Novel insights into AML treatment

Presentation during EHA2022: All Oral presentations will be presented between Friday, June 10, and Sunday, June 12 and will be accessible for on-demand viewing from Monday, June 20 until Monday, August 15, 2022, on the Congress platform.

Abstract titles and summaries were obtained from the EHA website http://www.ehaweb.org, abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • 10DAY DECITABINE VS CONVENTIONAL CT (3+7) FOLLOWED BY ALLOGRAFTING (HSCT) IN AML PATIENTS ≥60 YEARS A RANDOMIZED PHASE III STUDY OF THE EORTC LEUKEMIA GROUP, GIMEMA, CELG, AND GMDS-SG
  • GEMTUZUMAB-BASED INDUCTION CHEMOTHERAPY COMBINED WITH MIDOSTAURIN FOR FLT3 MUTATED AML. RESULTS FROM THE NCRI AML19 'MIDOTARG' PILOT TRIAL
  • QUIZARTINIB WITH DECITABINE AND VENETOCLAX (TRIPLET) IS ACTIVE IN PATIENTS WITH FLT3-ITD MUTATED ACUTE MYELOID LEUKEMIA - A PHASE I/II STUDY
  • A RANDOMISED COMPARISON OF CPX-351 AND FLAG-IDA IN HIGH RISK ACUTE MYELOID LEUKAEMIA. RESULTS FROM THE NCRI AML19 TRIAL
  • TAKEAIM LEUKEMIA- A PHASE 1/2A STUDY OF THE IRAK4 INHIBITOR EMAVUSERTIB (CA-4948) AS MONOTHERAPY OR IN COMBINATION WITH AZACITIDINE OR VENETOCLAX IN RELAPSED/REFRACTORY AML OR MDS
  • NPM1 MUTATED AML: IMPACT OF CO-MUTATIONAL PATTERNS - RESULTS OF THE EUROPEAN HARMONY ALLIANCE
  • CLINICAL IMPLICATIONS OF SECONDARY-AML TYPE MUTATIONS IN PATIENTS WITH DE NOVO ACUTE MYELOID LEUKEMIA
  • TOLERABILITY AND EFFICACY OF THE FIRST-IN-CLASS ANTI-CD47 ANTIBODY MAGROLIMAB COMBINED WITH AZACITIDINE IN FRONTLINE PATIENTS WITH TP53-MUTATED ACUTE MYELOID LEUKEMIA: PHASE 1B RESULTS
  • OFF-THE-SHELF CD33 CAR-NK CELL THERAPY FOR RELAPSE/REFRACTORY AML: FIRST-IN-HUMAN, PHASE I TRIAL

10DAY DECITABINE VS CONVENTIONAL CT (3+7) FOLLOWED BY ALLOGRAFTING (HSCT) IN AML PATIENTS ≥60 YEARS A RANDOMIZED PHASE III STUDY OF THE EORTC LEUKEMIA GROUP, GIMEMA, CELG, AND GMDS-SG

Lübbert M., et al. Jun 11, 2022; 356989; S125

DEC mit ähnlichen OS- und HSCT-Raten aber besserem Sicherheitsprofil verglichen mit IC bei ≥ 60 Jahre

 

Ältere, fitte AML-Patienten mit Induktionschemotherapie (IC) haben ein schlechtes OS ohne HSCT. DNA-hypomethylierende Wirkstoffe sind das Rückgrat der AML-Therapie für nicht IC geeignete Patienten. Vielversprechende Ergebnisse wurden für das 10-tägige Decitabin (DEC)-Schema berichtet, was für die Autoren darauf hindeutet, dass es eine bessere Behandlung vor HSCT im Vergleich zu IC sein könnte.

Daher verglichen sie in einer internationaler offener randomisierter Phase-III-Studie (NCT02172872) die Wirksamkeit und Sicherheit von 10-tägiger DEC, gefolgt von Allotransplantation auf IC, gefolgt von Allotransplantation bei älteren fitten AML-Patienten.

Wichtigste Einschlusskriterien:

  • neu diagnostizierte AML,
  • Alter >60 Jahre,
  • geeignet für IC,
  • WHO-Leistungsstatus 0-2.

Therapieschema:

  • DEC: 10 Tage hintereinander in Zyklus 1 (20 mg/m2), 10 oder 5 Tage in den nachfolgenden Zyklen (abhängig von der Clearance der Knochenmarksblasten an Tag 28).
  • IC-Behandlung: Daunorubicin 60 mg/m2 x 3 Tage, Cytarabin 200 mg/m2 x 7 Tage, gefolgt von 1-3 zusätzlichen Chemotherapiezyklen.
  • Patienten, die einen HLA-passenden Spender und eine zumindest stabile Krankheit hatten, wurden ermutigt, sich nach > 1 Behandlungszyklus einer HSCT zu unterziehen.
  • Patienten aus dem DEC-Arm, die keine HSCT erhielten, konnten die DEC-Behandlung fortsetzen.
  • Die Patienten wurden 1:1 (n=303 pro Arm) randomisiert, stratifiziert nach De-novo-AML vs. sekundärer AML, Alter (60–64 vs. 65–70 vs. >70 Jahre) und Institution.
  • Median 3 DEC-Zyklen (Q1-3: 2-5) und 2 IC-Zyklen (Q1-3: 1-2)

Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS).

Aufgrund der langsamen Häufung von Todesfällen erfolgte die endgültige Analyse gemäß der Empfehlung des Datenüberwachungsausschusses mit einem klinischen Stichtag (CCO) am 30. Juni 2021:

  • medianer FU: 4,0 Jahre.
  • Durchschnittsalter: 68 Jahre (Bereich 60–81), 3
  • 4 % der Patienten ≥ 70 Jahre alt, 57 % männlich,
  • 21 % und 32 % hatten ein gutes bzw. ungünstiges ELN-2017-Risikoprofil.

Behandlungsergebnisse:

Die CR/CRi-Rate betrug 48 % bei DEC und 61 % bei IC.

HSCT als Teil des Protokolls:

  • DEC-Arm: 122 Patienten (40 %, 30 davon nicht in CR/CRi)
  • IC-Arm: 118 (39 %, 11 davon nicht in CR/CRi),
  • 52% zu jeder Zeit in beiden Armen.

Laut CCO traten 423 Todesfälle auf.

Das OS unterschied sich nicht signifikant zwischen den DEC- und IC-Gruppen (HR = 1,04, 95 % Konfidenzintervall [KI]: 0,86–1,26; 2-seitig p = 0,68).

medianes OS: 15 Monate (95 % KI: 13–18) in der DEC- und 18 Monate (95 % KI: 14–22) in der IC-Gruppe.

OS-Raten (%) nach 1, 2, 3 und 4 Jahren für die DEC- und IC-Gruppen waren 58 vs. 59, 38 vs. 40, 30 vs. 33 bzw. 26 vs. 30.

In Altersuntergruppen betrug die geschätzte HR für OS für DEC vs. IC:

  • 60–64 Jahren: 1,34 (99 % KI: 0,79–2,28),
  • 65–69 Jahren: 1,14 (99 % KI: 0,77–1,69)
  • fü > 70 Jahre: 0,84 (99 % KI: 0,55-1,26) (p-Wert für Trend: 0,058).

Verträglichkeit:

  • Bemerkenswerte Unterschiede in der Inzidenz der berichteten unerwünschten Ereignisse 3. bis 5. Grades (%) (vor HSCT) waren:
  • febrile Neutropenie (37 % für DEC vs. 57 % für IC),
  • Abnahme der Blutplättchen (24 % für DEC vs. 32 % für IC),
  • orale Mukositis (2 % für DEC vs. 10 % für IC),
  • Durchfall (1 % für DEC vs. 8 % für IC),
  • Abnahme der Neutrophilen (19 % für DEC vs. 13 % für IC).
  • Die 30-Tage-Mortalitätsrate betrug 3,6 % für DEC und 6,4 % für IC.
  • Die Inzidenz von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen Grad 5 nach HSZT war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar (25 % für DEC und 22 % für IC).

 

Die Behandlung mit DEC führte gemäss den Autoren zu einer ähnlichen OS- und HSCT-Rate, aber zu einem besseren Sicherheitsprofil im Vergleich zu IC bei älteren AML-Patienten ≥ 60 Jahre, die für IC in Frage kamen.

 

GEMTUZUMAB-BASED INDUCTION CHEMOTHERAPY COMBINED WITH MIDOSTAURIN FOR FLT3 MUTATED AML. RESULTS FROM THE NCRI AML19 'MIDOTARG' PILOT TRIAL

Russell N., et al. Jun 11, 2022; 356990; S126

Midostaurin zu DAGO und eine einzelne oder fraktionierte Dosis von GO: Gut verträglich mit hoher Ansprechrate

 

Midostaurin in Kombination mit einer „7+3“-ähnlichen Chemotherapie ist gemäss RATIFYBehandlungsstandard für Patienten mit neu diagnostizierter AML mit FLT3-Mutation geworden. Die ALFA 0701-Studie zeigt den Nutzen von Gemtuzumab Ozogamicin (GO) bei AML mit FLT3-Mutation, jedoch ohne formelle Bewertung der Kombination einer GO-basierten Induktion mit Midostaurin.

Therapieschema:

Die NCRI AML19-Studie randomisierte Patienten, die

  • DA 3+10 (Daunorubicin 60 mg/m2 an den Tagen 1, 3, 5
  • plus AraC 100 mg/m2 bd an den Tagen 1-10)
  • plus eine Einzeldosis GO 3 mg/m2 an Tag 1 (DAGO1 ) oder 2 Dosen (3 mg/m2, maximal 5 mg) an den Tagen 1 und 4 (DAGO2)
  • plus 50 mg 2-mal täglich Midostaurin (m) für 14 Tage nach Abschluss der Chemotherapie

Alter von 18 bis 60 Jahren mit einer FLT3-ITD- oder TKD-Mutation.

Eine verstärkte Pharmakovigilanz (PV) wurde vier Wochen lang nach dem ersten Induktionskurs durchgeführt.

Midostaurin wurde auch nach der zweiten Induktion (DA 3+8 ohne GO) und 2 Zyklen HDAC-Konsolidierung und als Erhaltungstherapie für 12 Zyklen bei nicht transplantierten Patienten verabreicht.

Von November 2020 bis November 2021 wurden 77 Patienten in das Midotarg-Pilotprojekt aufgenommen,

  • die DAGO1m (n=39) oder
  • DAGO2m (n=38) erhielten.
  • 59 hatten einen FLT3 ITD
  • 22 einen FLT3-TKD (
  • 4 hatten beides).
  • 59 Patienten haben Kurs 1 abgeschlossen und sind auswertbar.
  • RT-qPCR-MRD-Überwachung für Patienten mit einer NPM1-Mutation (n = 48) wurde nach jedem Zyklus der Chemotherapie durchgeführt.

Hier stellen die Autoren einen beschreibenden Vergleich der Toxizität und MRD-Kinetik mit Patienten mit FLT3-Mutation vor, die in derselben Studie DAGO1 oder DAGO2 ohne Midostaurin erhielten:

  • Die Behandlungscompliance in Kurs 1 betrug 88 % für DAGO1m und 100 % für DAGO2m.
  • Ein Patient erhielt wegen Kolitis während der Induktion kein Midostaurin.
  • Bei 1 Patient kam es zu einer Dosisunterbrechung zur QTc-Verlängerung.
  • Insgesamt wurden 17 SUE (CTC-Grad 3 oder höher) gemeldet (GO1, n = 11, GO2, n = 6).
  • Die Sterblichkeit an Tag 60 betrug 0 %.
  • Es wurden keine Fälle von VOD gemeldet.
  • Die Wiederherstellung des Blutbildes wurde nicht verzögert.
  • Die Zeit bis zur Erholung der Neutrophilen auf 1 x 109/l betrug 31 und 32 Tage bei DAGO1m und DAGO2m im Vergleich zu 31 und 32 Tagen bei DAGO1 und DAGO2.
  • Die Zeit bis zur Erholung der Thrombozyten auf 100 x 109/l betrug 28 und 29 Tage bei DAGO1m und DAGO2m jeweils verglichen mit 30 Tagen in DAGO1 und DAGO2

Behandlungsergebnisse:

  • Vollständige Remission (CR plus CRi): 51/59 (88 %) auswertbare Patienten, die die Induktion mit DAGOm abschlossen.
  • Von 44 auswertbaren Patienten in Remission mit NPM1-Mutation: 34 (74 %) im peripheren Blut nach Kurs 2 MRD-negativ.
  • Verglichen zu 63 % bei 54 auswertbaren Patienten mit nur DAGO.
  • Die NPM1-Transkriptspiegel im Knochenmark nach den Kursen 1 bis 4 wurden mit Patienten mit FLT3-Mutation verglichen, die DAGO1 und DAGO2 ohne Midostaurin erhielten (vgl. Abbildung 1 im Abstract): ein höherer Anteil der Patienten ab Kurs 2 MRD-negativ und 81 % nach Kurs 4 MRD-negativ.

Die Zugabe von Midostaurin zu DAGO unter Verwendung einer einzelnen oder fraktionierten Dosis von GO wurde laut den Autoren gut vertragen Es gab keine Anzeichen einer erhöhten Toxizität. Die Ansprechrate war hoch und mit einer ermutigenden Clearance von NPM1-Mutanten-Transkripten.

QUIZARTINIB WITH DECITABINE AND VENETOCLAX (TRIPLET) IS ACTIVE IN PATIENTS WITH FLT3-ITD MUTATED ACUTE MYELOID LEUKEMIA - A PHASE I/II STUDY

Yilmaz M., et al. Jun 11, 2022; 356991; S127

Decitabine (DAC) + VEN + QUIZ: RAS/MAPK-Mutationen, aber nicht auftretende TKD-Mutationen mit primärer und sekundärer Resistenz gegen das Triplett assoziiert

 

Die Autoren bewerteten die Sicherheit und Wirksamkeit von Decitabine (DAC) + VEN + QUIZ-Triplett bei Patienten mit neu diagnostizierter (für eine intensive Induktionschemotherapie nicht geeignet) oder rezidivierter/refraktärer (R/R; bis zu 5 vorherige Chemotherapien) AML mit FLT3-ITD-Mutation.

Therapieschema:

  • Alle Patienten erhielten 10 Tage DAC (20 mg/m2) in Zyklus 1.
  • Patienten wurden am Tag 14 einer Knochenmarksbiopsie (BM) unterzogen, und VEN (400 mg/Tag ab Tag 1) wurde bei Patienten mit BM-Blasten ≤ 5 % oder Aplasie ausgesetzt.
  • Diejenigen mit einer BM-Blast von Tag 14 > 5 % setzten die VEN für 21 Tage während Zyklus 1 fort.
  • In den nachfolgenden Zyklen die DAC auf 5 Tage reduziert.
  • QUIZ (30 oder 40 mg/Tag) täglich kontinuierlich verabreicht.

Insgesamt waren zum Zeitpunkt dieses Berichts 28 Patienten eingeschrieben und auswertbar.

  • Von 23 Patienten mit R/R AML (Median 3 vorherige Rx, 78 % mit ≥ 1 vorheriger FLT3i, einschließlich Gilteritinib bei 70 %, und alloSCTbei 39 %) erreichten:
  • 78 % CRc (3 CR, 15 CRi) mit 6 /16- und 5/18-Responder, die FLT3-PCR- bzw. Multicolor-Durchflusszytometrie-Negativität erreichten.
  • Die CRc-Raten betrugen 75 % bzw. 72 % bei Patienten, die zuvor Gilteritinib bzw. zuvor HMA+VEN erhalten hatten.
  • 60-Tage-Sterblichkeitsrate: 5 %.
  • Von 5 Patienten mit neu diagnostizierter AML (mittleres Alter 69) erreichten alle CRc (2 CR, 3 CRi), wobei 4/5 und 2/4 der Responder FLT3-PCR- bzw. MFC-Negativität erreichten.
  • Die 60-Tage-Sterblichkeit Up-Front war 0.

RAS/MAPK-Mutationen scheinen sowohl die primäre als auch die sekundäre Resistenz anzutreiben:

  • Patienten mit zugrunde liegenden RAS/MAPK-Mutationen hatten mit 40 % die niedrigsten Ansprechraten im Vergleich zu 94 % bei Patienten ohne.
  • Keiner der sechs Patienten, die eine dauerhafte Remission (> 6 Monate) erreichten, wies zu Studienbeginn RAS/MAPK-Mutationen auf (vgl. Abbildung A im Abstract).
  • 4 von 16 (25 %) der Patienten, die einen Rückfall erlitten (< 6 Monate Remission) oder auf dieses Triplett-Regime refraktär waren, hatten zu Studienbeginn RAS/MAPK-Mutationen.
  • Die Autoren hatten NGS-Daten erhoben vor und nach der Behandlung von 8 Patienten, die ein Ansprechen zeigten, dann aber einen Rückfall erlitten (vgl. Abbildung B im Abstract).
  • Auftretende RAS/MAPK-Mutationen wurden bei 37 % der Schübe (3/8) festgestellt, während auftretende FLT3-F691L-Gatekeeper-Mutationen bei 25 % der Schübe (2/8) festgestellt wurden. Interessanterweise gab es keine neu auftretenden FLT3-TKD-Mutationen.

Verträglichkeit:

  • Kein Patient mit dosislimitierender Toxizität (DLT) mit 30 mg/Tag Quizartinib,
  • jedoch 2 Patienten mit 40 mg/Tag Quizartinib mit einer hämatologische DLT (Neutropenie Grad 4 mit <5 % zellulärem Knochenmark, während ≥42 Tage).
  • Daher Tagesdosis von 30 mg Quizartinib als empfohlene Phase-2-Dosis für das Triplett festgelegt.
  • häufigste nicht-hämatologischen Toxizitäten Grad ¾: Lungeninfektionen (42 %) und neutropenisches Fieber (30 %).
  • keine QTcF-Verlängerungen > 480 ms.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei einem medianen Follow-up (f/u) von 13 Monaten betrug das mediane OS in der R/R-Kohorte 7,6 Monate.
  • medianes OS bei vorheriger Gilt-Exposition: 6,3 Monate
  • bei ≥1 Patienten mit vorheriger FLT3i-Exposition: 6,3 Monate.
  • 8/18 R/R-Patienten (einschließlich 5/8 zuvor Gilt-exponierter Patienten) hatten eine ASCT mit medianem OS von 19 vs. 8 Monaten bei keiner (p = 0,26).
  • Von den 5 an der Frontlinie ansprechenden Patienten betrug das mediane OS 14,5,
  • 2 lebten in CR,
  • 1 starb in CR1 nach der ASCT,
  • 2 starben aufgrund fortschreitender Krankheit beim letzten F/U.

Laut den Studienautoren ist DAC + VEN + QUIZ bei AML mit R/R-FLT3-ITD-Mutation aktiv. Die CRc-Raten liegen bei 78 % und das mediane OS beträgt 7,6 Monate. Die hohe Ansprechrate wurde bei Patienten mit vorheriger Gilteritinib-Exposition beibehalten. Interessanterweise waren für die Autoren RAS/MAPK-Mutationen, aber nicht auftretende TKD-Mutationen mit primärer und sekundärer Resistenz gegen das Triplett assoziiert. Aktualisierte klinische, NGS- und Massenzytometriedaten (CyTOF) werden in der Session präsentiert

A RANDOMISED COMPARISON OF CPX-351 AND FLAG-IDA IN HIGH RISK ACUTE MYELOID LEUKAEMIA. RESULTS FROM THE NCRI AML19 TRIAL

Russell N. , et al. Jun 11, 2022; 356992; S128

Bei Patienten mit ungünstiger Zytogenetik keine Verbesserung des Ansprechens (OS, EFS) auf CPX-351 verglichen zu FLAG-Ida

 

Die Autoren haben zuvor über ein verbessertes Überleben mit der FLAG-Ida-Behandlung als Behandlungsintensivierung für jüngere Patienten berichtet, bei denen nach einer Induktionstherapie Hochrisiko-(HR)-AML festgestellt wurde, und für Patienten mit sekundärer AML (Burnett AK et al. Leukemia. 2018 Dec;32(12): 2693-2697) und erachteten dieses Regime als geeignete Vergleichstherapie für Studien mit jüngeren Patienten.

Sie verglichen Liposomales Daunorubicin und Cytarabin (CPX-351) mit FLAG-Ida in randomisierter Weise bei Patienten, die entweder bei Eintritt in die Studie basierend auf Zytogenetik HR waren oder nach der Induktion oder bei einem Rückfall als HR identifiziert wurden.

Die AML19-Studie (ISRCTN78449203) randomisierte CPX-351 vs. FLAG-Ida bei 635 Patienten, hauptsächlich <60 Jahre mit HR AML oder MDS (>10 % Blasten) (medianes Alter 53,6 Jahre). Drei Gruppen von HR-Patienten wurden 2:1 zugunsten von CPX randomisiert mit dem Ziel, zu einer allogenen Transplantation überzugehen:

  • Gruppe 1 (n=195) hatte ein bekanntes zytogenetisches Nebenrisiko (Grimwade et al., Blood 2010, 116, 354) und wurde bei der Diagnose zwischen 4 Zyklen CPX-351 und 2 Zyklen FLAG-Ida, gefolgt von MACE/MidAC-Konsolidierung, randomisiert.
  • Gruppe 1 umfasste 49,2 % mit de novo AML, 20,3 % Patienten mit sekundärer AML und 30,5 % mit HR MDS.
  • Gruppe 2 (n = 263) war HR nach validiertem Risiko-Score, hatte FLT3-ITD ohne eine NPM1-Mutation, hatte refraktäre Erkrankung und wurde nach Induktionskurs 1 randomisiert.
  • Gruppe 3 (n = 177) wurde nach Kurs 2 randomisiert, wenn MRD zum Zeitpunkt des Rückfalls fortbestand.

Hier präsentieren die Autoren die explorativen und hypothesengenerierenden Ergebnisse für Gruppe 1:

  • Gesamtansprechrate (CR/CRi): 64,8 % für CPX-351 und 74,4 % für FLAG-Ida (univariate OR: 0,57, 95 % KI 0,30–1,10, p = 0,09).
  • OS nach 3 Jahren: 32 % bzw. 24 %,
  • medianes OS: 13,3 Monate vs. 10,2 Monate (univariate HR: 0,83, 95 % KI 0,58-1,18, p = 0,3) für CPX-351 bzw. FLAG-Ida (vgl. Abstract Abbildung 1a).
  • EFS: nicht signifikant unterschiedlich (HR: 0,91 95 % KI: 0,50–1,64, p = 0,76).
  • RFS nach 3 Jahren: 43 % bzw. 28 %,
  • medianes RFS: 22,1 Monate vs. 14 Monate (univariate HR: 0,66, 95 % KI 0,41–1,06, p = 0,09) für CPX-351 bzw. FLAG-Ida (Abbildung 1b).
  • RFS war signifikant, wenn der NPM1-Mutationsstatus oder FLT3-Mutationsstatus unter Verwendung des multivariablen Cox-Regressionsmodells angepasst wurde, wobei RFS mit CPX-351 besser war als mit FLAG-Ida (HR: 0,58, 95 % KI 0,36–0,95, p = 0,03).
  • mediane Dauer der Remission begünstigte CPX: 319,5 Tage gegenüber 167 Tagen (p = 0,046) für CPX bzw. FLAG-Ida.

Verträglichkeit:

  • Die hämatologische Toxizität in Kurs 1 mit CPX-351 größer mit einer Thrombozytenerholung von 100 x 109/l nach 34,5 Tagen vs. 29 Tagen (p < 0,001)
  • Neutrophilenerholung von 1,0 x 109/l nach 32 Tagen vs. 30 Tagen (p = 0,12).
  • Mortalität an Tag 30 und Tag 60 nicht signifikant unterschiedlich zwischen den Armen: 4,8 % vs. 7,3 % (p = 0,46) bzw. 12,4 % vs. 11,0 % (p = 0,77) für CPX-351 bzw. FLAG-Ida. Compliance besser mit CPX- 351 mit 90,7 % vs. 83,0 %, die die geplante Dosis aus Kurs 1 erhielten.
  • Es wurden mehr Patienten, die CPX-351 erhielten, transplantiert (50,5 % vs. 41,5 %), wobei in beiden Armen die mittlere Anzahl von Behandlungszyklen vor der Transplantation 2 durchgeführt wurde.

Bei Patienten mit ungünstiger Zytogenetik verbesserte CPX-351 das Ansprechen, OS oder EFS im Vergleich zu FLAG-Ida laut den Autoren nicht. Allerdings war die Therapie mit einer besseren Remissionsdauer und RFS assoziiert.

TAKEAIM LEUKEMIA- A PHASE 1/2A STUDY OF THE IRAK4 INHIBITOR EMAVUSERTIB (CA-4948) AS MONOTHERAPY OR IN COMBINATION WITH AZACITIDINE OR VENETOCLAX IN RELAPSED/REFRACTORY AML OR MDS

Garcia-Manero G., et al. Jun 11, 2022; 356993; S129

Emavusertib gut verträglich und wirksam bei stark vorbehandelten AML- und HR-MDS-Patienten

 

Die Interleukin-1-Rezeptor-assoziierte Kinase 4 (IRAK4) ist entscheidend für die Auslösung von Entzündungen, Onkogenese und das Überleben von Krebszellen. Genetische Mutationen in den Spleißfaktoren SF3B1 und U2AF1 treiben die Überexpression einer hochaktiven langen Isoform von IRAK4 voran und wurden mit dem Fortschreiten der Krankheit und einer schlechten Prognose des myelodysplastischen Hochrisikosyndroms (HR-MDS) und der akuten myeloischen Leukämie (AML) in Verbindung gebracht.

Die Autoren bewerteten die Sicherheit und klinische Aktivität in der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) von Emavusertib (CA-4948) - einem Hemmer von IRAK4 und FLT3 – in der Monotherapie oder in Kombination mit Azacitidin (AZA) oder Venetoclax (VEN) im Rahmen einer offenen Phase-1/2a-Dosiseskalations- und Kohortenerweiterungsstudie bei Patienten mit R/R AML oder HR-MDS (NCT04278768).

Phase 1b umfasst 2 Arme der Kombinationstherapie:

  • Emavusertib + AZA
  • Emavusertib + VEN.

Die primären Ziele dieser Studie sind die Bewertung der Sicherheit, der klinischen Aktivität und die Identifizierung des RP2D von Emavusertib als Monotherapie oder in Kombination mit AZA oder VEN bei R/R AML oder HR-MDS.

Die Phase-2a-Dosiserweiterung umfasst Patienten für die Monotherapie mit Emavusertib:

  • R/R AML mit FLT3-Mutation
  • AML und HR-MDS R/R zu HMA mit U2AF1- oder SF3B1-Mutationen.

Therapieergebnisse:

49 Patienten im Phase-1-Teil behandelt, von denen 43 bis zum 30. September begannen, was 2 Krankheitsbewertungen während der Studie ermöglichte:

  • mediane Anzahl vorheriger Therapien: 2 (Bereich 1-5).
  • 4 Monotherapie-Dosisstufen von Emavusertib getestet (200 bis 500 mg oral zweimal täglich).
  • Bei 200 mg und 300 mg BID keine dosislimitierenden Toxizitäten.
  • keine behandlungsbedingten UEs (TRAEs) vom Grad 4 oder 5,
  • alle TRAEs beherrschbar.
  • Eine reversible, kontrollierbare Grad-3-Rhabdomyolyse bei 1/26 (4 %) Patienten unter 300 mg BID, 2/17 (12 %) unter 400 mg BID und 1/3 (33 %) unter 500 mg BID.
  • RP2D wurde als 300 mg BID bestimmt.
  • Von 43 Patienten, die vor dem 30. September 2021 begannen, hatten 14 SF3B1-, U2AF1- oder FLT3-Mutationen und zeigten eine vielversprechendere Wirksamkeit.
  • Von 5 auswertbaren AML-Patienten mit Spleißosomenmutationen erreichten 40 % CR/CRh (1 CR, 1 CRh), beide mit einer Studiendauer von >6 Monaten.
  • Von den 7 spleißosomenmutierten HR-MDS-Patienten erreichten 57 % eine Mark-CR, darunter 1 mit unabhängiger Erythrozytentransfusion und 1, der zu HSCT überging.
  • Einer der 3 FLT3-mutierten AML erreichte CR und 2 wurden FLT3-negativ.
  • Von den 29 Patienten ohne SF3B1/U2AF1/FLT3-Mutationen erreichte 1 CR und 2 PR.
  • Phase 1b und Phase 2a laufen.
  • RNA-seq auf ausgewählten Proben zeigte eine Abnahme der relativen Expression von IRAK4-langen Isoformen mit Ansprechen auf Emavusertib. 

Emavusertib ist laut den Autoren gut verträglich und wirksam bei stark vorbehandelten AML- und HR-MDS-Patienten. Dies gilt speziell für Patienten mit U2AF1/SF3B1/FLT3-Mutationen. Es wurde keine dosislimitierende Myelosuppression berichtet. Dies weist für die Autoren darauf hin, dass Emavusertib ein Kandidat für eine Kombinationstherapie sein könnte.

NPM1 MUTATED AML: IMPACT OF CO-MUTATIONAL PATTERNS - RESULTS OF THE EUROPEAN HARMONY ALLIANCE

Hernández-Sánchez A., et al. Jun 10, 2022; 356994; S130

Analyse großer NPM1mut-AML-Kohorten ermöglicht die Entdeckung von Co-Mutationsmustern, die mit dem prognostischen Ergebnis assoziiert sind

 

Während Mutationen von NPM1 bei der AML normalerweise als günstiger prognostischer Marker angesehen werden, trägt die überwiegende Mehrheit der Patienten laut der Studienautoren mehrere Co-Mutationen, die die Prognose beeinflussen könnten. Daher ist ein besseres Verständnis der NPM1mut AML-Mutationslandschaft gerechtfertigt. Die große Kohorte von AML-Patienten, die innerhalb der European HARMONY Alliance gesammelt wurde, bietet hierfür eine hervorragende Grundlage. Sie identifiziert klinisch signifikante Co-Mutationsmuster bei NPM1mut AML, um ein überarbeitetes Risikostratifizierungsmodell zu erstellen.

Total 1001 intensiv mit NPM1mut behandelte Patienten (57 % Frauen, Durchschnittsalter 53 Jahre) wurden aus der AML-Datenbank HARMONY Alliance ausgewählt. Klinisch signifikante Co-Mutationen wurden anhand grafischer Muster bewertet, die mit dem Gephi-Tool erstellt wurden, und durch detaillierte Überlebensanalysen unter Verwendung von Kaplan-Meier- und Cox-Regressionsmodellen bestätigt. Schließlich wurde ein neuartiges Multi-State-Risikostratifizierungsmodell für NPM1mut AML etabliert.

Bezüglich der ELN2017-Klassifizierung:

  • 68 % der Patienten in die Gruppen mit günstigem,
  • 29 % mit mittlerem
  • 3 % mit ungünstigem Risiko.

Die häufigsten Co-Mutationen:

  • DNMT3A (54 %),
  • FLT3-ITD (38 %).
  • 24 % der Patienten mit einem hohen Allel-Mutanten-zu-Wildtyp-Verhältnis von ≥ 0,5 (FLT3-ITDhigh),
  • 14 % mit niedrigem Allel-Verhältnis von < 0,5 (FLT3-ITDlow).
  • Andere häufige Co-Mutationen waren NRAS (21 %),
  • TET2 (20 %)
  • PTPN11 (15 %).

Prognosen:

  • Das Dreifach-Mutationsmuster von NPM1mut + FLT3-ITDhigh + DNMT3Amut identifizierte eine Untergruppe mit ungünstiger Prognose (2-Jahres-OS von 25 %), ähnlich wie bei NPM1mut + TP53mut.
  • Die Kombination von FLT3-ITDlow + DNMT3Amut oder FLT3-ITDhigh + DNMT3Awt war mit einer intermediären Prognose verbunden (2-Jahres-OS von 45 % bzw. 53 %).
  • Insbesondere wurde festgestellt, dass Mutationen von NRAS, KRAS, PTPN11 oder RAD21 mit einem besseren OS assoziiert sind.
  • Im Zusammenhang mit NPM1mut + DNMT3Amut hatten diese Mutationen jedoch keinen Einfluss auf die Prognose, wenn eine FLT3-ITD vorlag.
  • Diese Informationen werden in einem 3-Kategorien-Risikoklassifizierungsmodell zusammengefasst (vgl. Abstract Abbildung 1).
  • Die revidierte NPM1mut-begünstigte Gruppe wies ein 2-Jahres-OS von 73 % auf,
  • während das OS der intermediären und der ungünstigen Gruppe 54 % bzw. 27 % betrug (p < 0,001).
  • In Bezug auf das rezidivfreie Überleben (RFS) wurde der Median in der günstigen Gruppe nicht erreicht,
  • während er 23 Monate in der intermediären und 6 Monate in der ungünstigen Gruppe betrug (p < 0,001).

 

Die Autoren weisen darauf hin, dass 171 Patienten in der NPM1mut-Intermediate-Gruppe gemäß den ELN2017-Kriterien als günstig angesehen würden, sowie 162 Patienten in der NPM1mut-Adverse-Gruppe zuvor als intermediäres Risiko eingestuft wurden. Daher war ihr Modell in der Lage, 33 % der NPM1mut-AML-Patienten im Vergleich zu den ELN2017-Kriterien neu zu klassifizieren.

Die multivariate Analyse des Gesamtüberlebens bei NPM1mut-AML identifizierte die folgenden unabhängigen prognostischen Faktoren:

  • NPM1mut-Modell (mit günstiger Gruppe als Referenz, HR 1,6 für intermediäre und HR 2,7 für ungünstige Gruppe, p < 0,001);
  • sekundäre oder therapiebedingte AML (HR 1,8, p < 0,001), WBC bei Diagnose > 100 x 103/μl (HR 1,5, p < 0,001) und Alter > 60 Jahre (HR 1,4, p < 0,001).

Die Analyse großer NPM1mut-AML-Kohorten ermöglicht laut den Studienautoren die Entdeckung von Co-Mutationsmustern, die mit dem prognostischen Ergebnis assoziiert sind. Dementsprechend schlagen sie ein neues genetisches Stratifizierungsmodell für NPM1mut AML vor, das 3 Gruppen mit unterschiedlichem OS und RFS identifiziert. Dieses Modell verbessert ihrer Ansicht nach die ELN2017-Kriterien, da es in der Lage ist, 33 % der NPM1mut-AML-Patienten korrekt neu zu klassifizieren.

CLINICAL IMPLICATIONS OF SECONDARY-AML TYPE MUTATIONS IN PATIENTS WITH DE NOVO ACUTE MYELOID LEUKEMIA

Sun K., et al. Jun 10, 2022; 356995; S131

AML-Patienten mit Mutationen vom sAML-Typ intensiver behandeln, beispielsweise mit allo-HSCT, und/oder neuartigen Therapien

 

In der vorliegenden Studie wollten die Autoren die klinische Bedeutung und prognostische Implikation von Mutationen vom sAML-Typ bei Nicht-M3-AML-Patienten untersuchen.

Sie haben nacheinander 921 De-novo-Nicht-M3-AML-Patienten aufgenommen; 368 waren 60 Jahre oder älter (ältere Patienten) und 553 waren jünger. Vorgeschichten von hämatologischen Erkrankungen oder therapiebedingter AML wurden ausgeschlossen. Mutationen vom sAML-Typ wurden durch gezielte Next-Generation-Sequenzierung von 54 Genmutationen im Zusammenhang mit myeloischen Malignomen identifiziert.

Insgesamt 243 (26,4 %) Patienten trugen Mutationen vom sAML-Typ (ST-Gruppe), 40,2 % bei älteren Patienten und 17,2 % bei jüngeren.

Patienten in der ST-Gruppe waren signifikant älter, hatten zum Zeitpunkt der Diagnose eine niedrigere Leukozytenzahl, periphere Blastenzahl und Laktatdehydrogenasespiegel. Mutationen vom sAML-Typ waren negativ mit inv(16), Monosomie 17 und komplexem Karyotyp korreliert, aber positiv assoziiert mit der vom European LeukemiaNet (ELN) 2017 definierten genetischen Kategorie mit ungünstigem Risiko.

Therapieergebnisse:

  • Unter den Patienten, die eine Standardchemotherapie erhielten (n = 686, 74,5 %):
  • ST-Gruppe mit signifikant niedrigerer CR-Rate (62,9 % vs. 81,5 %, P < 0,01),
  • - insbesondere bei jüngeren Patienten (70,8 % vs. 86,7 %, P < 0,01),
  • - aber nur ein Trend bei älteren Patienten (49,0 % vs. 59,6, P = 0,17).
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,7 Jahren:
  • Patienten in der ST-Gruppe kürzeres OS, median, 2,1 Jahre vs. nicht erreicht, P < 0,01) und kürzeres DFS, median, 0,4 Jahre vs. 0,9 Jahre, P < 0,01) als die Nicht-ST-Gruppe.
  • Subgruppenanalysen zeigten, dass Mutationen vom sAML-Typ zu einem signifikant schlechteren DFS (Median, 0 Jahre vs. 0,5, P = 0,03) und einem Trend zu einem kürzeren OS (0,8 Jahre vs. 1,1 Jahre, P = 0,08) bei älteren Patienten führten
  • und ein signifikant schlechteres OS (nicht erreicht vs. nicht erreicht, P=0,03) sowie ein Trend kürzerer DFS (0,7 Jahre vs. 1,0 Jahre, P=0,16) bei jüngeren Patienten.
  • Die Anzahl der Mutationen vom sAML-Typ hatte prognostische Auswirkungen sowohl auf das Gesamtüberleben (median 5,8 Jahre vs. 1,5 vs. 1,3 für Patienten mit 0, 1 bzw. ≥ 2 Mutationen, P < 0,01)
  • als auch auf das DFS (median 0,9 Jahre vs 0,6 vs. 0 für diejenigen mit 0, 1 bzw. ≥ 2 Mutationen, P < 0,01).
  • Interessanterweise galten diese Ergebnisse sowohl für jüngere als auch für ältere Patienten. Darüber hinaus hatten die ELN-definierten Patienten mit mittlerem Risiko und Mutationen vom sAML-Typ ein ähnlich schlechtes OS und DFS wie die ELN-Patienten mit ungünstigem Risiko in der Gesamtkohorte (vgl. Abstract Abbildung 1) sowie bei den älteren und jüngeren Patienten.
  • Bei den Patienten mit Mutationen vom sAML-Typ verbesserte die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ihr Ergebnis (medianes OS 3,0 vs. 0,8 Jahre, P < 0,01).

AML-Patienten mit Mutationen vom sAML-Typ hatten laut den Studienautoren unterschiedliche klinische Merkmale und schlechtere Ergebnisse. Die Einbeziehung von sAML-Typ-Mutationen kann ihrer Ansicht nach die ELN-Risikostratifizierung 2017 weiter verfeinern. Sie schlagen vor, AML-Patienten mit Mutationen vom sAML-Typ intensiver zu behandeln, beispielsweise mit allo-HSCT, und/oder neuartigen Therapien.

TOLERABILITY AND EFFICACY OF THE FIRST-IN-CLASS ANTI-CD47 ANTIBODY MAGROLIMAB COMBINED WITH AZACITIDINE IN FRONTLINE PATIENTS WITH TP53-MUTATED ACUTE MYELOID LEUKEMIA: PHASE 1B RESULTS

G Daver N., et al. Jun 10, 2022; 356996; S132

Magrolimab + AZA bei Hochrisikopatienten mit TP53-mutierter AML, für eine intensive Chemotherapie ungeeignet: Dauerhaftes Ansprechen und ermutigendes OS

 

Die TP53-mutierte AML habt eine schlechte Prognose, mit begrenztem Ansprechen auf derzeit verfügbare Therapien und niedrige Überlebensergebnissen. Magrolimab ist ein monoklonaler Antikörper, der CD47 blockiert, ein sogenanntes „Don’t eat me“-Signal, das auf Zellen bei Krebsarten wie AML überexprimiert wird. Die Blockade induziert die Phagozytose von Tumorzellen und ist synergistisch mit Azacitidin (AZA) über die Hochregulierung von „Eat Me“-Signalen.

Ziele

In dieser Phase-1b-Studie mit Magrolimab + AZA bei Erstlinienpatienten mit TP53-mutierter AML, die für eine intensive Chemotherapie ungeeignet sind, zur Evaluierung der Verträglichkeits- und Wirksamkeitsdaten, (NCT03248479) erhielten die Patienten  folgendes Therapieschema:

  • Magrolimab i.v., beginnend mit einer Anfangsdosis (1 mg/kg), gefolgt von einer Steigerung auf 30 mg/kg QW oder Q2W als Erhaltungsdosis.
  • AZA 75 mg/m2 wurde i.v. oder subkutan an den Tagen 1–7 jedes 28-Tage-Zyklus verabreicht.
  • 72 Patienten mit TP53-mutierter AML wurden behandelt (vgl. Tabelle im Abstract).

Verträglichkeit:

  • Häufige behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) aller Schweregrade waren Verstopfung (52,8 %), Durchfall (47,2 %), febrile Neutropenie (45,8 %), Übelkeit (43,1 %), Müdigkeit (37,5 %), verminderter Appetit (37,5 %) , Thrombozytopenie (31,9 %), peripheres Ödem (30,6 %) und Husten (30,6 %).
  • Die häufigsten TEAE ≥ 3. Grades waren febrile Neutropenie (37,5 %), Anämie (29,2 %; Grad 3, 26,4 %; Grad 4, 2,8 %), Thrombozytopenie (29,2 %), Pneumonie (26,4 %) und Neutropenie (20,8 %).
  • Eine Hämolyse Grad 3 wurde bei 1 Patient (1,4 %) berichtet;
  • es wurde keine Hämolyse Grad 4 berichtet.

Behandlungsergebnisse:

  • Die OR nach Behandlungsabsicht: 48,6 % (CR, 33,3 %; CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung [CRi]/CR mit teilweiser hämatologischer Erholung [CRh], 8,3 %; morphologischer leukämiefreier Zustand [MLFS], 1,4 %; teilweise Remission, 5,6 %).
  • SD und PD: 16,7 % bzw. 5,6 % der Patienten;
  • Die 30- und 60-Tage-Mortalität: 8,3 % bzw. 18,1 %.
  • Beurteilungen des Ansprechens nicht verfügbar: 4,2 % der Patienten mit Behandlungsabbruch infolge UE, und bei 6,9 % aus anderen Gründen.
  • mediane Zeit bis zur CR/Cri: 2,2 Monate (Bereich 1,7–7,2 Monate),
  • bis zur CR 3,0 Monate (Bereich 1,8–9,6 Monate);
  • 14 von 31 (45,2 %) auswertbaren Patienten mit CR/CRi/CRh/MLFS erreichten eine negative MRD durch Durchflusszytometrie (vom Prüfarzt berichtet).
  • Von 24 Patienten mit CR hatten 8 eine longitudinale Bewertung der TP53-Varianten-Allelfrequenz (VAF) und bei 5 von 8 (63 %) war die VAF auf ≤ 5 % gesunken.
  • Behandlungsstop: aufgrund Stammzelltransplantation (9 [12,5 %]), PD (26 [36,1 %]), Tod (8 [11,1 %]), UE (13 [18,1 %]) und anderen Gründen (14 [19,4 %]).
  • mediane Dauer von CR und CR/Cri: 7,7 Monate (95 % KI, 4,7–10,9 Monate) bzw. 8,7 Monate (95 % KI, 5,3–10,9 Monate).
  • medianes OS bei 72 Patienten: 10,8 Monate (95 % KI, 6,8–12,8 Monate) (vgl. Grafik im Abstract), mit einem medianen FU von 8,3 Monaten.

Bei Hochrisikopatienten mit TP53-mutierter AML, die für eine intensive Chemotherapie ungeeignet waren, zeigte Magrolimab + AZA gemäss den Autoren ein dauerhaftes Ansprechen und ein ermutigendes Gesamtüberleben in der einarmigen Studie. Die Autoren verweisen auf die derzeit laufende Phase-3-Studie mit dieser Kombination versus Standardtherapie bei TP53-mutierter AML (ENHANCE-2; NCT04778397) läuft.

OFF-THE-SHELF CD33 CAR-NK CELL THERAPY FOR RELAPSE/REFRACTORY AML: FIRST-IN-HUMAN, PHASE I TRIAL

Huang R., et al. Jun 10, 2022; 356997; S133

Primäre Wirksamkeit und Sicherheit von CD33-CAR-NK-Zellen für Patienten mit R/R-AML bewiesen

 

Die CAR-T-Therapie bei R/R-AML ist begrenzt wirksam und hat schwere Nebenwirkungen. Aktuelle Ziele für myeloische Malignome wie CD33 sind auf gesunden hämatopoetischen Stammzellen weit verbreitet, aber auch spezifisch für eine Gruppe von Tumorzellen, die dort als Lewis-Y-Antigen präsentiert werden, was bei einer entsprechenden Therapie zu einer dauerhaften Knochenmarksdepression führen könnte. Das ist eine Herausforderung für die Therapie. Um ein Gleichgewicht zu erhalten, haben die Autoren daher einen CD33-CAR entwickelt, um AML-Zellen, anstatt mit T-Zellen mit NK-Zellen zu erkennen. Die CD33-CAR-NK-Zellen haben hierbei den Vorteil der breiten Expression des CD33-Ziels und die Sicherheit von NK-Zellen kombiniert.

Behandlung:

  • 5 qualifizierte Probanden mit R/R AML im Alter zwischen 18 und 65 Jahren wurden in die Studie aufgenommen und erhielten Infusionsrunden von Anti-CD33-CAR-NK-Zellen (6 × 108, 1,2 × 109 oder 1,8 × 109 Zellen pro Runde) nach der Konditionierung mit Fludarabin (30 mg/m2) und Cytoxan 300-500 mg/m2 für 3 Tage bis 5 Tage, bestimmt durch die Tumorlast zu Studienbeginn.

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts (26. Februar 2021) haben 5 Patienten die Infusion von CAR-NK-Zellen beendet.

  • Das mittlere Alter betrug 43 (18–65) Jahre
  • und die mittlere Tumorlast vor der Infusion beträgt 31 % (21 %–77,5 %).
  • 4 von 5 Patienten haben am Tag 28 eine MRD-negative CR erhalten.
  • In Dosisgruppe eins haben drei Patienten 3 Runden CAR-NK-Zellen (6 × 108, 1,2 × 109 und 1,8 × 109 Zellen) mit einem Intervall von 7 Tagen nach der letzten Runde erhalten,
  • nur Patient 1 entwickelte ein CRS Grad 1, das als Fieber dargestellt wird nach der Infusion von 1,8×109 CAR-NK-Zellen und linderten sich innerhalb von 24 Stunden nach symptomatischer Behandlung.
  • Patient 1 und Patient 2 erhielten an Tag 14 und 21 eine MRD-negative CR,
  • aber Patient 2 erlitt an Tag 43 nach der Infusion der ersten Runde einen Rückfall.
  • In Dosierungsgruppe 2 erhielten Patient 4 und Patient 5 beide eine Dosis von 1,8 × 109 CD33-CAR-NK-Zellen nach Vorbedingung,
  • Patient 5 entwickelte CRS Grad 2, das sich als anhaltendes Fieber für 6 Tage nach der Infusion zeigte und nach 5 mg Dexamethason i.v. gelindert wurde,
  • beide Patienten 4 und Patient 5 erhielten am Tag 28 nach der Infusion eine MRD-negative CR.
  • Zum Zeitpunkt des Hochladens dieses Abstracts blieben drei Patienten MRD-negativer CR.

Die Daten der Autoren der Phase-I-Studie haben die primäre Wirksamkeit und Sicherheit von CD33-CAR-NK-Zellen für Patienten mit R/R-AML bewiesen. Die Wirksamkeit erfordert erweiterte Proben und eine längere Nachverfolgung.

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