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Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

Axi-cel ist für die Behandlung von R/R LBC- und (LBCL) und follikulärem Lymphom (FL) nach ≥2 Linien systemischer Therapie zugelassen. Im vorliegenden Abstract berichten die Autoren über die aktualisierten Ergebnisse der Phase-2-Studie ZUMA-5 mit axi-cel (2 × 106 CAR-T-Zellen/kg) bei 149 Patienten mit iNHL (124 FL; 25 MZL. Die aktualisierte Analyse erfolgte, als ≥ 80 Patienten mit FL eine Nachbeobachtungszeit von ≥ 2 Jahren hatten. Von 149 Patienten waren 110 (86 FL; 24 MZL) für die Auswertung geeignet.

Primärer Endpunkt

  • zentral ermittelte Gesamtansprechrate (ORR) nach Lugano.

Bei Patienten mit FL betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 30,9 Monate (Bereich: 24,7–44,3);

  • ORR 94 % (79 % CR).
  • Bei Datenschnitt hatten 57 % der Patienten mit FL ein anhaltendes Ansprechen;
  • anhaltendes CR 68 %.
  • DOR- und PFS-Mediane 38,6 bzw. 39,6 Monate.
  • medianes DOR bei Patienten mit FL, die <2 Jahre nach der anfänglichen Chemoimmuntherapie (POD24; n=49) fortschritten: 38,6 Monate.
  • Patienten ohne POD24 (n=29): mediane DOR nicht erreicht (NR).
  • medianes PFS 39,6 Monate und NR bei Patienten mit bzw. ohne POD24.
  • mediane Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT) bei allen geeigneten Patienten mit FL 39,6 Monate.
  • Das mediane OS war NR (81 % 24-Monats-OS-Rate).

Bei Patienten mit MZL betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 23,8 Monate (Bereich: 7,4–39,4).

  • ORR 83 % (63 % CR), wobei 50 % der geeigneten Patienten und 73 % der Patienten mit einer CR zum Datenschnitt fortwährend ansprachen.
  • Mediane für DOR und TTNT waren NR; 24-Monats-Raten waren nicht abschätzbar und 51 %.
  • medianes PFS 17,3 Monate
  • medianes OS NR (70 % 24-Monats-OS-Rate).

Häufige unerwünschte Ereignisse ≥ 3. Grades:

  • Neutropenie (33 %),
  • verringerte Neutrophilenzahl (28 %)
  • Anämie (25 %).
  • Zytopenien ≥ 3. Grades, die ≥ 30 Tage nach der Infusion bei 34 % (33 % FL; 36 % MZL).
  • Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) Grad ≥ 3 und neurologische Ereignisse (NEs) bei 7 % (6 % FL; 8 % MZL) bzw. 19 % der Patienten (15 % FL; 36 % MZL).

Die meisten CRS-Fälle (120/121) und NEs (82/87) jeden Grades waren beim Datenschnitt verschwunden.

Auswertbaren Proben bei den Patienten mit FL und MZL

  • 76 % (65/86) und 67 % (8/12) 12 Monate nach der Infusion nachweisbare CAR-Gen-markierte Zellen;
  • 53 % (23/43) bzw. 60 % (3/5) hatten nach 24 Monaten entsprechend nachweisbare Zellen.
  • B-Zell-Rekonstitution war 12 Monate nach der Infusion bei 59 % der auswertbaren Patienten mit FL (49/83) und 42 % der Patienten mit MZL (5/12) nachweisbar.
  • Nach 24 Monaten waren B-Zellen bei 61 % der Patienten mit FL (25/41) und 50 % der Patienten mit MZL (2/4) nachweisbar.

Axi-cel demonstrierte einen erheblichen und anhaltenden Nutzen mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil ohne neue Sicherheitssignale bei Patienten mit iNHL (NCT03105336).

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

ZUMA-1 ist eine Phase 1/2  Zulassungsstudie mit axi-cel bei refraktärem LBCL. ZUMA-1 C6 bewertete, ob prophylaktische und frühere Kortikosteroide und/oder Tocilizumab die Inzidenz/Schwere des Zytokin-Freisetzungs-Syndroms (CRS) und neurologischer Ereignisse (NEs) verringern könnten.

  • Die Ergebnisse zeigten bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,9 Monaten für C6 (N = 40) keine CRS ≥ 3,
  • eine niedrige Rate an NEs ≥ 3
  • hohe Ansprechraten

(vgl. Oluwole et al. Br J Haematol. 2021).

Hier präsentieren die Autoren nun eine 1-Jahres-aktualisierte Analyse von C6, unterstützt durch eine Propensity Score Matching (PSM)-Analyse, um die Ergebnisse für Patienten in C6 mit zulassungsrelevantem ZUMA-1 C1+2 (C1+2) zu vergleichen.

Die Patienten erhielten einmal täglich 10 mg Dexamethason oral an den Tagen 0 (vor Axi-Cel), 1 und 2 und frühere Interventionen mit Kortikosteroiden und/oder Tocilizumab zur Behandlung unerwünschter Ereignisse (AE).

Primäre Endpunkte

  • Inzidenz und Schweregrad von CRS und NEs.

Um die Vergleichbarkeit für Patienten in C6 und C1+2 zu gewährleisten, wurde eine PSM-Analyse nach Abwägung der wichtigsten Baseline-Merkmale durchgeführt.

Mediane Nachbeobachtungszeit 14,9 Monate.

  • UE ≥ Grad 3 bei allen 40 Patienten.
  • kein CRS Grad ≥ 3
  • NEs Grad ≥ 3 15 %.
  • mediane Zeit bis zum Einsetzen von CRS und NE 5 bzw. 6 Tage nach axi-cel
  • Infektionen jeden Grades bei 50 % der Patienten (20 % Grad ≥ 3).
  • Vom Prüfarzt bewertete ORR 95 % (80 % CR).
  • Mediane DOR, PFS und OS nicht erreicht.
  • 12-Monats-DOR-, PFS- und OS-Raten 60 %, 63 % bzw. 82 %.
  • Beim Datenschnitt sprachen 53 % der Patienten kontinuierlich an.

Insgesamt wurden während der PSM-Analyse jeweils 32 übereinstimmende Patienten in C6 und C1+2 identifiziert.

  • In C6 wurde im Vergleich zu 13 % der Patienten in C1+2 kein CRS Grad ≥ 3 beobachtet.
  • Die Inzidenz von NE Grad ≥ 3 war bei C6 und C1+2 vergleichbar (19 % bzw. 22 %), mit einer medianen Zeit bis zum Einsetzen von 12 Tagen bei C6 gegenüber 7 Tagen bei C1+2.
  • Die ORR betrug 94 % in C6 und entsprach C1+2 (75 % bzw. 78 % CR); 47 % und 59 % der Patienten sprachen nach 12 Monaten noch an.
  • Die 12-Monats-PFS-Rate betrug 61 % sowohl in C6 als auch in C1+2.
  • Die medianen Spitzenwerte der CAR-T-Zellen betrugen 65 bzw. 43 Zellen/µl in C6 und C1+2.
  • Die Serumspiegel entzündlicher Biomarker waren bei C6 niedriger als bei C1+2.
  • Die mediane kumulative Kortikosteroiddosis einschließlich Prophylaxe betrug 1252 mg bei C6 (n=32) und 7418 mg bei C1+2 (n=6).

Bei einer Nachbeobachtung von ≥ 1 Jahr zeigten prophylaktische und frühere Kortikosteroid- und/oder Tocilizumab-Gaben weiterhin ein handhabbares Sicherheitsprofil ohne neue Sicherheitssignale. Überdies kam es zu hohen und dauerhaften Ansprechraten, die durch die PSM-Analyse bestätigt wurden.

Obwohl weniger Patienten in C1+2 nach PSM Kortikosteroide erhielten, war die mediane kumulative Kortikosteroiddosis in C6 ≈6-mal niedriger als in C1+2. Diese Ergebnisse deuten gemäss den Autoren darauf hin, dass die C6 AE-Managementstrategie die langfristige Sicherheit von axi-cel bei R/R LBCL verbessern kann, ohne die Dauerhaftigkeit des Ansprechens zu beeinträchtigen (NCT02348216).

CD33-CAR-NK-Zellen - eine vielversprechende Behandlungsoption für AML

PRIMARY CD33-CAR-NK CELLS EFFICIENTLY TARGET ACUTE MYELOID LEUKEMIA

 

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

Studien zeigten eine Wirkung von auf CD33 gerichteten CAR-T-Zellen für die Behandlung von AML. Die klinische Anwendung von CD33-CAR-T-Zellen bleibt jedoch aufgrund der Nebenwirkungen problematisch. Hingegen können Präparate natürlicher Killerzellen (NK) ohne schwere Nebenwirkungen HLA-fehlgepaarten Empfängern sicher verabreicht werden. Die Erzeugung von primären CD33-CAR-NK-Zellen zeigt im Rahmen der vorliegenden Studie in vitro und in AML-Xenograft-Modellen in vivo eine hohe Wirkung gegen AML.

Produktion und Evaluation

  • Die verwendeten CD33-CAR-NK-Zellen wurden durch Transduktion von aus frischem Blut stammenden primären NK-Zellen unter Verwendung pseudotypisierter lentiviraler Vektoren mit Pavianhülle (BaEV-LV) erzeugt.
  • Genetisch veränderte NK-Zellen wurden unter Feederzell-freien Bedingungen vermehrt und durch Zugabe von IL-15 und IL-2 aktiviert.
  • CAR-Expression und Zytotoxizität gegenüber CD33+/- AML-Zellen wurden mittels Durchflusszytometrie analysiert.
  • Schließlich wurde die Wirksamkeit von CD33-CAR-NK-Zellprodukten in OCI-AML2 (GFP+, Luc+)-Xenotransplantat-NSG-SGM3-Mausmodellen evaluiert. Dies mittels Biolumineszenz-Bildgebung (BLI) der leukämischen Belastung sowie mittels durchflusszytometrischer und Chimärismusanalyse von persistierenden ( CAR-)NK- und AML-Zellen.

Transgene Integration durch BaEV-LV führte zu 35-60% CAR-Expression und CD33-CAR-NK-Zellen zeigten eine ähnliche Ex-vivo-Expansion, obwohl Fratricid von CD33+ NK-Zellen beobachtet werden konnte.

  • CD33-CAR-NK-Zellen waren wirksamer bei der Eliminierung von CD33+ OCI-AML2- und primären AML-Zellen in einem Kurzzeit-Abtötungsassay im Vergleich zu untransduzierten (UTD)-NK-Zellen.
  • Dies wurde durch IncuCyte-basiertes Life-Cell-Imaging sowie in Tumor-Rechallenge-Assays bestätigt.
  • Phänotypische und Zytokinsekretionsassays zeigten keine wesentlichen Unterschiede zwischen UTD- und CD33-CAR-NK-Zellen, was auf einen CAR-vermittelten Abtötungsmechanismus hindeutet.

Nach wöchentlichen Injektionen (insgesamt drei) von 1 x 107 CD33-CAR-NK-Zellen iv konnte eine signifikante Verringerung der Leukämielast bis zum 21. Tag nach der AML-Zellinjektion in einem OCI-AML2-NSG-SGM3-Xenotransplantat-Mausmodell (n = 7/Gruppe) beobachtet werden.

  • Die BLI-Analyse von Oberschenkelknochen, Schienbein und Milz an Tag 22 zeigte eine behinderte AML-Einpflanzung in mit CD33-CAR-NK-Zellen behandelte Mäuse, was durch eine durchflusszytometrische Analyse von isoliertem Knochenmark (BM) bestätigt wurde (GFP+-Zellen: unbehandelt (UT): 17,6 %, UTD: 9,1 %, CAR: 0 %) und Splenozyten (GFP+-Zellen: UT 7,6 %, UTD 5,6 %, CAR 0 %).
  • Zusätzlich war die NK-Zell-Infiltration in BM oder die Milz an Tag 22 bei mit CD33-CAR-NK-Zellen behandelten Mäusen signifikant erhöht (CD56+-Zellen: BM: UT 0,2 %, UTD 0,4 %, CAR 1,1 %; Milz: UT 0,3 % , UTD 2,1 %, CAR 17,7 %) und die Mehrheit der NK-Zellen wurde als CAR-positiv identifiziert (> 73 %).
  • Die Chimärismusanalyse von PB zeigte eine höhere Persistenz von NK-Zellen und das Fehlen von AML-Zellen in mit CD33-CAR-NK behandelten Mäusen (UTD: humane DNA 1,2 % davon 56 % NK, 44 % AML; CAR: humane DNA 17,9 % davon 100 % NK).
  • Verhalten, Gewicht und histologische Analyse von Dickdarm, Leber und Lunge zeigten keine Anzeichen von therapieinduzierten Nebenwirkungen.

CD33-CAR-NK-Zellen besitzen im Vergleich zu UTD-NK-Zellen eine starke Antitumorwirksamkeit und eine stark verbesserte Präsenz in BM, Milz und PB. Damit stellen sie gemäss den Autoren eine vielversprechende Behandlungsoption für AML dar, insbesondere für stark vorbehandelte Patienten, die nicht geeignet sind für autologe Zellprodukte.

Axi-cel zeigte ein mit früheren Studien und der Praxiserfahrung vergleichbares Sicherheitsprofil sowie eine Überlegenheit gegenüber 2.-Linien-SOC bei Patienten ≥ 65 Jahren

SUPERIORITY OF AXICABTAGENE CILOLEUCEL (AXI-CEL) IN SECOND-LINE (2L) LARGE B-CELL LYMPHOMA (LBCL) IN THE ELDERLY

 

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

In der vorliegenden Studie geht es um die Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse von ZUMA-7-Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren.

Die Patienten hatten ECOG PS 0-1 und R/R LBCL ≤ 12 Monate nach 1 l Chemoimmuntherapie. Die Patienten wurden 1:1 zu Axi-Cel oder SOC randomisiert (2-3 Zyklen platinbasierte Chemoimmuntherapie; Patienten mit partiellem oder vollständigem Ansprechen [CR] wurden mit HDT-ASCT fortgeführt).

Primärer Endpunkt

  •  

Wichtigste sekundäre Endpunkte

  • objektive Ansprechrate (ORR)
  • Gesamtüberleben.
  • Sicherheit und von Patienten berichtete Ergebnisse

Die Analyse umfasste 51 axi-cel- und 58 SOC-Patienten mit einem mittleren Alter (Bereich) von 70 (65–80) bzw. 69 (65–81) Jahren.

  • Im Vergleich zu SOC-Patienten zu Studienbeginn hatten mehr axi-cel-Patienten Merkmale mit höherem Risiko:

- darunter den altersangepassten International Prognostic Index 2-3 der Zweitlinientherapie (53 % vs. 31 %),

- erhöhtes LDH (61 % vs. 41 %)

- HGBL (einschließlich Double-/Triple-Hit-Lymphom; 33 % vs. 14 %).

49/51 (96 %) erhielten axi-cel; 20/58 (34 %) erhielten HDT-ASCT.

  • Bei EFS war axi-cel SOC bei Patienten ≥65 Jahren überlegen (HR: 0,276, p < 0,0001).
  • Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,3 Monaten war das mediane EFS mit axi-cel länger als mit SOC (21,5 Monate [95 % KI, 5,0 – nicht auswertbar] vs. 2,5 Monate [95 % KI, 1,6–3,2]).
  • Multivariate Analysen zeigten ähnliche EFS-Ergebnisse, wenn sie für Unterschiede in den Ausgangsmerkmalen angepasst wurden (HR, 0,232, P < 0,0001).
  • ORR- und CR-Raten waren bei axi-cel höher als bei SOC (ORR: 88 % vs. 52 %; CR: 75 % vs. 33 %).

TEAEs

  • TEAEs Grad ≥ 3: axi-cel 46/49 (94 %); SOC 45/55 (82 %).
  • Behandlungsbedingte UE Grad 5 bei 1 Patient mit SOC,
  • axi-cel CRS und NE Grad ≥ 3: 4 (8 %) bzw. 13 (27 %),
  • keine CRS oder NE Grad 5.

Schlussfolgerungen: Axi-cel zeigte ein mit früheren Studien und der Praxiserfahrung vergleichbares Sicherheitsprofil sowie eine Überlegenheit gegenüber 2.-Linien-SOC bei Patienten ≥ 65 Jahren: >8-fachen Verbesserung des medianen EFS, doppelt so hohe CR-Rate und ein fast dreifacher Anteil an Patienten, die eine definitive Therapie erhielten, trotz der größeren Häufigkeit von Hochrisikomerkmalen im Axi-Cel-Arm.

Diese Daten deuten für die Autoren darauf hin, dass axi-cel eine wirksame und handhabbare 2.-Linientherapie für ältere Patienten mit R/R LBC ist (NCT03391466).

Zugabe von aSF7-mAb zum Schutz von SLAMF7 auf T-Zellen erleichtert Herstellung von SLAMF7-CAR-T-Zellen für adoptive Therapie des multiplen Myeloms wesentlich

ENHANCING SLAMF7 CAR T CELL PRODUCTION BY PREVENTION OF FATRICIDE

 

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

SLAMF7 wird stark und gleichmäßig auf malignen Plasmazellen exprimiert. Daher wird das Antigen als Ziel für die Antikörper-basierte und zelluläre Immuntherapie beim multiplen Myelom untersucht.

Die klinische Entwicklung der SLAMF7-CAR-T-Zelltherapie wird von den Autoren in einer laufenden Phase-I/IIa-Studie untersucht (CARAMBA EudraCT: 2019-001264-30).

Herausfordernd bei der Generierung von SLAMF7-CAR-T-Zellen ist die physiologische Expression von SLAMF7 auf T-Zellen, da sie während der Herstellung einen Fratricid und eine submaximale Expansion von SLAMF7-CAR-T-Zellen induziert. So wurde im Rahmen der vorliegenden Studie die Wirkung der Verwendung eines Anti-SLAMF7-Antikörpers (aSF7-mAb) zur Abschirmung von SLAMF7 auf T-Zellen auf die Ausbeute und Wirksamkeit von SLAMF7-CAR-T-Zellen in präklinischen Kampagnen bestimmt.

Es wurden SLAMF7 CAR T-Zellen nach dem cGMP-konformen Herstellungsprotokoll der CARAMBA-Studie produziert. Dann wurden verschiedene Konzentrationen von aSF7-mAb dem Kulturmedium nach dem SLAMF7-CAR-Gentransfer zugesetzt, jeden 2. Tag aufgefüllt und entweder in der Mitte oder am Ende des Herstellungsprozesses entfernt.

  • Die Zugabe von aSF7-mAb zeigte eine tiefgreifende und konsistente positive Wirkung auf die Herstellung von SLAMF7-CAR-T-Zellen.
  • Der Gesamtexpansionsfaktor der mit aSF7-mAB behandelten T-Zellen lag bei 9,3 statt 2,0 beim herkömmlichen Verfahren, und beide Methoden führten zu einer vergleichbaren Gentransferrate.
  • Die Zugabe von aSF7-ab übte die stärkste Wirkung (bei der Verhinderung von Fratricid) unmittelbar nach dem Gentransfer aus, was durch einen höheren Anteil lebensfähiger T-Zellen belegt wird.

 

  • Am Ende der Herstellung hatten SLAMF7-CAR-T-Zellen einen SLAMF7-negativen Phänotyp, was darauf hindeutet, dass immer noch Fratricid stattgefunden hatte, jedoch in Tempo und Ausmaß vereinbar mit der produktiven Proliferation und Expansion.
  • Die phänotypische Analyse zeigte einen beträchtlichen Teil der SLAMF7 CAR+ T-Zellen nach der Behandlung mit aSF7-mAb mit einer geringeren Expression von PD-1, TIM-3 und LAG-3.
  • Auffallend ist die starke Anti-Myelom-Wirksamkeit von mit aSF7-mAb behandelten SLAMF7-CAR-T-Zellen:
  • Speziell eine stärkere Proliferation von SLAMF7-CAR-T-Zellen nach Stimulation mit multiplen Myelom-Zielzelllinien. Dies deutet auf eine wesentlich verbesserte T-Zell-Fitness.

Die Zugabe von aSF7-mAb zum Schutz von SLAMF7 auf T-Zellen erleichtert laut den Autoren die Herstellung von SLAMF7-CAR-T-Zellen für die adoptive Therapie des multiplen Myeloms wesentlich. Die Lenkung kontrollierter Fratricide führt gemäss den Autoren in präklinischen Modellen zu erhöhtem Ertrag, gesteigertem Phänotyp und Anti-Myelom-Funktion. Die Autoren deuten mit ihren Daten darauf hin, dass SLAMF7-CAR-T-Zellen, die mit diesem verbesserten Protokoll produziert werden, auch in einem klinischen Umfeld eine überlegene Anti-Myelom-Wirksamkeit verleihen werden. Sie stellen weiter fest, dass der aSF7-mAb in pharmazeutischer Qualität erhältlich ist und nahtlos in cGMP-Herstellungsprozesse für die nächste Generation von Studien unter CARAMBA IND integriert werden kann.

RR LBCL: Liso-cel zeigte dauerhafte Remissionen mit geschätzten 2-Jahres-DOR-, PFS- und OS-Raten von 49,5 %, 40,6 % bzw. 50,5 %

TWO-YEAR FOLLOW-UP OF TRANSCEND NHL 001 (TRANSCEND), A MULTICENTER PHASE 1 STUDY OF LISOCABTAGENE MARALEUCEL(LISO-CEL) IN RELAPSED OR REFRACTORY (R/R) LARGE B-CELL LYMPHOMAS (LBCL)

 

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

Für Patienten mit R/R LBCL nach ≥ 2 vorherigen Therapien gibt es nur noch begrenzte Behandlungsoptionen und es resultieren historisch schlechte Ergebnisse. Liso-cel ist ein autologes, auf CD19 gerichtetes CAR-T-Zellprodukt. Es wird in gleichen Zieldosen von CD8+- und CD4+-CAR+-T-Zellen verabreicht. Die Autoren präsentieren 2-Jahres-Follow-up-Daten aus der LBCL-Kohorte von TRANSCEND (NCT02631044; Abramson et al. Lancet 2020).

Primäre Endpunkte

  • behandlungsbedingte UE (TEAE)
  • ORR

Wichtige sekundäre Endpunkte

  • CR-Rate,
  • Ansprechdauer (DOR), PFS und OS.

In der mit Liso-Cel behandelten Gruppe (N = 270; Patienten mit ≥ 1 Liso-Cel-Dosis) hatten Patienten (Durchschnittsalter 63 Jahre; ≥ 65 Jahre, 41 %) einen Mittelwert von 3 (Bereich 1–8) frühere Linien der systemischen Therapie;

  • 33 % hatten eine vorherige Auto-HSCT (vorherige Allo-HSCT, 3 %)
  • 67 % hatten ein Chemotherapie-refraktäres LBCL.

Auswertbare Gruppe (N = 257; Patienten mit bestätigtem PET-positivem LBCL und ≥ 1 Liso-Cel-Dosis)

  • ORR 73 %.
  • mediane DOR 23,1 Monate
  • 2-Jahres-DOR-, PFS- und OS-Raten 49,5 %, 40,6 % bzw. 50,5 % (vgl. Abstract Tabelle).

TEAs der 90-tägigen Behandlungsperiode (TE) (n = 270)

  • 79 % TEAEs Grad ≥ 3 (Infektionen Grad ≥ 3, 12 %; laborbasierte verlängerte Zytopenie an Tag 29, 37 %).
  • Zytokinfreisetzungssyndrom Grad 3–4: 2 %
  • neurologische Ereignisse Grad 3–4: 10 %.

Während der Post-TE-Periode (Tag 91 bis Studienende; N = 249, davon 17 mit Liso-Cel-Wiederbehandlung) hatten 23 % der Patienten UE ≥ 3; 5 % hatten Infektionen Grad ≥ 3. Einhundert Patienten starben in der Post-TE-Phase, die meisten (86 %) aufgrund des Fortschreitens der Krankheit. Bisher waren in der Langzeit-Follow-up-Studie CAR-T-Zellen bis zu 4 Jahre nach der Liso-Cel-Infusion im peripheren Blut vorhanden.

Liso-cel zeigte ohne neue Sicherheitssignale während der zweijährigen Nachbeobachtung dauerhafte Remissionen mit geschätzten 2-Jahres-DOR-, PFS- und OS-Raten von 49,5 %, 40,6 % bzw. 50,5 % und ein günstiges Sicherheitsprofil.

Vorläufige Ergebnisse legen nahe, dass allogene Anti-CD19-CAR-T-Zellen hochrefraktäre BCP-ALL-Rückfälle nach alloHSCT wirksam behandeln können

ALLOGENEIC CD19-CAR T CELLS: A PROMISING TREATMENT FOR PEDIATRIC PATIENTS WITH HIGHLY REFRACTORY BCP-ALL RELAPSING AFTER ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC STEM CELLS TRANSPLANT (ALLO-HSCT)

 

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

Die gezielte Immuntherapie mit autologen CD19-CAR-T-Zellen bei der Behandlung von Kindern mit rezidivierter/refraktärer (r/r) BCP-ALL ist beispielslos wirksam. Patienten mit Rückfall nach allo-HSCT und/oder eine ausgeprägte Lymphopenie aufweisen, ist oft der Zugang zu autologen Produkten versperrt, weil versäumt wurde, eine ausreichende Anzahl mononukleärer Zellen mit angemessener Fitness zu sammeln und/oder herzustellen. Diese Hürde kann potentiell mit allogenen, von Spendern stammende CAR-T-Zellen überwunden werden. Das GvHD-Risiko hat ihre Entwicklung allerdings eingeschränkt.

In der vorliegenden Studie am Ospedale Pediatrico Bambino Gesù in Rom wurden von Spendern stammende T-Zellen getestet, die mit einem CD19-CAR der 2. Generation (4,1 BB) transduziert wurden, zur Behandlung von pädiatrischen Patienten mit BCP-ALL, die nach allo-HSCT rezidivierten. Untersucht wurden zwei Herstellungsverfahren:

  • ein retrovirales Konstrukt mit induzierbarer Caspase-9 (iC9-CD19-CAR_ALLO),
  • ein lentivirales Konstrukt und ein automatisiertes Herstellungsverfahren auf Prodigy®-Basis (CD19-CAR-Lenti_ALLO).

CD19-CAR-Lenti_ALLO-Zellen wurden produziert und als Frischprodukt freigegeben.

Alle Patienten erhielten 3 Tage lang ein lymphodepletierendes Regime bestehend aus Fludarabin und Cyclophosphamid.

  • Vier Kinder/junge Erwachsene erhielten ALLO-CAR T-Zellen;
  • 2 weitere Patienten werden allogene Produkte erhalten.

Die Merkmale der Patienten, Art des Spenders, Zellprodukt und Dosierungen sind im Abstract in Tabelle 1 dargestellt.

Die geplante Dosis wurde erfolgreich für alle Patienten hergestellt:

  • 3,87 x 109 (41,4 % CAR+) und 3,31 x 109 (41,5 % CAR+) Gesamtzellen für iC9-CD19-CAR_ALLO
  • 6,92 x 109 (34,3 % CAR+) und 4,41 x 109 (57,3 % CAR+) Gesamtzellen für das CD19-CAR-Lenti_ALLO.

Bei allen Patienten wurden die gleichen, für autologe Produkte typischen Toxizitäten beobachtet, hauptsächlich

  • Zytopenie,
  • CRS (maximaler Grad 2 – Lee, 2014)
  • ICANS Grad 2.

Keine neu aufgetretene aGVHD nach der Infusion von ALLO-CAR-T-Zellen.

Patient Nr. 3, der vor der HSCT iC9-CD19-CAR_ALLO erhielt, hatte eine signifikante Expansion von CAR-T-Zellen (Spitze an Tag +10: 181,19 CAR+Zellen/mcl) ohne Anzeichen von GvHD oder Abstoßung allogener Zellen.

  • Alle Patienten erreichten eine vollständige Remission der Krankheit mit MRD-Negativität im BM.
  • Patient Nr.2 hatte eine fast vollständige Beseitigung aller extramedullären Läsionen, nur ein einziger aktiver Krankheitsherd blieb bestehen;
  • Auch bei Patienten Nr.3 mit Knochenerkrankung und starker Resistenz gegenüber vorherigen Behandlungen, zeigten alle Haut-Spots eine massive Reaktion auf die Behandlung mit nur 2 verbleibenden Läsionen 1 Monat nach Infusion.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2 Monaten (Bereich 0,5–9,5) verblieben alle Patienten mit B-Zell-Aplasie.

Die vorläufigen Daten legen nahe, dass allogene Anti-CD19-CAR-T-Zellen hochrefraktäre BCP-ALL-Rückfälle nach alloHSCT wirksam behandeln können, dies ohne eine erhöhte Toxizität im Vergleich zu autologen CAR-T-Zellen.

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