Aggressive Lymphoma - Novel agents

Presentation during EHA2022: All Oral presentations will be presented between Friday, June 10, and Sunday, June 12 and will be accessible for on-demand viewing from Monday, June 20 until Monday, August 15, 2022, on the Congress platform.

Abstract titles and summaries were obtained from the EHA website http://www.ehaweb.org, abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • CLINICAL ACTIVITY OF CC-99282, A CEREBLON E3 LIGASE MODULATOR AGENT, IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY NON-HODGKIN LYMPHOMA (R/R NHL) – RESULTS FROM A PHASE 1, OPEN-LABEL STUDY
  • PRELIMINARY ANALYSIS OF THE PHASE II STUDY USING TOLINAPANT (ASTX660) MONOTHERAPY IN 98 PERIPHERAL T-CELL LYMPHOMA AND 51 CUTANEOUS T-CELL LYMPHOMA SUBJECTS WITH RELAPSED REFRACTORY DISEASE.
  • A PHASE I/II STUDY OF GOLIDOCITINIB, A SELECTIVE JAK1 INHIBITOR, IN REFRACTORY OR RELAPSED PERIPHERAL T CELL LYMPHOMA
  • FIRST CLINICAL STUDY OF THE ANTI-SIGNAL REGULATORY PROTEIN-ALPHA (SIRPΑ) ANTIBODY CC-95251 COMBINED WITH RITUXIMAB IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY (R/R) NON-HODGKIN LYMPHOMA
  • GLOFITAMAB INDUCES DURABLE COMPLETE REMISSIONS AND HAS FAVORABLE SAFETY IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA AND ≥2 PRIOR THERAPIES: PIVOTAL PHASE II EXPANSION RESULTS
  • BORTEZOMIB TO R-DHAP COMPARED TO R-DHAP IN RELAPSED/REFRACTORY DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA ELIGIBLE TO STEM CELL TRANPLANTATION: FINAL RESULTS OF PHASE II RANDOMIZED FIL-VERAL12
  • MATURE T AND NK CELL LYMPHOMAS CLASSIFIED ACCORDING TO 2016 WHO CLASSIFICATION. A REPORT OF THE INTERNATIONAL PROSPECTIVE T-CELL PROJECT 2.0.
  • LATE CARDIOVASCULAR TOXICITY AFTER HIGH-DOSE CHEMOTHERAPY FOR LYMPHOMA: A DANISH POPULATION-BASED STUDY
  • PRELIMINARY RESULTS OF A PHASE II STUDY OF ORELABRUTINIB IN COMBINATION WITH ANTI-PD-1 MONOCLONAL ANTIBODY IN REFRACTORY OR RELAPSED PRIMARY CNS LYMPHOMA
  • CAR T-CELLS ASSOCIATED ACUTE TOXICITY IN B-CELL NON-HODGKIN LYMPHOMA - REAL-WORLD STUDY FROM THE DESCAR-T REGISTRY
  • CLINICAL AND PATIENT-REPORTED OUTCOMES IN A PHASE 3 STUDY OF AXICABTAGENE CILOLEUCEL (AXI-CEL) VS STANDARD-OF-CARE IN ELDERLY PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY LARGE B-CELL LYMPHOMA
  • PHASE I STUDY OF YTB323, A CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR (CAR)-T CELL THERAPY MANUFACTURED USING T-CHARGE, IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA
  • EFFICACY AND SAFETY OF HUMANIZED VERSUS MURINIZED CD19 AND CD22 CAR-T CELL COCKTAIL THERAPY FOR REFRACTORY/RELAPSED B-CELL LYMPHOMA
  • PHASE 1/2 STUDY OF ANBAL-CEL, NOVEL ANTI-CD19 CAR-T THERAPY WITH DUAL SILENCING OF PD-1 AND TIGIT IN RELAPSED OR REFRACTORY LARGE B CELL LYMPHOMA

CLINICAL ACTIVITY OF CC-99282, A CEREBLON E3 LIGASE MODULATOR AGENT, IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY NON-HODGKIN LYMPHOMA (R/R NHL) – RESULTS FROM A PHASE 1, OPEN-LABEL STUDY

Michot J., et al. Jun 12, 2022; 357080; S216

CC-99282-Monotherapie mit ein überschaubarem Sicherheitsprofil und vielversprechender Wirksamkeit beim stark vorbehandelten R/R NHL

 

Verglichen mit immunmodulatorischen Arzneimitteln (IMiD®) und anderen CELMoD-Wirkstoffen hatte laut den Studienautoren CC-99282 ähnliche immunstimulatorische Wirkungen und eine 10- bis 100-fach stärkere antiproliferative und apoptotische Aktivität in präklinischen Modellen des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL). Die Autoren haben die Sicherheit, Verträglichkeit, maximal tolerierten Dosis, Pharmakokinetik (PK) und vorläufigen Wirksamkeit von CC-99282 bei Patienten mit R/R NHL bewertet.

Studieneinteilung und Therapie:

CC-99282-NHL-001 (NCT03930953) ist eine zweiteilige multizentrische First-in-Human-Studie, die eine

  • Dosiseskalation der CC-99282-Monotherapie (Teil A) und
  • eine Erweiterung mit oder ohne Kombinationspartner (Teil B) umfasst.

Teil A umfasst

  • Patienten mit R/R DLBCL oder follikulärem Lymphom (FL), die nach ≥ 2 Therapielinien, einschließlich IMiD/CELMoD-Mitteln und Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T), eine Progression hatten, und
  • Patienten mit R/R DLBCL, die ≥ 1 Linie der Standardtherapie erhalten haben und für eine Transplantation nicht geeignet sind.

Sie erhalten einmal täglich oral CC-99282 0,2, 0,4, 0,6 oder 0,8 mg in 3 intermittierenden Dosierungsschemata von 28-Tage-Zyklen mit ≥3 Pt pro Dosierungskohorte.

Verträglichkeit:

  • Es wurden 50 Patienten in Teil A behandelt (38 DLBCL, 12 FL; mittleres Alter 66 Jahre; 58 % männlich);
  • 17 Patienten (34 %) liefen weiter und 26 Patienten (52 %) mit Behandlungsabbruch aufgrund fortschreitender Erkrankung.
  • Grad 3/4 CC-99282-bedingte unerwünschte Ereignisse: 32 Patienten (64 %);
  • die häufigsten: Neutropenie (29 Pkt. [58 %]), Thrombozytopenie (4 Pkt. [8 %]) und Anämie (4 Pkt. [8 %]).
  • Die Korrelationsanalyse zeigte, dass eine Grad-4-Neutropenie im ersten Monat stärker mit der Anzahl früherer Alkylierungsmittellinien und der Anti-CD20-Therapie assoziiert war als mit der CC-99282-Dosierung oder dem Zeitplan.
  • Die Neutropenie war mit CC-99282-Dosismodifikationen und Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren beherrschbar.
  • Alle dosislimitierenden Toxizitäten waren hämatologischer Natur.
  • Die empfohlenen Höchstdosen für interessierende Zeitpläne waren 0,6 mg an 7/14 Tagen und 0,4 mg an 14/28 Tagen.

 

Therapieergebnisse:

  • Bei Dosierungen ≥ 0,4 mg in relevanten Zeitplänen betrug die Gesamtansprechrate 42 % (15/36 auswertbare Patienten; 6 FL, 9 DLBCL), mit vollständigem Ansprechen bei 6 Patienten und partiellem Ansprechen bei 9 Patienten.
  • Zu den Respondern gehörten Patienten, die zuvor mit CAR-T-Therapie und/oder IMiD/CELMoD-Mitteln behandelt wurden.
  • Das Ansprechen war dauerhaft, mit einer medianen Dauer von
    • 239 Tagen (Bereich 48–587; mediane Nachbeobachtungszeit [mFUP] 247 Tage [Bereich 21–690]) für 7/14- Tage-Zeitpläne
    • 112 Tagen (Bereich 63–414; mFUP 121 Tage [Bereich 22–464]) für 14/28-Tage-Zeitpläne.

Pharmako- und Zellkinetik:

  • CC99282 wurde schnell resorbiert und zeigte eine verlängerte terminale Halbwertszeit (Median rund 50 Stunden bei Dosen ≥0,4 mg) mit einer beträchtlichen Verteilung in die peripheren Kompartimente.
  • Der Anstieg von CC-99282 im Plasma und der Abbau von den für die B-Zell Malignität wichtigen Transkriptionsfaktoren Ikaros/Aiolos in peripheren T-Zellen traten dosisabhängig auf, und der maximale Abbau (> 90 %) trat am Tag 4 der Behandlung bei Dosen ≥ 0,4 mg auf.
  • Innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn mit CC-99282 zeigten periphere T-Zell-Untergruppen eine signifikante Verschiebung hin zu einem stärker aktivierten Phänotyp (P < 0,05).
  • Die Analyse der zirkulierenden Tumor-DNA-Spiegel von Mutanten zeigte schnelle Reduktionen, die mit der Reaktion auf CC-99282 korrelierten. Dies deutet auf eine starke Tumorzell-intrinsische Aktivität hin.

Die CC-99282-Monotherapie zeigte laut den Studienautoren ein überschaubares Sicherheitsprofil und eine vielversprechende Wirksamkeit bei stark vorbehandelten Patienten mit R/R NHL.

PRELIMINARY ANALYSIS OF THE PHASE II STUDY USING TOLINAPANT (ASTX660) MONOTHERAPY IN 98 PERIPHERAL T-CELL LYMPHOMA AND 51 CUTANEOUS T-CELL LYMPHOMA SUBJECTS WITH RELAPSED REFRACTORY DISEASE.

Ribrag V., et al. Jun 12, 2022; 357081; S217

Orales Tolinapant mit bedeutender klinischer Aktivität und überschaubarem Sicherheitsprofil gegen PTCL und CTCL

 

Tolinapant (vgl. Ferrari et al., Blood Advances, 2021) wird in einer laufenden Phase-I/II-Erststudie am Menschen bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und Lymphomen untersucht (NCT02503423). Phase-I-Ergebnisse wurden zuvor gemeldet (Mita et al. Clin Cancer Res, 2020) und die empfohlene Phase-2-Dosierung (RP2D) wurde festgelegt. Erste Ergebnisse für Phase II wurden zuvor auf der EHA 2019 gemeldet (Mehta et al., EHA 2019, # PS1073).

Jetzt berichten die Autoren über die vorläufige Wirksamkeits- und Sicherheitsanalyse für die Phase-2-PTCL- und CTCL-Kohorten in einer einarmigen offenen Phase-II-Studie bei Patienten mit einer fortschreitenden Erkrankung und mindestens zwei vorherigen systemische Therapien.

Therapieschema und Endpunkte:

  • Die Patienten erhielten an den Tagen 1 bis 7 und 15 bis 22 in einem 28-Tage-Zyklus eine Behandlung mit Tolinapant mit RP2D 180 mg/Tag.
  • Der primäre Endpunkt ist die beste Gesamtansprechrate (ORR), die vom Prüfarzt entweder gemäß den Lugano-Kriterien (PTCL) oder der Gesamtbewertung (CTCL) bewertet wurde. Unerwünschte Ereignisse (AEs) werden gemäß CTCAE v4.03 bewertet.

Es wurden 98 Probanden mit PTCL und 51 Probanden mit CTCL, behandelt und 98 bzw. 50 Probanden waren auswertbar

Probandenmerkmale und Nebenwirkungen:

  • mittleres (Spanne) Alter PTCL 62,5 (27, 82) und CTCL 62 (24,87),
  • mittlere Anzahl früherer Therapien PTCL 3 (0–8) und CTCL 6 (1–10).
  • Unter allen Probanden waren die häufigsten damit verbundenen UE jeden Grades (≥ 15 %): Lipaseerhöhung (35 %), Amylaseerhöhung (25 %), Hautausschlag (kombinierte Auflistungen) (24 %), ALT-Erhöhung (15 %), und AST-Erhöhung (15 %).
  • Verwandte UE ≥ Grad 3 (≥ 5 %) waren:
  • Erhöhung der Lipase (15 %), Hautausschlag (kombinierte Auflistungen) (9 %) und Erhöhung der Amylase (7 %).
  • Bei 2 Probanden (1 %) (beide Grad 4) wurde eine Pankreatitis festgestellt.
  • Es gab keine UE ≥ Grad 3 für Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen;
  • bei UE 2. Grades gab es eine Inzidenz von 5 % von Durchfall und eine Inzidenz von 1 % von Übelkeit/Erbrechen.

Therapieergebnisse:

  • ORR für PTCL: 22 %, einschließlich 9 vollständiger Remission (CR) und 12 partieller Remission (PR).
  • ORR in CTCL: 26 %, einschließlich 2 CRs und 11 PRs.
  • mediane Dauer des Ansprechens: bei PTCL 133 (Q1-Q3; 69–280) Tage und bei CTCL 148 (Q1-Q3; 103–294) Tage.
  • vorläufige Analysen weisen auf eine immunmodulatorische antitumorale Wirkung von Tolinapant hin (Ferrari et al., Blood Advances, 2021).

In dieser Phase-II-Studie hat der neuartige orale Wirkstoff Tolinapant laut den Studienautoren eine bedeutende klinische Aktivität gegen PTCL und CTCL mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil gezeigt. Dies unterstützt nach Ansicht der Autoren die Weiterentwicklung von Tolinapant zur Behandlung von R/R PTCL und CTCL. Eine Arzneimittelkombinationsstudie mit Tolinapant bei R/R PTCL wird entwickelt.

A PHASE I/II STUDY OF GOLIDOCITINIB, A SELECTIVE JAK1 INHIBITOR, IN REFRACTORY OR RELAPSED PERIPHERAL T CELL LYMPHOMA

Kim W., et al. Jun 12, 2022; 357082; S218

Golidocitinib mit guter Sicherheit und vielversprechender Antitumorwirksamkeit beim r/r PTCL.

 

r/r PTCL-Patienten benötigen dringend bessere Therapien. Präklinische Daten zeigen laut den Studienautoren, dass der JAK/STAT-Weg ein geeignetes Ziel darstellt, weil er die Pathogenese von PTCL vermitteln kann. Golidocitinib (DZD4205) ist ein oral verfügbarer, potenter, JAK1-spezifischer Inhibitor, der in vitro in T-Lymphomzellen und in vivo in Tumor-Xenotransplantaten ausgeprägte Antitumoraktivitäten zeigt. Hier berichten die Autoren über die vorläufigen Daten einer laufenden Phase-I/II-Studie (NCT04105010) zu Golidocitinib bei r/r PTCL. Die Studie umfasste zwei Teile:

  • Teil A (Dosiseskalation)mit 51 Patienten mit r/r PTCL mit Golidocitinib in unterschiedlichen Dosen (150 m n=35 oder 250 mg QD n=16), um die empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) zu bestimmen
  • Teil B (Dosisexpansion) eine einarmige, zulassungsrelevante Studie, in der Patienten mit r/r PTCL Golidocitinib am RP2D bis zum Fortschreiten der Krankheit oder Unverträglichkeit erhalten.

Patientenmerkmale: Durchschnittsalter (Spanne): 61,0 Jahre (29–79);

  • Median vorherige systemische Therapien (Bereich): 2 Linien (1-8).
  • Zehn Patienten (19,6 %) hatten sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen.

Fünfzehn Patienten (29,4 %) hatten zu Studienbeginn eine Beteiligung des Knochenmarks.

histologische Subtypen:

  • PTCL-NOS (41,2 %),
  • AITL (39,2 %),
  • ALCL ALK- (7,8 %),
  • NKTCL (7,8 %)
  • MEITL (3,9 %).

Therapieergebnisse:

  • Es schlossen 49 Patienten mindestens eine Lugano-Beurteilung nach der Behandlung ab,
  • von denen 21 (42,9 %) ein Tumoransprechen erreichten,
  • -11 vollständiges Ansprechen (CRs, 22,4 %)
  • -10 partielles Ansprechen (20,4 % ).
  • Tumoransprechen wurde bei verschiedenen Subtypen beobachtet:
  • -AITL (13/20),
  • -PTCL-NOS (5/19),
  • -ALCL ALK- (2/4)
  • -NKTCL (1/4).

Beim DCO wurde die mediane Ansprechdauer (DoR) nicht erreicht und die längste DoR betrug > 14 Monate.

Verträglichkeit:

  • Bei 48 Patienten (94,1 %) kam es zu behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs),
  • davon bei 30 (58,8 %) TEAEs ≥ Grad 3.
  • Nach Einschätzung der Prüfärzte traten bei 20 Patienten (39,2 %) TEAEs ≥ Grad 3 auf, die möglicherweise mit dem Medikament zusammenhängen.
  • Die häufigsten (≥ 10 %) ≥ Grad 3 TEAEs waren Neutropenie (29,4 %), Thrombozytopenie (15,7 %) und Pneumonie (11,8 %).
  • Die Mehrheit der TEAEs war reversibel oder mit Dosisanpassungen klinisch beherrschbar.

Golidocitinib zeigt laut den Studienautoren eine gute Sicherheit und vielversprechende Antitumorwirksamkeit bei r/r PTCL. Damit hat die Substanz nach Ansicht der Autoren Potenzial als therapeutische Option.

FIRST CLINICAL STUDY OF THE ANTI-SIGNAL REGULATORY PROTEIN-ALPHA (SIRPΑ) ANTIBODY CC-95251 COMBINED WITH RITUXIMAB IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY (R/R) NON-HODGKIN LYMPHOMA

Strati P., et al. Jun 12, 2022; 357083; S219

Die Kombination CC-95251 + ritux mit überschaubarem Sicherheitsprofil und vielversprechender Wirksamkeit beim stark vorbehandelten CD20+ R/R NHL

 

CD47 ist ein Zelloberflächenligand, der bei verschiedenen malignen Erkrankungen überexprimiert wird und an SIRPα auf Effektormakrophagen bindet, um die Tumorzellenumgehung der Phagozytose zu fördern. Die Blockade dieser CD47-SIRPα-Wechselwirkung verstärkt die Phagozytose, die durch Tumor-Targeting-Antikörper wie Rituximab (Ritux) vermittelt wird. Wirkstoffe, die auf CD47 in Kombination mit Ritux abzielen, haben vielversprechende klinische Aktivität bei R/R NHL gezeigt; Die breite Expression von CD47 wirkt jedoch möglicherweise als Antigensenke, reduziert die Antitumoraktivität und führt zu Toxizitäten außerhalb des Tumors, einschließlich hämolytischer Anämie. CC-95251 ist ein neuartiger, vollständig humaner Immunglobulin-G1-Antikörper (Ab), der an SIRPα auf Makrophagen bindet, um die CD47-SIRPα-Interaktion wirksam zu blockieren.

In dieser multizentrischen, unverblindeten Phase-1-Studie zur Dosiseskalation und Dosiserweiterung ging es primär um die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von eskalierenden Dosen von CC-95251 + Ritux. Weiter ging es um die Definition der maximal tolerierten Dosis (MTD) und/ oder empfohlene Phase-2-Dosis für die Kombination bei Patienten (Pt) mit CD20+ R/R NHL (NCT03783403). Die Autoren berichten über Zwischenergebnisse.

Therapieschema:

  • Die Patienten erhielten in 28-Tage-Zyklen (C) CC-95251 intravenös in Dosen von 3, 10 oder 20 mg/kg jede Woche (QW), und Ritux 375 mg/m2 an den Tagen (D) 1, 8, 15 und 22 von C1, D1 von C2–5 und D1 von jedem zweiten Zyklus C6–24 bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

 

Baseline und Verträglichkeit:

Bis zum 5. August 2021 hatten 17 Patienten ≥ 1 Dosis CC-95251 + Ritux erhalten.

  • Durchschnittsalter: 67 (Bereich 30–84) Jahre.
  • im Median 3 (Bereich 1–7) vorherige systemische Therapien,
  • 100 % der Patienten in der Vorgeschichte mitzz Anti-CD20-Ak-Exposition.
  • Zu den aufgenommenen Tumortypen gehörten
    • R/R diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom bei 13 (77 %) Patienten,
    • follikuläres Lymphom bei 2 (12 %)
    • Mantelzell-Lymphom und Marginalzonen-Lymphom bei jeweils 1 (6 %) Patienten.
  • Zwölf (71 %) der Patienten hatten eine Krankheit, die gegenüber jeder vorherigen Therapielinie (LOT) refraktär war, einschließlich 10 (59 %), die gegenüber jedem Anti-CD20-Ab-enthaltenden Regime und 9 (53 %) gegenüber ihrem letzten LOT refraktär waren.
  • Patienten mit im Median 4 (Bereich 1–14) Zyklen von CC-95251.
  • mediane Behandlungsdauer: 16,4 (Bereich 2,1–53,1) Wochen.
  • 1 CC-95251-Dosisreduktion
  • 6 (35 %) Patienten mit ≥ 1 behandlungsbedingtem unerwünschtem Ereignis (TEAE), mit Therapieunterbruch von CC-95251-Dosis.
  • MTD nicht erreicht.
  • Neutropenie und Infektion häufigstn TEAEs für jeden Grad (71 % bzw. 59 %)
  • und Grad ≥ 3 (59 % bzw. 29 %).
  • Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse ≥ 3. Grades: Neutropenie bei 9 Patienten (53 %), Infektionen bei 2 Patienten (12 %);
  • keine behandlungsbedingte Anämie oder Todesfälle aufgetreten.

 

Behandlungsergebnisse:

  • Die Gesamtansprechrate in der für die Wirksamkeit auswertbaren Population: 56 % (9/16), 4 (25 %) mit vollständigem Ansprechen (CR).
  • Von 9 Patienten, die gegenüber einer vorherigen Anti-CD20-Ab-haltigen Therapie refraktär waren, erreichten 2 Patienten eine CR und 2 Patienten mit stabiler Erkrankung.
  • mediane Zeit bis zum Ansprechen: 7,9 Wochen.
  • Dauer des Ansprechens von 7,4 bis 28,1 Wochen, wobei eine CR bei 1 Patient andauerte.
  • In dieser Dosiseskalationsstudie zeigte CC-95251 einen dosisproportionalen Anstieg der Exposition bei Dosen > 3 mg/kg QW und eine vollständige Rezeptorbelegung bei Dosen ≥ 3 mg/kg.

Die Kombionation CC-95251 + ritux zeigte gemäss denn Studiernautoren ein überschaubares Sicherheitsprofil und eine vielversprechende Wirksamkeit beim stark vorbehandelten CD20+ R/R NHL.

GLOFITAMAB INDUCES DURABLE COMPLETE REMISSIONS AND HAS FAVORABLE SAFETY IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA AND ≥2 PRIOR THERAPIES: PIVOTAL PHASE II EXPANSION RESULTS

Dickinson M., et al. Jun 11, 2022; 357084; S220

Glofitamab: Vielversprechende neue Therapie für Patienten mit stark vorbehandeltem und/oder hochrefraktärem DLBCL

 

Glofitamab ist ein an T-Zellen bindender bispezifischer Antikörper (Ab) mit einer neuartigen 2:1-Konfiguration, die laut den Studienautofren Bivalenz für CD20 (B-Zellen) und Monovalenz für CD3 (T-Zellen) verleiht. In einer Phase-I/II-Studie (NCT03075696) waren ansteigende Glofitamab-Dosen bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) B-Zell-Lymphom mit Obinutuzumab-Vorbehandlung (Gpt) und Zyklus (C) 1 Stufe hochwirksam und gut verträglich. Mit der schrittweisen Höherdosierung kann eine effektive Milderung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) erreicht werden.

Hier präsentierten die Autoren zulassungsrelevante Ergebnisse der Phase-II-Expansion beim R/R diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) sowie beim hochgradigen B-Zell-Lymphom, primären mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphom oder transformierten follikulären Lymphom. Die Patienten hatten ≥ 2 vorherige Therapien erhalten, darunter ≥ 1 Anti-(a) CD20 Ab und ≥1 Anthracyclin.

Thderapieschema:

  • Obinutuzumab (1000 mg) wurde 7 Tage vor der ersten Glofitamab-Dosis intravenös (i.v.) verabreicht.
  • IV Glofitamab wurde dann als Step-up-Dosen an Tag (D) 1 (2,5 mg) und D8 (10 mg) von C1 und in der Zieldosis (30 mg) an D1 von C2–12 (21-Tages-Zyklen) verabreicht.

 Baseline:

  • 107 Patienten ≥ 1 Dosis der Studienbehandlung; medianes Alter: 66 Jahre [21–90]; Ann-Arbor-Erkrankung im Stadium III–IV: 74 %; IPI-Score ≥ 3: 54 %; DLBCL NOS: 74 %).
  • Median der vorherigen Therapien: 3 (2–7);
  • 59 % mit ≥ 3 vorherige Therapien
  • 35 % mit zuvor CAR-T-Zellen (CAR-Ts) erhalten.
  • Die meisten Patienten waren gegenüber einer früheren aCD20-Ab-haltigen Therapie (85 %) und ihrer letzten Therapie (85 %) refraktär.
  • Viele waren gegenüber ihrer ursprünglichen Therapie (59 %) und früheren CAR-Ts (32 %) refraktär.

Behandlungsergebnisse:

  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9 Monaten (0,1–16) betrugen das Gesamtansprechen und die CR-Raten laut IRC 50,0 % bzw. 35,2 %.
  • Die CR-Raten waren bei Patienten mit und ohne vorherige CAR-Ts konsistent (32 % vs. 37 %).
  • mediane Zeit bis zur CR: 42 Tage (95 % KI: 41–48).
  • Die Mehrheit der CRs (33/38; 87 %) dauerte zum Zeitpunkt der Datenschnitt an.
  • Schätzungsweise 84 % der vollständigen Responder und 61 % der Responder sprachen nach 9 Monaten noch an.
  • Bei Datenschnitt betrug die prognostizierte 12-Monats-Gesamtüberlebensrate 48 %,
  • 92 % der vollständigen Responder waren am Leben.
  • Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Phase-I-Daten von 100 Patienten überein, die mit Glofitamab-Zieldosen von ≥ 10 mg behandelt wurden (CR-Rate: 34 %; geschätzte 20-Monats-CR-Rate bei Patienten mit vollständigem Ansprechen: 72 %).

Verträglichkeit:

  • CRS bei 68 % der Patienten, hauptsächlich mit den Anfangsdosen verbunden und meistens Grad (Gr) 1 (51 %) oder Gr 2 (12 %);
  • Ereignisse der Gruppen 3 (3 %) und 4 (2 %) waren gelegentlich.
  • Alle bis auf 2 CRS-Ereignisse wurden beim Datenschnitt behoben.
  • Glofitamab-bedingte neurologische unerwünschte Ereignisse (AEs), die potenziell mit dem Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) vereinbar sind, traten bei 3 Patienten (alle Gr 1–2) auf.
  • Es traten keine mit Glofitamab in Zusammenhang stehenden (tödlichen) Gr 5-UE auf.
  • Glofitamab-bedingte UEs, die zum Absetzen führten, waren gelegentlich (3 Patienten, 3 %).

Glofitamab mit fester Dauer induziert laut Studienautoren dauerhafte vollständige Remissionen und hat eine günstige Sicherheit bei Patienten mit R/R DLBCL und ≥ 2 vorherigen Therapien. Dies betrifft auch Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber CAR-Ts. Glofitamab ist nach Ansicht der Autoren eine vielversprechende neue Therapie für Patienten mit stark vorbehandeltem und/oder hochrefraktärem DLBCL.

BORTEZOMIB TO R-DHAP COMPARED TO R-DHAP IN RELAPSED/REFRACTORY DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA ELIGIBLE TO STEM CELL TRANPLANTATION: FINAL RESULTS OF PHASE II RANDOMIZED FIL-VERAL12

Chiappella A., et al. Jun 11, 2022; 357085; S221

Keine CR-Verbesserung mit der Zugabe von Bortezomib zu R-DHAP vor der auto-SCT von R/R-DLBCL-Patienten, die für eine Hochdosis-Chemotherapie plus SCT in Frage kamen

 

Die Standardbehandlung beim refraktärem (R/R) DLBCL nach Erstlinientherapie besteht in einem cisplatinhaltigen Regime, gefolgt von einer Konsolidierung mit Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation (Auto-SCT), bei denjenigen, die auf eine Induktion angesprochen hatten. Bortezomib verfügte über eine nachgewiesene Aktivität bei aggressiven Lymphomen.

Darauf aufbauend entwickelte die Fondazione Italiana Linfomi die prospektive, multizentrische, zweiarmige randomisierte Phase-II-Studie (NCT01805557) FIL-VERAL12 zur Bewertung ob die Zugabe von Bortezomib zu Rituximab-Cisplatin-Cytarabin-Dexametason (BR-DHAP) die Rate des vollständigen Ansprechens (CR, gemäß Lugano-Kriterien von 2007) vorgängig der Auto-SCT im Vergleich zu Standard-R-DHAP erhöht.

Aufgenommen wurden Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren, die für eine Hochdosistherapie geeignet waren, mit R/R DLBCL nach Erstlinien-Chemoimmuntherapie. Die Patienten wurden nach rezidiviert oder refraktär stratifiziert und 1:1 randomisiert und erhielten:

  • die Salvage-Standardtherapie R-DHAP alle 28 Tage für 4 Zyklen, n=54,
  • subkutan 1,5 mg/ms Bortezomib an den Tagen 1 und 4 jedes 4-wöchigen Zyklus zusätzlich zum gleichen Regime, n=53.

 

Es wurden 114 Patienten gescreent, und 107 Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, wurden in die Studie aufgenommen und randomisiert.

wichtigsten klinischen Merkmale:

  • mittleres Alter 57 Jahre (IQR: 48;62);
  • Stadium III/IV 83 Patienten (78 %);
  • International Prognostic Index (IPI)-Risiko >2 37 (35 %).
  • Alle Patienten erhielten Rituximab und Anthrazyklin-basierte Therapien als Erstlinienbehandlung.

Therapieergebnisse:

Unter Berücksichtigung der Zeit bis zum Rezidiv wurden

  • -53 Patienten (50 %) als rezidiviert (mediane Zeit bis zum Rezidiv 10,8 Monate, IQR: 6,9; 20,9)
  • -54 (50 %) als refraktär (0,9 Monate, IQR 0,52; 1,3) registriert.
  • 52 (49 %) Patienten beendeten die geplanten 4 Therapiezyklen;
  • 55 nicht, aufgrund fortschreitender Erkrankung bei 42, Nebenwirkungen oder Entscheidung des Arztes bei 13.
  • Am Ende der 4 Zyklen war das Ansprechen vor der Auto-SCT:
  • - CR 29 (27 %),
  • - partielles Ansprechen (PR) 9 (17 %);
  • je nach Randomisierungsarm wurde der primäre Endpunkt mit CR 28 % für R-DHAP und 26 % für BR-DHAP (p-Wert 0,563) nicht erreicht.
  • Fünfzig Patienten (44 %) führten eine Konsolidierung mit SCT durch:
  • - 24 im R-DHAP-Arm und
  • - 26 im BR-DHAP-Arm;
  • - auto-SCT wurde bei 39 Patienten
  • - allo-SCT bei 11 durchgeführt.
  • Die Zugabe von Bortezomib zu Standard-R-DHAP hatte keinen Einfluss auf die Mobilisierung, mit einer mittleren Anzahl von gesammelten CD34+ von 6,43 x 106 Zellen CD34/kg (IQR: 4,40; 9,11) in R-DHAP
  • 6,78 x 106 Zellen CD34/kg (IQR: 5,00; 9,68) in BR-DHAP.
  • Sechzig Patienten starben: 49 (82 %) an Lymphomen, 1 an Toxizität, 3 an durch Transplantation bedingter Mortalität, 7 an anderen Ursachen.
  • Verträglichkeit:

Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war in beiden Armen ähnlich, mit hämatologischen Toxizitäten Grad 3-4 bei 96 Patienten (90 %), g3-4-Infektion bei 5 (5 %), g3-4-Neurotoxizität bei 4 (4 %).

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 50 Monaten betrug das

  • 2-Jahres-PFS 29 % (95 %-KI: 19,94; 41,83) bzw. 41 % (27,67; 53,84) für R-DHAP bzw. BR-DHAP; HR 0,65 (0,41; 1,02) p 0,062;
  • 2-Jahres-OS betrug 43 % (28,98; 56,30) bzw. 52 % (37,80; 64,56) für R-DHAP bzw. BR-DHAP; HR 0,74 (0,44; 1,23) p 0,244.

Die Zugabe von Bortezomib zu R-DHAP verbesserte nicht die CR-Rate vor der auto-SCT von R/R-DLBCL-Patienten, die für eine Hochdosis-Chemotherapie plus SCT in Frage kamen; im BR-DHAP-Arm wurde eine numerisch höhere 2-Jahres-PFS-Rate beobachtet.

MATURE T AND NK CELL LYMPHOMAS CLASSIFIED ACCORDING TO 2016 WHO CLASSIFICATION. A REPORT OF THE INTERNATIONAL PROSPECTIVE T-CELL PROJECT 2.0.

Federico M., et al. Jun 11, 2022; 357086; S222

Verbesserung der Heilbarkeit von PTCL zeichnet sich ab

 

Reife T- und NK-Zell-Lymphome, ausgehend von reifen T-Zellen postthymischen Ursprungs, sind eine heterogene Gruppe seltener lymphoider Erkrankungen. Im Jahr 2018 startete die International T-cell non-Hodgkin’s Lymphoma Study Group das T-cell Project 2.0, eine prospektive, internationale Längsschnitt-Beobachtungsstudie an Patienten mit PTCL. Hier berichten die Autoren basierend auf der lokal gestellten Diagnose gemäß der WHO-Klassifikation von 2016 über die Verteilung der in der Studie registrierten PTCL-Fälle sowie einige vorläufige Informationen zur Therapie. Damit soll ein besseres Verständnis dieser Gruppe seltener Erkrankungen erfolgen (NCT03964480).

Es wurden 901 Patienten mit neu diagnostiziertem PTCL von 94 aktiven Zentren in 17 Ländern registriert. Die Verteilung der Fälle nach verschiedenen Subtypen ist in Abbildung 1 im Abstract dargestellt.

Insgesamt machen die häufigsten 6 Subtypen 93 % der Fälle aus, und die restlichen 7 % wurden durch wenige Fälle von 12 verschiedenen Subtypen repräsentiert.

Zu beachten ist, dass nur 9 Fälle nach Entitäten klassifiziert wurden, die in der vorherigen WHO-Klassifikation von 2008 nicht berücksichtigt wurden.

  • mediane Alter bei Diagnose 56 Jahre (18–93),
  • 57,4 % der Patienten waren männlich,
  • das Vorhandensein systemischer Symptome wurde in 31 % der Fälle berichtet,
  • 8,9 % hatten einen ECOG-PS 3–4,
  • 71 % fortgeschrittene Erkrankung
  • 35,4 % Beteiligung des Knochenmarks.

Zum Zeitpunkt der Datensperre enthielten 831 Fälle Informationen zur Erstbehandlung:

  • 731 Patienten (88 %) mit einer Kombinationschemotherapie
  • 125 (15 %) mit Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation konsolidiert.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten betrugen

  • 2-Jahres-PFS und OS 49 % bzw. 57 %.

Für Patienten mit PTCL-NOS, AITL, ENKTL, ALCL ALK- und ALCL ALK+ wurde ein Vergleich in Bezug auf PFS für diejenigen durchgeführt, die in TCP2 und in das vorherige TCP1 aufgenommen wurden:

  • Interessanterweise wurde ein statistisch signifikanter Unterschied (p = 0,009) beobachtet, mit einem 2-Jahres-PFS von 50 % und 45 % für Patienten, die in TCP2 bzw. TCP1 aufgenommen wurden.

Ungeachtet der Schwierigkeiten im Zusammenhang mit der COVD-19-Pandemie rekrutiert das TCP2 nach Ansicht der Autoren sehr gut und ermöglicht ein besseres Verständnis der Ergebnisse von Patienten mit PTCL, die gemäß der WHO 2016 in der realen Welt klassifiziert wurden. Darüber hinaus zeigen die Daten der Autoren, dass sich eine gewisse Verbesserung der Heilbarkeit von Patienten abzeichnet, die von PTCL betroffen sind.

LATE CARDIOVASCULAR TOXICITY AFTER HIGH-DOSE CHEMOTHERAPY FOR LYMPHOMA: A DANISH POPULATION-BASED STUDY

Husby S., et al. Jun 11, 2022; 357087; S223

Lymphomtherapie mit Salvage, HDT&ASCT: Risiko von CHF und kardiovaskulären Erkrankungen erhöht

 

Die Salvage-Chemotherapie gefolgt von HDT und einer ASCT gelten als Standardbehandlungen für jüngere Patienten mit rezidiviertem/refraktärem aggressivem DLBCL und Hodgkin-Lymphom (HL) sowie zur Konsolidierung in der Erstlinienbehandlung des Mantelzell-Lymphoms (MCL) und des peripheren T-Zell-Lymphoms (PTCL).

Eine bekannte Spätkomplikation der Lymphomtherapie ist die kongestive Herzinsuffizienz (CHF). Allerdings ist die Grösse des Beitrags der HDT zum CHF-Risiko unbekannt. Die Abgrenzung von Spätkomplikationen zur HDT/ASCT wird aufgrund der Verfügbarkeit von Alternativen wie der CAR-T-Therapie immer wichtiger. Dies wurde in der vorliegenden Studie mit Hilfe des landesweiten dänischen Lymphomregisters und dem dänischen nationalen Patientenregister untersucht.

DLBCL-, MCL-, HL- und PTCL-Patienten, die zwischen 2001 und 2017 mit HDT und vor HDT ohne CHF behandelt wurden, wurden eingeschlossen und mit zwei Populationen verglichen:

  • einer gematchten Population von Personen aus der Allgemeinbevölkerung ohne vorherige CHF, die nach Alter und Geschlecht im Verhältnis 1:5,
  • einer Population von Lymphompatienten (HL oder DLBCL) in klinischer Remission zwei Jahre nach Standardbehandlung der ersten Linie ohne HDT (aufgrund der sehr niedrigen Lymphom-spezifischen Sterblichkeit).

Insgesamt wurden 958 HDT-Patienten identifiziert (35 % DLBCL, 28 % MCL, 21 % PTCL und 16 % HL) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,9 Jahren. Fast alle Patienten wurden zuvor mit Anthrazyklin behandelt (97,8 %).

  • Das Risiko für CHF und kardiovaskuläre Erkrankungen war bei mit HDT behandelten Patienten verglichen zu einer entsprechenden Hintergrundpopulation signifikant erhöht (p < 0,001; Abb. 1a, 1b im Abstract).
  • Das CHF-Risiko war bei mit HDT behandelten Männern ausgeprägter als bei Frauen (10-Jahres-Inzidenz 7,8 % vs. 3,8 %, Abb. 1c und Abb. 1d im Abstract); jedoch war das Risiko für beide Geschlechter signifikant erhöht (p < 0,001 für beide).
  • Die multivariable Cox-Regression, angepasst an Geschlecht und Alter, bestätigte das erhöhte Risiko von CHF für HDT-Patienten.
  • Das Risiko war sowohl im Vergleich zur entsprechenden Hintergrundpopulation (angepasster HR 6,40) als auch gegenüber nicht mit HDT behandelten Lymphompatienten (angepasster HR 2,54) erhöht.

Dies erstaunt, weil HDT-Patienten im Allgemeinen als fitter gelten als unselektierte Lymphompatienten. Der Vergleich der Komorbiditäten zwischen den Gruppen ist im Gange.

In der HDT-Gruppe waren die Hauptrisikofaktoren für CHF höheres Alter zum Zeitpunkt der HDT (HR 1,20 pro Jahrzehnt) und männliches Geschlecht (HR 2,15).

Das Risiko von CHF und kardiovaskulären Erkrankungen im Allgemeinen ist also laut den Studienautoren bei HDT-behandelten Patienten im Vergleich sowohl zu einer entsprechenden Hintergrundpopulation als auch zu Patienten, die mit einer Erstlinientherapie ohne HDT-Konsolidierung behandelt werden, trotz wahrscheinlicher Auswahl gesunder Patienten für HDT signifikant erhöht. Als Hauptrisikofaktoren wurden das männliche Geschlecht und das Alter ausgemacht. Diese Ergebnisse sind laut den Autoren wichtig, wenn man den möglichen Einsatz neuer Therapien wie der CAR-T-Zelltherapie in Betracht zieht, die ein anderes Sicherheitsprofil haben.

PRELIMINARY RESULTS OF A PHASE II STUDY OF ORELABRUTINIB IN COMBINATION WITH ANTI-PD-1 MONOCLONAL ANTIBODY IN REFRACTORY OR RELAPSED PRIMARY CNS LYMPHOMA

Zhang Y., et al. Jun 11, 2022; 357088; S224

Orelabrutinib und Sintilimab beim r/r PCNSL mit gut verträglichen Toxizitäten, hoher ORR und raschem Ansprechen

 

Die Überlebensergebnisse von Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) primärem Lymphom des Zentralnervensystems (PCNSL) sind sehr schlecht.  Es gibt keine zugelassenen Therapien oder allgemein akzeptierten „Standard-of-Care“-Ansätze. Orelabrutinib ist ein BTK-Inhibitor der neuen Generation mit hoher CSF-Konzentration und Sintilimab ist ein monoklonaler Anti-PD-1-Antikörper der neuen Generation. Ziel der vorliegenden Studie war die Bewertung der Kombination dieser beiden Substanzen in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit im Rahmen einer prospektiven, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie (NCT04899427) mit immunkompetenten erwachsenen Patienten mit R/R PCNSL und geeigneten Organfunktionen.

Therapieschema:

Die Patienten erhielten einmal täglich Orelabrutinib (150 mg) in Kombination mit Sintilimab (200 mg am Tag 1 jedes Zyklus) alle 3 Wochen pro Zyklus bis zu zwei Jahre oder bis zum Fortschreiten der Krankheit, einer nicht tolerierbaren Toxizität oder dem Tod.

Dreizehn Patienten wurden aufgenommen,

  • Medianer FU: 7,0 (1,5–10,5) Monate.
  • Durchschnittsalter: 61 Jahre (Bereich 48 bis 71)
  • 6 (46,1 %) männlich.
  • mittlere Linien der Vorbehandlung. 2 (Bereich 1 bis 4).
  • Alle Patienten mit hochdosiertem Methotrexat behandelt, sieben (53,8 %) gegenüber der letzten Behandlung refraktär.

Verträglichkeit:

  • Zehn Patienten beendeten 4 Zyklen des experimentellen Regimes,
  • 3 Patienten beendeten die Behandlung in den ersten 2 Zyklen aufgrund des Fortschreitens der Krankheit.
  • Die Toxizitäten waren ziemlich mild, mit einem unerwünschten Ereignis (AE) Grad 3 einer interstitiellen Pneumonitis im Zusammenhang mit einer Pneumocystis-carinii-Infektion.
  • keine anderen hämatologischen oder nicht-hämatologischen AE der Grade 3–4.

Behandlungsergebnisse:

Alle Patienten waren hinsichtlich des Ansprechens auswertbar:

  • ORR: 61,5 % und 4 Patienten erreichten eine vollständige Remission (CR), 1 CRu und 3 PR.
  • mediane TTR: 6 Wochen (2 bis 4 Zyklen).
  • Bei Patienten, die nach 4 Zyklen ORR erreichten, keine Rückfälle beobachtet.
  • Nur 1 Patient starb am Fortschreiten der Krankheit (vgl. Abb. 1 im Abstract).
  • geschätzte mediane 1-Jahres-PFS-Rate: 67,7 % (vgl. Abb. 2 im Abstract).
  • Plasma- und Liquorproben von 4 von 13 Patienten wurden 2 Stunden nach 15-tägiger Verabreichung von Orelabrutinib entnommen:
  • mediane CSF-Konzentration von Orelabrutinib: 28,7 ng/ml (zwischen 11,8 ng/ml und 52,7 ng/ml).
  • medianse CSF/Plasma-freie Verhältnis: 59,8 % (zwischen 46,09 % und 86,67 %). 

Die Kombination von Orelabrutinib und Sintilimab zeigte laut den Autoren bei Patienten mit r/r PCNSL mit gut verträglichen Toxizitäten eine hohe ORR und ein rasches Ansprechen. Obwohl vorläufig, unterstützten diese Ergebnisse nach Ansicht der Autoren die Verwendung von BTK-Inhibitor plus monoklonalem Anti-PD-1-Antikörper.

CAR T-CELLS ASSOCIATED ACUTE TOXICITY IN B-CELL NON-HODGKIN LYMPHOMA - REAL-WORLD STUDY FROM THE DESCAR-T REGISTRY

Sesques P., et al. Jun 11, 2022; 357074; S210

Robuste biologische und klinische prädiktive Faktoren für CRS und ICANS identifiziert

 

Die häufig auftretenden klinischen Manifestationen des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) und des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) im Zusammenhang mit der Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) und T-Zellen können schwerwiegend und potenziell lebensbedrohlich sein.

Hier berichten die Autoren über die französische Erfahrung mit CAR-T-Toxizität, wobei sie sich speziell mit den modifizierbaren Risikofaktoren für Toxizität befasst haben und diese sowie ihre Bewältigung unter real-world Bedingungen untersucht haben.

  • Sie führten eine Studie mit einer großen Kohorte von R/R-Patienten mit aggressivem B-Zell-Lymphom (PTs) durch, die mit kommerziellen Produkten behandelt wurden.
  • Alle Daten wurden über das französische DESCAR-T-Register erhoben.

CRS/ICANS wurden prospektiv bewertet (ASTCT-Bewertungsskala).

Bewertungen fanden statt mit:

  • dem In Bezug auf den zuvor validierten prädiktiven Score von CRS und ICANS in der Literatur,
  • dem EASIX-Score (LDHxKreatinin/Thrombozyten),
  • dem modifizierten EASIX-Score (m-EASIX: CRPxKreatinin/Thrombozyten)
  • den vereinfachten EASIX-Score (s-EASIX: LDH/Thrombozyten) (Pennisi et al., 2021)

Insgesamt 705 Patienten wurden in die Toxizitätsanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten (Bereich: 0,2–39) eingeschlossen. Bemerkenswerterweise hatten 74 Patienten (11 %) einen ECOG/PS ≥ 2 vor der Lymphodepletion.

  • CRS jeglichen Grades trat bei 587 Patienten (83,3 %) auf, darunter 62 (10,5 %) mit Grad 3 oder höher (Grad 3+).
  • mediane Zeit von der Infusion bis zum Einsetzen von CRS: 2 Tage (Bereich: 0–34);
  • mediane Zeit bis zur Auflösung: 6 Tage (Bereich: 1-30).
  • ICANS jeglichen Grades bei 289 Patienten (41 %), darunter 78 (27 %) mit Grad 3+.
  • mediane Zeit von der Infusion bis zum Einsetzen: 6 Tage (Bereich: 0–379);
  • mediane Zeit bis zur Auflösung: 7 Tage (Bereich: 1-100).
  • Die meisten Patienten (94,5 %) mit ICANS hatten zuvor CRS.
  • Nur 89 Patienten (29,9 %) mussten auf die Intensivstation verlegt werden.
  • Tocilizumab war die häufigste Behandlung für Toxizität (411 Patienten, 68 %)
  • 272 Patienten (45 %) erhielten Kortikosteroide.
  • Interessanterweise entwickelten 38 % der Patienten mit CRS Grad 1, 53 % mit Grad 2 und 65 % mit Grad 3+ nachträglich ICANS.

In der multivariaten Analyse waren die Parameter, die eine statistische Signifikanz zur Vorhersage eines CRS beibehielten, bzw. das Risiko hatten, ein CRS Grad 3+ zu entwickeln:

  • Axi-cel ([OR] = 2,79, 95 % KI 1,75–4,45; p < 0,0001),
  • erhöhtes LDH (> Obergrenze normal; [OR] = 1,69), 95 % KI 1,03–1,63; p = 0,03)
  • Massive Masse > 5 cm ([OR] = 2,95, 95 % CI 1,60–5,45; p = 0,0005),
  • Alter <65 Jahre ([OR] = 0,42, 95 % CI 0,20–0,86; p = 0,01)
  • rhöherer s- EASIX-Score ([OR] = 1,38, 95 %-KI 1,15–1,67; p = 0,0005).

 

Parameter, die statistische Signifikanz zur Vorhersage von ICANS behielten:

  • Axi-cel ([OR] = 3,95, 95 % CI 2,57–6,06; p < 0,0001),
  • ECOG ≥ 2 ([OR] = 2,10, 95 % CI 1,26–3,51; p = 0,004),
  • Alter ≥65 ([OR] = 3,17, 95 % KI 2,10–4,79; p < 0,0001)
  • höherer s-EASIX-Score ([OR] = 1,20, 95 % KI 1,03–1,40; p = 0,01).

erhöhtes Risiko, ICANS Grad 3+ zu entwickeln mit:

  • Axi-cel ([OR] = 13,1, 95 % KI 3,98-43,3; p < 0,001),
  • ECOG ≥ 2 ([OR] = 0,04, 95 % KI 1,007-4,38; p = 0,04) und höherer s-EASIX-Score ( [OR] = 1,35, 95 % KI 1,08–1,67; p = 0,0067).

Bei Patienten, die ICANS oder CRS irgendeines Grades oder Grades 3+ hatten, wurde kein Einfluss auf das Überleben (OS und PFS) festgestellt (vgl. Abbildung 1 im Abstract).

Wichtig: Die kumulative Dosis und Dauer von Tocilizumab oder Kortikosteroiden war nicht signifikant mit unerwünschtem PFS oder OS assoziiert.

In dieser großen Studie wurden laut den Studienautoren robuste biologische und klinische prädiktive Faktoren für CRS und ICANS identifiziert. Für den EHA-Kongress wurde ein Propensity-Score-matched-Vergleich von axi-cel und tisa-cel auf Toxizitäten durchgeführt. Weder Grad 3+ CRS, ICANS noch Tocilizumab oder die Anwendung von Kortikosteroiden bei CAR-T-Toxizität hatten negative Auswirkungen auf das Überleben.

CLINICAL AND PATIENT-REPORTED OUTCOMES IN A PHASE 3 STUDY OF AXICABTAGENE CILOLEUCEL (AXI-CEL) VS STANDARD-OF-CARE IN ELDERLY PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY LARGE B-CELL LYMPHOMA

Sureda A., et al. Jun 11, 2022; 357075; S211

Axi-cel bei Patienten ≥65 Jahre: Signifikant verbessertes EFS, kontrollierbares Sicherheitsprofil und überlegen gegenüber SOC

 

In der globalen randomisierten ZUMA-7-Studie der Phase 3 verbesserte axi-cel, eine autologe Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie, das ereignisfreie Überleben signifikant (EFS; Hazard Ratio [HR], 0,398, P<0,0001; Median 8,3 vs. 2 Monate) im Vergleich zum SOC in zweiter Linie bei R/R LBCL (Locke FL, et al. N Engl J Med. 2022;386:640-654).

Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse einer geplanten Subgruppenanalyse von ZUMA-7 zur Bewertung der Ergebnisse, einschließlich der vom Patienten gemeldeten Ergebnisse (PROs), der Zweitlinientherapie mit Axi-cel vs. SOC bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren.

Die Analyse umfasste 51 axi-cel- und 58 SOC-Patienten mit einem Durchschnittsalter von 70 Jahren (Bereich 65–80) bzw. 69 Jahren (Bereich 65–81).

  • Zu Studienbeginn wiesen mehr axi-cel- als SOC-Patienten Hochrisikomerkmale auf, darunter den altersangepassten International Prognostic Index 2-3 der Zweitlinientherapie (53 % vs. 31 %) und erhöhte Laktatdehydrogenase (61 % vs. 41 %).
  • EFS war mit axi-cel gegenüber SOC (HR, 0,276, p < 0,0001) überlegen, mit höheren CR-Raten (75 % gegenüber 33 %).
  • Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (AEs) ≥ 3. Grades traten bei 94 % bzw. 82 % der axi-cel- bzw. SOC-Patienten auf,
  • und behandlungsbedingte UEs 5. Grades traten bei 0 bzw. 1 Patient auf.
  • In der Lebensqualitätsanalyse, die 46 axi-cel- und 42 SOC-Patienten umfasste, gab es statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Unterschiede in der mittleren Veränderung der Scores gegenüber dem Ausgangswert an Tag 100 zugunsten von axi-cel für EORTC QLQ-C30 Global Health (P <0,0001) und körperliche Funktionsfähigkeit (P=0,0019) und EQ-5D-5L VAS (P<0,0001).
  • Für alle 3 Bereiche begünstigten die Werte (P < 0,05) axi-cel gegenüber dem SOC an Tag 150.
  • Die mittleren geschätzten Werte kehrten numerisch zu den Ausgangswerten zurück oder übertrafen sie früher im axi-cel-Arm (bis Tag 150), erreichten oder übertrafen jedoch nie Baseline-Scores bis Monat 15 im SOC-Arm.

Axi-cel zeigte bei Patienten ≥65 Jahre dank signifikant verbessertem EFS und einem kontrollierbaren Sicherheitsprofil eine Überlegenheit gegenüber SOC der zweiten Wahl. Dies ging auch mit einer bedeutenden Verbesserung der Lebensqualität gegenüber dem SOC einher. Dies wurde mit mehreren validierten PRO-Instrumenten gemessen. Die überlegenen klinischen Ergebnisse und Patientenerfahrungen mit axi-cel gegenüber SOC sollten nach Ansicht der Autoren dazu beitragen, Behandlungsentscheidungen in der Zweitlinienbehandlung von R/R-LBCL für Patienten ≥ 65 Jahre zu treffen.

 

PHASE I STUDY OF YTB323, A CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR (CAR)-T CELL THERAPY MANUFACTURED USING T-CHARGE, IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA

Dickinson M., et al. Jun 11, 2022; 357076; S212

YTB323 ein potentes neuer CAR-T-Zell-Produkt mit ermutigenden frühen Wirksamkeitsergebnissen

 

YTB323 ist ein autologes, auf CD19 gerichtetes CAR-T-Zell-tx, das von der innovativen T-Charge™-Plattform generiert wird. Es weist eine

hohe Wirksamkeit auf, bewahrt die Stammzellen der T-Zellen im Endprodukt und benötigt weniger als 2 Tage für die Herstellung.

T-Charge™ soll die CAR-T-Zellpersistenz verlängern und zu höheren Ansprechraten und Haltbarkeit führen.

Diese Daten aus der laufenden multizentrischen Dosiseskalationsstudie der Phase I (NCT03960840) konzentrieren sich auf die Sicherheit und Wirksamkeit von YTB323 bei Erwachsenen mit rezidiviertem/refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (r/r DLBCL).

Die Autoren zeigen, dass YTB323 ein potenter neuer CAR-T-Zell-Tx mit ausgeprägter Zellkinetik ist und zu ermutigenden frühen Wirksamkeitsergebnissen über DL1 und DL2 und mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil führt. Auf dem Treffen werden aktualisierte Ergebnisse zusammen mit einer empfohlenen Dosis für nachfolgende Studien vorgestellt.

EFFICACY AND SAFETY OF HUMANIZED VERSUS MURINIZED CD19 AND CD22 CAR-T CELL COCKTAIL THERAPY FOR REFRACTORY/RELAPSED B-CELL LYMPHOMA

Lu P., et al. Jun 11, 2022; 357077; S213

Vielversprechende Wirksamkeit und Sicherheit der CD19/CD22-CAR-T-Cocktailtherapie für aggressives R/R-B-Zell-Lymphom

 

Antigen-Escape-Rückfälle sind eine große Herausforderung für die langfristige Krankheitskontrolle nach CD19-gerichteten Therapien. In ihrter vorherigen Studie haben die Autoren eine dual ausgerichtete CD19- und CD22-CAR-T-Zell-Cocktail-Therapie beschrieben, die bei akuter lymphoblastischer R/R-B-Zell-Leukämie zu einer vollständigen Remissions (CR) -Rate von 93,3 % führte und das Risiko eines CD19- negativen Rückfalls minderte.

Die klinische Phase-I/II-Studie (NCT05206071) wurde entwickelt, um die Sicherheit und Wirksamkeit der CAR19/22-T-Zell-Cocktailtherapie bei Patienten mit R/R-aggressivem B-Zell-Lymphom zu untersuchen.

Therapieschema:

  • 26 Patienten erhielten Fludarabin 30 mg/m2/Tag und Cyclophosphamid 250 mg/m2/Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (Tag –5 bis Tag –3), gefolgt durch Cocktail-CAR-T-Zellinfusion.
  • 14 Patienten erhielten die murinisierten CAR-T-Zellen in einer mittleren Dosis von 2,18 × 106/kg (1–3 × 106/kg) CAR19 und 1,75 × 106/kg (1–3 × 106/kg) CAR22,
  • 12 Patienten erhielten die Dosis der humanisierten CAR-T-Zellen besteht aus 2 x 106/kg CAR19 und 5 x 105/kg CAR22.

Durchschnittsalter von 46 Jahren (4-75) mit einem Durchschnitt von 3 vorherigen Therapielinien (2-5 Linien).

  • Von 26 Patienten 4 mit Burkitt-Lymphom,
  • 2 mit follikulärem Lymphom (Grad 3a)
  • der Rest mit einem DLBCL.
  • 7 Patienten ein Double-Hit-Lymphom
  • bei 4 Patienten kam es nach vorheriger CD19-CAR-T-Zelltherapie zu einem Rückfall.

Therapieergebnisse:

Bei der Bewertung an Tag 28

  • Gesamtansprechrate (ORR) und CR-Rate der humanisierten CAR-T-Zellen: 12/12 (100 %) bzw. 9/12 (75 %) und 3/12 (25 %) partieller Remission (PR),
  • Gesamtansprechrate (ORR) und CR-Rate der murinisierten Gruppe: 85,71 % (12/14) bzw. 42,86 % (6/14).
  • Unter ihnen erreichten alle 4 Patienten mit Burkitt-Lymphom in beiden Gruppen eine CR.
  • In der 3-Monats-Auswertung blieben 7/10 (70 %, 2 Fälle erhielten eine Infusion für weniger als 3 Monate) Patienten in der humanisierten Gruppe in CR, was höher war als
  • in der murinisierten Gruppe mit einer CR-Rate von 5/14 (35,71 %). (vgl. Abbildung 1A-B im Abstract).
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 291 Tagen (Bereich 31 bis 544) hatten die Patienten in der humanisierten Gruppe ein günstigeres progressionsfreies Überleben (PFS) als die in der murinisierten Gruppe (1-Jahres-PFS von 67,9 % vs. 26,8 %), obwohl es aufgrund der begrenzten Anzahl von eingeschlossenen Patienten keine statistische Signifikanz (p = 0,08) gab (vgl. im Abstract Abbildung 1E-F).
  • Das Erreichen einer CR an Tag 28 (HR: 0,21, 95 % KI: 0,06–0,72; p=0,012) und das Beibehalten einer CR bis zum 3. Monat (HR: 0,18, 95 % KI: 0,06–0,59; p=0,004) wurden als unabhängige Prognosefaktoren im Zusammenhang mit einem günstigen PFS gewertet.
  • Die Beibehaltung der CR bis zum 3. Monat (HR: 0,10, 95 % KI: 0,01-0,61; P = 0,012) und Non-Double-Hit (HR: 0,11, 95 % KI: 0,02-0,76, P = 0,024) prognostizierte ein längeres Gesamtüberleben (OS) (vgl. im Abstract Abbildung 1G-L).

Verträglichkeit:

  • Mehrheit der Patienten in beiden Gruppen mit einem leichten CRS (Grad 1-2).
  • Nur bei 2 Patienten kam es zu einem CRS Grad 3,
  • 2 Patienten entwickelten eine Neurotoxizität Grad 3. 

Diese klinische Studie zeigt laut den Studienautoren die vielversprechende Wirksamkeit und Sicherheit der CD19/CD22-CAR-T-Cocktailtherapie für aggressives R/R-B-Zell-Lymphom. Die Patienten mit dem Erhalt von humanisierten CAR-T-Zellen zeigten bessere Ergebnisse als diejenigen mit murinisierten, obwohl dies keine randomisierte Studie war.

PHASE 1/2 STUDY OF ANBAL-CEL, NOVEL ANTI-CD19 CAR-T THERAPY WITH DUAL SILENCING OF PD-1 AND TIGIT IN RELAPSED OR REFRACTORY LARGE B CELL LYMPHOMA

Seog Kim W., et al. Jun 11, 2022; 357078; S214

 

Anbal-cel mit vielversprechender Wirksamkeit und ein verträglichem Sicherheitsprofil

 

Anbal-cel ist eine neuartige autologe CD19-CAR-T-Zelltherapie der 2. Generation, die für PD-1 und TIGIT unter Verwendung der OVIS-Plattform niedergeschlagen (knocked-down) wurde. Anbal-cel demonstrierte die Eradikation von CD19-positiven Tumorzellen in vitro und in vivo besser als herkömmliche CD19-CAR-T-Zellen. Das «Knock-down» von PD-1 und TIGIT bei CD19 CAR-T-Zellen verzögert die Erschöpfung von CAR-T-Zellen.

Der Phase-1-Dosiseskalationsteil (NCT04836507) diente der Bewertung der Sicherheit (DLT, MTD), der PK und der vorläufigen Wirksamkeit (objektive Ansprechrate und Ansprechdauer) bei Patienten mit r/r LBCL. Anbal-cel wurde in einer GMP-Anlage mit frischem Leukaphereseprodukt hergestellt.

Hierbei zeigte Anbal-cel eine vielversprechende Wirksamkeit und ein verträgliches Sicherheitsprofil.

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