CLL: Clinical

Presentation during EHA2022: All Oral presentations will be presented between Friday, June 10, and Sunday, June 12 and will be accessible for on-demand viewing from Monday, June 20 until Monday, August 15, 2022, on the Congress platform.

Abstract titles and summaries were obtained from the EHA website http://www.ehaweb.org, abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • THE COMBINATION OF IBRUTINIB PLUS VENETOCLAX RESULTS IN A HIGH RATE OF MRD NEGATIVITY IN PREVIOUSLY UNTREATED CLL, THE RESULTS OF THE PLANNED INTERIM ANALYSIS OF THE PHASE III NCRI FLAIR TRIAL
  • VENETOCLAX IN PATIENTS WITH CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA WITH 17P DELETION, 6-YEAR FOLLOW-UP AND GENOMIC ANALYSES IN A PIVOTAL PHASE 2 TRIAL
  • PIRTOBRUTINIB, A HIGHLY SELECTIVE, NON-COVALENT (REVERSIBLE) BTK INHIBITOR IN PREVIOUSLY TREATED CLL/SLL, UPDATED RESULTS FROM THE PHASE 1/2 BRUIN STUDY
  • VENETOCLAX-OBINUTUZUMAB FOR PREVIOUSLY UNTREATED CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA, 5-YEAR RESULTS OF THE RANDOMIZED CLL14 STUDY
  • LONG TERM OUTCOMES OF IFCG REGIMEN FOR FIRSTLINE TREATMENT OF PATIENTS WITH CLL WITH MUTATED IGHV AND WITHOUT DEL(17P)/TP53 MUTATION
  • IMMUNE RESTORATION AND SYNERGISTIC ACTIVITY WITH FIRST-LINE (1L) IBRUTINIB (IBR) PLUS VENETOCLAX (VEN), TRANSLATIONAL ANALYSES OF CAPTIVATE PATIENTS WITH CLL

THE COMBINATION OF IBRUTINIB PLUS VENETOCLAX RESULTS IN A HIGH RATE OF MRD NEGATIVITY IN PREVIOUSLY UNTREATED CLL, THE RESULTS OF THE PLANNED INTERIM ANALYSIS OF THE PHASE III NCRI FLAIR TRIAL

Hillmen P., et al. Jun 12, 2022; 357009; S145

Kleine Studien legen laut den Studienautoren eine Synergie zwischen Ibrutinib (I) und Venetoclax (V) nahe, da I+V bei vielen Patienten zu MRD-Negativität führt

Die Autoren haben mit FLAIR (ISRCTN01844152), einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie für zuvor unbehandelte CLL, die nach IWCLL-Kriterien einer Therapie bedarf, die MRD-Eradikationsrate zwischen I und I+V zu verglichen. Wichtige sekundäre Ziele waren IWCLL insgesamt (ORR), vollständiges Ansprechen (CR) und die Sicherheit.

Ausgeschlossen wurden Patienten > 75 Jahre oder mit > 20 % 17p del. FLAIR wurde im Juli 2017 angepasst, um zwei Arme hinzuzufügen:

  • I Monotherapie und I+V. I wurde mit 420 mg/Tag verabreicht. Für I+V wurde V nach zwei Monaten von I mit einer Dosiseskalation auf 400 mg/Tag über 5 Wochen hinzugefügt.
  • Die Therapiedauer (DOT) wurde durch MRD mit einer Behandlungsdauer von bis zu 6 Jahren definiert.

Behandlungsergebnisse:

Die Autoren berichten über die Zwischenanalyse der ersten 274 Patienten (I [n=138] und I+V [n=136]), die 2 Jahre nach der Randomisierung aus 83 britischen Zentren vom 13.07.17 bis 15.03.19 erreichten. 72,3 % männlich, mittleres Alter 63 Jahre (34,3 % >65 Jahre) und 40,9 % Binet C:

  • Für den I+V-Arm wurde MRD-Negativität innerhalb von 24 Monaten bei BM bei 89/136 (65,4 %) und PB bei 97/136 (71,3 %) erreicht, verglichen mit keinen Patienten für I (p < 0,0001).
  • MRD-Negativität für I+V in BM innerhalb von 24 Monaten: 51/64 (79,7 %) für IGHV ohne Mutation und 31/55 (56,4 %) für IGHV mit Mutation.
  • 9 Monate nach der Randomisierung waren 49/136 (36 %) I+V-Patienten MRD-negativ in BM und 56/136 (41,2 %) negativ in PB verglichen zu 0/138 mit I (p < 0,0001).
  • ORR nach 9 Monaten bei 120/136 (88,2 %) I+V-Patienten und 119/138 (86,2 %) I-Patienten (p = 0,6157).
  • Nach 9 Monaten CR bei 81/136 (59,6 %) für I+V und 11/138 (8 %) für I (p < 0,0001).
  • Für I+V betrug die CR zu jedem Zeitpunkt 93,4 %.
  • Nach 24 Monaten brachen 54/136 (39,7 %) die I+V ab, weil sie die Abbruchkriterien der MRD erfüllten.

Verträglichkeit:

  • SUE bei 41,5 % I+V- und 38,2 % I- Patienten.
  • Infektiöse SAE 14,8 % vs. 19,9 % und kardiale SUE 11,9 % vs. 8,1 % der Patienten für I+V bzw. I.
  • Labor-TLS bei 6/136 (4,4 %) der I+V-Patienten und bei keinem Patienten mit I.
  • keine Fälle von klinischem TLS.
  • häufigsten UE jeglicher Schweregrade innerhalb von 12 Monaten nach Randomisierung, die sich zwischen I+V und I unterschieden, waren Durchfall (52,6 % I+V-Pkte, 29,4 % I), Anämie (28,9 % vs. 16,9 %), Leukopenie (36,3 % vs. 8,8 %), Thrombozytopenie (23,7 % vs. 14 %).
  • Leukopenie war das einzige SUE Grad ≥ 3, das bei > 10 % der Patienten (27,4 % I+V und 5,1 % I) berichtet wurde.

Ibrutinib plus Venetoclax ist laut den Studienautoren eine wirksame und gut verträgliche Kombination, die in den ersten 2 Behandlungsjahren zu einer hohen MRD-Negativitätsrate im Blut (71,9 %) und Knochenmark (65,4 %) führt.

VENETOCLAX IN PATIENTS WITH CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA WITH 17P DELETION, 6-YEAR FOLLOW-UP AND GENOMIC ANALYSES IN A PIVOTAL PHASE 2 TRIAL

Stilgenbauer S., et al. Jun 12, 2022; 357010; S146

Langfristige Aktivität von Venetoclax in Hochrisikopopulation mit del(17p) CLL bestätigt

 

Die CLL mit del(17p) und/oder mutiertem TP53 hat eine ungünstige Prognose. In einer zulassungsrelevanten Phase-2-Studie (NCT01889186) zur Bewertung der Monotherapie mit Venetoclax (Ven; ein selektiver oraler BCL2-Hemmer) bei del(17p) CLL (N = 158) betrug laut den Studienautoren die Gesamtansprechrate (ORR) 77 % (mediane Studiendauer: 26,6 Monate; Stilgenbauer, J. Clin. Oncol. 2018; 17: 1973). Hier nun stellen sie die Abschlussanalysen nach 5 Jahren vor, einschließlich Post-hoc-Untergruppenanalysen und prognostischer Marker.

Therapieschema:

  • Erwachsene mit R/R oder zuvor unbehandelter del(17p) CLL erhielten Ven 400 mg (über Ramp-up) täglich oral bis zum Fortschreiten der Erkrankung (PD) oder Intoleranz.
  • Die mediane Zeit für Ven betrug 27,4 (Bereich 0–79,3) Monate.
  • Die Hauptkohorte umfasste 107 Patienten mit R/R CLL;
  • Sicherheitsexpansionskohorte umfasste 51 Patienten mit R/R oder unbehandelter CLL.

Die Patienten hatten im Median 2 (Bereich 0-10) vorherige Therapielinien (LOT); 5 hatten eine unbehandelte CLL (Erstbehandlung). Häufige Mutationen (n/N):

  • TP53 (113/138 [82 %]; 35/113 [31 %] hatten >1),
  • SF3B1 (28/137 [20 %])
  • NOTCH1 (22/137 [16 %]),
  • ATM (11/120 [9 %])
  • BIRC3 (6/120 [5 %]);
  • 93/115 (81 %) hatten unmutiertes IGHV
  • 118/158 (75 %) hatten ≥ 20 % del(17p).

Bei Abschluss der Studie waren 77 Patienten am Leben; 26 blieb auf Ven. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Therapieergebnisse:

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 70 Monaten (f/u) betrug die vom Prüfarzt bewertete:

  • ORR 77 % (95 % KI, 70–84);
  • 21 % mit vollständiger Remission (CR)/CR jedoch unvollständiger Wiederherstellung des Blutbildes (CRi).
  • mediane Dauer des Ansprechens: 39,3 Monate (95 % KI, 31,1–50,5);
  • 28 % nach 60 Monaten mit anhaltendem Ansprechen.
  • Von 61 auswertbaren Patienten mit einer PB-MRD-Beurteilung zeigten 25 % eine uMRD bei rund 2 Jahren (24–30 Monate).
  • medianes PFS: 28,2 Monate (95 % KI, 23,4–37,6; vgl. Abbildung im Abstract).
  • mediane OS: 62,5 Monate (95 % KI, 51,7 − NR;
  • 5-jährige PFS- und OS-Raten, 24 % und 52 %.
  • Von 5 Erstlinien-Patienten waren 4 am Leben und progressionsfrei.
  • Bei Patienten mit CR/CRi (n = 37) betrug das mPFS 62,2 Monate (95 % KI, 53,1 – NR);
  • bei Patienten mit partieller Remission (PR)/nodulärer PR (n = 85) betrug das mPFS 27,6 Monate (95 % KI, 22,8–38,0).
  • Insgesamt hatten 98/158 (62 %) Patienten PD, darunter 24/158 (15 %) mit Richter-Transformation.
  • Von Patienten mit PD (n = 98) oder deren Erkrankung auf Ven (n = 11) refraktär war, erhielten 73 eine weitere LOT, am häufigsten Ibrutinib (n = 41); Das mOS ab Ibrutinib-Initiation betrug 28,0 Monate.
  • Bei Patienten mit sowohl del(17p) - als auch TP53-Mutation (n=111) im Vergleich zu denen mit beiden (n=19) betrug die ORR 75 % gegenüber 79 %;
  • mPFS: 27,4 vs. 22,8 Monate (p = 0,8).
  • Patienten mit mutiertem (n=22) vs. nicht mutiertem IGHV (n=93): mPFS 40,4 vs. 26,9 Monate (p=0,11).
  • Kein signifikanter Unterschied in ORR, PFS oder OS bei Patienten mit vs. ohne ≥20 % del(17p), >1 TP53-Mutation, NOTCH1-, ATM- oder BIRC3-Mutationen;
  • mPFS kürzer bei Patienten mit mutiertem SF3B1 (n=28) vs. ohne (n=109; 16,4 vs. 30,2 Monate [p=0,0071]).

Am Ende der Studie (medianer FU, 70 Monate) waren laut den Studienautoren 48 % der Patienten am Leben, 24 % progressionsfrei und 16 % blieben auf Ven. Dies bestätigt die langfristige Aktivität von Ven in dieser Hochrisikopopulation mit del(17p) CLL und median 2 vorherige LOT. Die Ergebnisse der Ven-Behandlung in dieser Kohorte werden von anderen nachteiligen Merkmalen wie >1 TP53-Mutation, NOTCH1-Mutationen, nicht mutiertes IGHV nicht beeinflusst. Ausnahme ist die SF3B1-Mutation.

PIRTOBRUTINIB, A HIGHLY SELECTIVE, NON-COVALENT (REVERSIBLE) BTK INHIBITOR IN PREVIOUSLY TREATED CLL/SLL, UPDATED RESULTS FROM THE PHASE 1/2 BRUIN STUDY

Mato A., et al. Jun 12, 2022; 357011; S147

Pirtobrutinib  bei guter Verträglichkeit und guter therapeutischer Breite mit vielversprechender Wirksamkeit bei stark vorbehandeltem CLL/SLL

Kovalente BTK-Inhibitoren (BTKi) haben die Behandlung von CLL/SLL verändert. Viele Patienten benötigen immer noch eine zusätzliche Behandlung. Pirtobrutinib ist laut den Studienautoren ein hochselektives, nicht-kovalentes (reversibles) BTKi, das sowohl Wildtyp (WT) als auch C481-mutiertes BTK mit gleich niedriger nM-Potenz hemmt.

Dieser wurde in BRUIN evaluiert. Es handelt sich um eine multizentrische Phase-1/2-Studie (NCT03740529) zur oralen Pirtobrutinib-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen B-Zell-Erkrankungen, die >2 Vortherapien erhalten hatten.

Therapieschema und Studienziele:

Die Dosis von Pirtobrutinib wurde in einem standardmäßigen 3+3-Design in 28-Tage-Zyklen eskaliert.

  • Das primäre Ziel von Phase 1 war die Bestimmung der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) und das primäre Ziel von Phase 2 war die Gesamtansprechrate (ORR);
  • zu den sekundären Zielen gehörten Ansprechdauer, progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben, Sicherheit und Verträglichkeit sowie Pharmakokinetik.
  • Das Ansprechen wurde ab Zyklus 3 alle 8 Wochen und ab Zyklus 13 alle 12 Wochen beurteilt und gemäß den iwCLL-2018-Kriterien gemessen, einschließlich PR mit Lymphozytose (PR-L). Die Sicherheit wurde in allen Punkten bewertet.

Es wurden 323 Patienten mit B-Zell-Malignomen (170 CLL/SLL, 61 MCL, 26 WM, 26 DLBCL, 13 MZL, 12 FL, 9 RT und 6 andere) mit 7 Dosisstufen (25- 300 mg täglich) aufgenommen und behandelt.

  • 170 Patienten mit CLL/SLL, Durchschnittsalter: 69 (36–88) Jahren.
  • mittlere Anzahl vorheriger Therapielinien: 3 (1–11).
  • Mehrheit der CLL/SLL-Patienten zuvor mit BTKi (86 %), Anti-CD20-Antikörper (90 %) oder Chemotherapie (82 %).
  • Molekulare Hochrisikomerkmale wie 17p-Deletion, TP53-Mutation und nicht mutiertes IGHV:bei 25 % (20/81), 30 % (27/91) bzw. 88 % (71/81) der Patienten vorhanden.

Verträglichkeit:

  • keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs),
  • maximal tolerierte Dosis (MTD) nicht erreicht (n=323).
  • Als RP2D wurden 200 mg QD ausgewählt.
  • Fatigue (20 %), Diarrhoe (17 %) und Quetschungen (13 %) häufigste behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs), unabhängig von der Zuordnung oder dem Schweregrad, bei > 10 % der Patienten (n = 323).
  • häufigste Nebenwirkung von Grad ≥ 3: Neutropenie (10 %).
  • Behandlungsbedingte Blutungen und Bluthochdruck bei 5 (2 %) bzw. 4 (1 %) Patienten.
  • 1 % der Patienten mit Therapieabbruch aufgrund von TEAEs.

Therapieergebnisse.

139 CLL/SLL-Patienten waren bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6 Monaten (0,16-17,8+) hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar:

  • Die ORR betrug 63 % (95 % KI 55–71) unter den 139 auswertbaren Patienten mit:
  • 69 PRs (50 %),
  • 19 PR-Ls (14 %),
  • 45 SDs (32 %)
  • 1 PD (1 %),
  • 5 (4 %) brachen die Behandlung vor der Beurteilung des ersten Ansprechens ab.

Bei den 121 mit BTKi vorbehandelten Patienten betrug die:

  • ORR 62 % (95 % KI 53–71).
  • Das Ansprechen vertiefte sich im Laufe der Zeit: ORR von 86 % bei den Patienten mit einem FU von mindestens 10 Monaten.
  • Die ORR war ähnlich bei Patienten, die eine vorherige BTKI aufgrund einer Progression (67 %) oder aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder anderen Gründen (52 %) abbrachen.
  • Von den 88 ansprechenden Patienten blieben alle außer 5 auf der Therapie (4 progredient und 1 erreichte eine PR und dann elektiver Behandlungsabbruch zwecks Transplantation).
  • Patient mit dem am längsten beobachteten Ansprechen seit mehr als 17,8 Monaten in Behandlung.

Pirtobrutinib zeigte gemäss den Studienautoren bei guter Verträglichkeit und guter therapeutischer Breite eine vielversprechende Wirksamkeit bei stark vorbehandelten CLL/SLL-Patienten nach mehreren vorherigen Therapielinien und bei Patienten mit BTK-C481-Mutationen. Aktualisierte Daten mit rund 100 neue Patienten mit CLL und weitere 10 Monate seit dem vorherigen Datenschnitt, werden in der Session präsentiert.

VENETOCLAX-OBINUTUZUMAB FOR PREVIOUSLY UNTREATED CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA, 5-YEAR RESULTS OF THE RANDOMIZED CLL14 STUDY

Al-Sawaf O., et al. Jun 12, 2022; 357012; S148

1-Jahres-Ven-Obi-Therapie weiterhin wirksame Option mit fester Dauer für die CLL und Begleiterkrankungen

 

Venetoclax-Obinutuzumab (Ven-Obi) fest auf ein Jahr gegeben verbessert gemäss der CLL14-Studie das PFS signifikant verglichen mit Chlorambucil-Obinutuzumab (Clb-Obi) bei zuvor unbehandelter CLL. Das Ziel dieses Berichts ist es, aktualisierte Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus der laufenden Nachbeobachtung der CLL14-Studie bereitzustellen, wobei alle Patienten seit ≥ 4 Jahren von der Studienbehandlung ausgeschlossen wurden.

Therapieschema und Studienziele

  • Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und Begleiterkrankungen wurden 1:1 auf 12 Zyklen Venetoclax mit 6 Zyklen Obinutuzumab oder 12 Zyklen Chlorambucil mit 6 Zyklen Obinutuzumab randomisiert.
  • primärer Endpunkt: vom Prüfarzt beurteilte PFS.
  • sekundäre Endpunkte: Sicherheit, MRD-Ansprechraten (gemessen alle 3-6 Monate bis zu 9 Jahre nach der letzten Patientenaufnahme), Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT) und OS.
  • Die Nachbeobachtung läuft, alle Patienten sind aus der Studienbehandlung ausgeschieden.

Therapieergebnisse:

Von den 432 eingeschlossenen Patienten wurden 216 nach dem Zufallsprinzip Ven-Obi und 216 Clb-Obi zugeteilt. Bei einer aktuellen medianen Nachbeobachtungszeit von 65,4 Monaten (Interquartilbereich 52,6–69,4) blieb das

  • PFS für Ven-Obi im Vergleich zu Clb-Obi signifikant überlegen (Median nicht erreicht [nr] vs. 36,4 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,35 [95 % KI 0,26–0,46], p<0,0001).
  • 5 Jahre nach der Randomisierung betrug die geschätzte PFS-Rate 62,6 % nach Ven-Obi und 27,0 % nach Clb-Obi.
  • Insgesamt 52 Fälle von PD mit 28 erforderlichen Zweitlinienbehandlungen im Ven-Obi-Arm und 132 mit 86 Zweitlinienbehandlungen im Clb-Obi-Arm auf.
  • TTNT nach Ven-Obi signifikant länger (5-Jahres-TTNT 72,1 % vs. 42,8 %; HR 0,42, 95 %-KI 0,31–0,57, p < 0,0001).
  • In beiden Armen waren die meisten Next-Line-Therapien BTK-Inhibitoren (54,3 % im Ven-Obi-Arm, 47,1 % im Clb-Obi-Arm).
  • PFS- und TTNT-Unterschied über alle Risikogruppen hinweg beibehalten, einschließlich Patienten:
  • - mit TP53-Mutation/Deletion (5-Jahres-PFS 40,6 % vs. 15,6 %; 5-Jahres-TTNT 48,0 % vs. 20,8 %)
  • - und unmutiertem IGHV-Status (5-Jahres-PFS 55,8 % gegenüber 12,5 %, 5-Jahres-TTNT 66,2 % gegenüber 25,1 %).
  • Eine multivariable Analyse zeigte: 17p-Deletion und hohe Krankheitslast sind unabhängige prognostische Faktoren für PFS bei mit Ven-Obi behandelten Patienten.

Vier Jahre nach Abschluss der Behandlung zeigten

  • 39 (18,1 % der Intention-to-treat-Population) Patienten im Ven-Obi-Arm immer noch uMRD (< 10-4 durch NGS im peripheren Blut),
  • 27 (12,5 %) eine niedrige (L )-MRD (≥ 10-4 und < 10-2)
  • 41 (19,0 %) hohe (H)-MRD (≥ 10-2), verglichen mit 4 (1,9 %) uMRD, 13 (6,0 %) L-MRD und 24 (11,1 %) H-MRD im Clb-Obi-Arm.

 

  • Insgesamt 40 Todesfälle im Ven-Obi-Arm (8 PD-bedingt) und 57 im Clb-Obi-Arm (23 PD-bedingt);
  • 5 Jahre nach der Randomisierung geschätzte OS-Rate 81,9 % im Ven-Obi-Arm und 77,0 % im Clb-Obi-Arm (HR 0,72 [0,48-1,09], p = 0,12).
  • Sekundäre primäre Malignome bei 44 (20,8 %) Patienten im Ven-Obi-Arm und 32 (15,0 %) im Clb-Obi-Arm.
  • Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Laut den Studienautoren bestätigen diese Daten vier Jahre nach Therapieende einen Verbleib in Remission für über 60 % der Patienten, die Ven-Obi mit fester Dauer von 1 Jahr erhalten hatten. Die Mehrheit, benötigte immer noch keine Zweitlinie der CLL-Therapie. Somit ist für die Autoren die 1-Jahres-Ven-Obi-Therapie weiterhin eine wirksame Option mit fester Dauer für Patienten mit CLL und Begleiterkrankungen, auch bei Hochrisikoerkrankungen.

LONG TERM OUTCOMES OF IFCG REGIMEN FOR FIRSTLINE TREATMENT OF PATIENTS WITH CLL WITH MUTATED IGHV AND WITHOUT DEL(17P)/TP53 MUTATION

Jain N., et al. Jun 12, 2022; 357013; S149

iFCG-Regime mit nur 3 Zyklen CT: Sehr hohe U-MRD-Rate bei zuvor unbehandelter CLL mit IGHV-M CLL

 

Chemoimmuntherapie mit FCR gilt als eine wirksame Behandlung für die CLL. Bei mutiertem IGHV (IGHV-M) sind die Langzeitergebnisse nach Erhalt von FCR günstig. Die Autoren realisierten eine Prüfarzt-initiierte Phase-2-Studie mit Ibrutinib, Fludarabin, Cyclophosphamid und Obinutuzumab (iFCG) für zuvor unbehandelte Patienten mit IGHV-M CLL (NCT02629809). Sie berichten vorliegend über langfristige Ergebnisse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 56,8 Monaten.

Eignungskritrerien und Therapieschema:

  • Alter von ≥ 18 Jahren, IGHV-M, keine del(17p)/TP53-Mutation.
  • 3 Kurse von iFCG.
  • Patienten mit CR/CRi mit nicht nachweisbarer MRD (U-MRD) im Knochenmark (4-Farben-Durchflusszytometrie, Empfindlichkeit 10-4) nach 3 iFCG-Zyklen, erhielten Ibrutinib mit Obinutuzumab (iG) für 3 Zyklen, gefolgt von einer Ibrutinib-Monotherapie für 6 Monate.
  • Alle anderen Patienten erhielten iG für 9 Zyklen (C4-12).
  • Patienten mit Knochenmark-U-MRD am Ende von Zyklus 12 beenden die gesamte Therapie.

Therapieergebnisse.

  • 45 Patienten begannen mit der Behandlung. Das Durchschnittsalter betrug 60 [Bereich: 25–71]. 69 % hatten del(13q).
  • Nach drei iFCG-Zyklen erreichten 39/45 (87 %) Patienten eine Knochenmark-U-MRD.
  • Das Ansprechen verbesserte sich bei fortgesetzter Therapie, wobei 40/45 (89 %) und 41/45 (91 %) nach den Zyklen 6 bzw. 12 eine U-MRD des Knochenmarks erreichten.
  • Insgesamt erreichten 44/45 (98 %) Patienten eine U-MRD des Knochenmarks als bestes Ansprechen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie.
  • Das 5-Jahres-PFS und OS betragen 97,7 % (95 %-KI 94–100 %) bzw. 97,8 % (95 %-KI 94–100 %).
  • Kein Patient hatte eine CLL-Progression oder eine Richter-Transformation.
  • Ein Patient entwickelte therapiebedingtes MDS; Dieser Patient wird über 38 Monate ohne MDS-Therapie mit normalen Blutwerten überwacht.
  • Das einzige Ereignis, das sowohl auf der PFS- als auch auf der OS-Kurve festgestellt wird, ist ein pt-Tod durch Herzinsuffizienz.

41/45 Patienten absolvierten 12 Behandlungszyklen (4 Patienten verließen die Studie vor C12).

  • Alle 41 Patienten erreichten Knochenmark U-MRD4 durch Durchflusszytometrie und gemäß Protokoll brachen alle 41 Patienten Ibrutinib ab.
  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 44,2 Monaten nach Absetzen von Ibrutinib hatten 6 Patienten ein MRD-Rezidiv (definiert als 2 aufeinanderfolgende Werte von ≥ 0,01 % im peripheren Blut mittels Durchflusszytometrie) bei einem Median von 27,2 Monaten (Bereich: 20,7–49,0 Monate) nach Beendigung der gesamten Therapie.
  • Alle 6 Patienten werden ohne klinische Progression oder aktive Therapie überwacht; Bemerkenswerterweise waren alle 6 Patienten MRD+ bei 10-6 durch Knochenmark-NGS nach Abschluss von 3 iFCG-Zyklen und 4/5 (1 ausgelassene Probe) waren MRD+ bei 10-6 durch Knochenmark-NGS nach Abschluss von Zyklus 12.
  • Von den 16 Patienten, die bei 10-6 nach 3 iFCG-Zyklen Mark-NGS-MRD+ waren, hatten 6/16 ein MRD-Rezidiv im Blut im Follow-up gegenüber 0/20, die NGS-MRD-negativ/unbestimmt waren (p = 0,004).
  • Von den 12 Patienten, die bei 10-6nach Zyklus 12 Mark-NGS-MRD+ waren, hatten 4/12 ein MRD-Rezidiv im Blut bei der Nachuntersuchung gegenüber 1/26, die NGS-MRD-negativ/unbestimmt waren (p = 0,02).

Das iFCG-Regime mit nur 3 Zyklen Chemotherapie (im Gegensatz zu 6 Zyklen Chemoimmuntherapie) erreicht laut den Studienautoren eine sehr hohe U-MRD-Rate bei zuvor unbehandelter CLL mit IGHV-M CLL. Es gab bei einem medianen FU von fast 5 Jahren keine Krankheitsprogression. Das 5-Jahres-PFS ist mit 97,7 % günstig verglichen zum 5-Jahres-PFS von rund 65 % mit FCR (CLL10), ≈70 % mit Ibrutinib (A041202-Studie) und 81 % mit Ibrutinib (RESONATE-2) für IGHV-M CLL. Für die Autoren nicht unerwartet korrelierte das MRD-Rezidiv während der Nachsorge mit der MRD-Positivität durch NGS während der Therapie.

IMMUNE RESTORATION AND SYNERGISTIC ACTIVITY WITH FIRST-LINE (1L) IBRUTINIB (IBR) PLUS VENETOCLAX (VEN), TRANSLATIONAL ANALYSES OF CAPTIVATE PATIENTS WITH CLL

Solman I., et al. Jun 11, 2022; 357008; S144

Ibrutinib plus Venetoclax bei CLL: Vielversprechende Beweise für die Wiederherstellung des Immunsystems

 

Es wurde laut den Studienautoren gezeigt, dass der Einzelwirkstoff Ibrutinib CLL-assoziierte Immunzellveränderungen in Anzahl und Funktion normalisiert, aber die Wirkung von Ibrutinib plus Venetoclax (I+V) auf Immunzellen wurde nicht bewertet. Ziel der vorliegenden Studie war es, die BCL-2-Sensibilisierung bei CLL und SLL durch den Einzelwirkstoff Ibrutinib zu bestätigen und Veränderungen im zellulären Immunprofil von Patienten zu überwachen, die in CAPTIVATE (NCT02910583), einer multizentrischen Phase-2-Studie zur Bewertung einer Erstlinientherapie I+V erhielten.

Therapieschema und Bewertungen:

  • Bewertung der Wirkungen von Ibr (420 mg p.o. täglich) auf anti-apoptotische Proteine ​​mittels Durchflusszytometrie mit Proben von 4 zuvor unbehandelten Patienten mit CLL, behandelt für 1 Zyklus (28 Tage).
  • Die Wiederherstellung des Immunsystems wurde bei 79 zuvor unbehandelten Patienten mit CLL bewertet, die in die CAPTIVATE-Kohorte mit minimaler Resterkrankung (MRD) aufgenommen wurden.
  • Patienten erhielten 3 Zyklen Ibr, gefolgt von 12 Zyklen I+V (Ibr 420 mg/d oral; Ven ramp-up auf 400 mg/d oral).
  • Patienten, die die Kriterien für eine bestätigte nicht nachweisbare MRD (bestätigte uMRD) erfüllten, wurden dann in Zyklus 16 1:1 zu Placebo-Tx oder -Ibr mit fester Dauer (FD) randomisiert;
  • Patienten, die die bestätigten uMRD-Kriterien (uMRD Not Confirmed) nicht erfüllten, wurden 1:1 zu Ibr oder I+V randomisiert.
  • Kryokonservierte mononukleäre Zellen des peripheren Blutes zu Studienbeginn (Vordosierungszyklus 1) und Tag 1 der Zyklen 4, 7, 16, 20, 23 und 29 in jedem der 4 Arme wurden durch hochdimensionale Durchflusszytometrie (34-Farben-Panel) analysiert.
  • Die Anzahl der Untergruppen von Immunzellen von B-Zellen, T-Zellen, Monozyten, dendritischen Zellen (DCs), myeloischen Suppressorzellen, natürlichen Killerzellen und angeborenen Lymphzellen wurde berechnet und mit denen von 20 gleichaltrigen gesunden Spendern verglichen.

Therapieergebnisse:

  • Patienten mit 1 Zyklus Ibr Monotherapie: Verringerung der MCL-1-, BCL-XL- und BCL-2-Expression um 74 %, 95 % bzw. 10 % in Lymphknoten-Emigranten (CD5+ CXCR4dim) CLL-Zellen. Dies bestätigt eine Zunahme der BCL-2-Abhängigkeit und entsprechende Inhibitor-Sensibilisierung.
  • Bei mit mit I+V behandelten CAPTIVATE-Patienten gab es eine schnelle und signifikante Abnahme der zirkulierenden CLL-Zellen innerhalb der ersten 3 Zyklen der Ven tx-Initiation (Abb. 1A im Abstract, Zyklus 7).
  • Ab Zyklus 16 und danach hatten bestätigte uMRD-Patienten ähnliche CLL-Zellzahlen wie gesunde Spender (≤ 0,8 CLL-Zellen/ml); Zahl der nicht bestätigten uMRD-Patienten 1,5 bis 22,9 CLL-Zellen/ml.
  • Anschließend kam es bei bestätigten uMRD-Patienten, die randomisiert Placebo (FD tx) zugeteilt wurden, zu einer Wiederherstellung der normalen B-Zellzahl mit einer Erholung auf ähnliche Werte wie bei gesunden Spendern (+332 % in Zyklus 29; Abb. 1B).
  • Über alle Arme hinweg Normalisierung der abnormalen Anzahl von T-Zell-Untergruppen, klassischen Monozyten und konventionellen DCs, charakteristisch für CLL, innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie auf die Werte gesunder Spender (‒49 %, +101 % bzw. +91 %) und blieb danach konstant unabhängig vom randomisierten Arm.
  • Die Anzahl der plasmazytoiden DCs erholte sich in Zyklus 20 (+598 %) in allen 4 Armen.

Die Sensibilisierung für BCL-2-Inhibitorwirkungen mit Ibrutinib unterstützt laut Studienautoren die synergistische Aktivität von I+V. Mit dem FD-Regime (bestätigte uMRD, Placebo-Arm) von I+V konnten CLL-Zellen effektiv eradiziert und auf gesunde Spenderspiegel gebracht werden. Dies ermöglichte eine anhaltende Regeneration normaler B-Zellzahlen im Gegensatz zur laufenden Therapie in den verbleibenden tx-Armen. Die Kombination I+V ermöglichte zudem gemäss den Autoren auch die Normalisierung anderer kritischer Immunzellen, einschließlich T-Zell-Untergruppen, klassischer Monozyten und konventioneller und plasmazytoider DCs. Diese Daten zeigen nach Ansicht der Autoren vielversprechende Beweise für die Wiederherstellung des Immunsystems mit FD I+V tx.

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