Gene therapy and cellular immunotherapy

Presentation during EHA2022: All Oral presentations will be presented between Friday, June 10, and Sunday, June 12 and will be accessible for on-demand viewing from Monday, June 20 until Monday, August 15, 2022, on the Congress platform.

Abstract titles and summaries were obtained from the EHA website http://www.ehaweb.org, abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • A MATCHED COMPARISON OF TISAGENLECLEUCEL & AXICABTAGENE CILOLEUCEL CAR T CELLS IN RELAPSED OR REFRACTORY DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA, A REAL-LIFE LYSA STUDY FROM THE FRENCH DESCAR-T REGISTRY
  • SAFETY AND PRELIMINARY EFFICACY FINDINGS OF AUTO4, A TRBC1-TARGETTING CAR, IN RELAPSED/REFRACTORY TRBC1 POSITIVE SELECTED T CELL NON-HODGKIN LYMPHOMA
  • THE COBALT-LYM STUDY OF CTX130, A PHASE 1 DOSE ESCALATION STUDY OF CD70-TARGETED ALLOGENEIC CRISPR-CAS9–ENGINEERED CAR T CELLS IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY T-CELL MALIGNANCIES
  • PHASE I OPEN-LABEL SINGLE ARM STUDY OF GPRC5D CAR-T CELLS (ORICAR-017) IN PATIENTS WITH RELAPTSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA (POLARIS)
  • PRELIMINARY ANALYSES OF A NON-GENE-EDITING ALLOGENTIC CAR-T IN CD19+ RELAPSED OR REFRACTORY NON-HODGIN'S LYMPHOMA
  • EFFICACY & SAFETY OF TISAGENLECLEUCEL IN PEDIATRIC & YOUNG ADULT PATIENTS (PTS) WITH RELAPSED OR REFRACTORY (R/R) MATURE B-CELL NON-HODGKIN LYMPHOMA (NHL)
  • TABELECLEUCEL FOR EBV-DRIVEN POST-TRANSPLANT LYMPHOPROLIFERATIVE DISEASE FOLLOWING ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC CELL OR SOLID ORGAN TRANSPLANT AFTER FAILURE OF RITUXIMAB ± CHEMOTHERAPY (ALLELE)
  • A PHASE 1, FIRST-IN-HUMAN, DOSE-ESCALATION CLINICAL TRIAL OF MEMORY-ENRICHED CD30-CAR T-CELL THERAPY FOR THE TREATMENT OF RELAPSED OR REFRACTORY HODGKIN LYMPHOMA AND CD30+ T-CELL LYMPHOMA
  • LISOCABTAGENE MARALEUCEL (LISO-CEL) AS SECOND-LINE THERAPY FOR R/R LARGE B-CELL LYMPHOMA (LBCL) IN PATIENTS NOT INTENDED FOR HSCT: PRIMARY ANALYSIS FROM THE PHASE 2 PILOT STUDY
  • DUAL ANTIGEN TARGETING WITH CO-TRANSDUCED CD19/22 CAR T CELLS FOR RELAPSED/REFRACTORY ALL

A MATCHED COMPARISON OF TISAGENLECLEUCEL & AXICABTAGENE CILOLEUCEL CAR T CELLS IN RELAPSED OR REFRACTORY DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA, A REAL-LIFE LYSA STUDY FROM THE FRENCH DESCAR-T REGISTRY

Bachy E., et al. Jun 11, 2022; 357124; S260

Höhere Wirksamkeit, aber auch eine höhere Toxizität von Axi-Cel im Vergleich zu Tisa-Cel in der dritten oder weiteren Behandlungslinie für R/R DLBCL

 

Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-Cel) und Tisagenlecleucel (Tisa-Cel) zeigen eine beeindruckende klinische Aktivität beim (R/R) DLBCL. In einer früheren Propensity Score Matching (PSM)-Analyse (Bachy et al., ASH 2021) berichteten die Studienautoren über ein verlängertes PFS, aber eine damit verbundene höhere Toxizität mit axi-cel verglichen mit tisa-cel. Es gab keinen OS-Unterschied, aber das Follow-up war kurz (6 Monate), sodass die Autoren nun

über die PSM-Analyse mit längerer Nachbeobachtung und mit zusätzlichen Patienten berichten.

Das Propensity Score Matching (PSM) wurde verwendet, um eine ausgewogene Kovariatenverteilung zwischen den Kohorten zu erstellen. Für PSM wurde eine erschöpfende Liste von Kovariaten verwendet:

  • Alter, Geschlecht, LDH-Spiegel, C-reaktives Protein (CRP), Zeit zwischen letzter Behandlung und Infusion, Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), Ann-Arbor-Stadium, Anzahl der vorherige Behandlungslinien vor CAR-T, Überbrückung und Ansprechen auf Überbrückung, vorherige Stammzelltransplantation (SCT), entweder autolog oder allogen, Massenuntersuchung bei Lymphödepletion, Zentrum, histologische Diagnose.

Behandlungsergebnisse:

  • 809 Patienten aus 25 französischen Zentren mit R/R DLBCL nach mindestens 2 Linien vorheriger Therapie hatten eine kommerzielle CAR-T-Verordnung mit Axi-Cel oder Tisa-Cel und wurden in DESCAR-T registriert.
  • Von 809 Patienten mit einer CAR-T-Verordnung wurden 60 wegen Progression oder Tod zwischen Leukapherese und Lymphodepletion nicht infundiert, und 20 gingen aus anderen Gründen nicht zur Lymphodepletion über.
  • Schließlich gingen 729 zur Lymphodepletion und CAR-T-Infusion über.
  • beste ORR/CRR In der 1:1-gematchten Population (N = 418, 209 mit Tisa-Cel behandelte Patienten und 209 mit Axi-Cel behandelte Patienten): 66/42 % versus 80/60 % (p < 0,001 für ORR- und CRR-Vergleiche).
  • Nach einer medianen FU von 11,7 Monaten (95 % KI, 10,5–12,0 Monate) betrug das 1-Jahres-PFS 33 % für Tisa-Cel und 47 % für Axi-Cel (HR = 1,65, 95 % KI 1,26–2,18, P = 0,0003).
  • Das OS war nach einer Axi-Cel-Infusion signifikant länger als nach einer Tisa-Cel-Infusion (1-Jahres-OS 63 % gegenüber 49 %; HR = 1,58, 95 % KI, 1,13–2,21; p = 0,0072).
  • Ähnliche Ergebnisse wurden unter Verwendung des statistischen IPTW-Ansatzes gefunden.

Verträglichkeit:

  • CRS der Grade 1–2 traten bei Axi-Cel signifikant häufiger auf als bei Tisa-Cel (p = 0,004),
  • kein signifikanter Unterschied bei CRS der Grade 3 oder höher beobachtet (9 % gegenüber 5 % für Tisa-Cel bzw. Axi-Cel, P=0,130).
  • In Bezug auf ICANS waren sowohl alle Schweregrade als auch schwere (d. h. Grad ≥ 3) ICANS mit Axi-Cel signifikant häufiger als mit Tisa-Cel.
  • Bei 48 % der Patienten kam es nach einer Infusion mit Axi-Cel zu ICANS im Vergleich zu 22 % nach einer Infusion mit Tisa-Cel.
  • 29 Patienten (14 %) zeigten einen Grad ≥ 3 ICANS mit axi-cel verglichen mit 6 (3 %) nur mit tisa-cel.

Die abgestimmte Vergleichsstudieder Studienautoren belegt eine höhere Wirksamkeit, aber auch eine höhere Toxizität von Axi-Cel im Vergleich zu Tisa-Cel in der dritten oder weiteren Behandlungslinie für R/R DLBCL.

SAFETY AND PRELIMINARY EFFICACY FINDINGS OF AUTO4, A TRBC1-TARGETTING CAR, IN RELAPSED/REFRACTORY TRBC1 POSITIVE SELECTED T CELL NON-HODGKIN LYMPHOMA

Cwynarski K., et al. Jun 11, 2022; 357125; S261

AUTO4 mit tolerierbarem Sicherheitsprofil beim r/r TRBC1+ peripherem T-Zell-Lymphom und ermutigende Rücklaufquoten

 

Die Autoren beschreiben frühe klinische Ergebnisse von AUTO4, einer auf TRBC1 gerichteten autologen CAR-T-Zelltherapie, die gegen rezidivierendes/refraktäres (r/r) TRBC1+ PTCL getestet wurde.

NCT03590574 ist eine multizentrische, einarmige Studie zu AUTO4 mit einer Phase-I-Dosiseskalationskomponente und einer Phase-II-Erweiterungskohorte. Hier berichten die Autoren über die ersten Ergebnisse der Phase-I-Komponente.

AUTO4 hat ein tolerierbares Sicherheitsprofil bei Patienten mit r/r TRBC1+ peripherem T-Zell-Lymphom. Erste Daten zeigen ermutigende Rücklaufquoten. Aktualisierte Daten und längere Follow-up werden präsentiert in der Session präsentiert.

THE COBALT-LYM STUDY OF CTX130, A PHASE 1 DOSE ESCALATION STUDY OF CD70-TARGETED ALLOGENEIC CRISPR-CAS9–ENGINEERED CAR T CELLS IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY T-CELL MALIGNANCIES

Iyer S., et al. Jun 11, 2022; 357126; S262

CTX130 mit klinisch bedeutsamen Antworten beim R/R TCL

 

Die Autoren präsentieren eine Untersuchung zur Sicherheit und Wirksamkeit von CTX130, einer erstklassigen, auf CD70 gerichtete allogene (allo) CAR-T-Therapie bei Patienten mit R/R TCL:

  • COBALTTM-LYM (NCT04502446) ist eine offene, multizentrische, globale Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von CTX130 bei Patienten ≥ 18 Jahre mit CD70+ (≥ 10 % laut Immunhistochemie) R/R TCL (PTCL oder CTCL).
  • Patienten mit PTCL und CTCL müssen ≥1 bzw. ≥2 vorherige systemische Therapielinien erhalten haben.
  • Die Patienten erhielten drei Tage lang eine lymphodepletierende Chemotherapie (LDC) mit Fludarabin 30 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2, gefolgt von CTX130.
  • Patienten wurden mit CTX130 in Dosen von 3 x 107 (Dosisstufe [DL]1) bis 9 x 108 (DL4) CAR+ T-Zellen behandelt.
  • Die Patienten konnten eine zweite Behandlung mit CTX130 erhalten, wenn kein Ansprechen erzielt wurde, sie jedoch einen klinischen Nutzen oder eine Krankheitsprogression erfahren hatten.

Baseline:

  • Es wurden 17 Patienten mit TCL aufgenommen;
  • 15 erhielten CTX130, waren für eine Bewertung an Tag 28 auswertbar und wurden in die Analyse aufgenommen.
  • Unter den Patienten, die CTX130 erhielten, war das mediane Alter 67 Jahre,
  • 7 Patienten hatten PTCL
  • 8 Patienten hatten CTCL.
  • Die mediane CD70-Expression betrug 90 % (Bereich 20–100 %).

Behandlungsergebnisse:

  • medianse FU: 3,1 Monate.
  • Bei DL ≥ 3 betrug die ORR 71 %, die CR-Rate 29 % und die DCR 100 % (vgl. Tabelle im Abstract).
  • Ansprechen wurde bei PTCL (75 % ORR bei DL ≥ 3) und CTCL (67 % ORR bei DL ≥ 3) und in allen Krankheitskompartimenten beobachtet.

Verträglichkeit:

  • CTX130 hatte bei allen DLs ein akzeptables Sicherheitsprofil.
  • keine Fälle von Graft-versus-Host-Krankheit, Tumorlysesyndrom, hämophagozytischer Lymphohistiozytose oder Infusionsreaktionen mit LDC oder CTX130.
  • keine DLTs, kein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) Grad (Gr) ≥ 3 oder Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS);
  • Gr 1-2 CRS und ICANS: 47 % und 20 %.
  • Bei Patienten mit 2 CTX130-Infusionen keine Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrades von CRS.
  • 1 Patient (7 %) erlitt eine Infektion mit Gr ≥ 3.
  • Bei 1 Patient mit Williams-Syndrom kam es im Rahmen einer Lungeninfektion zu einem plötzlichen Tod.

Die Autoren haben mit CTX130 klinisch bedeutsame Antworten beobachtet, einschließlich CRs. Die Substanz hat ein akzeptables Sicherheitsprofil bei Patienten mit stark vorbehandeltem R/R TCL und wird in einer Erweiterungsphase der Studie weiter untersucht.

PHASE I OPEN-LABEL SINGLE ARM STUDY OF GPRC5D CAR-T CELLS (ORICAR-017) IN PATIENTS WITH RELAPTSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA (POLARIS)

Huang H., et al. Jun 11, 2022; 357127; S263

OriCAR-017 sicher und mit beeindruckender Wirksamkeit beim zuvor stark behandelten R/RMM

 

Die autologe GPRC5D-gerichtete CAR-T-Zelle (OriCAR-017), die ein zusätzliches proprietäres Ori-Element besitzt, ist laut den Studienautoren die Standard-CAR-T-Zelle der zweiten Generation mit einer Verbesserung der Expansion und Haltbarkeit von CAR-T-Zellen nach der Transfusion. In der vorliegenden Studie berichten sie über erste Ergebnisse der offenen einarmigen Phase-I-Studie mit GPRC5D-CAR-T-Zellen (OriCAR-017) beim rezidivierten/refraktären (R/R) MM (NCT05016778).

Therapieschema:

  • Die Patienten erhielten drei Tage lang täglich eine lymphodepletierende Chemotherapie mit Fludarabin 30 mg/m2 und Cyclophosphamid 300 mg/m2, gefolgt von einer einzelnen Infusion von OriCAR-017. Die Studie folgte einem standardmäßigen 3+3-Design mit den folgenden Dosiskohorten: 1 × 106/kg, 3 × 106/kg und 6 × 106/kg CAR+ T-Zellen. 

Elf Patienten mit R/R MM wurden aufgenommen und einer Apherese unterzogen. Neun von ihnen haben die OriCAR-017-Infusion bis heute abgeschlossen. Bei 2 Patienten wurde die Infusion aufgrund des raschen Fortschreitens der Erkrankung ausgesetzt. 

Baseline von 9 infundierten Patienten:

  • mittleres Alter: 65 Jahre (Bereich: 41-71)
  • median 6 (3-17) frühere Therapielinien;
  • 4 (44,4 %) Patienten mit vorheriger BCMA CART-Therapie.
  • 3 (33,3 %) Patienten mit extramedullärem Plasmozytom ≥ 1
  • 7 (77,8 %) Patienten mit Knochenmarkplasmazellen ≥ 60 % zu Studienbeginn.
  • 5 von 6 Patienten hatten zytogenetische Profile mit hohem Risiko, einschließlich 2 Patienten mit del(17p).

Verträglichkeit:

  • keine dosislimitierenden Toxizitäten.
  • häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren hämatologische Toxizitäten.
  • Alle Patienten erlitten ein Zytokin-Freisetzungssyndrom CRS, mit 8 (88,9 %) Patienten in G1, 1 (11,1 %) Patient in G2), kein G3/4-CRS.
  • Alle CRS-Fälle wurden nach einer konventionellen CRS-Intervention, einschließlich Tocilizumab und Steroiden, schnell gelindert.
  • Bisher wurden keine neurologischen Toxizitäten berichtet.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei allen 9 Patienten betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 118 Tage (Bereich 33–220).
  • Eine ORR von 100,0 % wurde bei 3 (33,3 %) Patienten beobachtet, die CR/sCR erreichten,
  • 3 Patienten (33,3 %) waren VGPR,
  • 3 Patienten waren PR (33,3 %).
  • 4 Patienten mit einem Rückfall aus der BCMA-CAR-T-Therapie sprachen mit 1 sCR, 2 VGPR, 1 PR an.
  • Alle 9 Patienten waren am 28. Tag nach der Infusion laut Durchflusszytometrie (Sensitivität: 10–5) im Knochenmark negativ für minimale Resterkrankung (MRD),
  • 6 Patienten blieben im 3. Monat und 2 Patienten im 6. Monat nach der Infusion MRD-negativ.

Behandlungsskinetik:

  • Es gab eine robuste OriCAR-017-Expansion im peripheren Blut durch Verwendung von qPCR in 3 Dosiskohorten,
  • medianer Spitzenwert: 349866,1 Kopien/ml (Bereich 60837,5 – 2240358,5),
  • mediane Zeit bis zur maximalen Expansion: 10 Tage (Bereich 7–14).
  • 8 von 9 Patienten wiesen am Tag 28 nach der Infusion mit median 498048,3 Kopien/ml (Bereich 495,4–2358538,6) CAR+-Zellen im Knochenmark nach.

In dieser Phase-I-Studie war OriCAR-017 laut den Studienautoren sicher und zeigte eine beeindruckende Wirksamkeit bei zuvor stark behandelten R/RMM-Patienten mit mehrheitlich vorübergehenden, beherrschbaren und reversiblen UEs. Aufgrund der 100 % ORR- und 100 % MRD-Negativrate, zusammen mit positiver nachgewiesener Sicherheit könnte OriCAR-017 nach Ansicht der Autoren eine kompetitive Therapie für Patienten mit R/RMM sein. Zudem weisen die Autoren darauf hin, dass Patienten, die einen Rückfall aus der BCMA-CAR-T-Therapie erlitten haben, weiterhin von der Behandlung mit OriCAR-017 profitieren können.

PRELIMINARY ANALYSES OF A NON-GENE-EDITING ALLOGENTIC CAR-T IN CD19+ RELAPSED OR REFRACTORY NON-HODGIN'S LYMPHOMA

Xue L., et al. Jun 11, 2022; 357128; S264

ThisCART19A : Akzeptables Sicherheits- und ein ermutigendes klinisches Ansprechprofil

 

Die Autoren präsentieren eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und klinischen Aktivität von ThisCART19A bei Patienten mit refraktären oder rezidivierten malignen CD19-positiven B-Zell-Erkrankungen. Es handelt sich um eine monozentrische, unverblindete, einarmige Studie (NCT04384393)

Auf eine standardmäßige oder verstärkte Lymphdepletion mit Fludarabin und Cyclophosphamid folgte eine Infusion von ThisCART19A in einem Dosisbereich von 0,2–60 × 106 Zellen/kg.

In dieser vorläufigen Analyse an auswertbaren Lymphom-Patienten zeigte ThisCART19A laut den Studienautoren ein akzeptables Sicherheits- und ein ermutigendes klinisches Ansprechprofil, beides vergleichbar mit denen für vermarktete autologe Produkte.

EFFICACY & SAFETY OF TISAGENLECLEUCEL IN PEDIATRIC & YOUNG ADULT PATIENTS (PTS) WITH RELAPSED OR REFRACTORY (R/R) MATURE B-CELL NON-HODGKIN LYMPHOMA (NHL)

Minard-Colin V., et al. Jun 11, 2022; 357119; S255

Tisagenlecleucel: Wirksam bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit r/r reifem B-NHL – ermutigendes OS

 

Die Autoren berichten über die primären Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse der globalen, multizentrischen, offenen, einarmigen Phase-II-BIANCA-Studie (NCT03610724) bei Patienten ≤ 25 Jahre und ≥ 6 kg beim Screening mit histologisch bestätigtem CD19+ r/r reifem B-NHL nach ≥ 1 vorherigen Behandlungslinien und nach erfolgreicher Leukapherese. Therapieschema:

  • Die Patienten erhielten eine optionale Überbrückungschemotherapie und Fludarabin/Cyclophosphamid oder Cytarabin/Etoposid zur Lymphdepletion vor einer intravenösen Einzelinjektion von Tisagenlecleucel (Zieldosisbereich 0,2-5 x 106/kg Körpergewicht [Pat. ≤ 50 kg] oder 0,1-2,5 x 108 [Pat. > 50 kg ] CAR+ lebensfähige T-Zellen).

Es erhielten 33/34 der eingeschlossenen Patienten Tisagenlecleucel (EAS, N=28).

  • Durchschnittsalter: 13 Jahre (3–22 Jahre), 70 % männlich,
  • 55 % mit BL
  • 45 % mit LBCL.
  • Patienten erhielten im Median 2 vorherige Therapien:
  • - 18 % erhielten vorherige Stammzelltransplantation [SCT]),
  • 85 % hatten bei Erstdiagnose eine Erkrankung im Stadium III/IV,
  • 15 % waren primär refraktär,
  • 30 % waren refraktär
  • 55 % hatten einen Rückfall/ bei Studieneintritt fortgeschritten.
  • mediane Zeit von der Aufnahme bis zur Infusion: 35 Tage (Bereich: 7–62 Tage).
  • mediane Zeit von der Tisagenlecleucel-Infusion bis zum Datenschnitt: 16 Monate (Bereich: 6–30 Monate).
  • 94 % erhielten eine Überbrückungschemotherapie.

Therapieergebnisse:

  • ORR: 32 % (95 % KI: 15,9–52,4);
  • CR: 7 % .
  • Die Subgruppenanalyse legte nahe: Patienten mit BL hatten eine niedrigere ORR als Patienten mit LBCL (20 % vs. 46 %).
  • medianes PFS: 2,5 Monate (95 % KI: 1,1–2,9);
  • medianes OS: 11,4 Monate (95 % KI: 3,4 – nicht schätzbar);
  • geschätztes 12-Monats-PFS und OS: 23 % (95 %-KI: 8,9–40,3) bzw. 47 % (95 %-KI: 26,6–65,0).
  • Von den 18 BL-Patienten sind 7 (39 %) nach der Infusion am Leben (1 erhielt eine allogene SCT, 1 eine Operation, 3 andere tx und 2 keine anderen tx).

Verträglichkeit:

  • keine tx-bedingten Todesfälle;
  • Die meisten tx-bedingten unerwünschten Ereignisse ≥ 3 (94 %) und schwere (52 %) traten ≤ 8 Wochen nach der Infusion auf.
  • Ein neurologisches Ereignis (NE) trat bei 27 % auf;
  • 15 % hatten eine gr ≥ 3 NE
  • keiner hatte eine gr 5 NE.
  • Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS; gemäß Kriterien von Lee 2014) trat bei 70 % auf, 9 % hatten ein CRS der Gr. 3 und es gab kein CRS der Gr. ≥ 4.
  • mediane Zeit bis zum Einsetzen und der Dauer der CRS: 6 Tage (Bereich 1–27 Tage) bzw. 5 Tage (Bereich 1–13 Tage).
  • Nur 1 Patient starb ≤ 30 Tage nach der Infusion aufgrund von Krankheitsprogression.

Kinetik:

  • Der geometrische Mittelwert der maximalen Expansion (Cmax) über alle Patienten betrug 5730 Kopien/μg,
  • mediane Zeit bis zur Cmax: 12,8 Tage (Bereich: 2,5–21,9 Tage) gemäß qPCR.
  • mediane Persistenz der CAR-T-Zellen bei Patienten mit CR oder PR: 182 Tage (Bereich: 20,9–562 Tage).

Tisagenlecleucel zeigte  laut den Studienautoren Wirksamkeit bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit r/r reifem B-NHL und eine vergleichbare Sicherheit wie bei Erwachsenen mit DLBCL. Das OS ist ermutigend; Für die optimale Positionierung von Tisagenlecleucel bei der Behandlung von pädiatrischem r/r B-NHL fordern die Autoren jedoch weitere Untersuchungen, insbesondere für BL, das sehr aggressiv und in der Rezidivsituation schwierig zu behandeln ist.

TABELECLEUCEL FOR EBV-DRIVEN POST-TRANSPLANT LYMPHOPROLIFERATIVE DISEASE FOLLOWING ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC CELL OR SOLID ORGAN TRANSPLANT AFTER FAILURE OF RITUXIMAB ± CHEMOTHERAPY (ALLELE)

Prockop S., et al. Jun 11, 2022; 357120; S256

Tabelecleucel: Vvielversprechende ORR und OS in einer Patientenpopulation mit schlechtem Überleben und ohne zugelassene Therapien

 

Tabelecleucel ist eine in der Entwicklung befindliche, handelsübliche, allogene Epstein-Barr-Virus (EBV)-spezifische T-Zell-Immuntherapie, die bei Patienten (PTS) mit EBV-bedingter lymphoproliferativer Erkrankung nach Transplantation (EBV+ PTLD) untersucht wird. In der vorliegenden Studie berichten die Autoren die Daten aus der laufenden Phase-3-ALLE-Studie (NCT03394365), einer multizentrischen, offenen Studie zur Untersuchung von Tabelecleucel bei Patienten mit EBV+ PTLD nach HCT nach R-Versagen (n=33) und nach SOT nach R±C-Versagen (n=33).

Therapieschema:

Die Patienten erhalten Tabelecleucel mit 2 x 106 Zellen/kg an den Tagen 1, 8 und 15 in 35-Tage-Zyklen.

Baselinecharakteristika:

  • 38 Patienten (14 HCT, 24 SOT) von IORA waren auswertbar und hatten die Möglichkeit eines 6-monatigen FU.
  • medianes Alter: 52,9 (Bereich 3,2–81,5) Jahre,
  • 44,4 %/47,2 % der Patienten hatten ein hohes/mittleres Risiko pro PTLD-adaptiertem prognostischem Index
  • die mediane Anzahl der Linien einer vorherigen systemischen Behandlung betrug 1 (Bereich 1–5).
  • R/R HCT- und SOT-Patienten erhielten einen Median (Bereich) von 3 (1–5) bzw. 2 (1–6) Zyklen Tabelecleucel.

Behandlungsergebnisse:

  • ORR: 50,0 % (19/38, 95 % KI: 33,4; 66,6)
    • 50,0 % (7/14, 95 % KI: 23,0; 77,0) in HCT
    • 50,0 % (12/24, 95 % KI: 29,1). , 70,9) in SOT (vgl. Tabelle im Abstract).
  • Insgesamt betrug die mediane TTR 1,1 (0,7–4,7) Monate,
  • 11 von 19 Respondern hatten eine DOR > 6 Monate
  • die mediane DOR wurde nicht erreicht (vgl. Tabelle im Abstract).
  • Das mediane OS betrug insgesamt 18,4 (95 % KI: 6,9, NE) Monate,
    • noch nicht erreicht für HCT,
    • 16,4 (95 % KI: 3,5, NE) Monate für SOT.
  • Die 1-Jahres-Überlebensraten betrugen insgesamt 61,1 % (95 %-KI: 42,9; 75,0), 66,8 % (95 %-KI: 32,4; 86,6) für HCT und 57,4 % (95 %-KI: 35,2; 74,5) für SOT.
  • Das mediane OS war NR (95 % KI: 16,4, NR) für Responder und 5,7 (95 % KI: 1,8; 12,1) Monate für Non-Responder.
  • Responder hatten eine höhere 1-Jahres-Überlebensrate als Non-Responder: 89,2 % (95 %-KI: 63,1; 97,2) vs. 32,4 % (95 %-KI: 12,1; 54,9) (vgl. Tabelle im Abstract).

Verträglichkeit:

  • Schwerwiegende behandlungsbedingte UEs (TEAEs) und tödliche TEAEs wurden bei 57,1 % bzw. 7,1 % der HCT-Patienten und 62,5 % bzw. 16,7 % der SOT-Patienten berichtet.
  • Kein tödliches TEAE war behandlungsbedingt.
  • Es gab keine Berichte über TFR, Infusionsreaktionen, Zytokinfreisetzungssyndrom, Markabstoßung oder Übertragung von Infektionskrankheiten
  • keine Fälle von Graft-versus-Host-Reaktion oder Organabstoßung, die im Zusammenhang mit Tabelecleucel berichtet wurden.

Die Phase-3-Daten von Tabelecleucel zeigen laut den Studienautoren klinisch bedeutsame Ergebnisse und vielversprechende ORR und OS in einer Patientenpopulation mit schlechtem Überleben und ohne zugelassene Therapien. Tabelecleucel war gut verträglich. Es gab keine typischerweise bei anderen adoptiven T-Zell-Therapien beobachteten Anzeichen von Sicherheitsbedenken.

A PHASE 1, FIRST-IN-HUMAN, DOSE-ESCALATION CLINICAL TRIAL OF MEMORY-ENRICHED CD30-CAR T-CELL THERAPY FOR THE TREATMENT OF RELAPSED OR REFRACTORY HODGKIN LYMPHOMA AND CD30+ T-CELL LYMPHOMA

Carolina Caballero A., et al. Jun 11, 2022; 357121; S257

Belege für die Machbarkeit und Sicherheit von HSP-CAR30 für stark vorbehandelte HL-Patienten

 

Die Autoren haben ein verfeinertes CD30-CAR-T (HSP-CAR30) entwickelt, das auf ein proximales Epitop innerhalb des CD30-Moleküls abzielt, um lösliches CD30 zu überwinden, und Produkte erzeugt, die in Gedächtnis-T-Zellen angereichert sind, um eine effiziente Transplantation, Persistenz und Verbesserung der Antitumorwirksamkeit zu gewährleisten (Alvarez- Fernandez et al., 2021). Hier berichten sie über die Ergebnisse ihrer Phase-1-Studie zur Bewertung von HSP-CAR30 zur Behandlung von R/R HL und CD30+ T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (T-NHL) (NCT04653649).

Sie führten eine Dosiseskalationsstudie der Phase 1 bei 11 Patienten mit R/R HL oder CD30+ T-NHL durch. HL-Patienten waren refraktär (R/R) für Behandlungen einschließlich Chemotherapie, Brentuximab und Anti-PD-1-Antikörper, während T-NHL-Patienten R/R für mindestens 2 Chemotherapiebehandlungen waren.

  • T-Zellen wurden mit einem Lentivirus transduziert, das für ein kostimuliertes 4-1BB-CAR der zweiten Generation codiert, das ein scFv enthält, das gegen ein Epitop aus dem proximalen, nicht spaltbaren Teil des CD30-Proteins gerichtet ist. Drei Zelldosisniveaus wurden bewertet: DL1 (3 x 106/kg), DL2 (5 x 106/kg) und DL3 (10 x 106/kg) CAR30+ T-Zellen.

 

Es wurden 11 Patienten (9 HL und 2 CD30+ T-NHL) aufgenommen und einer Leukapherese unterzogen.

  • Davon erhielten 10 Patienten HSP-CAR30: 3 Patienten bei DL1, 3 bei DL2 und 4 bei DL3. Das Durchschnittsalter betrug 49,9 Jahre (Bereich 21–65).
  • mittlere Anzahl vorheriger Behandlungslinien: 4,6 (Bereich 3–7).
  • Ein Patient wurde wegen fehlender T-Zell-Expansion nicht behandelt.
  • Alle Patienten erhielten LD vor der Infusion, Fludarabin/Bendamustin bei HL-Patienten (n=8) und Fludarabin/Cyclophosphamid bei T-NHL (n=2).
  • mittlere HSP-CAR30-Expression: 94,79 ± 3,38 % (±SD).
  • Die Untergruppe der Gedächtnis-T-Zellen umfasste 93,07 ± 4,8 % (± SD) bei CD4+ und 91,64 ± 4,9 % (± SD) bei CD8+.

Verträglichkeit:

  • Die mittlere Zeit bis zum Erreichen des HSP-CAR30-Zellspitzenspiegels betrug über alle Dosierungen hinweg 29 Tage (Bereich 6–98).
  • CAR+ T-Zellen waren bis zu 11 Monate nach der Infusion mittels Durchflusszytometrie nachweisbar.
  • Die HSP-CAR30-Infusion wurde gut vertragen;
  • es gab keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs).
  • Relevante Nebenwirkungen sind in der Tabelle im Abstract aufgeführt.
  • Bei 6 (60 %) Patienten wurde ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) Grad 1 beobachtet.
  • Kein Patient entwickelte eine Neurotoxizität.
  • Selbstlimitierender Hautausschlag wurde bei 4 (40 %) Patienten beobachtet.
  • Ein Patient mit Cytomegalovirus (CMV)-Infektionen in der Vorgeschichte hatte eine CMV-Pneumonie.
  • Ein anderer Patient entwickelte Lungentuberkulose.

Behandlungsergebnisse:

  • Beim Datenschnitt (21. Februar 2021) betrug das mediane FU 204 Tage (60–351).
  • Das beste objektive Ansprechen war 100 %, einschließlich 5 (50 %) Patienten mit vollständigem Ansprechen (CR), alle mit HL (DL1=1; DL2=3; DL3=1).
  • Drei Patienten sind an fortschreitender Erkrankung gestorben (2 T-NHL und 1 HL).
  • Es gab keine Mortalitätsereignisse ohne Rückfall.
  • medianes PFS und medianes OS wurden nicht erreicht.
  • Das sechsmonatige PFS für HL-Patienten betrug 75 %.

In dieser ersten europäischen akademischen CART-Studie, in der ein mit T-Zellen-Gedächtnis angereichertes CART 30 bewertet wird, lieferte die Phase-1-Studie laut den Studienautoren Belege für die Machbarkeit und Sicherheit von HSP-CAR30. Darüber hinaus hat HSP-CAR30 eine vielversprechende Wirksamkeit bei stark behandelten HL-Patienten gezeigt, die in einer bereits begonnenen Phase-2-Studie untersucht wird.

LISOCABTAGENE MARALEUCEL (LISO-CEL) AS SECOND-LINE THERAPY FOR R/R LARGE B-CELL LYMPHOMA (LBCL) IN PATIENTS NOT INTENDED FOR HSCT: PRIMARY ANALYSIS FROM THE PHASE 2 PILOT STUDY

Sehgal A., et al. Jun 11, 2022; 357122; S258

Liso-Cel 2nd-Line beim LBCL mit ≥ 1 Frailty-Kriterium und nicht vorgesehenem HSZT: Deutliches und dauerhaftes ORR und CR.

 

Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (R/R) LBCL nach Erstlinienbehandlung, die sich keiner Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) und hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterziehen können, haben schlechte Ergebnisse und begrenzte Behandlungsoptionen. PILOT (NCT03483103) untersuchte Liso-Cel, ein autologes, auf CD19 gerichtetes T-Zellprodukt des chimären Antigenrezeptors (CAR) als Zweitlinienbehandlung bei Patienten mit R/R LBCL, die nicht für eine HSZT vorgesehen sind und die folgenden Frailty-Kriterien ≥ 1 erfüllten:

  • Alter ≥ 70 Jahre,
  • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 2,
  • Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid ≤ 60 %,
  • linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %,
  • Kreatinin-Clearance < 60 ml/min oder
  • Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase > 2 × der oberen Normgrenze.
  • Eine Überbrückungstherapie war erlaubt.

Therapieschema:

  • Die Patienten erhielten eine Lymphdepletion mit Cyclophosphamid und Fludarabin, gefolgt 2–7 Tage später von einer Liso-Cel-Infusion mit einer Zieldosis von 100 × 106 CAR+ T-Zellen.

Von 74 Patienten, die sich einer Leukapherese unterzogen, erhielten 61 Liso-Cel und 1 ein fehlerhaftes Produkt (d.h. ein Produkt, bei dem eine der CD8- oder CD4-Zellkomponenten eine der Anforderungen nicht erfüllte, um als Liso-Cel zu gelten).

  • Häufige Gründe für den Abbruch vor der Infusion waren Tod und Verlust der Anspruchsberechtigung (jeweils 5).
  • Bei mit Liso-Cel behandelten Patienten betrug das mediane Alter 74 Jahre (Bereich 53–84; 79 % ≥ 70 Jahre) und 69 %, 26 % und 5 % erfüllten 1, 2 bzw. 3 Frailty-Kriterien;
  • 26 % hatten einen ECOG PS von 2
  • 44 % hatten einen Hämatopoetischen Zelltransplantations-spezifischen Komorbiditätsindex-Score ≥ 3.

Behandlungsergebnisse:

  • Nach der Erstlinienbehandlung waren 54 % Chemotherapie-refraktär,
  • 21 % innerhalb von 12 Monaten mit Rückfall
  • 25 % nach 12 Monaten mit Rückfall;
  • 51 % der Patienten erhielten eine Überbrückungs-Chemotherapie.
  • medianer FU während der Studie: 12,3 Monate (1,2–26,5).
  • ORR und CR: 80 % bzw. 54 % (vgl. Tabelle im Abstract).
  • mediane Ansprechdauer und PFS: 12,1 Monate bzw. 9,0 Monate.
  • medianes OS: nicht erreicht.

Verträglichkeit:

  • häufigste behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE) waren Neutropenie (51 %), Müdigkeit (39 %) und CRS (38 %),
  • wobei CRS Grad 3 bei 1 Patient (2 %) und keine CRS-Ereignisse Grad 4/5.
  • NE jeden Grades wurden bei 31 % (n = 19) der Patienten beobachtet;
  • NE Grad 3 bei 5 % (n = 3) der Patienten aber keine NE Grad 4/5.
  • 7% (n = 4) erhielten nur Tocilizumab, 3 % (n = 2) erhielten nur Kortikosteroide und 20 % (n = 12) erhielten sowohl Tocilizumab als auch Kortikosteroide zur Behandlung von CRS und/oder NE.
  • Insgesamt traten TEAEs Grad ≥ 3 bei 79 % (n = 48) der Patienten auf,
  • TEAEs Grad 5 bei 2 Patienten (beide aufgrund von COVID-19).
  • An Tag 29 hatten zwei Patienten (3 %) Infektionen vom Grad 3/4
  • 15 (25 %) eine Neutropenie vom Grad ≥ 3.

In der PILOT-Studie hat Liso-Cel als Zweitlinienbehandlung bei Patienten mit LBCL, die ≥ 1 Frailty-Kriterien erfüllten und für die keine HSZT vorgesehen war, zu einem deutlichen und dauerhaften Gesamt- und vollständiges Ansprechen geführt. Es gab keine neuen Sicherheitsbedenken.

DUAL ANTIGEN TARGETING WITH CO-TRANSDUCED CD19/22 CAR T CELLS FOR RELAPSED/REFRACTORY ALL

Ghorashian S., et al. Jun 11, 2022; 357123; S259

CD19/22-Targeting-CAR-T-Zellen: Akzeptables Sicherheitsprofil mit robuster Expansion/Persistenz und früher Wirksamkeit

Negatives CD19-Escape ist eine Hauptursache für Rückfälle nach einer CD19-CAR-T-Zelltherapie bei rezidivierter/refraktärer (r/r) pädiatrischer ALL, und das duale Targeting von CD19/CD22 kann dies überwinden. AUTO1 ist eine autologe CD19-CART-T-Zelltherapie mit schneller Abschaltrate und bei ALL mit einer hervorragenden Persistenz (Ghorashian et al. Nat.Med. 2019). Darauf aufbauend haben die Autoren AUTO1/22 entwickelt, in dem autologe T-Zellen mit 2 verschiedenen lentiviralen Vektoren kotransduziert werden, die unser bestehendes CD19 CAR und ein neuartiges CD22CAR codieren. Letzteres ist darauf ausgelegt, Ziele mit geringer Antigendichte zu erkennen. AUTO1/22 wurde in einer Phase-I-Studie bei Kindern/jungen Erwachsenen mit r/rALL (NCT02443831) untersucht.

Die Autoren zeigen, dass duale CD19/22-Targeting-CAR-T-Zellen, die durch Kotransduktion erzeugt wurden, ein akzeptables Sicherheitsprofil mit robuster Expansion/Persistenz und früher Wirksamkeit in einer stark vorbehandelten Kohorte aufweisen. Bis heute haben sie bei begrenztem FU keinen Antigen-negativen Rückfall beobachtet, es ist jedoch ein längeres FU erforderlich.

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