom (MM) etabliert. In dieser randomisierten Phase-II-Studie untersuchten die Autoren die Auswirkung von entweder Revlimid (R) oder Thalidomid (T) als Kombinationspartner für K und Dexamethason (KRd oder KTd) auf das Ergebnis bei Patienten mit NDMM, die nicht für eine autologe Transplantation in Frage kamen (TN). Außerdem bewerteten sie die Rolle einer einjährigen K-Erhaltungstherapie im Vergleich zur Beobachtung.

Baseline:

  • 122 Patienten wurden eingeschrieben (ITT-Population),
  • Durchschnittsalter: 75 Jahre,
  • ISS-Stadium I/II/III: 29 (23,8 %)/48 (39,3 %)/45 (36,9 %),
  • ECOG-Stadium 0/1: 64 (52,5 %)/58 (47,5 %).
  • t(4;14) ± del17p wurde bei 15 (16,3 %) von 92 Patienten mit verfügbaren Ergebnissen festgestellt.

Die Patienten wurden randomisiert 9 Zyklen mit KRd oder KTd unterzogen,

und 107 Patienten erhielten mindestens einen vollständigen Zyklus.

Das genaue Therapieschema ist bei NCT02891811 aufgeführt

Behandlungsergebnisse:

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 25,3 Monate,

15 Patienten brachen die Therapie innerhalb des ersten Zyklus aufgrund einer Entscheidung des Patienten (3) oder des Prüfarztes (1), UE/Toxizität (8), Tod oder fortschreitender Erkrankung (2) oder aus anderen Gründen (1) ab.

  • Die Gesamtansprechrate betrug 91,3 % in der gesamten Gruppe mit verfügbaren Daten (n=115).
  • Die Ergebnisse für sCR, CR, VGPR, PR und ORR für KRd und KTd waren bei beiden Gruppen ähnlich (7,3 %/10,0 %, 27,3 %/33,3 %, 38,2 %/35,0 %, 14,5/16,7 %, 87,3 %/95,0 %).
  • geringes Ansprechen: 4 (3,5 %),
  • stabile Erkrankung: 5 (4,3 %)
  • Progression: 1 (0,8 %).
  • PFS (Median 26,9 und 23,5 Monate, p=0,832) und OS (nicht erreicht vs. 52,2 Monate, p=0,398) waren in der KRd- bzw. KTd-Gruppe ähnlich.
  • Die OS-Rate nach 36 Monaten betrug in beiden Gruppen 82 %.
  • MRD-Tests wurden bei 57 Patienten zum Zeitpunkt der CR/VGPR durchgeführt.
  • Davon waren 43,9 % (20,5 % der ITT-Gruppe) Patienten MRDneg.
  • PFS war signifikant länger bei MRDneg vs. MRDpos Patienten (p=0,003).
  • 76 Patienten wurden randomisiert einer K-Erhaltungstherapie oder Beobachtung zugeteilt.
  • Das mediane PFS war bei den Patienten mit K-Erhaltungsbehandlung numerisch höher (Median 33,0 vs. 24,0, p = 0,714), aber der Unterschied war statistisch nicht signifikant.
  • Die Daten zum OS sind noch nicht ausgereift (nur 9 Ereignisse).

Verträglichkeit:

  • Hämatologische UE vom Grad 3/4 waren Anämie (4,1 %), Leukopenie (0,8 %), Thrombozytopenie (7,4 %),
  • nicht-hämatologische UE vom Grad 3/4 Infektionen (20,5 %), gastrointestinale Störungen (7,4 %) und Bluthochdruck waren (7,4 %), Nieren- und Herzinsuffizienz/-versagen (6,6 % bzw. 8,2 %).

Die Daten der Autoren zeigen eine ähnlich hohe Wirksamkeit von KRd und KTd bei älteren NTE-NDMM-Patienten, ohne Unterschied in ORR (KRd und KTd, 87,3 % bzw. 95 %), PFS und OS. Die OS nach 3 Jahren betrug 82 %. Das mediane PFS war bei MRDneg-Patienten signifikant länger. PFS war numerisch, aber nicht statistisch länger bei Patienten mit K-Erhaltung vs. Beobachtung. Die Behandlung war mit einem akzeptablen Toleranzprofil verbunden.

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