Novel insights into the treatment of ALL

Presentation during EHA2022: All Oral presentations will be presented between Friday, June 10, and Sunday, June 12 and will be accessible for on-demand viewing from Monday, June 20 until Monday, August 15, 2022, on the Congress platform.

Abstract titles and summaries were obtained from the EHA website http://www.ehaweb.org, abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • A NOVEL AND SUCCESSFUL CD7 GENE KNOCKOUT CAR-T CELL THERAPY FOR RELAPSED OR REFRACTORY T-CELL HEMATOLOGIC MALIGNANCIES
  • REPEATED INFUSIONS OF ESCALATING DOSES OF EXPANDED AND ACTIVATED AUTOLOGOUS NATURAL KILLER CELLS IN MINIMAL RESIDUAL DISEASE-POSITIVE PH+ ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA PATIENTS. A GIMEMA PHASE 1 TRIAL
  • TISAGENLECLEUCEL IN PEDIATRIC AND YOUNG ADULT PATIENTS (PTS) WITH RELAPSED/REFRACTORY (R/R) B-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (B-ALL): FINAL ANALYSES FROM THE ELIANA STUDY
  • NATIONAL PEGASPARGASE-MODIFIED RISK-ORIENTED PROGRAM FOR PHILADELPHIA-NEGATIVE ADULT ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA/LYMPHOBLASTIC LYMPHOMA (PH− ALL/LL). GIMEMA LAL 1913 FINAL RESULTS.
  • PONATINIB AND BLINATUMOMAB FOR PATIENTS WITH PHILADELPHIA CHROMOSOME-POSITIVE ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA: UPDATED RESULTS FROM A PHASE II STUDY

A NOVEL AND SUCCESSFUL CD7 GENE KNOCKOUT CAR-T CELL THERAPY FOR RELAPSED OR REFRACTORY T-CELL HEMATOLOGIC MALIGNANCIES

Junfang Yang, et al. Jun 12, 2022;

KO7CAR-T-Therapie bei handhabbarer Sicherheit mit hoher Wirksamkeit bei malignen CD7+-T-Zell-Tumoren

 

T-Zell-Malignome sind mit hohen Rückfall- und Mortalitätsraten verbunden. Hier entwickeln die Autoren ein Fratrizid-resistentes Anti-CD7-CAR-T, modifiziert durch CD7-Ablation durch CRISPR/CAS9-Geneditierung (KO7CAR) und untersuchten in einer klinischen Phase-I-Studie die Wirksamkeit und Sicherheit von KO7CAR-T-Zellen bei rezidivierenden oder refraktären (R/R) T-Zell-Malignomen (NCT04916860 & NCT04938115).

Methodik:

  • Periphere mononukleäre Blutzellen wurden von Patienten (n = 13) oder dem Transplantatspender (n = 2) durch Leukapherese gesammelt.
  • CD7-ablatierte CAR-T-Zellen (KO7CAR) 24 Stunden vor der 7CAR-Transduktion durch Elektroporation von Massen-T-Zellen mit CD7-gerichtetem Cas9-gRNA-RNP gewonnen.
  • Dieses KO7CAR ist ein CAR-T der 2. Generation mit der kostimulatorischen Domäne von 4-1BB und CD3ζ, die auf CD7 abzielt.

Lymphdepletion:

  • Intravenöses Fludarabin (30 mg/m2/d) und Cyclophosphamid (300 mg/m2/d) wurden allen Patienten an Tag –5 bis Tag –3 vor der Infusion von KO7CAR-T-Zellen verabreicht.

15 Patienten mit akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie (n=10), lymphoblastischem T-Zell-Lymphom (n=3) und akuter Leukämie mit gemischtem Phänotyp (n=2) wurden aufgenommen und erhielten KO7 CAR-T-Zellen (vgl.Tabelle 1 im Abstract).

Durchschnittsalter: 28 (8-46) Jahren.

  • 4 Patienten mit zuvor HSCT.
  • Bei der Aufnahme hatten 10 Patienten Knochenmarkblasten (BM) >5 % nach Morphologie
  • 10 Patienten mit extramedullärer Erkrankung (EMD, diffuse Beteiligung, n = 8, und massige mediastinale Raumforderungen, n = 2).

Sowohl vom Patienten als auch vom Spender stammende KO7CAR-T-Zellen wurden erfolgreich mit einer Transduktionseffizienz von 59,0 % (22,5 %–97,4 %) generiert.

Patienten wurde eine Einzeldosis KO7CAR-T-Zellen in niedriger Dosis (1,5-5 x 105 Zellen/kg, n=8), mittlerer Dosis (1 x 106 Zellen/kg, n=6) oder hoher Dosis (2 x 106 Zellen/kg, n= 1).

Behandlungsergebnisse:

  • Tag 28: 15/15 (100 %) Patienten mit minimaler Resterkrankung (MRD) negative vollständige Remission (CR).
  • Von den 10 Patienten mit EMD erreichten 7 an Tag 30 eine EMD-CR,
  • 2 mit partieller Remission (PR)
  • 1, der nach der 2. Transplantation einen Rückfall erlitt, hatte an Tag 35 kein Ansprechen und zog sich dann zurück.
  • Bis zum Datenschnitt am 10. Februar 2022 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 309 Tage (35–407 Tage).
  • Etwa 2 Monate nach KO7CAR wechselten 12 Patienten in die allogene HSCT und alle blieben progressionsfrei nach einem medianen FU von 253 (30-388) Tagen nach der HSCT, mit Ausnahme von 1, der an Tag 147 einen Rückfall erlitt und dann an Tag 249 an einer intrazerebralen Blutung starb.
  • Die anderen 2 Patienten ohne nachfolgende HSCT (alle hatten eine vorherige Transplantation) starben an Tag 78 an einer Infektion und an Tag 103 an GVHD nach KO7CAR.

Verträglichkeit:

  • Mildes Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS, ≤Grad II) bei 10/15 (66,7 %) Patienten
  • 5/15 (33,3 %) Patienten mit CRS Grad III.
  • 1 Patient mit Neurotoxizität Grad I
  • 2 mit Neurotoxizität Grad III/IV.
  • Alle wurden nach der Verabreichung von Kortikosteroiden und/oder Tocilizumab kontrolliert.

Nach der Infusion: mittlerer Spitzenwert zirkulierenden KO7CAR-T-Zellen:

Tag 20: 1,77 × 105 (0,279–14,3 × 105) Kopien/μg genomischer DANN (Tag 10–Tag 25)

Tag 15: 63,47 % (23,1 %–94,18 %) (Tag 9 - Tag 25) bestätigt mittels q-PCR bzw. Durchflusszytometrie.

Diese Studie zeigte laut den Autoren, dass die KO7CAR-T-Therapie bei einer handhabbaren Sicherheit eine hohe Wirksamkeit bei malignen CD7+-T-Zell-Tumoren hatte, selbst bei einem Rückfall von Patienten nach der Transplantation.

REPEATED INFUSIONS OF ESCALATING DOSES OF EXPANDED AND ACTIVATED AUTOLOGOUS NATURAL KILLER CELLS IN MINIMAL RESIDUAL DISEASE-POSITIVE PH+ ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA PATIENTS. A GIMEMA PHASE 1 TRIAL

Fernando Torelli G. et al. Jun 12, 2022; 356976; S111

Effiziente und sichere Expandierung von autologen NK-Zellen ex vivo von MRD-positiven Ph+ ALL-Patienten mit CHR

 

 

Altersbedingt und wegen Komorbiditäten sind viele Patienten mit Philadelphia-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (Ph+ ALL) nicht für eine Hochdosis-Chemotherapie oder einer allogenen Transplantation als Konsolidierungsbehandlung geeignet. Die Gruppe der Autoren berichtete über die vielversprechenden Ergebnisse des chemofreien Schemas D-ALBA auf der Grundlage von Dasatinib/Blinatumomab bei der Induktion/Konsolidierung, die der potenziellen Rolle der Immuntherapie in diesem Setting zugrunde liegen (Foà et al, NEJM 2020;383:1616-23).

Die Autoren haben ein GMP-Protokoll für die Ex-vivo-Expansion von NK-Zellen in Gegenwart von IL-2 und IL-15 entwickelt und berichten hier über die Ergebnisse eines Phase-1-Protokolls der adoptiven Immuntherapie mit aktivierten und expandierten autologen NK-Zellen für Patienten mit Ph+ ALL in vollständiger hämatologischer Remission (CHR), aber mit persistierender/rezidivierender minimaler Resterkrankung (MRD) ≥60 Jahre oder ungeeignet für andere Post-CHR-Behandlungsmodalitäten.

Der primäre Endpunkt:

  • Bestimmung der maximal tolerierten Dosis von NK-Zellen und der empfohlenen Dosis für nachfolgende Studien.

Sekundäre Endpunkte:

  • Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung, die durch das Verfahren induzierten immunologischen Veränderungen und das klinische Ansprechen auf die Behandlung.

Methodik:

Die geplanten 6 Patienten wurden aufgenommen:

  • 5 in 1. CHR
  • 1 in 2. CHR.
  • Die Patienten erhielten wiederholte Infusionen (maximal 5) mit steigenden Dosen von NK-Zellen im Bereich von 1 x 106 bis 5 x 107/kg Körpergewicht (KG).
  • Die intrazelluläre Zytokinproduktion und die zytotoxische Aktivität von PBMC gegen K562-Zellen, allogene und autologe Blasten wurden nach der Expansion und zum Zeitpunkt 0 und 7 Tage nach jeder NK-Zellinfusion bewertet.

 

  • NK-Zellen zeigten eine 12,3-fache Ex-vivo-Expansion.
  • Expandierte Zellen zeigten eine erhöhte Expression aktivierender Rezeptoren und eine messbare Zytotoxizität gegenüber primären allogenen und autologen Blasten.
  • Ein Patient erhielt eine maximale NK-Zelldosis von 5 x 106 Zellen/kg, 2 Patienten 1 x 107Zellen/kg und 3 5 x 107 Zellen/kg/KG.
  • Bei keinem Patienten traten infusionsbedingte Toxizitäten auf.
  • Es wurden zwei unerwünschte Ereignisse (Grad 1 und 2) aufgezeichnet, die beide als nicht behandlungsbedingt eingestuft wurden und nach TKI-Aussetzung abklangen.

Die Infusion mit höherer Zelldosis führte:

  • zu einer signifikant erhöhten Expression natürlicher Zytotoxizitätsrezeptoren,
  • einer größeren Zytokinproduktion durch NK-, T- und NKT-Zellen,
  • zu einer erhöhten Kapazität von PBMC, K562-Zellen zu lysieren.
  • Diese Modifikationen scheinen im Laufe der Zeit beständig zu sein.

Behandlungsergebnisse:

  • 1-Jahres-FU: nach der letzten Infusion leben 5/6 Patienten in CHR (vgl. Tabelle 1 im Abstract).
  • MRD-Werte verringerten sich im Laufe der Zeit und 4/6 Patienten erreichten während des Studienzeitraums ein vollständiges molekulares Ansprechen (CMR) oder einen positiv-nicht-quantifizierbaren (PNQ) Status.
  • medianer FU 30,8 Monaten nach der letzten Infusion: 5 Patienten, die die NK-Behandlung in der 1. CHR erhielten, immer noch in CMR oder PNQ, obwohl 1 Patient eine zusätzliche Behandlung benötigte.
  • Der Patient in der 2. CHR zeigte zum Zeitpunkt der Infusionen einen Anstieg der MRD und starb am Fortschreiten der Krankheit.

Diese Phase-1-Studie zeigt laut den Autoren die effiziente und sichere Expandierung von autologen NK-Zellen ex vivo von MRD-positiven Ph+ ALL-Patienten mit CHR. Sie induziert eine ausgeprägte Immunantwort des Wirts in vivo. Dies deutet gemäss den Autoren auf ein im Ansatz tolerierbares und durchführbares Modell, das in größeren klinischen Studien untersucht werden sollte.

TISAGENLECLEUCEL IN PEDIATRIC AND YOUNG ADULT PATIENTS (PTS) WITH RELAPSED/REFRACTORY (R/R) B-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (B-ALL): FINAL ANALYSES FROM THE ELIANA STUDY

Rives S. et al. Jun 12, 2022; 356977; S112

Tisagenlecleucel weiterhin potenziell kurative Behandlungsoption für pädiatrische Patienten und junge Erwachsene mit R/R B-ALL

 

R/R B-ALL ist bei pädiatrischen Patienten und junge Erwachsene mit einer abnehmenden Heilungswahrscheinlichkeit und zunehmender Morbidität gekennzeichnet. Tisagenlecleucel ist eine autologe CD19-gerichtete chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie, die für die Anwendung bei diesen Patienten mit B-ALL sowie Erwachsenen mit B-Zell-Lymphomen zugelassen ist. Es führte bei Kindern und jungen Erwachsenen mit R/R B-ALL in der zulassungsrelevanten, offenen, multizentrischen, globalenPhase-II-Studie ELIANA (NCT02435849) zu hohen Remissionsraten (> 80 %), wobei 62 % der Responder nach 24 Monaten rezidivfrei blieben (Grupp et al., Blood, 2018).

Ziele

Hier berichten die Autoren über die abschließenden Wirksamkeits- und Sicherheitsanalysen bei Patienten, die bis zu 5,9 Jahre nach der Tisagenlecleucel-Infusion nachbeobachtet wurden.

Therapie und Endpunkte:

  • Die Patienten erhielten eine einzelne Tisagenlecleucel-Infusion mit 0,2–5,0 × 106 lebensfähigen CAR+-T-Zellen/kg Körpergewicht für Patienten ≤50 kg und 0,1–2,5 × 108 lebensfähigen CAR+-T-Zellen für Patienten >50 kg.
  • Zu den Endpunkten gehörten die Gesamtremissionsrate (ORR) innerhalb von 3 Monaten, das rezidivfreie Überleben (RFS), die Dauer der Remission (DOR), das Gesamtüberleben (OS), die Persistenz der B-Zell-Aplasie sowie kurz- und langfristige Sicherheitsereignisse.

Behandlungsergebnisse:

97 Patienten eingeschlossen und 79 Patienten (81 %) erhielten Tisagenlecleucel.

mediane Zeit von der Infusion bis zum Datenschnitt: 5,5 Jahre;

64 Patienten mit FU von ≥ 5 Jahren.

Durchschnittsalter bei Studieneintritt: 11 Jahre (Bereich 3–24).

Patienten stark vorbehandelt: Median von 3 vorherigen Therapielinien (Bereich 1-8)

61 % hatten eine Vorgeschichte einer früheren Stammzelltransplantation (SCT).

  • ORR (vollständige Remission [CR] oder CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung innerhalb von 3 Monaten nach der Infusion): 82 % (95 % KI, 72–90).
  • Bei Patienten in Remission (CR/CRi): 5-Jahres-RFS-Rate 49 % (95 %-KI, 34–62) , Median RFS nicht erreicht (vgl. Abbildung im Abstract, 46,8 Monate bei Zensierung für SCT; n = 15).
  • mediane Zeit bis zur Erholung der B-Zellen: 38,6 Monate (95 % KI, 23 – nicht erreicht)
  • Wahrscheinlichkeit einer B-Zell-Aplasie nach 6 Monaten und 12 Monaten: 83 % (95 % KI, 71–91) und 71 % (95 % KI, 57–82).
  • Patienten mit B-Zell-Erholung (< 6 Monate, n = 10; 6–12 Monate, n = 4; > 12 Monate, n = 7) mit einer kumulativen Rückfallinzidenz von 25,2 % über 2 Jahre (wobei SCT als konkurrierendes Risiko behandelt wurde).
  • Bei allen Patienten 5-Jahres-EFS- und OS-Raten 42 % (95 % KI, 29–54) bzw. 55 % (95 % KI, 43–66).
  • keine signifikanten Unterschiede bei irgendeinem Wirksamkeitsendpunkt zwischen pädiatrischen Patienten (<18 Jahre; n=65) und jungen Erwachsenen (≥18 Jahre; n=14).

Verträglichkeit:

  • Während der Langzeitnachbeobachtung wurden keine neuen oder unerwarteten UE.
  • Unter Patienten in Remission waren die am häufigsten berichteten UE ≥ 3. Grades, die > 1 Jahr nach der Infusion auftraten, Infektionen (20 %) und Zytopenien (6 %).
  • 10 (14 %) Patienten in Remission mit langfristigen Zytopenien, die > 1 Jahr anhielten;
  • bei keinem dieser Patienten traten jedoch Zytopenien auf, die länger als 5 Jahre anhielten (Median 2 Jahre; Bereich 1,1–5 Jahre).
  • 82 % der Patienten erhielten IVIG jederzeit nach der Infusion.

Diese >5-jährige Nachbeobachtungsstudie zeigt laut den Autoren die anhaltende dauerhafte Wirksamkeit von Tisagenlecleucel ohne späte Nebenwirkungen bei stark vorbehandelten pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit R/R B-ALL. Damit stellt Tisagenlecleucel weiterhin eine potenziell kurative Behandlungsoption für pädiatrische Patienten und junge Erwachsene mit R/R B-ALL dar.

 

NATIONAL PEGASPARGASE-MODIFIED RISK-ORIENTED PROGRAM FOR PHILADELPHIA-NEGATIVE ADULT ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA/LYMPHOBLASTIC LYMPHOMA (PH− ALL/LL). GIMEMA LAL 1913 FINAL RESULTS.

Bassan R. et al. Jun 12, 2022; 356978; S113

Auf Pegaspargase basierende ALL-Regime: Mehrheitlich sicher anwendbar mit 3-Jahres-OS-, EFS- und DFS-Raten von > 50 %

 

Eine pädiatrisch inspirierte Chemotherapie ist laut den Studienautoren Behandlungsstandard für jüngere Erwachsene mit Ph-ALL/LL. Ein wesentlicher Bestandteil dieser Therapien ist Pegaspargase. Die Autoren führten eine Studie zur Bewertung der Machbarkeit und Wirksamkeit eines pegaspargasehaltigen Induktions- und Konsolidierungsschemas durch. Dies geschah in der GIMEMA Phase 2 LAL 1913-Studie zur Aufrechterhaltung einer risikoorientierten Strategie für erwachsene Ph-ALL/LL (NCT02067143).

Dabei modifizierten sie ihr vorheriges 8-Block-Referenz-Chemotherapieprotokoll (Blood Cancer J 2020;10:119), um Pegaspargase 2000 IE/m2 in den Kursen 1 (d10), 2 (d8), 5 (d3, mit HD-MTX) und einzuschließen 6 (d8), mit Dosisreduktionen bei Patienten > 55 Jahre (Pegaspargase 1000 IE/m2).

Responder wurden gemäß einem gemischten Risikomodell basierend auf Leukozytenzahl, Immunphänotyp, Genetik und molekularer minimaler Resterkrankung (MRD) nach Remission risikostratifiziert für eine allogene Stammzelltransplantation (SCT) oder Erhaltungstherapie:

  • Patienten mit Hochrisiko (HR)-Merkmalen oder MRD ≥ 10-4 in Woche 10-16 oder positiv in Woche 22 waren für eine SZT geeignet;
  • Patienten mit Standardrisiko (SR) hatten Anspruch auf Erhaltungstherapie.

Behandlungsergebnisse:

203 Patienten nahmen an der Studie teil (Durchschnittsalter 39,8 Jahre; 139 B- und 64 T-Phänotyp).

  • Die Rate der vollständigen Remission (CR) betrug 91 % (100 % bei T-ALL/LL), mit einer 3-Jahres-kumulativen Schubinzidenz und Mortalität ohne Schub von 24,2 % bzw. 12,6 %; 6
  • 0 Patienten wurden einer SZT unterzogen.

nach 3 Jahren:

  • OS: 66,7 % (95 % KI, 60,1–74,1 %),
  • EFS: 57,7 % (95 % KI, 51,0–65,3 %),
  • DFS: 63,3 % (95 % KI, 56,3–71,1 %).

HR-Klasse (n=95) und LL-Diagnose (n=20) beeinflussten die Prognose nicht.

  • T-Zell-Phänotyp (CR 100 %, P = 0,001; EFS 67,1 %, P = 0,038), Alter 18–40 Jahre (EFS 72,6 %, P < 0,0001)
  • MRD < 10–4 nach Zyklen 1 (55 %: DFS 77,9 %, P = 0,023) und 3 (79 %: DFS 75,2 %, P = 0,048) waren prognostisch günstig.

187 Patienten erhielten Pegaspargase:

  • in Kurs 1 (92,1 %, 11 verzögert, 3 reduziert),
  • 154 in Kurs 2 (84,6 %; 11 verzögert, 12 reduziert),
  • 110 in Kurs 5 (83,9 %; 2 verzögert, 11). reduziert)
  • 73 in Kurs 6 (68,8 %; 3 verzögert, 7 reduziert).

Verträglichkeit:

  • Dosisreduktionen und -verzögerungen standen im Zusammenhang mit einem Hochrisikoprofil (Leberfunktionsstörung/Steatose, Fettleibigkeit usw.) oder der Toxizität der Behandlung.
  • Eine Toxizität von Grad 2 oder höher wurde hauptsächlich in Kurs 1 beobachtet (Leber 12,8 %, Gerinnung/Thrombose 3,2 % [Enoxaparin-Prophylaxe empfohlen bei Thrombozyten > 30-50], Pankreas 1,6 %) und trug bei 3 Patienten (1,4 %) zu einem Induktionstod bei.), war danach aber selten.

Dieses auf Pegaspargase basierende ALL-Regime war laut den Studienautoren bei der Mehrheit der Studienpatienten sicher anwendbar und führte zu 3-Jahres-OS-, EFS- und DFS-Raten von > 50 % bei 18 bis 65 Jahren alten Patienten. Die Ergebnisse waren günstiger bei jüngeren Patienten bis zu 55 Jahren, insbesondere bei Patienten im Alter von 18 bis 40 Jahren, und bei Patienten, die unabhängig vom Alter ein maximales MRD-Ansprechen erreichten (vgl. Abbildung im Abstract). Die Autoren weisen auf den von ihnen entwickelten Pegaspargase-Dosierungsalgorithmus hin, basierend auf Patientenalter, Body-Mass-Index, Hepatosteatose und ausgewählten Toxizitäten bei der ersten oder früheren Arzneimittelexposition, um die Toxizität zu minimieren, und in einer nachfolgenden GIMEMA-Studie mit sequenzieller Chemotherapie-Blinatumomab für CD19+ B-ALL bei Erwachsenen verwendet (EHA-Kongress 2021, Abstract S114)

PONATINIB AND BLINATUMOMAB FOR PATIENTS WITH PHILADELPHIA CHROMOSOME-POSITIVE ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA: UPDATED RESULTS FROM A PHASE II STUDY

Short N. et al. Jun 12, 2022; 356979; S114

Chemotherapie-freie Regime mit gleichzeitigem Ponatinib und Blinatumomab bei Ph+ ALL sicher und wirksam

 

Ponatinib und Blinatumomab sind beide hochwirksame chemotherapiefreie Therapien für Philadelphia-Chromosom-positive (Ph+) akute lymphoblastische Leukämie (ALL).

Die Autoren untersuchten die Wirksamkeit und Sicherheit von Ponatinib und Blinatumomab bei Patienten mit neu diagnostizierter (ND), rezidivierter/refraktärer (R/R) Ph+ ALL oder CML in der lymphoiden Blastenphase (CML-LBP). B

primäre Endpunkt

  • Bei Patienten mit ND Ph+ ALL Rate des vollständigen molekularen Ansprechens (CMR).
  • Bei Patienten mit R/R Ph+ ALL CR/CRi-Rate.

Sekundäre Endpunkte

  • Sicherheit, ereignisfreies Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS).

Behandlungskriterien und Therapieschema:

  • Leistungsstatus von ≤2, Gesamtbilirubin ≤2x der oberen Normgrenze (ULN) und ALT und AST ≤3x der ULN.
  • Ausschluss von Patienten mit unkontrollierter kardiovaskulärer Erkrankung oder klinisch signifikanten Komorbiditäten des Zentralnervensystems (ZNS) (außer ZNS-Leukämie).
  • Patienten erhielten bis zu 5 Zyklen Blinatumomab als kontinuierliche Infusion in Standarddosen.
  • Ponatinib 30 mg täglich während Zyklus 1 und auf 15 mg täglich reduziert, sobald CMR erreicht war.
  • Nach 5 Zyklen Blinatumomab wurde Ponatinib für mindestens 5 Jahre fortgesetzt.
  • Zwölf Dosen einer prophylaktischen IT-Chemotherapie mit abwechselnd Cytarabin und Methotrexat wurden verabreicht.

Behandlungsergebnisse:

  • Zwischen 2/2018 und 1/2022 wurden 55 Patienten behandelt (35 mit ND Ph+ ALL, 14 mit R/R Ph+ ALLund 6 mit CML-LBP).
  • Die Ausgangscharakteristika sind in Tabelle 1 im Abstract gezeigt.

Von den 35 Patienten mit ND Ph+ ALL befanden sich 12 bei der Aufnahme in CR (einschließlich 2 Patienten in CMR):

  • 22 der 23 auswertbaren Patienten (96 %) erreichten CR/CRi.
  • Ein Patient starb am 18. Tag an einer intrakraniellen Blutung im Rahmen einer vor der Aufnahme verabreichten Chemotherapie.
  • Nach einem Zyklus erreichten 21/33 Patienten (64 %) CMR und 28/33 Patienten (85 %) erreichten jederzeit CMR.
  • 11 von 15 getesteten Patienten (73 %) wurden auch MRD-negativ durch einen NGS-Assay mit einer Sensitivität von 1x10-6.

CR/CRi wurde bei 12/13 (92 %) auswertbaren Patienten mit R/R Ph+ ALL erreicht:

  • CMR wurde bei 10 Patienten (71 %) nach Zyklus 1 und bei 11 Patienten (79 %) insgesamt erreicht.

5 von 6 Patienten mit CML-LBP erreichten CR/CRi

  • 1 Patienten erzielte PR als bestes Ansprechen.
  • 2 Patienten (40 %) erreichten CMR.

In der ND Ph+ ALL-Kohorte starb 1 von 34 Patienten, die mindestens 1 vollständigen Zyklus erhielten, an CR;:

  • die anderen 33 befinden sich in anhaltender hämatologischer Remission.
  • Nur ein Patient unterzog sich einer Stammzelltransplantation (SCT) in erster Remission wegen anhaltend nachweisbarer BCR/ABL1-Transkripte.

Von 13 ansprechenden Patienten in der R/R Ph+ ALL-Kohorte:

  • gingen 6 zu einer SCT über,
  • 4 unterzogen sich keiner SCT und erlitten anschließend einen Rückfall,
  • 1 starb an CR und 2 befinden sich in laufender Remission ohne SCT.

In der CML-LBP-Kohorte erlitten 3 der 5 ansprechenden Patienten anschließend einen Rückfall.

Das mediane Follow-up beträgt 11 Monate (Bereich 1-46+):

  • Für ND Ph+ ALL betragen das 2-Jahres-EFS und OS jeweils 93 % (Abbildung 2 im Abstract).
  • Es gab keine Rückfälle oder leukämiebedingte Todesfälle in dieser Kohorte.
  • In der R/R Ph+ ALL-Kohorte betrug die 2-Jahres-EFS-Rate 42 %
  • die 2-Jahres-OS-Rate 61 %.
  • In der CML-LBP-Kohorte betrug das 2-Jahres-EFS 33 % und das 2-Jahres-OS 60 %.

Verträglichkeit:

  • Die Behandlung wurde gut vertragen, und die meisten Toxizitäten waren Grad 1–2 und stimmten mit den bekannten Toxizitäten der beiden Wirkstoffe überein.
  • Zwei Patienten brachen Ponatinib aufgrund von Toxizität ab (1 aufgrund eines Schlaganfalls und 1 aufgrund einer TVT).
  • Ein Patient setzte Blinatumomab wegen anhaltendem Tremor Grad 2 ab.

Das Chemotherapie-freie Regime mit gleichzeitigem Ponatinib und Blinatumomab ist bei Patienten mit Ph+ ALL laut den Studienautoren sicher und wirksam. Bei Patienten mit ND Ph+ ALL scheint ihrer Ansicht nach eine SCT in der ersten Remission nicht erforderlich zu sein.

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