Bild/Picture ®Thomas Ferber/Oncoletter

  • GS2-02
  • GS2-04
  • GS2-05
  • GS2-06
  • GS2-07
  • GS2-08
  • GS2-09
  • GS2-10
Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

Beim primär refraktären oder rezidivierten großzelligem B-Zell-Lymphom (R/R LBCL), stellen sich ≤ 12 Monate nach der Erstlinientherapie schlechte Ergebnisse mit der Standardtherapie (SOC) ein, einschließlich Salvage-Chemotherapie, gefolgt von Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation (ASCT).

Die Studienautoren präsentieren eine vorab festgelegte Zwischenanalyse der randomisierten globalen Phase-3-TRANSFORM-Studie (NCT03575351): Gegen CD19 gerichtetes Lisocabtagen-Maraleucel (Liso-Cel) wird als Zweitlinientherapie mit SOC verglichen.

Einschlusskriterien

  • Patienten zwischen 18 und 75 Jahre,
  • primär refraktäres LBCL oder einen Rückfall von ≤ 12 Monaten nach der Erstlinientherapie,
  • waren für eine ASCT geeignet, hatten einen
  • ECOG-PS von ≤ 1 und eine adäquate Organfunktion
  • Patienten mit sekundärem ZNS-Lymphom waren zugelassen.

Wichtigste Ausschlusskriterien

  • vorherige Gen- oder Anti-CD19-gerichtete Therapie
  • aktive Infektion.

Patienten im Liso-Cel-Arm unterzogen sich einer Lymphodepletion, gefolgt von Liso-Cel mit einer Zieldosis von 100 × 106 CAR+ T-Zellen. Eine Überbrückungstherapie mit SOC-Chemotherapieschemata war erlaubt. Patienten im SOC-Arm mit einem Ereignis, konnten zur Behandlung mit Liso-Cel wechseln.

Primärer Endpunkt

  • EFS nach IRC (Kriterien von Lugano 2014), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache, PD, Nichterreichen einer CR oder PR innerhalb von 9 Wochen nach der Randomisierung oder Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie.

Sekundäre Endpunkte

  • CR-Rate
  • PFS
  • OS

Im Liso-Cel-Arm erhielten 89 Patienten Liso-Cel und 1 Patient ein fehlerhaftes Produkt; 58 (63 %) erhielten eine Überbrückungstherapie. Zwei Patienten wurde keine Infusion verabreicht (1xHerstellungsfehler/ 1xProgredienz).

Bei 91 behandelten Patienten im SOC-Arm (1 Patientwiderruf) erzeilet 28 eine CR mit Chemotherapie und 43 erhielten BEAM+ASCT. Fünfzig Patienten wechselten zu Liso-Cel.

  • Mediane Nachbeobachtungszeit 6,2 Monate (Bereich: 0,9–20,0).
  • Medianes EFS und PFS signifikant länger und CR-Rate signifikant höher für Liso-Cel verglichen mit SOC (vgl.Tabelle im Abstract).
  • OS-Daten bei Datenschnitt begrenzt, mit numerischem Trend zugunsten von Liso-Cel.

Nebenwirkungen

  • Die häufigsten behandlungsbedingten UEs in beiden Armen waren Zytopenien.
  • CRS im Liso-Cel-Arm: 49 % aber nur 1 Patient mit CRS Grad 3.
  • Neurologische Ereignisse jeden Grades (NE) wurden bei 12 % der Patienten berichtet, von denen 4 % Ereignisse 3. Grades aufwiesen.
  • Es wurden keine Grad 4/5 CRS oder NEs gemeldet.

Zur Behandlung von CRS und NE erhielten 24 % der Patienten Tocilizumab, 17 % Kortikosteroide. Es waren keine Vasopressoren erforderlich. Keine neuen Sicherheitssignale bei Liso-Cel aufgetreten.

Schlussfolgerungen: In TRANSFORM zeigte Liso-Cel statistisch signifikante, klinisch bedeutsame Verbesserungen beim primären Endpunkt EFS sowie bei wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkten (CR-Rate, PFS) im Vergleich zum SOC. Diese Daten unterstützen laut den Studienautoren den Einsatz von Liso-Cel als neue Standard-Zweitlinientherapie bei Patienten mit R/R LBCL.

Mikrobielle Metaboliten in Patienten können STING-Signalweg bei Menschen und Mäusen aktivieren um Resistenz gegen Immunschäden zu verleihen

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

GVHD ist eine gefürchtete Komplikation nach allogener Stammzelltransplantation (ASCT). Es wurde bereits mehrfach gezeigt, dass die Aktivierung von Typ-I-Interferon (IFN-I)-induzierenden Signalwegen wie RIG-I/MAVS oder cGAS/STING die Integrität der Darmbarriere fördern und GVHD begrenzen kann. Die Signale, die diese schützenden IFN-I-Antworten antreiben, sind jedoch kaum bekannt.

Kommensale Mikrobiota können folgende Auswirkungen haben

  • durch Modulation der IFN-I-Signalgebung entfernte Einflüsse auf Immunantworten
  • die Mortalität bei ASCT-Patienten vorhersagen.

Hypothese

Von Mikrobiota abgeleitete Produkte wie mikrobielle Metaboliten können die IFN-I-Signalübertragung in Immun- und Nicht-Immunzellen in Gang setzen und sie für die Induktion von Schutzreaktionen bereit machen.

  • Eine prospektive, multizentrische klinische Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter Leukämie mit Längsschnitt-Stuhlproben soll Veränderungen in der Zusammensetzung der mikrobiellen Gemeinschaft und den Expressionsniveaus von Metaboliten verfolgen.
  • Die Autoren konnten schon zeigen, dass Patienten mit hoher Metabolitenexpression weniger wahrscheinlich eine GVHD entwickeln.
  • In dieser Studie wurden nun die klinischen Beobachtungen auf Mausmodelle der akuten GVHD und Darmorganoidmodelle von Mensch und Maus übertragen, um die molekularen Mechanismen schützender Metaboliten während der ASCT aufzudecken.

Stuhlproben von ASCT-Patienten wurden gemäß den vom IRB genehmigten Studienprotokollen entnommen und durch 16S-rRNA-Sequenzierung und Massenspektrometrie analysiert. Als nächstes wurden die Metaboliten getestet, die in Patienten in vitro in murinen und menschlichen Darmkrypta-abgeleiteten Organoiden und Organoid/T-Zell-Kokultur-Assays nachgewiesen wurden. Schließlich wurden Metaboliten als Behandlung in präklinischen Darmschadensmodellen und GVHD-Mausmodellen angewendet. Genaueres zur Methodik ist im Abstrakt nachzulesen.

Nach der ASCT und insbesondere zu den frühen Zeitpunkten nahm die Metabolitenexpression drastisch ab. Der Trend wurde in der multizentrischen Kohorte von ASCT-Patienten bestätigt, indem die Konzentrationen von DAT und ICA, die bei der Aufnahme in die Transplantationsstation (Konditionierung) entnommen wurden gemessen und mit der klinischen Diagnose von GVHD verglichen wurde:

  • Bei Patienten mit GVHD waren die Metabolitenspiegel drastisch reduziert.
  • Die Stoffwechselstimulation von Dünndarm-Organoiden der Maus förderte das Wachstum der Organoide und erforderte eine intakte STING-Signalübertragung.
  • Organoide zeigten eine erhöhte Stammfestigkeit und Resistenz gegenüber T-Zell-vermittelten Schäden.
  • Menschliche Dickdarmorganoide reagierten ebenfalls auf DAT und ICA, jedoch ging die Metabolitenwirkung verloren, wenn sie zusammen mit dem STING-Hemmer H151 verabreicht wurden.

Als nächstes wurden prophylaktisch Metaboliten in einem Major-Mismatch-Maus-ASCT-Modell verabreicht.

  • Mit Metaboliten behandelte Mäuse zeigten signifikant bessere Ergebnisse im Organoid-Recovery-Assay, der die Regenerationsfähigkeit nach allogener Verletzung misst. Dieser Effekt war bei STING-/- Empfängern aufgehoben.

Die Studienautoren stellen fest, dass von Mikroben stammende Metaboliten, die in Patienten nachgewiesen wurden, den STING-Signalweg bei Menschen und Mäusen aktivieren können, um Resistenz gegen Immunschäden zu verleihen. Sie folgern, dass die prophylaktische Verabreichung von Metaboliten-Cocktails oder Bakterienkonsortien das Auftreten von GVHD bei ASCT-Patienten verringern kann.

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

VOD/SOS ist eine lebensbedrohliche Komplikation der HCT. Hier zur Behandlung ist Defibrotide in Europa für schwere hepatische VOD/SOS nach HCT bei Patienten im Alter von >1 Monat zugelassen.

In der vorliegenden Analyse bewerteten die Autoren reale Daten der primären DEFIFrance-Studienpopulation mit Patienten aus 53 französischen HCT-Zentren, die mit Defibrotid wegen schwerer/sehr schwerer VOD/SOS nach HCT behandelt wurden (58 Kinder zwischen 1 und 18, median 6 Jahre; 193 Erwachsene zwischen 18 und 74, median 52 Jahre).

Die VOD/SOS-Diagnose lag im Ermessen des Prüfarztes und der Schweregrad wurde anhand der EBMT-Kriterien für Erwachsene bei Erwachsenen kategorisiert; pädiatrische Patienten (< 18 Jahre) wurden retrospektiv/prospektiv anhand von pädiatrischen EBMT-Kriterien kategorisiert.

Primäre Endpunkte

  • Überleben an Tag 100 nach HCT
  • vollständiges Ansprechen (CR; Serumbilirubin < 2 mg/dl und Auflösung des Multiorganversagens laut den Prüfärzten) bei Patienten mit schwerer/sehr schwerer VOD/SOS.

Sekundärer Endpunkt

  • Auftreten behandlungsbedingter schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (TESAEs) von Interesse: Blutungen, Koagulopathien, Reaktionen an der Injektionsstelle, Infektionen und thromboembolische

Rezidive/refraktäre Erkrankungen traten bei pädiatrischen Patienten weniger häufig auf als bei Erwachsenen (38 %; 60 %) und weniger pädiatrische Patienten hatten zuvor eine HCT (3/53 [6 %]; 26/186 [14 %]).

Anikterisches VOD/SOS:

  • Kinder: 15/58 (26 %)
  • Erwachsene: 40/192 (21 %).

Mediane Zeit von der Diagnose bis zur Behandlung mit Defibrotid

  • Kinder: 0 (0, 10) Tage
  • Erwachsenen: 0 (-1, 24) Tage

Kaplan-Meier (KM) geschätzte Überlebensrate am Tag 100 nach HCT:

bei Patienten mit schwerer/sehr schwerer VOD/SOS: 61 % (95 % KI: 55 %, 67 %).

KM-geschätzte 12-Monats-Überlebensrate bei Kindern:

  • 65 % (95 %-KI: 51, 76), mit Raten von 71 % (95 %-KI: 46, 86)
  • 62 % (95 %-KI: 45, 76) bei Patienten mit schwerer bzw. sehr schwerer Erkrankung (vgl. Abstrakt Abb. 1A).

Die KM-geschätzte CR-Rate am Tag 100 bei Kindern mit schwerer/sehr schwerer VOD/SOS: 93 % (95 %-KI: 81, 98);

am Tag 100 waren 49/58 (84 %) Patienten am Leben und in CR. Die CR-Raten am Tag 100 betrugen 93 % (95 %-KI: 75, 99) bzw. 91 % (95 %-KI: 77, 98) bei Patienten mit schwerer bzw. sehr schwerer VOD/SOS.

KM-geschätzte 12-Monats-Überlebensrate bei Erwachsenen:

  • 36 % (95 %-KI: 29, 43).
  • Die Überlebensraten waren bei Erwachsenen mit schwerer vs. sehr schwerer VOD/SOS höher (vgl. Abstrakt Abb. 1B).

Die KM-geschätzte CR-Rate am Tag 100 betrug bei Erwachsenen mit schwerer/sehr schwerer VOD/SOS 67 % (95 % KI: 57, 77);

am Tag 100 waren 88/193 (46 %) Patienten am Leben und in CR. Höhere CR-Raten traten bei Patienten mit schwerer (81 % [95 % KI: 69, 90]) versus sehr schwerer (45 % [95 % KI: 32, 60]) Erkrankung auf.

TESAEs von Interesse

  • Kinder 19 %
  • Erwachsene: 32 %

Häufigste Kategorien

  • Infektionen (Kinder: 7 %; Erwachsene: 20 %),
  • Blutungen (16 %; 16 %)
  • Hypotonie (0 %; 3 %).

Die VOD/SOS-bedingte Sterblichkeit nach 12 Monaten betrug 9 % bei pädiatrischen Patienten und 17 % bei Erwachsenen.

Die Autoren kommen zum Schluss, dass bessere Ergebnisse bei Patienten mit schwerer vs. sehr schwerer VOD/SOS die Bedeutung einer sofortigen Diagnose und Behandlung unterstreichen. Ihre Ergebnisse stimmen mit früheren realen Studien überein, die Defibrotide zur Behandlung von pädiatrischen/erwachsenen Patienten mit schwerer/sehr schwerer VOD/SOS nach HCT unterstützen.

CPIs vor alloHCT bei HL: Verbesserten PFS, niedrigeres RI, aber keiner Erhöhung des NRM oder längeres OS

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

Checkpoint-Inhibitoren (CPI) werden heute routinemäßig beim Hodgkin-Lymphom (HL) aufgrund ihrer bemerkenswerten Wirksamkeit eingesetzt. alloHCT ist eine kurative Option für HL. Doch es gibt Bedenken, dass frühere CPI alloHCT-Komplikationen, speziell GVHD, verschlimmern und zu schlechteren Ergebnissen führen könnten. Hier soll die CIBMTR/EBMT-Studie Aufschluss über die Auswirkungen früherer CPI auf alloHCT-Ergebnisse geben.

Es handelt sich bei dieser Studie um 1729 Erwachsene (403 CIBMTR, 1326 EBMT) im Alter von =/> 18 Jahren, die von 2008 bis 2019 eine erste alloHCT mit MRD, MUD erhielten (8/8-Match an HLA-Loci A, B, C und DRB1) oder Haplo-Spender für HL.

  • Die meisten erhielten RIC/NMA (n = 1279; 74 %).
  • 347 Patienten (20 %) hatten eine vorherige CPI.
  • Mehr Patienten in der CPI-Kohorte hatten einen Haplo-Spender (160, 46,1 %) als in der Nicht-CPI-Kohorte (440, 31,8 %).
  • Die GVHD-Prophylaxe bestand aus PTCy+CNI+MMF bei 179 (51,6 %) Patienten in der CPI-Kohorte und 446 (32,3 %) in der Nicht-CPI-Kohorte.
  • Der Rest hatte eine CNI-basierte Prophylaxe mit MMF oder MTX.
  • Die meisten hatten zum Zeitpunkt der Transplantation eine chemosensitive Erkrankung (CPI n=283; 81,6 %; Nicht-CPI n=1.019, 73,7 %).

(vgl. einige Hauptmerkmale der beiden Kohorten im Abstrakt in Abbildung 1).

Die mediane Nachbeobachtung bei den Überlebenden war bei der Nicht-CPI-Kohorte (38 Monate) länger als bei der CPI-Kohorte (24 Monate).

Primärer Endpunkt

  • Gesamtüberleben (OS).

Die wichtigsten Ergebnisse des MVA sind in den Abbildungen 2 und 3 im Abstrakt dargestellt.

  • Eine vorherige CPI-Exposition hatte keinen Einfluss auf OS (HR 0,96, 0,72-1,27; p=0,76949 vs. noCPI) oder NRM (HR 1,1, 0,78-1,56; p=0,58614), führte jedoch zu einem verbesserten PFS (HR 0,75, 0,59–0,95, p=0,0171) und einer geringeren Rückfallinzidenz (HR 0,53, 0,38–0,75, p=0,00023).
  • Während die Gr2-4 aGVHD erhöht war (HR 1,33, 1,03-1,71; p=0,02677), zeigten sich Unterschiede bei der Gr3-4 aGVHD (HR 1,39, 0,94-2,05; p=0,09886) und der cGVHD (HR 0,98, 0,77-1,25; p =0,87631) waren nicht signifikant.

Andere, das OS beeinflussende Faktoren

  • Alter (HR 1,02, 1,01–1,02; p=0,00001),
  • weiblich vs. männlich (HR 0,76, 0,64–0,92; p=0,00381),
  • PR (HR 1,39, 1,11–1,73; p=0,00367)
  • Refr (HR 2,25, 1,81–2,8; p < 0,00001) vs. CR, MAC vs. RIC/NMA (HR 1,24; 1,02–1,5; p = 0,03276) KPS < 90 (HR 1,45, 1,2–1,76; p = 0,00013).

HaploHCT-Empfänger mit vorheriger CPI-Exposition hatten ein verbessertes PFS (HR 0,61, 0,38-0,97; p=0,03821) und einen Rückfall (HR 0,43, 0,2-0,92; p=0,03038), aber dies hatte keinen Einfluss auf das OS.

Die Autoren kommen zum Schluss, dass die Verwendung von CPIs vor alloHCT bei Patienten mit HL mit einem verbesserten PFS, einem niedrigeren RI, aber keiner Erhöhung des NRM oder einer Verbesserung des OS verbunden ist. Grad 2-4 aGVHD wird durch die Verwendung von CPI erhöht, hingegen war die kumulative Inzidenz von Grad 3-4 aGVHD und cGVHD nicht betroffen. Eine ausschliessliche Untersuchung von CPI-Empfänger zeigte, dass PFS und Rückfallergebnisse bei Haplo-Empfängern verbessert waren, aber dies hatte keinen Einfluss auf das OS.

Neurologische oder neurokognitive Spätfolgen traten bei fast 33 Prozent der Patienten auf

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist der einzige kurative Ansatz für primäre, rezidivierende oder refraktäre sekundäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH). Das Überleben bei HLH wurde bedeutend verbessert, doch es gibt wenig Aufmerksamkeit für die Spätfolgen bei Überlebenden.

In dieser gemäss den Studienautoren größten retrospektiven, deskriptive Studie zu Spätfolgen von HLH-Patienten unter 18 Jahren ((124 Frauen und 164 Männer), die in der EBMT-Datenbank registriert waren und zwischen Januar 2004 und Dezember 2016 eine allogene HSCT für HLH erhalten hatten und die mindestens 2 Jahre nach HSZT überlebten, dürften mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren die meisten Spätfolgen erfasst worden sein. So beobachteten die Autoren neurologische oder neurokognitive Spätfolgen bei fast 33 % der Patienten. Dies ist weit mehr als bei jeder anderen Patientengruppe. Die Kohorte wird laut den Autoren detaillierter untersucht, um die Neurologie vor der HSCT mit dem neurologischen Ergebnis nach der HSCT in Verbindung zu bringen.

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

Über Spätkomplikationen bei Patienten (PTs) mit AML nach einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) ist wenig bekannt. Darum führten machten die Autoren eine Analyse des Langzeitüberlebens von Patienten mit AML (n=9027), die 2 Jahre nach HCT am Leben und krankheitsfrei waren:

  • Mediane Nachbeobachtungszeit: 98 Mo.,
  • medianes Alter 48 Jahren (Bereich 18 – 77,7).
  • Mehrheit mit de novo AML (85 %)
  • 68,6 % in einer ersten vollständigen Remission (CR1).
  • Myeloablative Konditionierung (MAC) bei 5151 (57,5 %)
  • passender, nicht verwandter Spender bei 49,5 % der HCTs.

10-Jahres-Wahrscheinlichkeit von OS und LFS:

  • 76,2 % bzw. 72,3 % (vgl. Abbildungen 1C und D im Abstrakt). Die kumulative Inzidenz von NRM und Krankheitsrückfällen betrug 12,1 % bzw. 15,6 % (vgl. Abbildungen 1A und B im Abstrakt).

10-Jahres-Wahrscheinlichkeit:

  • cGVHD: 5,9 %
  • cGVHD-freies, rezidivfreies Überleben (cGRFS) 68,1 % (vgl. Abbildung 1E im Abstrakt).

Wiederkehrende Erkrankungen waren eine häufige Todesursache und machten 44,9 % der Spätsterblichkeit aus, gefolgt von cGVHD (29 %), Infektionen (18,8 %) und sekundären Malignomen (7,6 %).

Bei Patienten, die in Länder mit verfügbaren Hintergrunddaten zur Bevölkerungssterblichkeit (91 % der Patienten) transplantiert wurden, betrug die HCT-bedingte Mortalität 20,4 % und die Wahrscheinlichkeit, an einer anderen Ursache zu sterben, 3,7 % 10 Jahre nach der HCT (vgl. Abbildung 1F im Abstrakt).

Höheres Empfängeralter aufgrund höherer Raten mit einem schlechteren OS assoziiert [Hazard Ratio (HR) 1,31, 95 % KI: 1,24–1,38, p < 0,0001] und LFS [HR 1,24, 95 % KI: 1,19–1,30, p < 0,0001]:

  • sowohl Rückfall [HR 1,13, 95 % KI: 1,07–1,2, p < 0,0001]
  • als auch NRM [HR 1,43, 95 % KI: 1,32–1,54, p < 0,0001].

Unerwünschte Zytogenetik mit schlechtem OS assoziiert [HR 2,25, 95 % KI: 1,65–3,05, p < 0,0001] und LFS [HR 2,04, 95 % KI: 1,54–2,69, p < 0,0001].

Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC) mit schlechterem OS [HR 1,2, 95 % KI: 1,06–1,36, p = 0,005] und LFS [HR 1,14, 95 % KI: 1,02–1,18, p = 0,0027] im Vergleich zu MAC, ohne einen Rückfall zu beeinflussen.

RIC mit niedrigeren cGVHD-Raten assoziiert [HR 0,76, 95 % KI: 0,59-0,97, p=0,03].

Keine Unterschiede in den Langzeitergebnissen nach Transplantatquelle.

In vivo war TCD assoziiert mit einem

  • besseren OS [HR 0,69, 95 % KI: 0,6–0,78, p < 0,001]
  • besseren LFS [HR 0,8, 95 % KI: 0,71–0,9, p < 0,0001]
  • weniger NRM [HR 0,48, 95 % KI: 0,40–0,57, p<0,0001]
  • weniger cGVHD [HR 0,58, 95 % KI: 0,45–0,75, p<0,0001]. 

Patienten, die HCT wegen AML erhielten und nach 2 Jahren am Leben und rückfallfrei waren, zeigten ein 10-Jahres-OS von 76,2 %. Die Auswertung der Daten zeigt zudem, dass Knochenmarktransplantation und In-vivo-TCD mit niedrigerem NRM, cGVHD und besserem OS assoziiert waren. Allerdings blieb die Mortalitätswahrscheinlichkeit aufgrund von HCT-assoziierten Ätiologien bei den 2-Jahre HCT-Überlebenden im Vergleich zur erwarteten Mortalität in der Allgemeinbevölkerung hoch.

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

Sowohl die akute als auch die chronische GVHD sind Hauptursachen für Morbidität und Mortalität nach allogener hämatopoetischer Zelltransplantation (allo-HCT). Weil die Verwendung von Kaninchen-Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) nachweislich das Risiko einer GVHD gemäss randomisierten Studien reduziert wird ATG für Patienten empfohlen, die sich einer HCT von passenden nicht verwandten Spendern (MUD) unterziehen.

Cyclophosphamid (PTCY) führt nach der Transplantation in der haploidentischen Umgebung zu einer geringen Inzidenz sowohl akuter als auch chronischer GVHD.

Wie sieht der retrospektive Vergleich (2015-2020) der GVHD-Prophylaxe unter Verwendung von PTCY (n=117 ) oder ATG (n=779) aus bei Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL), die mit allo-HCT in erster vollständiger Remission (CR1) von einem 10/10 HLA-MUD behandelt wurden?

  • Durchschnittsalter betrug 40 Jahre bzw. 43 Jahre (p = 0,04),
  • 37 % bzw. 35 % der Patienten mit Ph-positiver ALL (p = 0,71).
  • Andere Patientenmerkmale vergleichbar, ausser Karnofsky-Scores, bei 30 % bzw. 20 % der Patienten in der PTCY- bzw. ATG-Gruppe mit < 90 (p = 0,01).
  • Peripheres Blut bei 96 % bzw. 92 % der Patienten als Quelle für Stammzellen (p = 0,11).

Kumulative Inzidenz von akuter GVHD

  • Grad 2–4:31 % vs. 30 % (p = 0,72)
  • Grad 3–4: 7 % vs. 9,5 % (p = 0,43),
  • Inzidenz allgemeine GVHD: 36 % vs. 27 % (p = 0,13)
  • ausgedehnte chronische GVHD: 17 % vs. 10 % (p = 0,09).

Die kumulative Rückfallinzidenz nach 2 Jahren:

  • PTCY-Gruppe im Vergleich zur ATG-Gruppe reduziert (18 % vs. 25 %, p = 0,046) ohne signifikante Auswirkung auf die Mortalität ohne Rückfall (NRM, 11 % vs. 16 %, p = 0,046). 0,29).
  • leukämiefreies Überleben (LFS): 71 % vs. 59 % (p = 0,01)
  • Gesamtüberlebens: 82 % vs. 74 % (p = 0,08).

Wahrscheinlichkeit einer GVHD und eines rezidivfreien Überlebens (GRFS):

PTCY-Gruppe: 56 %

ATG-Gruppe: 50 % (p = 0,14).

Im Cox-Modell war die Anwendung von ATG im Vergleich zu PTCY mit einem reduzierten Risiko einer ausgedehnten chronischen GVHD (HR = 0,54; 95 % KI, 0,3-0,98, p = 0,04) verbunden, während ein erhöhtes Risiko eines niedrigen LFS (HR = 1,57; 95) %KI, 1,01-2,45, p=0,045).

Die Autoren kommen zum Schluss, dass die Anwendung von ATG im Vergleich zu PTCY trotz des reduzierten Risikos einer ausgedehnten chronischen GVHD mit einem schlechteren LFS bei Erwachsenen mit ALL in CR1 assoziiert ist, die sich einer allo-HCT von 10/10 HLA MUD unterziehen.

Ihre Ergebnisse legen eine bevorzugte Verwendung von PTCY in diesem Setting nahe und rechtfertigen eine Überprüfung in prospektiven Studien.

In-vitro: OX40.ADR-bestückte CD19.CAR-T-Zellen mit doppeltem Schutz gegen Leukämierückfall und aGvHD

GS2-10 ENGINEERING T-CELLS TO PREVENT GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE AND LEUKEMIA RELAPSE FOLLOWING ALLOGENEIC STEM CELL TRANSPLANTATION

 

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

Die Prophylaxe und Behandlung der akuten Graft-versus-Host-Erkrankung (aGvHD) erfolgt mit einer generalisierten Immunsuppression. Doch das erhöht das Risiko opportunistischer Infektionen und schwächt jeglichen Graft-versus-Leukämie-Effekt ab. Die gezielte und selektive Hemmung der aGvHD bei gleichzeitiger Erhaltung der Antitumor- und antiviralen Immunität, kann die klinischen Ergebnisse nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (alloHSCT) verbessern.

Alloreaktive Spender-CD4+-T-Zellen spielen eine zentrale Rolle in der aGvHD-Pathogenese: Dies führt die Autoren zur Hypothese, dass die gezielte Ablation aktivierter Spender-CD4+-T-Zellen mit manipulierten T-Zellen die aGvHD abschwächen und gleichzeitig die schützende CD8+-T-Zell-Immunität erhalten würde. Mit der weiteren Expression tumorspezifischer chimärer Antigenrezeptoren (CARs) auf demselben T-Zellprodukt vermögen die Autoren einen doppelten Schutz gegen aGvHD und einen Tumorrückfall zu erreichen:

  • Mit der Durchflusszytometrie identifizierten sie OX40 als einen Oberflächenmarker, der vorwiegend auf aktivierten CD4+ menschlichen T-Zellen hochreguliert ist.
  • Anschließend entwickelten sie einen OX40-spezifischen Alloimmunabwehrrezeptor (OX40.ADR) und exprimierten ihn in primären menschlichen T-Zellen.
  • Sie verwendeten Kokultur- und gemischte Lymphozytenreaktionstests (MLR), um die ADR-Spezifität in vitro zu bestätigen, und bewerteten die Aktivität von OX40.ADR-exprimierenden T-Zellen in vivo unter Verwendung eines Mausmodells von xenogenem aGvHD.
  • Schließlich koexprimierten sie OX40.ADR und einen CD19-gerichteten CAR (CD19.CAR) in T-Zellen und nutzten ein In-vivo-Modell der Restleukämie nach alloHSCT, um den doppelten Schutz gegen aGvHD und Tumorrückfall zu bewerten.

Alle Probengrößen repräsentieren biologische Replikate.

OX40 war auf ruhenden T-Zellen nicht nachweisbar, aber hochreguliert auf aktivierten CD4+ (84,4 ± 1,5 %) und CD8+ (29,4 ± 4,4 %) T-Zellen (n = 6; Mittelwert ± SEM).

Die Autoren schliessen, dass OX40.ADR-T-Zellen überwiegend aktivierte autologe CD4+-T-Zellen während der Kokultur (mittlere prozentuale Reduktion der Anzahl gegenüber unmodifizierten Kontroll-T-Zellen: CD4+, 81 %; CD8+, 29 %) eliminierten. Sie hatten aber keine erkennbare Aktivität gegen ruhende autologe T-Zellen -Zellen (n=6).

Für die Autoren hemmten OX40.ADR-T-Zellen bemerkenswerterweise weder die Zytotoxizität von CD4+- noch CD8+-Multivirus-spezifischen T-Zellen (EBV, CMV, AdV) (n=4). Sie unterdrückten jedoch vollständig die Expansion und Funktion von alloreaktiven T-Zellen in MLR (n=5).

In einem Mausmodell von xenogenem aGvHD, das durch intravenös injizierte menschliche PBMCs induziert wurde, reduzierte eine einzelne Infusion von OX40.ADR-T-Zellen (n=6) die Expansion von CD3+CD4+-PBMCs signifikant im Vergleich zu Mäusen, die unmodifizierte Kontroll-T-Zellen (n= 8) (p = 0,003, ungepaarter Student-t-Test). Während Kontrollmäuse schnell tödliche aGvHD mit einer medianen Überlebenszeit von 16 Tagen entwickelten, blieben alle mit OX40.ADR-T-Zellen behandelten Mäuse über 40 Tage frei von aGvHD-Anzeichen (n = 10 pro Gruppe; p < 0,0001, Log-Rank-Test).

Um die gleichzeitige Aktivität von gentechnisch veränderten T-Zellen gegen aGvHD und Leukämie-Rückfall zu ermöglichen, haben die Autoren ADR-T-Zellen weiter mit einem CD19.CAR ausgerüstet. Die resultierenden CAR-ADR-T-Zellen zeigten eine ungehemmte Aktivität durch beide Rezeptoren bei Kokultivierung mit entsprechenden Zielen (n = 6).

In einem Mausmodell für Restleukämie nach der Transplantation schützte die Verabreichung von CAR-ADR-T-Zellen sowohl vor einem Tumorrückfall als auch vor aGvHD und verlängerte das Überleben der Tiere im Vergleich zu Mäusen, die T-Zellen erhielten, die entweder nur CAR oder ADR exprimierten (siehe Abbildung im Abstrakt).

Die Untersuchungen zeigen, dass OX40 hauptsächlich auf ablatierte aktivierte CD4+-T-Zellen abzielte, jedoch nicht die spezifischen antiviralen T-Zell-Antworten in vitro beeinträchtigte. Das Targeting aktivierter CD4+-T-Zellen mit OX40.ADR-T-Zellen schützte somit Mäuse vor tödlicher aGvHD, die durch xenoreaktive menschliche PBMCs verursacht wurde. Schließlich vermittelten OX40.ADR-bestückte CD19.CAR-T-Zellen einen doppelten Schutz gegen Leukämierückfall und aGvHD. Dies unterstützt laut den Autoren die Machbarkeit eines bifunktionalen CAR-ADR-T-Zellprodukts zur Verringerung der alloHSCT-bedingten Mortalität.

Dienstleistungen

  • Livecasts
  • Kongress-Berichte
  • Journal-Review
  • Interviews
  • Videos

Impressum

Oncoletter wird über nicht öffentlich zugängliche Werbung für Medizinalpersonen finanziert. Oncoletter finanziert sich zudem mit von Kongressorganisatoren beauftragten Aufnahmen ganzer Kongresse oder Symposien. Weitere Finanzierungsquellen werden bei den jeweiligen Berichten aufgeführt. Die Inhalte der Website von Oncoletter sind strikt redaktionell und widerspiegeln die Meinungen und Ansichten der Autoren.

Kontakt

Oncoletter
DR. MED. THOMAS FERBER
CH-8200 SCHAFFHAUSEN

info[@]oncoletter.ch

Copyright 2022. All Rights Reserved.
You are using an outdated browser. The website may not be displayed correctly. Close