Diagnostics and treatment of MDS

Presentation during EHA2022: All Oral presentations will be presented between Friday, June 10 and Sunday, June 12 and will be accessible for on-demand viewing from Monday, June 20 until Monday, August 15, 2022 on the Congress platform.

  • INTEGRATED GENETIC DIAGNOSTICS OF PATIENTS WITH EARLY ONSET OF DE NOVO MYELODYSPLASTIC SYNDROMES.
  • MAGROLIMAB IN COMBINATION WITH AZACITIDINE FOR PATIENTS WITH UNTREATED HIGHER-RISK MYELODYSPLASTIC SYNDROMES (HR MDS), 5F9005 PHASE 1B STUDY RESULTS
  • PREDICTION OF RELAPSE AFTER ALLOGENEIC STEM CELL TRANSPLANTATION USING INDIVIDUALIZED MEASURABLE RESIDUAL DISEASE MARKERS, THE PROSPECTIVE NORDIC STUDY NMDSG14B
  • ERYTHROPOIETIN STIMULATION AGENTS SIGNIFICANTLY IMPROVES OUTCOME IN LOWER RISK MDS.
  • CLINICAL AND MOLECULAR MARKERS FOR PREDICTING RESPONSE TO ROMIPLOSTIM TREATMENT IN LOWER-RISK MYELODYSPLASTIC SYNDROMES

INTEGRATED GENETIC DIAGNOSTICS OF PATIENTS WITH EARLY ONSET OF DE NOVO MYELODYSPLASTIC SYNDROMES.

Genetisches Substrat einer bestimmten Untergruppe von 30 MDS-Fälle vollständig charakterisiert

 

Die Autoren haben eine integrierte Diagnostik zur Definition des zytogenetischen Profils und WES zur Untersuchung einer möglichen GM-Prädisposition einer Kohorte von 30 de novo MDS-Patienten mit einem ungewöhnlich jungen Alter bei Krankheitsbeginn (≤55 Jahre) eingeführt. Dem Standard-Karyotyp (SK) wurde parallel eine Low-Coverage-Gesamtgenomsequenzierung (lc-WGS) auf plasmazellfreier DNA (cf-DNA) als nicht-invasiver Screening-Test zum Nachweis struktureller Chromosomenanomalien unterzogen.

Mittels der integrierten Diagnostik, definiert als die Konvergenz diagnostischer Techniken mit fortschrittlicher Informationstechnologie (WES, t-NGS, lc-WGS), war es als den Autoren als Prinzipien-Nachweis möglich, das genetische Substrat einer bestimmten Untergruppe von 30 MDS-Fälle vollständig zu charakterisieren. Sie haben auch gezeigt, dass lc-WGS von Plasma-cf-DNA eine ausgezeichnete Empfindlichkeit aufweist. Sie ermöglicht es, regelmäßige zytogenetische Auswertungen bei MDS-Patienten nicht invasiv durchzuführen. Die Autoren konnten zeigen, dass durch die Verwendung von WES in 57 % der Fälle GM-Veränderungen in einer kleinen Kohorte von „jungen“ nicht-syndromalen MDS-Patienten nachgewiesen wurden, ein unerwartet hoher Anteil.

MAGROLIMAB IN COMBINATION WITH AZACITIDINE FOR PATIENTS WITH UNTREATED HIGHER-RISK MYELODYSPLASTIC SYNDROMES (HR MDS), 5F9005 PHASE 1B STUDY RESULTS

Kombination Magrolimab + AZA beim unbehandeltem HR-MDS: Vielversprechende Wirksamkeit

 

Der monoklonale Antikörper Magrolimab ist ein monoklonaler Antikörper blockiert CD47, ein „Don’t eat me“-Signal, das auf Krebszellen überexprimiert wird. Die CD47-Blockade induziert eine Makrophagen-vermittelte Phagozytose von Tumorzellen und ist synergistisch mit Azacitidin (AZA) bei der Hochregulierung von „Eat Me“-Signalen.

Die Autoren legen einen Bericht vor zu den endgültigen Sicherheits-/Verträglichkeits- und Wirksamkeitsdaten aus einer Phase-1b-Studie mit Magrolimab + AZA bei Patienten mit unbehandeltem HR-MDS (NCT03248479).

Therapieschema:

  • Die Patienten erhielten Magrolimab i.v. als Anfangsdosis (1 mg/kg), gefolgt von einer Steigerung auf 30 mg/l kg QW oder Q2W Erhaltungsdosis.
  • AZA 75 mg/m2 wurde IV oder SC an den Tagen 1-7 jedes 28-tägigen Zyklus verabreicht.
  • Die mittlere Anzahl der Zyklen betrug 6 (Bereich 1-27).
  • Primäre Endpunkte waren Sicherheit/Verträglichkeit und Rate der vollständigen Remission (CR).

Insgesamt wurden 95 Patienten (Durchschnittsalter 69 Jahre [Bereich: 28–91 Jahre]) behandelt:

  • Das IPSS-R-Risiko war bei 27 %, 52 % und 21 % der Patienten mittel, hoch oder sehr hoch. MDS war bei 22 % der Patienten therapiebedingt;
  • 26 % hatten eine TP53-Mutation
  • 62 % hatten eine risikoarme Zytogenetik.

Verträglichkeit:

  • häufigste behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs): Verstopfung (68 %), Thrombozytopenie (55 %), Anämie (52 %), Neutropenie (47 %), Übelkeit (46 %) und Durchfall (44 %).
  • häufigste TEAEs Grad ¾: Anämie (47 %), Neutropenie (46 %), Thrombozytopenie (46 %), verminderte Leukozyten (30 %).
  • Sechs Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.
  • Die 60-Tage-Sterblichkeitsrate betrug 2 %.
  • mittlere Hämoglobinveränderung gegenüber dem Ausgangswert (BL) bei der ersten Probe nach der Verabreichung: –0,7 g/dl (Bereich –3,1 bis 2,4 g/dl).

Behandlungsergebnisse:

  • CR & OR: 33 % bzw. 75 %, wobei 31 % der OR-evaluierbaren Patienten mit abnormaler Zytogenetik bei BL eine zytogenetische CR aufwiesen.
  • mediane Zeit bis zum ersten OR: 1,9 Monate
  • Dauer der CR (DCR): 9,8 Monate
  • Dauer der OR: 1,9 Monate
  • PFS: 11,6 Monate.
  • Die Gesamtüberlebensraten (OS) nach 12 und 24 Monaten betrugen 75 % bzw. 52 %;
  • das mediane OS wurde nicht erreicht (NR) mit 17,1 Monaten FU (vgl. Abbildung im Abstract).
  • Patienten, die mit sequenzieller Sequenzierung des gesamten Exoms mit einem Variant Allele Frequency (VAF)-Grenzwert von 5 % bewertet wurden, hatten alle 3 mit TP53-Mutation, die eine CR erreichten, TP53-VAF < 5 % bis Zyklus 5, Tag 1.
  • Günstige Ergebnisse wurden sowohl in Patienten mit TP53-Mutation (CR-Rate 40 %; medianes OS 16,3 Monate) und
  • Wildtyp-TP53 (CR-Rate 31 %; medianes OS, NR) erzielt (vgl. Tabelle im Abstract).

Magrolimab + AZA wurde bei Patienten mit unbehandeltem HR-MDS, einschließlich Patienten mit TP53-mutierter und -Wildtyp-Erkrankung laut den Studienautoren gut vertragen. Die Kombination zeigte eine vielversprechende Wirksamkeit. Derzeit läuft eine Phase-3-Studie mit Magrolimab/Placebo + AZA (ENHANCE: NCT04313881) läuft.

PREDICTION OF RELAPSE AFTER ALLOGENEIC STEM CELL TRANSPLANTATION USING INDIVIDUALIZED MEASURABLE RESIDUAL DISEASE MARKERS, THE PROSPECTIVE NORDIC STUDY NMDSG14B

Hochfunktional personalisierte MRD-Pipeline auf der Grundlage patientenspezifischer Mutationen: Hohe Sensitivität zur Vorhersage von Rezidiven und Rezidiv freiem OS

 

Die Früherkennung eines drohenden Rückfalls nach allogener Stammzelltransplantation (HCT) beim MDS würde eine vorbeugende Behandlung ermöglichen und möglicherweise das Rückfallrisiko verringern. Allerdings fehlen empfindlicher Marker für eine messbare Resterkrankung (MRD). Die Autoren haben eine Pipeline entwickelt, in der patientenspezifische Mutationen, die durch ein myeloides Next-Generation-Sequencing (NGS)-Panel bestimmt wurden, mithilfe von digitaler Tröpfchen-PCR (ddPCR) verfolgt werden. Ziel der vorliegenden prospektiven Studie (NCT02872662) war die Bewertung, ob der personalisierte MRD-Nachweis durch ddPCR einen klinischen Rückfall früher vorhersagen kann als herkömmliche Methoden.

Es wurden Patienten mit MDS, MDS/MPN oder MDS-AML mit < 30 % Markblasten aufgenommen, die sich einer HCT unterziehen und es wurden 2 Jahre lang jeden dritten Monat nach der HCT serielle Knochenmarksproben (BM) entnommen. Periphere Blutproben (PB) wurden monatlich gesammelt.

Die Autoren haben zwischen 2016 und 2020 286 Patienten gescreent, von denen 20 hauptsächlich aufgrund fehlender genetischer Aberration oder fehlender HCT ausgeschlossen wurden.

  • 266 Patienten aus 12 HCT-Zentren wurden eingeschlossen.
  • Durchschnittsalter betrug 64 (18-78) Jahre
  • 59 % waren männlich.
  • Das NGS-Screening des myeloischen Panels identifizierte einen Median von 2 (0-9) Mutationen.
  • häufigste Mutationen waren TET2 (n=85), ASXL1 (n=73) und SRSF2 (n=59).

Behandlungsergebnisse:

  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 886 (4–1934) Tage.
  • 60 Patienten erlitten nach einem Median von 189 (53–1281) Tagen einen Rückfall
  • 46 starben aufgrund von Mortalität ohne Rückfall nach einem Median von 121 (4–1036) Tagen.
  • restliche Patienten (n=160) nach einem medianen FU von 1053 (479–1934) Tagen in kontinuierlicher vollständiger Remission (CCR).
  • geschätztes 1- und 2-jähriges OS: 79 % bzw. 71 %,
  • geschätztes 1- und 2-jähriges RFS: 75 % bzw. 66 %.

MRD-Ergebnisse:

  • MRD-Daten fehlten bei 46 Patienten; keine Post-HCT-Proben verfügbar (n=15), keine Mutation nachgewiesen (n=14) und Schwierigkeiten beim Design von ddPCR-Primern (n=11).
  • 221 Patienten standen für die MRD-Analyse mit einer mittleren Anzahl von 4 (0-13) und 5 (0-23) Proben von BM bzw. PB zur Verfügung.
  • Von 53 klinischen Schüben mit verfügbaren MRD-Ergebnissen ging 42 eine pos-MRD voraus (> 0,1 %) mit einem Median von 70 (Bereich 20–425) Tagen zwischen dem ersten pos-MRD und dem klinischen Schub.
  • Von den 11 verbleibenden Patienten wurden 8 unzureichend beprobt, mit einer medianen Zeit von 189 (82-397) Tagen zwischen der letzten Probenentnahme und dem klinischen Rückfall.
  • Ein Patient hatte nur ein extramedulläres Rezidiv.
  • Von 31 Patienten, die ohne Rückfall starben, waren 19 durchgehend MRD negativ,
  • 5 während der ersten 100 Tage grenzwertig positiv (MRD > 0,1 % und < 0,5 %), aber danach negativ.
  • Vier MRD+-Patienten starben ohne klinischen Rückfall.
  • Drei Patienten waren anfänglich MRD+, wurden aber negativ, alle hatten eine chronische GVHD (cGVHD).
  • Von 136 CCR-Patienten waren 94 durchgehend MRD neg;
  • 26 grenzwertig pos (MRD > 0,1 % und < 0,5 %) während der ersten 100 Tage, gefolgt von negativen Proben;
  • 16 MRD-positiv (entweder > 0,5 % während der ersten 100 Tage oder > 0,1 % nach 100 Tagen), davon 10 mit Übergang von positiven zu negativen Proben (alle mit cGVHD);
  • 1 Patient wegen mittels FISH festgestelltem molekularem Rückfall behandelt,
  • 5 Patienten zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung MRD-positiv.
  • Als zeitabhängige Kovariate verwendete MRD war negativ mit RFS assoziiert (HR 7,1, p < 0,01).
  • Die geschätzte kumulative Inzidenz von Rückfällen und Mortalität ohne Rückfälle 2 Jahre nach pos MRD betrug 60 % bzw. 7 % (vgl. Abbildung im Abstract).

Die Autoren zeigen, dass die hochfunktionale personalisierte MRD-Pipeline auf der Grundlage patientenspezifischer Mutationen eine hohe Sensitivität zur Vorhersage von Rückfällen und rückfallfreiem Überleben aufweist.

ERYTHROPOIETIN STIMULATION AGENTS SIGNIFICANTLY IMPROVES OUTCOME IN LOWER RISK MDS.

Garelius H., et al. Jun 12, 2022; 357032; S168

ESA-Behandlung, falls erforderlich, früh beginnen

 

Das EUMDS-Register startete 2008 als prospektive, nicht-interventionelle Längsschnittstudie, in die neu diagnostizierte Patienten mit IPSS-MDS der Stufe 1 aus 16 europäischen Ländern und Israel aufgenommen wurden.In der vorliegenden Analyse wollten die Autoren sehen, wie sich die Behandlung mit oder ohne Erythropoietin-stimulierende Wirkstoffe (ESAs) und/oder Erythrozytentransfusionen (RBCT) auf das Gesamtüberleben (OS) und die Lebensqualität (QoL) auswirkt.

  • Das Patientenmanagement wurde alle 6 Monate („Besuch“) elektronisch in einer zentralen Datenbank erfasst, einschließlich Behandlung, Transfusionen, Blutwerten (Hb unter 10 g/dl) und gesundheitsbezogener Lebensqualität (HRQoL) unter Verwendung des EQ-5D 3-Level-Index und der visuellen Analogskala (VAS ).

Von 2562 bis November 2021 registrierten Patienten wurden 2448 vor Juli 2019 diagnostiziert und in die Analyse eingeschlossen; diese Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt:

  • ESA-unbehandelt (n=1265)
  • ESA-behandelt (n=1183).

Patienten, deren Hb über 10 g/dl blieb, wurden ausgeschlossen, wobei 529 unbehandelte Patienten und 749 mit ESA behandelte Patienten zurückblieben;

Nach Anwendung des Propensity-Score-Matchings ergaben sich zwei vergleichbare Gruppen:

  • ESA-unbehandelt (n = 426)
  • ESA-behandelt (n = 742).
  • medianes OS vom Erreichen der Eignungskriterien in der mit ESA behandelten vs. unbehandelten Gruppe betrug 44,9 bzw. 34,8 Monate (vgl. Abb. 1a im Abstract), was der mit ESA behandelten Gruppe einen klaren Überlebensvorteil verschafft. (p<0,003).
  • In der mit ESA behandelten Gruppe war das OS bei denjenigen schlechter, die vor Beginn der ESA transfundiert worden waren (Abstract, 1b, p < 0,001).

Abb. 1c im Abstract zeigt die Anzahl der Patienten bei jedem Besuch, die mit Transfusionen oder ESA behandelt wurden;

  • 647/1278 hatten beides bei Besuch 1 nicht erhalten, die Abbildung zeigt den „Fluss“ der Patienten nach Behandlung für die ersten 6 Besuche.
  • HRQoL wurde für die 695 Patienten untersucht, die sowohl bei Besuch 1 als auch 2 bis Besuch 6 einen Fragebogen ausgefüllt hatten;
  • Unterschiede wurden durch die Behandlung gesehen (Abstract, Abb. 1d).
  • Patienten, die keine Behandlung erhalten hatten, berichteten im Durchschnitt über die höchste mittlere HRQoL,
  • im Gegensatz dazu hatten Patienten mit RBCT die niedrigste (p < 0,001).

Diese nach Ansicht der Autoren einzigartige große prospektive Registerstudie zeigt deutlich einen signifikanten Überlebensvorteil für MDS-Patienten mit niedrigerem Risiko, die bei Beginn der Anämie (Hb <10 g/dL), aber vor Beginn der Transfusionstherapie einer ESA-Behandlung ausgesetzt waren. Dies unterstützt nachdrücklich die Empfehlungen, die ESA-Behandlung früh zu beginnen. Die Wirkung auf Patienten mit frühem Transfusionsbedarf rechtfertigt für die Autoren weitere Studien. Darüber hinaus ist die ESA-Exposition mit einer aufrechterhaltenen QoL verbunden, während die RBCT-Entwicklung mit oder ohne ESA-Exposition mit einer signifikanten Verschlechterung der QoL verbunden ist.

 

CLINICAL AND MOLECULAR MARKERS FOR PREDICTING RESPONSE TO ROMIPLOSTIM TREATMENT IN LOWER-RISK MYELODYSPLASTIC SYNDROMES

Sophie Kubasch A., et al. Jun 12, 2022; 357033; S169

Romiplostin: Wirksamkeit und Gesamtsicherheit in Untergruppe von LR-MDS-Patienten mit Thrombozytopenie bestätigt

 

Die prospektive multizentrische Phase-2-Studie EUROPE (NCT02335268) untersuchte den Vorhersagewert von Biomarkern wie endogenen TPO-Spiegeln, PTE und molekularen Markern für die klinische Wirksamkeit einer ROM-Einzelwirkstoffbehandlung innerhalb des Netzwerks der „European Myelodysplastic Syndromes Cooperative Group“ (EMSCO).

  • Patienten mit niedrigem oder intermediärem IPSS-1-Risiko kamen in Frage, wenn die Anzahl der Knochenmarkblasten zu Studienbeginn < 5 % (zentrale Morphologie) und die Thrombozytenzahl ≤ 30 Gpt/l oder ≤ 50 Gpt/l im Falle einer Blutungsanamnese betrug.

Gemäß einem zuvor veröffentlichten Modell des Ansprechens auf TPO-RA (Sekeres et al. BJH 2014) wurden Patienten zum Zeitpunkt des Screenings basierend auf früheren PTE und zentral ermittelten TPO-Serumspiegeln in zwei verschiedene Kohorten eingeteilt:

  • Kohorte A: TPO < 500 ng/l und PTE<6 Einheiten/letztes Jahr;
  • Kohorte B: TPO>500 ng/l und/oder PTE³6 Einheiten/letztes Jahr.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die HI-P-Rate gemäß den Kriterien der IWG 2006, die 38Wochen anhielt.

  • ROM wurde mit einer Dosis von 750 μg wöchentlich durch subkutane Injektion eingeleitet, die Dosis wurde basierend auf den Blutplättchenzahlen des Patienten angepasst.

Ergebnisse

  • Von 2015 bis 2019 wurden insgesamt 77 Patienten an 29 verschiedenen Prüfzentren in Deutschland, Frankreich und Tschechien eingeschlossen.
  • In Bezug auf den primären Endpunkt sprachen 32 von 77 (42 %) an (HI-P) mit einer zahlenmäßig höheren Ansprechrate in Kohorte A (47 %, n=24) gegenüber Kohorte B (31 %, n=8) (S =0,2953).
  • Nach 16 Wochen der ROM-Behandlung zeigten drei (4 %) und sieben (9 %) Patienten zusätzliche neutrophile (HI-N) bzw. erythroide (HI-E) Reaktionen.
  • Keiner der Patienten erreichte Trilineage-Antworten (HI-P, HI-E und HI-N).
  • Die mediane Dauer des Ansprechens war signifikant länger bei Patienten in Kohorte A (351 Tage) im Vergleich zu Kohorte B (315 Tage) (p = 0,006, Log-Rank-Test).
  • Mutiertes SRSF2 war signifikant häufiger bei Respondern (41 %) im Vergleich zu Non-Respondern (16 %) (p = 0,018, exakter Test nach Fisher).
  • Bei Patienten mit einer SRSF2-Mutation betrug die Wahrscheinlichkeit, HI-P zu erreichen, 65 % im Vergleich zu 33 % bei stationären Patienten mit SRSF2-Wildtyp (Abstract, Abbildung 1A).
  • Beim Vergleich von Respondern mit Non-Respondern fanden die Autoren keine signifikanten Änderungen der varianten Allellast von Varianten, die vor und nach dem ROM erkannt wurden (Abstract, Abbildung 1B).

Schließlich haben die Autoren ein Reaktionsvorhersagemodell für die ROM-Therapie entwickelt, mit dem Ziel, die personalisierte Patientenstratifizierung in Zukunft zu verbessern:

  • Der Prozentsatz der korrekt vorhergesagten HI-P war am höchsten für das Modell, das die Variablen Thrombozytenzahl, SRSF2-Mutationsstatus und den Hämoglobinspiegel unter Verwendung des Schwellenwerts von 11,4 g/dl umfasste und zu einer Gesamtgenauigkeit von 70 % für eine korrekte ROM-Reaktion führte Vorhersage (Abstract, Abbildung 1A).

Diese prospektive Studie bestätigt die Wirksamkeit und Gesamtsicherheit von ROM in dieser Untergruppe von LR-MDS-Patienten mit Thrombozytopenie. Um eine Überanpassung von Variablen zu vermeiden und unsere Ergebnisse zu bestätigen, müssen die Autoren das hier vorgestellte Reaktionsvorhersagemodell in einer externen unabhängigen Kohorte validieren.

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