Late Breaking Abstracts Session

Presentation during EHA2022: All Oral presentations will be presented between Friday, June 10, and Sunday, June 12 and will be accessible for on-demand viewing from Monday, June 20 until Monday, August 15, 2022, on the Congress platform.

Abstract titles and summaries were obtained from the EHA website http://www.ehaweb.org, abstracts were translated, edited, and summarized in German.

 

  • PRIMARY RESULTS OF SUBCUTANEOUS EPCORITAMAB DOSE EXPANSION IN PATIENTS WITH RELAPSED OR REFRACTORY LARGE B-CELL LYMPHOMA - A PHASE 2 STUDY
  • TIME-LIMITED VENETOCLAX-OBINUTUZUMAB +/- IBRUTINIB IS SUPERIOR TO CHEMOIMMUNOTHERAPY IN FRONTLINE CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (CLL)
  • PHASE 3 DETERMINATION TRIAL IN NEWLY DIAGNOSED MULTIPLE MYELOMA - LENALIDOMIDE, BORTEZOMIB & DEXAMETHASONE (RVD) ± ASCT AND LENALIDOMIDE MAINTENANCE TO PROGRESSION
  • EFFICACY AND SAFETY OF A SINGLE DOSE OF CTX001 FOR TRANSFUSION-DEPENDENT ΒETA-THALASSEMIA AND SEVERE SICKLE CELL DISEASE
  • EVOLUTIONARY LANDSCAPE OF CLONAL HEMATOPOIESIS REVEALED BY LONGITUDINAL ERROR-CORRECTED SEQUENCING IN 3359 OLDER COMMUNITY-BASED INDIVIDUALS
  • HEMATOLOGICAL OUTCOMES FROM A PHASE 3, PLACEBO-CONTROLLED, RANDOMIZED CLINICAL TRIAL OF PI3K DELTA INHIBITOR LENIOLISIB IN PATIENTS WITH ACTIVATED PI3K DELTA SYNDROME (APDS/PASLI)
  • R-CODOX-M/R-IVAC VERSUS DOSE-ADJUSTED(DA)-EPOCH-R IN PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED HIGH-RISK BURKITT LYMPHOMA - FIRST RESULTS OF A MULTI-CENTER RANDOMIZED HOVON/SAKK TRIAL

PRIMARY RESULTS OF SUBCUTANEOUS EPCORITAMAB DOSE EXPANSION IN PATIENTS WITH RELAPSED OR REFRACTORY LARGE B-CELL LYMPHOMA - A PHASE 2 STUDY

Thieblemont C. 06/11/22; 366208; LB2364

Epcoritamab: Praktische, gebrauchsfertige SC-Therapie mit klinisch bedeutsamer und überzeugender Wirksamkeit

 

Epcoritamab ist ein neuartiger, subkutaner (SC) bispezifischer CD3/CD20-Antikörper, der bei Dosiseskalation als Einzelwirkstoff und in Kombination mit verschiedenen Behandlungsstandards eine vorläufige starke Antitumoraktivität bei allen B-Zell-NHL-Subtypen gezeigt hat. Die Autoren berichten primäre Ergebnisse aus der LBCL-Expansionskohorte in der Phase-2-Studie mit subkutan verabreichtem Epcoritamab bei Patienten mit R/R-B-Zell-NHL / CD20+ LBCL (EPCORE NHL-1; NCT03625037).

Therapieschema:

  • Epcoritamab (Priming- und Zwischendosen, gefolgt von vollen Dosen von 48 mg) als 1-ml-s.c. Injektionen in Zyklen (C) von 28 Tagen (QW: C1–3; Q2W: C4–9; Q4W C≥10) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.
  • Die CRS-Minderung umfasste eine Step-up-Dosierung und eine Kortikosteroidprophylaxe (nur C1).
  • Gemäß Protokoll war nur für die erste vollständige Dosis ein 24-stündiger Krankenhausaufenthalt erforderlich, um eine genaue Beobachtung der Patienten zu gewährleisten.

Baseline:

  • Es wurden 157 Patienten mit DLBCL (einschließlich Double/Triple-Hit und transformiert), hochgradigem B-Zell-Lymphom (HGBCL), primärem mediastinalen LBCL (PMBCL) oder follikulärem Lymphom (FL) Grad 3B behandelt.
  • medianes Alter: 64 Jahre (Bereich 20–83) mit 49,0 % ≥ 65 Jahre und 18,5 % ≥ 75 Jahre.
  • Median von 3 (2–11) vorherigen Therapielinien (LOT),
  • Median von 1,6 Jahren seit der Erstdiagnose.
  • Bemerkenswerterweise erhielten 61 Patienten (38,9 %) eine vorherige CAR T (75 % der Patienten mit Progression innerhalb von 6 Monaten nach CAR T),
  • 31 (19,7 %) hatten eine vorherige ASCT (58 % der Patienten mit Progression innerhalb von 12 Monaten nach ASCT).
  • Insgesamt 61 % mit einer primär refraktären Erkrankung,
  • 83 % gegenüber dem letzten LOT refraktär.

Behandlungsresultate:

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,7 Monaten betrug die Gesamtansprechrate (ORR) nach IRC basierend auf den Lugano-Kriterien und beurteilt durch PET-CT 63 % mit 39 % vollständigem Ansprechen (CR); vgl. Abbildung im Abstract.
  • Die ORR/CR-Raten betrugen 69 %/42 % für CAR-T-naive Patienten und 54 %/34 % für Patienten mit vorheriger CAR-T.
  • mediane Dauer des Ansprechens (mDOR): 12 Monate,
  • mDOR bei Patienten, die eine CR erreichten: nicht erreicht,
  • nach 9 Monaten noch in CR: 89 % (KM-Schätzung).
  • Die ORR war in den vordefinierten Untergruppen nach Alter, früherer LOT und De-novo- oder transformierter Erkrankung ähnlich.

Verträglichkeit:

  • Die häufigsten behandlungsbedingten UEs (TEAEs) jeden Grades waren:
  • Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS; 49,7 %), Pyrexie (23,6 %), Müdigkeit (22,9 %), Neutropenie (21,7 %) und Durchfall (20,4 %).
  • Zwölf Patienten (7,6 %) hatten TEAEs mit Behandlungsabbruch; 3 behandlungsbedingt (CRS, Verschlechterung von CLIPPERS und ICANS).
  • Inzidenz von CRS-Ereignissen: G1 31,8 %, G2 15,3 % und G3 2,5 %; Ereignisse traten hauptsächlich nach der ersten vollen Dosis von C1D15 auf (medianer Beginn 20 h nach subkutaner Injektion; mediane Zeit bis zum Abklingen 48 h).
  • Insgesamt erhielten 22 Patienten (14 %) Tocilizumab.
  • Zehn Patienten (6,4 %) hatten Erfahrung mit ICANS; alle außer einem Ereignis waren G1/2 und G5 ICANS war der einzige behandlungsbedingte Todesfall.

Epcoritamab ist gemäss den Studienautoren eine praktische, gebrauchsfertige SC-Therapie, die eine klinisch bedeutsame und überzeugende Wirksamkeit gezeigt hat, einschließlich eines tiefgreifenden und dauerhaften Ansprechens in einer schwierig zu behandelnder, hochrefraktärer LBCL-Population. Die Wirksamkeit war sowohl bei CAR-T-exponierten als auch bei CAR-T-naiven Patienten zu beobachten. Doch ein zahlenmäßig höherer Prozentsatz von CAR-T-naiven Patienten sprach auf die Monotherapie mit Epcoritamab an. Das Sicherheitsprofil war überschaubar und stimmte mit früheren Erkenntnissen überein. Die Autoren betonen, dass die meisten CRS-Ereignisse niedriggradig waren und während C1 auftraten. ICANS war sehr begrenzt und es gab nur wenige Abbrüche aufgrund von UE.

TIME-LIMITED VENETOCLAX-OBINUTUZUMAB +/- IBRUTINIB IS SUPERIOR TO CHEMOIMMUNOTHERAPY IN FRONTLINE CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (CLL)

Eichhorst B. 06/12/22; 366209; LB2365

Up-Front zeitlich begrenzt GIV oder GV beim CLL: PFS im Vergleich zur Standard-CIT verbessert

 

Venetoclax mit fester Dauer plus Obinutzumab (GV) up-Front ist zu einer der Standardbehandlungen beim CLL mit geringerem Risiko geworden. Darüber hinaus haben Dreifachkombinationen mit BTK-Inhibitoren in Phase-II-Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Die GAIA/CLL13-Studie bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von drei zeitlich begrenzten, auf Venetoclax basierenden Erstlinientherapien im Vergleich zu Chemoimmunotherapie (CIT) bei fitten Patienten mit CLL. Die am ASH 2021 vorgestellte MRD-Analyse als einer von zwei primären Endpunkten der GAIA/CLL13-Studie, zeigte hohe Raten nicht nachweisbarer MRD (uMRD) im peripheren Blut (PB) bei Patienten mit GV (86,5 %) oder GV+Ibrutinib (GIV) (92,2 %) im Vergleich zu CIT (52,0 %; p < 0,0001 für beide Vergleiche).

Behandlungsnaive fit (CIRS ≤ 6, Kreatinin-Clearance ≥ 70 ml/min) CLL-Patienten ohne Vorliegen von TP53-Aberrationen.

Therapieschema:

  • Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1:1:1 randomisiert und erhielten
  • sechs CIT-Zyklen (FCR für Patienten ≤65 Jahre; BR für Patienten >65 Jahre) oder
  • eine von drei Venetoclax (V)-Kombinationen (Standardhochlauf ab Zyklus 1 d22, 400 mg/d Zyklus 2-12):
  • V und Rituximab (375/500 mg/m² d1 Zyklus 1-6) [RV],
  • V und Obinutuzumab (1000 mg d1, 8, 15 Zyklus 1 und d1 Zyklus 2- 6) [GV] oder
  • V, Obinutuzumab und Ibrutinib (420 mg/d Zyklus 1-12, wenn MRD-nachweisbar bis Zyklus 36 fortgesetzt) ​​[GIV].

Baseline:

  • N= 926 Patienten (CIT: 229 (150 FCR, 79 BR), RV: 237, GV: 229, GIV: 231).
  • medianes Alter: 61 Jahre (Bereich 27–84),
  • Mehrheit der Patienten im fortgeschrittenen Binet-Stadium (B: 37,9 %, C: 35,6 %),
  • nicht mutierter IGHV-Status: 56,0 %.

Behandlungsergebnisse:

  • Zum Datenschnitt (20.01.2022) betrug die mediane Beobachtungszeit 38,8 Monate.
  • Der zweite co-primäre Endpunkt wurde erreicht, da GIV im Vergleich zu CIT ein überlegenes PFS zeigte (Hazard Ratio [HR] 0,32, 97,5 % Konfidenzintervall [KI] 0,19-0,54, p < 0,0001).
  • überlegenes PFS auch für GV vs. CIT (HR 0,42, 97,5 % KI 0,26–0,68, p < 0,0001),
  • PFS nicht signifikant verschieden zwischen RV und CIT (HR 0,79, 97,5 % KI 0,53–1,18, p = 0,183) (vgl. Abbildung 1A im Abstract).
  • 3-Jahres-PFS-Raten: 90,5 % (GIVe); 87,7 % (GV); 80,8 % (RV); 75,5 % (CIT).
  • Die 3-Jahres-PFS-Raten:
  • nicht mutiertes IGHV: 86,6 % (GIV), 82,9 % (GV), 76,4 % (RV) und 65,5 % (CIT) mutiertes IGHV: 96,0 % (GIV), 93,6 % (GV), 87,0 % (RV) und 89,9 % (CIT)t (vgl. Abbildung 1B im Abstract).
  • In allen Behandlungsarmen ähnliche OS-Raten beobachtet.

Verträglichkeit:

  • Es wurden keine größeren Unterschiede bei den hämatologischen Nebenwirkungen zwischen allen vier Armen beobachtet,
  • Infektionen der CTC-Grade 3-4 häufiger bei GIV (21,2 %) oder CIT (18,5 %) versus GV (13,2 %) oder RV (10,5 %).
  • Sekundäre Neoplasien häufiger bei CIT (36 Pat.) als bei den Armen GV, GIV, RV (23, 24, 21 Pat.).
  • Tödliche UE bei jeweils 9 Patienten mit GV und GIV, 10 mit CIT und 8 mit RV.

Die Autoren kommen zum Schluss, dass die zeitlich begrenzte Behandlung mit GIV oder GV das PFS im Vergleich zur Standard-CIT bei fitten, zuvor unbehandelten Patienten mit CLL verbessert.

PHASE 3 DETERMINATION TRIAL IN NEWLY DIAGNOSED MULTIPLE MYELOMA - LENALIDOMIDE, BORTEZOMIB & DEXAMETHASONE (RVD) ± ASCT AND LENALIDOMIDE MAINTENANCE TO PROGRESSION

RICHARDSON P. 06/12/22; 366214; LB2366

RVd ± ASCT und R-Meintenance beim NDMM bis zur Progression: Längstes medianes PFS

 

Eine Lenalidomid(R)-Erhaltungstherapie für 1 Jahr ergab beim NDMM einen Vorteil für das PFS mit RVd plus ASCT versus RVd allein von median 47,3 vs. 35,0 Monaten, nicht jedoch für das OS mit 8-Jahres-Raten von 62 % gegenüber 60 % nach medianem FU von 89,8 Monaten. Dies im Zusammenhang mit mehreren wirksamen Optionen beim Rezidiv, einschließlich ASCT beim 1. Rezidiv bei 77 % der Patienten im Arm mit RVd allein (Attal M et al, N Engl J Med 2017; Perrot A et al, ASH 2020).

Hier berichten die Autoren primäre Daten aus ihrer DETERMINATION-Studie in den USA, in der Patienten bis zum Fortschreiten der Krankheit eine R-Erhaltung erhielten.

Therapieschema:

  • Patienten im Alter von 18–65 Jahren mit NDMM wurden randomisiert, um 3 21-tägige Zyklen von RVd zu erhalten (oral R 25 mg, Tage 1–14, IV/subkutanes Bortezomib 1,3 mg/m2, Tage 1, 4, 8 und 11, und oral Dexamethason 20/10 mg [Zyklen 1-3/≥4], Tage 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12),
  • Stammzellmobilisierung und dann: weitere 5 Zyklen RVd (RVd -Mono-Arm)
  • oder IV Melphalan 200 mg/m2 plus ASCT und weitere 2 Zyklen RVd (RVd+ASCT-Arm).
  • In beiden Armen erhielten die Patienten dann R 10/15 mg/Tag (ab dem 1.–3./4. Monat bei Verträglichkeit) bis zur Progression oder Unverträglichkeit.

Baseline:

  • Unter 357 und 365 Patienten, die auf RVd allein bzw. RVd+ASCT randomisiert wurden, medianes Alter: 57 bzw. 55 Jahre,
  • 13,7 % bzw. 12,9 % mit ISS-Erkrankung Stadium III,
  • 19,8 % bzw. 19,4 % der auswertbaren Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik [t(4;14), t(14;16), del17p]; 291,
  • 289 Patienten mit Erhaltungstherapie mit R für median 36,4 und 41,5 Monatn.

Behandlungsergebnisse:

  • Nach medianem FU von 76 Monaten und 328 Ereignissen:
  • medianes PFS: 46,2 vs. 67,5 Monate mit RVd allein vs. RVd+ASCT (HR 1,53; 95 % KI 1,23–1,91; p < 0,0001).
  • beste Gesamtansprechrate (≥ partielles Ansprechen): 95,0 % versus 97,5 %, mit 79,6 % versus 82,7 % ≥ sehr gutem partiellem Ansprechen und 42,0 % versus 46,9 % ≥ vollständigem Ansprechen.
  • Vorläufige Analysen der minimalen Resterkrankung (Minimal Residual Disease, MRD) zu Beginn der Erhaltungstherapie bei 108 und 90 Patienten zeigten MRD-Negativitätsraten (10-5) von 39,8 % vs. 54,4 % (Odds Ratio 0,55).
  • Bei 90 vs. 88 verstorbenen Patienten betrugen die 5-Jahres-OS-Raten 79,2 % bzw. 80,7 % (HR 1,10; 95 %-KI 0,73–1,65).
  • Der mittlere globale EORTC-QLQ-C30-Gesundheitszustand war zwischen den Behandlungsarmen während der gesamten Behandlung ähnlich, außer bei RVd-Zyklus 5 vs. post-ASCT (Compliance-Rate 83,1 % vs. 59,2 %; mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert +3,0 vs. –11,1, p < 0,0001) und beim RVd-Zyklus 8 vs. Zyklus 5 (Compliance-Rate 79,9 % vs. 77,3 %; mittlere Veränderung +1,2 vs. +8,3, p=0,021).

Verträglichkeit:

  • Mit RVd allein und RVd+ASCT hatten 78,2 % und 94,2 % der Patienten Grad ≥ 3 Ereignisse,
  • Grad ≥ 3 hämatologische Ereignisse 60,5 % vs. 89,9 % [p < 0,0001]);
  • 10,4 % vs. 10,7 % hatten sekundäre Malignome (ALL 7 vs. 3 Patienten; AML/MDS 0 vs. 10 Patienten, p=0,002).

79,9 % vs. 69,6 % der Patienten, die die Studienbehandlung abgebrochen hatten, erhielten eine nachfolgende Nicht-Protokoll-Therapie, wobei 28,1 % eine ASCT als Teil einer nachfolgenden Therapie nach RVd-Monotherapie erhielten.

RVd ± ASCT und R-Erhaltung bis zur Progression führten laut den Autoren zum längsten medianen PFS, das für jeden Ansatz berichtet wurde, und zu einem hochsignifikanten 21,4-monatigen Anstieg des medianen PFS-Vorteils unter Verwendung von RVd + ASCT. Einen Vorteil beim Gesamtüberleben gab es bislang nicht.

EFFICACY AND SAFETY OF A SINGLE DOSE OF CTX001 FOR TRANSFUSION-DEPENDENT ΒETA-THALASSEMIA AND SEVERE SICKLE CELL DISEASE

Locatelli F. 06/12/22; 366210; LB2367

CTX001 hat Potenzial für erste CRISPR/Cas9-basierte Therapie zur funktionellen Heilung von TDT und schweren SCD

 

Die Autoren zitieren frühe Daten aus den zulassungsrelevanten Studien CLIMB THAL-111 (NCT03655678) und CLIMB SCD-121 (NCT03745287), die zeigten, dass eine Einzeldosis von CTX001 HbF und Gesamt-Hb ausreichend erhöhte, um Transfusionen von roten Blutkörperchen (RBC) (TDT) und vaso-okklusive Krisen zu eliminieren (VOCs; SCD).

Sie präsentieren einen Bericht über Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten der ersten 75 Patienten, denen CTX001 in den laufenden Studien CLIMB THAL-111 und CLIMB SCD-121 verabreicht wurde.

  • Nach pharmakokinetisch angepasster Busulfan-Myeloablation und CTX001-Infusion werden Patienten (12–35 Jahre [Jahr]) auf Transplantation, Gesamt-Hb, HbF, BCL11A-editierte Allele, Transfusionen, VOCs (nur SCD) und unerwünschte Ereignisse (AEs) überwacht.
  • 44 Patienten mit TDT (Alter 21,3 [12-35] Jahre) und 31 Patienten mit SCD (Alter 22,5 [12-34] Jahre) waren bei Datenschnitt mit CTX001 infundiert worden (Nachbeobachtung 12,3 [1,2-37,2] Monate bzw. 9,6 [2,0-32,3] Monate).
  • 26/44 Patienten mit TDT (59,1 %) hatten β0/β0 oder einen β0/β0-ähnlichen Genotyp (β0/IVS I 110, IVS-I-110/IVS-I-110).
  • In der 2-Jahres-Periode vor dem Screening erhielten Patienten mit TDT 36,0 (15,0-71,0) Einheiten Erythrozyten/Jahr und
  • Patienten mit SCD hatten 3,9 (2,0-9,5) schwere VOCs/Jahr.

Behandlungsergebnisse:

  • Nach der CTX001-Infusion transplantierten alle Patienten Neutrophile und Tc.
  • mediane Zeit bis zur Anreicherung von Neutrophilen und Tc: 29 bzw. 43 Tage bei Patienten mit TDT und 27 bzw. 32 Tage bei Patienten mit SCD.
  • 42 von 44 Patienten mit TDT beendeten die Erythrozytentransfusionen (Dauer 0,8–36,2 Monate; vgl. Abbildung im Abstract);
  • 2 Patienten hatten die Transfusionen noch nicht beendet, mit Verringerung des Transfusionsvolumens um 75 % und 89 %.
  • Bis Monat 3: Anstiege des HbF und der mittleren Gesamt-Hb-Spiegel (> 9 g/dl); mittleren Gesamt-Hb-Spiegel danach auf > 11 g/dl gestiegen und aufrechterhalten.
  • Alle Patienten mit SCD (n=31) nach der CTX001-Infusion keine schweren VOC (Dauer 2,0–32,3 Monate; vgl. Abbildung im Abstract).
  • mittlerer HbF-Anteil im Monat 3: >20 %, stieg in Monat 4 auf ~40 % an und danach stabil, mit mittleren Gesamt-Hb-Werten von >11 g/dl nach Monat 3.

Patienten mit TDT und SCD mit einer Nachbeobachtungszeit von ≥ 1 Jahr wiesen stabile Anteile bearbeiteter BCL11A-Allele in CD34+-HSPCs im Knochenmark und mononukleären Zellen des peripheren Bluts auf.

Verträglichkeit:

  • 2 Patienten mit TDT mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs), als mit CTX001 in Zusammenhang stehend.
  • Der erste Patient wurde zuvor gemeldet. Der zweite Patient hatte eine verzögerte Einpflanzung von Neutrophilen und eine Thrombozytopenie, die sowohl mit CTX001 als auch mit Busulfan in Zusammenhang gebracht wurden.
  • Alle SAEs behoben. Bei keinem Patienten mit SCD wurden SUEs als mit CTX001 in Zusammenhang stehend betrachtet.
  • keine Todesfälle, keine Abbrüche oder Malignome.

Die CTX001-Infusion führte bei fast allen Patienten mit TDT zur Eliminierung von Transfusionen und bei allen Patienten mit SCD zur Eliminierung von VOCs, mit damit verbundenen klinisch bedeutsamen Anstiegen von HbF und Gesamt-Hb, die über die Zeit aufrechterhalten wurden. Die Anteile der CRISPR/Cas9-editierten BCL11A-Allele blieben nach > 1 Jahr stabil, was laut den Autoren darauf hindeutet, dass Langzeit-HSCs erfolgreich editiert wurden. Dies bildet die Grundlage für die beobachtete signifikante, dauerhafte Wirksamkeit. Das Sicherheitsprofil ist mit der Busulfan-Myeloablation und autologer Transplantation vergleichbar. Diese Ergebnisse weisen laut den Autoren darauf hin, dass CTX001 das Potenzial hat, die erste CRISPR/Cas9-basierte Therapie zu sein, die eine einmalige funktionelle Heilung für TDT und schweren SCD bietet.

EVOLUTIONARY LANDSCAPE OF CLONAL HEMATOPOIESIS REVEALED BY LONGITUDINAL ERROR-CORRECTED SEQUENCING IN 3359 OLDER COMMUNITY-BASED INDIVIDUALS

van Zeventer I. 06/12/22; 366211; LB2368

Klonale Hämatopoese: Wichtige Einblicke in mögliche Entwicklungsmuster mit hohem Risiko

 

Klonale Hämatopoese (CH) tritt häufig bei älteren Personen auf und kann für die Entwicklung von Malignität prädisponieren. Um die Entwicklung der klonalen Hämatopoese, die häufiger bei älteren Patienten auftritt, und die Fitness spezifischer Mutationen basierend auf sequenziellen Messungen zu untersuchen, haben die Autoren eine groß angelegte fehlerkorrigierte smMIP-basierte Sequenzierungsinitiative in der gut kommentierten populationsbasierten Lifelines-Kohorte etabliert, wobei sequentielle Proben von 3359 Personen (> 60 Jahre) verwendet wurden. Die Kohorte wurde mit dem niederländischen Krebsregister für Zwischendiagnosen von myeloischem und lymphatischem Krebs verknüpft. Dies ermöglichte die Untersuchung der Dynamik früher klonaler Läsionen, der Rolle von Umweltbelastungen und Risiken der Transformation zu Malignität.

  • Insgesamt identifizierten die Autoren 2518 klonale Varianten bei 1573 Individuen zu einem oder beiden Zeitpunkten. Wie erwartet wurde mit zunehmendem Alter ein Anstieg der CH-Prävalenz um 3,8 %, während der medianen Nachbeobachtungszeit von 3,6 Jahren beobachtet (P < 0,001).
  • Die seriellen Proben zeigten, dass die Anzahl der nachgewiesenen Mutationen, die auf CH hindeuten, bei der Mehrheit der Personen (n = 2685, 80 %) über die Zeit stabil ist, wobei Änderungen bei n = 674 (20 %) beobachtet wurden.
  • Es wurden sowohl Muster einer Zunahme (n = 451) als auch einer Abnahme (n = 223) der Anzahl an klonalen Genmutationen beobachtet, die bei ≥ 1 % der Varianten-Allel-Fraktion (VAF) nachgewiesen wurden.
  • Bei sich neu entwickelnden Varianten wurde ein hoher Anteil an Spleißosom- und TP53-Varianten beobachtet.

Auswahl von Ergebnissen:

  • Interessanterweise fanden die Autoren keine Hinweise auf traditionelle Krebsrisikofaktoren, einschließlich Alter (p = 0,757), männliches Geschlecht (p = 0,868), aktuelles Rauchen (p = 0,931), übermäßiger Alkoholkonsum (p = 0,895) und Übergewicht (p = 0,917), um Unterschiede in der klonalen Expansion zu erklären.
  • Das Risiko, ein myeloisches Malignom zu entwickeln, war am höchsten bei Personen mit peripherer Zytose oder Zytopenie und Personen mit JAK2 Mutationen.
  • Es wurde eine sehr variable prämaligne Evolutionsbahn beobachtet. Wichtig ist, dass die meisten Personen nie eine maligne myeloische Erkrankung entwickelten, selbst trotz des Vorhandenseins von Anomalien des peripheren Blutbildes.

Zusammenfassend berichtet diese Studie über den ersten groß angelegten Längsschnittversuch zur Charakterisierung der CH-Evolution. Treibergenmutationen sind wichtige Determinanten für die zukünftigen Entwicklungslinien hämatopoetischer Klone, sowohl in Bezug auf die klonale Expansion als auch auf die Entwicklung von Malignität. Die Ergebnisse dieser Studie liefern laut den Autoren wichtige Einblicke in mögliche Entwicklungsmuster mit hohem Risiko für die Überwachung von CH. Weitere Details im Abstract

HEMATOLOGICAL OUTCOMES FROM A PHASE 3, PLACEBO-CONTROLLED, RANDOMIZED CLINICAL TRIAL OF PI3K DELTA INHIBITOR LENIOLISIB IN PATIENTS WITH ACTIVATED PI3K DELTA SYNDROME (APDS/PASLI)

Bradt J. 06/12/22; 366212; LB2369

Leniolisib: Gut verträglich, erreichte beim APDS beide primären Wirksamkeitsendpunkte

 

Pathogene Varianten in den Genen PIK3CD oder PIK3R1, die für PI3Kδ kodieren und eine Kinase-Hyperaktivität verursachen, können laut den Studienautoren zu einer primären Immunschwäche führen, die als aktiviertes PI3Kδ-Syndrom (APDS) oder PASLI bezeichnet wird. Patienten mit APDS haben dysregulierte B- und T-Zellen, was zu Lymphoproliferation, Autoimmunität, Immunschwäche und einem erhöhten Lymphomrisiko führt. Gegenwärtige Behandlungen sind gemäss den Autoren hauptsächlich empirisch.

Sie berichteten zuvor über die Verwendung einer molekular gezielten Hemmung der hyperaktiven PI3Kδ-Signalgebung mit dem Prüfpräparat Leniolisib (CDZ173) bei 6 Patienten mit APDS in einer 12-wöchigen, unverblindeten klinischen Phase-2/3-Studie mit Dosiseskalation innerhalb der Probanden (Teil 1 von NCT02435173; Rao VK, et al. Blood. 2017;130(21):2307-2316), sowie eine Zwischenanalyse der offenen Verlängerungsstudie (Rao VK, et al. Blood. 2018;132(suppl1):3706). Hier berichten sie über die Ergebnisse einer randomisierten, placebokontrollierten, dreifach verblindeten Studie mit fester Dosis im Verhältnis 2:1 (Teil 2 von NCT02435173).

Behandlungsergebnisse:

  • Weltweit wurden 31 Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren aufgenommen.
  • Die primären Wirksamkeitsendpunkte für Lymphknoten und naive B-Zellen wurden erreicht (p = 0,0012 bzw. p < 0,0001).
  • Leniolisib reduzierte das log10-transformierte 3D-Volumen in Nicht-Index-Lymphknoten von der Baseline bis zum Tag 85 (D85; p = 0,0011).
  • Bemerkenswert für die Autoren ist die durch mehrere Patientenberichte belegte abnahme der Nackenschmerzen und Schluckbeschwerden infolge Verringerung der Lymphoproliferation.
  • Analysen der Veränderung des 3D-Volumens und der zweidimensionalen Größe der Milz gegenüber dem Ausgangswert bei Tag 85 zeigten, dass Leniolisib die Milzgröße verringerte (p = 0,0009 bzw. p = 0,0079).
  • Zytopenien variierten und sind in Tabelle 1 im Abstract beschrieben.
  • 82 % der Zytopenien besserten sich bei Patienten, die Leniolisib erhielten, verglichen mit 60 % bei Patienten, die Placebo erhielten.

Verträglichkeit:

  • Leniolisib wurde gut vertragen;
  • 23,8 % der Nebenwirkungen von Leniolisib und 30,0 % der Placebo-Nebenwirkungen (AEs) wurden im Zusammenhang mit der Studienbehandlung berichtet.
  • Keine UE führten zum Abbruch der Studienbehandlung.
  • Bei keiner der schwerwiegenden Nebenwirkungen wurde ein Zusammenhang mit der Behandlung vermutet.
  • Im Leniolisib-Arm entwickelten 4 von 21 Patienten (alle <18 Jahre alt) bis zum Tag 85 eine leichte Neutropenie, die klinisch nicht relevant war.

Neutrophilenzahlen (x 109/l) für diese Patienten zu Studienbeginn, Tag 15, Tag 29, Tag 57 und Tag 85 sind wie folgt:

  • Patient 8001002: 1,83, 1,06, 0,79, 1,97, 1,11
  • Patient 4001003: 2,90, 1,80, 2,60, 3,10, 0,90
  • Patient 5001002: 2,55, 1,20, 2,30, 1,70, 1,20
  • Patient 1001006: 2,35, 1,30, 2,80, 2,10, 1,30
  • Der mittlere Neutrophilenspiegel am Tag 85 aller 21 Patienten, die Leniolisib erhielten, betrug 2,94 x 109/l.
  • Zwei Patienten entwickelten bis D85 eine Lymphopenie.
  • Im Placebo-Arm entwickelte 1 Patient Lymphopenie und 1 Patient hatte bis zum Tag 85 eine leichte Neutropenie, die klinisch nicht von Bedeutung war.

Leniolisib wurde gut vertragen und erreichte bei Patienten mit APDS beide primären Wirksamkeitsendpunkte.

R-CODOX-M/R-IVAC VERSUS DOSE-ADJUSTED(DA)-EPOCH-R IN PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED HIGH-RISK BURKITT LYMPHOMA - FIRST RESULTS OF A MULTI-CENTER RANDOMIZED HOVON/SAKK TRIAL

 

DA-EPOCH-R beim BL: Signifikant weniger infektiöse Komplikationen, Transfusionen und Krankenhausaufenthaltstage

 

Die Behandlung mit einer hochdosierten Chemotherapie mit mehreren Wirkstoffen wie R-CODOX-M/R-IVAC ist beim Hochrisiko-Burkitt-Lymphom (BL) wirksam (2-Jahres-PFS 64-71 %). Dies geht allerdings laut den Studienautoren auf Kosten einer erheblichen Toxizität und eines langen Krankenhausaufenthalts. DA-EPOCH-R hat in einer Phase-II-Studie ein günstiges 2-Jahres-PFS von 85 % und weniger Toxizität gezeigt. Hier präsentieren sie die ersten Ergebnisse einer randomisierten Studie zum Vergleich von R-CODOX-M/R-IVAC mit DA-EPOCH-R (EudraCT2013-004394-27).

Die Studie war darauf ausgelegt, eine Verbesserung des 2-Jahres-PFS (primärer Endpunkt) von 70 % mit R-CODOX-M/R-IVAC (Arm A) auf 85 % mit DA-EPOCH-R (Arm B) bei Patienten mit neu aufgetretener BL diagnostiziert.

Therapieschema:

  • Eingeschlossen wurden Patienten (18-75 Jahre) mit neu diagnostiziertem (sporadischem und HIV-assoziiertem) Hochrisiko-BL.
  • Hochrisiko wurde definiert als: erhöhtes LDH, WHO-PS ≥ 2, Stadium III/IV, Masse ≥ 10 cm. Eine Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) wurde ausgeschlossen.
  • Patienten wurden randomisiert zu:
  • 2 Zyklen R-CODOX-M/R-IVAC oder
  • 6 Zyklen DA-EPOCH-R zugeteilt.
  • Alle Patienten erhielten eine intrathekale ZNS-Prophylaxe.
  • Aufgrund der langsamen Rekrutierungsrate und der Unfähigkeit einer anderen kooperativen Gruppe teilzunehmen, wurde die Studie vorzeitig beendet.

Baseline:

  • Zwischen 2014 und 2021 wurden 89 Patienten eingeschlossen.
  • Fünf Patienten wurden ausgeschlossen (3 ZNS-Beteiligung, 2 kein BL),
  • 84 Patienten wurden randomisiert (n=43 Arm A, n=41 Arm B).
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 19,1 (0,03–88,4) Monate.
  • Die Baseline-Charakteristika waren zwischen beiden Armen gut ausbalanciert (medianes Alter 50 Jahre (18–75) vs. 56 Jahre (22–74, p=0,30), Stadium III/IV 88 % vs. 92 % (p=0,62) in Arm A und B
  • Bei 89 % der Patienten wurde eine zentrale pathologische Überprüfung durchgeführt.
  • R-CODOX-M/R-IVAC wurde in 92 % der Zyklen vollständig dosiert (Bereich 86–95 % für verschiedene Komponenten).
  • Die maximale Dosismenge (DL) von DA-EPOCH-R war DL1 bei 35 %, DL2 bei 19 %, DL3 bei 24 % und DL4 bei 22 % der Patienten.

Verträglichkeit

  • In Arm A brachen 9/43 (21 %) Patienten die Behandlung ab (Grund: 4 übermäßige Toxizität, 3 Progression, 1 Verweigerung, 2 Tod (1 BL, 1 Sepsis)) vs. 4/41 (10 %, Grund: 3 Progression, 1 Tod (COVID)) in Arm B.
  • Alle anderen Patienten beendeten die geplante Behandlung.
  • In Arm A erreichten 28/43 (65 %) der Patienten CMR und in Arm B 27/41 (66 %).
  • In Arm A erlitten 34/43 Patienten (79 %) AE Grad (G) 3-5 (ein G5: Sepsis),
  • 30 SUE wurden bei 21 Patienten berichtet, gegenüber 30/41 (73 %) Patienten mit UE G3-5 (ein G5: COVID) und 28 SUE bei 20 Patienten in Arm B.
  • Die häufigsten SUE waren infektiöse Komplikationen (Infektionen und febrile Neutropenie), 22/30 SUE (73 %) in Arm A gegenüber 13/28 SUE (46 %) in Arm B (p = 0,04).

Behandlungsergebnisse:

  • In Arm A erhielten die Patienten im Median 2 (0–37) Thrombozytentransfusionen und 5 (0–28) Erythrozytentransfusionen gegenüber 0 (0–6) und 1 (0–17) in Arm B (p < 0,01 für beide).).
  • In Arm A wurden die Patienten 46 Nächte (Mittelwert 1–99) im Vergleich zu 25 Nächten (4–78) in Arm B (p < 0,01) stationär behandelt.
  • Die vorläufige Überlebensanalyse zeigte vergleichbare geschätzte 2-Jahres-OS-Raten von 75 % in Arm A und 76 % in Arm B.
  • Todesursachen waren refraktäres/rezidiviertes BL bei 8 und 7 Patienten (Arm A bzw. B), siehe Abbildung 1.

Dies ist laut den Studienautoren die erste multizentrische randomisierte Studie, die zwei verschiedene Chemotherapieschemata bei BL vergleicht. Die Studie wurde vorzeitig beendet. Die Behandlung mit DA-EPOCH-R führte zu vergleichbaren CMR- und Überlebensraten wie R-CODOX-M/R-IVAC. Allerdings gab es signifikant weniger infektiöse Komplikationen, Transfusionen und Krankenhausaufenthaltstage.

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