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Risikoadaptierte Strategie der CAR-T-Dosierung ermöglicht bei allen Patienten eine hohe Remissionsrate

CD19 CAR-T THERAPY IN CHILDREN WITH RELAPSED AND REFRACTORY B-CELL ALL

 

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

CD19-CAR-T-Zellen, die am Point-of-Care auf Basis der automatischen Bioreaktorplattform hergestellt wurden, zeigten im Rahmen einer Studie eine hohe Wirksamkeit. Doch lebensbedrohliche Toxizität und Rückfälle sind ein grosses Problem. Im geänderten Teil der Studie wurde nun eine Split-Dose-Strategie bei 57 Hochrisikopatienten und HSCT für alle Patienten mit rezidivierender/refraktärer B-Zell-ALL und erreichter CR angewendet. 54 Patienten wurden schliesslich aufgenommen und weitere 3 Patienten waren für den Compassionate Use von CD19-CAR-T-Zellen geeignet.

Für die CAR-T-Produktion wurde der CliniMACS Prodigy T-Zell-Transduktionsprozess mit dem lentiviralen CD19.4-1BB-Zeta-Vektor der zweiten Generation (Lentigen, Miltenyi Biotec) eingesetzt.

  • Im ersten Teil der Studie erhielten 33 Patienten eine lymphodepletierende Chemotherapie mit Cyclophosphamid (750 mg/m2) und Fludarabin (120 mg/m2), CAR-T-Zellen wurden in Dosiseskalationsschemata (0,1, 0,5, 1 und 3 x 106/kg) verabreicht sw). Es fand sich keine Korrelation zwischen der CR-Rate und der Dosis der infundierten CAR-T-Zellen.
  • Nach einer Zwischenanalyse wurde das Behandlungsschema zwecks Anpassung an die Leukämielast modifiziert. Vierundzwanzig Patienten wurden basierend auf dem Schwellenwert von 15 % Leukämiezellen im Knochenmark in die Gruppen „niedrige Leukämielast“ (n = 10) und „hohe Leukämielast“ (n = 14) eingeteilt.

Patienten mit geringer Leukämielast erhielten die gleiche Chemotherapie zur Lymphdepletion wie im ersten Teil der Studie und eine feste Einzeldosis CAR-T (1 x 106/kg Körpergewicht).

Patienten mit hoher Leukämielast erhielten eine eskalierte Lymphdepletion mit zusätzlichem Cytarabin 900 mg/m2, Etoposid 450 mg/m2, Dexamethason 30 mg/m2 und aufgeteilter Dosis von CAR-T. Die erste Dosis (0,1 x 106/kg KG) wurde am Tag 0 verabreicht. Die zweite Dosis (0,9 x 1066/kg KG) wurde zwischen den Tagen 7-14 verabreicht, wenn die Kriterien erfüllt waren:

  • KM-Leukämielast gemäß Durchflusszytometrie < 15 %
  • CRS- und/oder ICANS-Grad innerhalb von 3 vorangegangenen Tagen übersteigt Grad II nicht.

Dreißig Patienten, die in den ersten Teil der Studie aufgenommen wurden, waren hinsichtlich des Ansprechens an Tag 28 auswertbar, und 27 (90 %) von ihnen hatten eine MRD-negative Remission.

  • Zwischenanalysen zeigten, dass schweres CRS (Grad III-V) und Neurotoxizität ausschließlich mit einer hohen Leukämielast bei der Aufnahme in die Studie assoziiert waren (p=0,003).
  • Mit der risikoadaptierten Strategie erreichten 8 Patienten (80 %) mit niedriger Leukämielast und alle Patienten (100 %) mit hoher Leukämielast eine CR an Tag 28.
  • Vier Patienten erhielten aufgrund von Toxizität Grad II und mehr keine zweite Dosis, 6 Patienten aufgrund einer Persistenz von mehr als 15 % Blasten im BM.
  • Bei hoher Leukämielast traten keine Fälle von Grad IV-V-Toxizität auf.
  • Mediane Nachbeobachtungszeit für Überlebende: 490 Tage (287–1193)
  • KI des Rückfalls nach anfänglichem Ansprechen: 69,6 %,
  • mediane Zeit bis zum Rückfall: 250 Tage (58–696).
  • HSCT in der CR wurden bei 15 Patienten durchgeführt. Die mediane Zeit zwischen der ersten CAR-T-Infusion und HSCT: 96 Tage (41–292).

Niedrig dosierte CAR-T-Zellen (0,1 x 106/kg) hatten eine hohe Wirksamkeit bei Patienten mit hoher leukämischer Masse und einem günstigen Profil lebensbedrohlicher Toxizität. Die vorgeschlagene risikoadaptierte Strategie der CAR-T-Dosierung ermöglichte allen Patienten eine hohe Remissionsrate. HSCT ist für die Autoren wahrscheinlich eine notwendige Modalität zur Konsolidierung und langfristigen Aufrechterhaltung der Remission.

Profile und Risikofaktoren hämatologischer Toxizitäten erlauben eine frühzeitige Vorhersage und ein besseres klinisches Management

PROFILES OF CYTOKINES ARE ASSOCIATED WITH PROLONGED HEMATOLOGIC TOXICITIES AFTER BCMA TARGETED CAR-T CELL THERAPY

 

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

Die gegen BCMA gerichtete T-Zell-Therapie bei der Behandlung des rezidivierten oder refraktären multiplen Myeloms (RRMM) hat eine beträchtliche Wirksamkeit gezeigt. Eine anhaltende hämatologische Toxizität (PHT) kann die Dauer des Krankenhausaufenthalts verlängern, die wirtschaftlichen Belastungen verschlimmern und die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigen.

In der vorliegenden Studie wurden retrospektiv 91 Patienten mit RRMM, die sich zwischen Juli 2018 und Juli 2021 einer BCMA-CAR-T-Zelltherapie in unserem Zentrum unterzogen hatten ausgewertet.

  • Neutropenie und Thrombozytopenie wurden gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 eingestuft.
  • Eine anhaltende Neutropenie (oder Thrombozytopenie) wurde als nicht wiederhergestellte Neutropenie ≥ Grad 3 (oder Thrombozytopenie) an Tag 30 nach der Infusion von CAR-T-Zellen definiert.
  • Sowohl verlängerte Neutropenie als auch Thrombozytopenie wurden als PHT betrachtet.
  • Darüber hinaus wurde CRS nach einem überarbeiteten Notensystem bewertet (Grad 1–2 CRS leicht, Grad 3–4 CRS schwer).

Vor dem Lymphodepletionsregime betrugen ihr Medianwert für Laktatdehydrogenase und β2-Mikroglobulin im Serum 204 (Bereich 85–5600) U/l bzw. 3715 (Bereich 1080–41910) ug/l.

Zweiundvierzig (46,15 %) Patienten hatten extramedulläre Läsionen und 35 (38,46 %) Patienten hatten eine autologe Stammzelltransplantation.

Nach der Infusion von CAR-T-Zellen entwickelten

  • 47 (51,65 %) Patienten eine leichte CRS
  • 41 (45,05 %) Patienten eine schwere CRS.

Außerdem wurde eine hohe Inzidenz von PHT (66/91, 72,53 %) beobachtet,

  • verlängerte Neutropenie (36/91, 39,56 %)
  • verlängerte Thrombozytopenie (56/91, 61,54 %).

Nach der Analyse der Profile der Primärerkrankung, der CAR-T-Zellprodukte und des Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) durch univariate Analyse konnten die Autoren feststellen, dass CRS ein wichtiger Faktor im Zusammenhang mit PHT war (vgl. Abstract Abbildung 1).

Ergebnisse der multivariablen Analyse:

  • ein hohes Maximum des IL-10-Spiegels und des IL-17A-Spiegels nach der Infusion von CAR-T-Zellen sind risikounabhängige Faktoren für eine verlängerte Neutropenie,
  • ein niedriger IL-2-Ausgangswert und ein hoher IFN-γ-Maximalspiegel waren risikounabhängige Faktoren für eine anhaltende Thrombozytopenie,
  • ein hohes Maximum des IFN-γ-Spiegels waren risikounabhängige Faktoren für PHT (Tabelle 1).

Diese Ergebnisse deckten auf, dass die Profile von Zytokinen bei der PHT nach der Infusion von CAR-T-Zellen eine bedeutende Rolle spielen. Noch wichtiger ist für die Autoren die Feststellung, dass die Profile und Risikofaktoren hämatologischer Toxizitäten eine frühzeitige Vorhersage und ein besseres klinisches Management erleichtern könnten, wenn Kliniker eine CAR-T-Zelltherapie durchführen.

Frühe Gabe von hochdosiertem Anakinra bringt ein rasches Abklingen der CRS/ICANS-Symptome

IMPACT OF ANAKINRA DOSE ON OUTCOMES IN PATIENTS WITH REFRACTORY CRS AND/OR ICANS AFTER CAR T-CELL THERAPY

 

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

CAR-T-Zellen zur Behandlung von refraktären B-Zell- und Plasmazell-Malignomen sind erfolgreich, jedoch mit erheblichen Toxizitäten verbunden:

  • Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS)
  • Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndrom (ICANS).

Der rekombinante IL-1-Rezeptorantagonist Anakinra hat sich als vielversprechender Ansatz zur Behandlung von CRS/ICANS entpuppt. In der vorliegenden Arbeit wurden die Auswirkungen der Anakinra-Dosis auf die Ergebnisse bei 37 Patienten mit bösartigen B-Zell- oder Plasmazell-Tumoren mit refraktärem CRS und/oder ICANS untersucht.

Anakinra wurde in einer Dosis von 100–200 mg subkutan (SC) bei 15 Patienten (40,5 %; niedrige Dosis) oder in einer Dosis von 8 mg/kg/Tag SC oder intravenös (IV) bei 22 Patienten verabreicht ( 59,5 %; hochdosiert). Die meisten Patienten wurden mit Anakinra für Steroid-refraktäre ICANS (n = 34) behandelt.

Der CRS/ICANS-Grad wurde durch Anwendung der ASTCT-Kriterien zum Zeitpunkt der höchsten Symptomschwere bestimmt.

  • Die Auflösung von CRS/ICANS wurde als eine Abnahme von CRS und/oder ICANS von einem beliebigen Grad auf Grad 0 definiert.
  • Die Zeit bis zur CRS/ICANS-Verbesserung wurde als die Zeit vom Beginn der Behandlung mit Anakinra bis zu einer Abnahme des Toxizitätsgrads um eine Stufe definiert.

Der mittlere Spitzen-CRS- und ICANS-Grad nach ASTCT-Kriterien betrug 2 bzw. 4.

  • mediane Zeit von der CAR-T-Zell-Infusion bis zum Beginn der Anakinra-Behandlung 9 Tage.
  • mediane Dauer der Anakinra-Behandlung 7 Tage.
  • mediane Zeit bis zum Beginn von Anakinra ab CRS- oder ICANS-Beginn war bei Patienten, die hochdosiertes Anakinra erhielten, im Vergleich zu niedrig dosiertem Anakinra vergleichbar.
  • In beiden Gruppen wurden vergleichbare CRS-Spitzenwerte (Medianwert 2 gegenüber 2, p = 0,9) und ICANS (Medianwert 4 gegenüber 4, p = 0,2) gemessen.

Einziges infektiöses Ereignis nach Beginn der Behandlung mit Anakinra war eine HHV6-Enzephalitis.

Einmal wurde Anakinra aufgrund erhöhter Leberenzyme abgesetzt.

Zwei Patienten entwickelten schwere Infektionen vor Beginn der Anakinra-Initiation und starben nach der Anakinra-Initiation (1 CMV-Pneumonie; 1 Escherichia-coli-Bakteriämie).

  • Anti-Tumor-Reaktionen (teilweise oder vollständig) auf die CAR-T-Zelltherapie bei 22 Patienten (59 %).
  • ORR bei hochdosierten Anakinra-Patienten 68 %.
  • CRS/ICANS-Verbesserung nach Beginn der Behandlung mit Anakinra: 75 % bei medianer Behandlungsdauer von 3 Tagen (Bereich 1–7).
  • Höhere CRS/ICANS-Auflösungsraten bei Patienten, die Anakinra in hoher Dosis im Vergleich zu niedrig dosiertem Anakinra erhielten (91 % gegenüber 53 %; p = 0,017).
  • Die Sterblichkeitsrate ohne Rückfall an Tag 30 war bei Patienten signifikant niedriger, die mit hochdosiertem Anakinra behandelt wurden(0 % gegenüber 53 %; p = 0,001 %).

Nach Versagen von Tocilizumab und/oder Kortikosteroiden erzielte die frühe Gabe von hochdosiertem Anakinra ein rasches Abklingen der CRS/ICANS-Symptome, mit einem kontrollierbaren Toxizitätsprofil und mit einer Mortalitätsrate ohne Rückfall von 0 % am Tag 30. Es zeigte sich ein vollständiges Ansprechen des Tumors auf die CAR-T-Zelltherapie bei Patienten, die mit hochdosiertem Anakinra behandelt wurden. Anakinra ist für die Studienautoren ein durchführbarer und vielversprechender Ansatz nach Versagen konventioneller CRS- und ICANS-gerichteter Therapien; Höhere Anakinra-Dosen können mit einer geringeren Mortalität ohne Rückfälle einhergehen.

Erwachsenen r/r ALL: HD-CAR-1-CAR-T-Zellen der dritten Generation mit hervorragendem Sicherheitsprofil sowie hoher klinischer Effizienz

TREATMENT OF ADULT ALL PATIENTS WITH THIRD-GENERATION CD19-DIRECTED CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR (CAR) T CELLS - RESULTS OF THE HEIDELBERG TRIAL 1 (HD-CAR-1 TRIAL)

 

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

CARTs gehören heute zum Behandlungsstandard bei bösartigen B-Zell-Erkrankungen, einschließlich der (r/r) ALL bis 26 Jahre. Im Handel ist jedoch kein CART-Produkt für ältere r/r ALL-Patienten erhältlich. Die Autoren  präsentieren hier die vorläufigen Ergebnisse der erwachsenen ALL-Patientenkohorte, die mit CARTs der dritten Generation im Rahmen der Heidelberger CART-Studie 1 (HD-CAR-1) behandelt wurden.

Die Phase-I/II-Studie wurde im September 2018 begonnen, um steigende Dosen von CD19-gerichteten CARTs der dritten Generation (1 × 106 bis 2 × 108 CARTs/m2) zu bewerten. Die CARTs umfassen die kostimulatorischen Domänen CD28 und CD137 (4-1BB) nach Lymphodepletion mit Fludarabin und Cyclophosphamid.

Im Universitätsklinikum Heidelberg wurden folgende Prozesse durchgeführt

  • Leukapherese,
  • CART-Herstellung in der GMP Core Facility gemäß den EU-GMP-Richtlinien,
  • Verabreichung von CARTs,
  • Patientenüberwachung
  • Nachsorge von HD-CAR-1.

Neben NHL-Patienten kommen auch erwachsene Patienten mit r/r ALL in Frage.

Bis Dezember 2021 wurden 35 Patienten für HD-CAR-1 rekrutiert und einer Leukapherese unterzogen. Für alle Patienten wurden erfolgreich autologe CARTs hergestellt, und 32 Patienten haben ihr jeweiliges HD-CAR-1 CART-Produkt erhalten. Drei Patienten erhielten vor der CART-Verabreichung keine Behandlung aufgrund fortschreitender Erkrankung (n = 2) oder Tod aufgrund von septischem Organversagen (n = 1).

  • Von 35 Patienten wurden 13 Patienten mit r/r ALL behandelt [106 CARTs/m2 (n=3), 5×106CARTs/m2(n=3), 20×106 CARTs/m2 (n=4) und 20 ×106 WAGEN/m2 (n=3)].

Durchschnittsalter der behandelten r/r ALL-Patienten: 42 Jahre (21 - 67) bei zwei bis neun vorherigen Behandlungslinien. Elf von 13 Patienten wurden nach mindestens einer vorangegangenen allogenen Stammzelltransplantation (alloSCT) behandelt.

Zum Zeitpunkt der Registrierung für HD-CAR-1 hatten neun Patienten eine aktive Erkrankung und vier waren positiv für eine minimale Resterkrankung (MRD).

  • Nach der Behandlung mit CARTs entwickelte kein Patient irgendeinen Grad eines Immuneffektorzell-assoziierten neurotoxischen Syndroms (ICANS).
  • Kein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) ≥ III° beobachtet.
  • Drei Patienten entwickelten CRS I° und ein Patient CRS II°, der nach protokollgemäßer Behandlung abklang.

CARTs waren im peripheren Blut (PB) aller behandelten Patienten nachweisbar, wobei die maximalen CART-Kopienzahlen zwischen 12.983 und 563.332/µg PB mononukleäre Zell-DNA lagen.

Drei Patienten starben vor Erreichen des Studienendes (EOS) an Tag 90 aufgrund fortschreitender Erkrankung (n=2) oder aufgrund einer gramnegativen Sepsis (n=1).

  • Neun Patienten haben die EOS erreicht. Von diesen neun Patienten erreichten acht (83 %) Patienten eine komplette Remission (CR), wobei vier (44 %) Patienten eine MRD-negative CR erreichten.

Drei Patienten mit einer länger als 28 Tage nach der CART-Behandlung verlängerten Neutropenie III°.

Die Herstellung von HD-CAR-1-Produkten war für alle bisher in HD-CAR-1 aufgenommenen Patienten durchführbar. Bei erwachsenen Patienten mit r/r ALL zeigten HD-CAR-1-CAR-T-Zellen der dritten Generation ein hervorragendes Sicherheitsprofil sowie eine hohe klinische Effizienz.

CAR-T-Therapie gefolgt von Haplo-HSCT: Langfristiges Gesamtüberleben bei R/R B-ALL erheblich verbessert

R/R B-ALL RECEIVING HAPLOIDENTICAL HSCT AFTER CAR-T THERAPY ACHIVES COMPARABLE OUTCOMES TO B-ALL TRANSPLANTED IN CR1 AFTER CHEMOTHERAPY

 

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

Die R/R B-ALL) hat eine schlechte Überlebensprognose. Die Wirksamkeit und die Ergebnisse der konsolidierenden allo-HSCT  bei Erreichen einer MRD-negative CR, sind ebenfalls schlechter als nach einer ersten MRD-negativen CR Transplantation.

In der vorliegenden Studie wurden zwei Gruppen verglichen (medianen Follow-up 31,0 Monate):

  • Patienten mit R/R B-ALL, die nach CAR-T-Therapie eine MRD-negative CR erreichten und die zu einer haplo-HSCT) überbrückt wurden, wurden der CAR-T-Gruppe zugeordnet (n=28).
  • Patienten mit neu diagnostizierter B-ALL nach Chemotherapie und Überbrückung zu Haplo-HSCT bei CR zur Chemotherapiegruppe mit einer weiteren Unterteilung in zwei Kohorten:
    • erste CR bei HSCT (Chemo+CR1)-Gruppe (n=118)
    • zweite oder mehr CR (Chemo+≥CR2)-Gruppe (n=22), die separat mit der CAR-T-Gruppe verglichen wurden.

Die Transplantationsergebnisse wurden zwischen diesen Kohorten bewertet.

  • Das 2-Jahres-OS, LFS, NRM und Schub in der CAR-T-Gruppe und der Chemotherapie-Gruppe unterschieden sich nicht signifikant (OS, 87,9 % vs. 71,5 %; LFS, 72,0 % vs. 66,8 %; NRM: 3,9 % vs. 13,7 %; Rückfall: 24,1 % vs. 19,4 %).
  • Die multivariate Analyse bestätigte, dass ≥ CR2 bei Transplantation nach Chemotherapie ein unabhängiger Risikofaktor ist, der mit schlechtem OS (HR 4,22) und LFS (HR 2,57) assoziiert ist.
  • Patienten in der Chemo+≥CR2-Gruppe hatten ein schlechteres OS (37,8 %) und LFS (41,7 %) als die Patienten in der Chemo+CR1-Gruppe (OS, 76,0 %; LFS, 71,1 %) und in der CAR-T-Gruppe (OS, 87,9 %; LFS, 72,0 %).
  • Kumulativen 2-Jahres-NRM-Inzidenzen Chemo+CR1-Kohorte 14,3 %, Chemo+≥CR2-Kohorte 12,9 %, CAR-T-Kohorte 3,9 %.
  • Zwischen den Gruppen keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz von NRM.
  • Signifikant niedrigere Schubrate in der Chemo+CR1-Gruppe (14,6%) verglichen mit der Chemo+≥CR2-Gruppe (45,5%), hingegen kein Unterschied zu denen in der CAR-T-Gruppe (24,1%).
  • Trend zu einer höheren Rückfallrate in der Chemo+≥CR2-Gruppe im Vergleich zur CAR-T-Gruppe.
  • Keine Unterschiede in der kumulativen Inzidenz von I-IV-aGVHD, II-IV-aGVHD und cGVHD zwischen beiden Gruppen.
  • Ein höheres Spenderalter (≥ 36 Jahre) erwies sich als signifikanter Risikofaktor für das Auftreten von II-IV aGVHD (HR = 2,66). 

De Autoren schliessen, dass Patienten mit R/R B-ALL, die eine Haplo-HSCT nach einer CAR-T-Therapie erhielten, vergleichbare Ergebnisse erzielten wie eine neu diagnostizierte ALL, die nach einer Chemotherapie-basierten CR1 transplantiert wurde. Sie halten eine CAR-T-Therapie gefolgt von Haplo-HSCT bei Patienten mit R/R B-ALL machbar. Sie erhöht das Risiko einer transplantationsbedingten Mortalität und Toxizität nicht, wodurch das langfristige Gesamtüberleben bei R/R B-ALL nach Meinung der Autoren erheblich verbessert wird.

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

Die Prognose des R/R LBCL nach Erstlinien-Chemoimmuntherapie ist schlecht.

In der multizentrischen Phase-3-ZUMA-7-Studie wurden geeignete Patienten ≥ 18 Jahre mit LBCL, die gegenüber einer Erstlinien-Chemoimmuntherapie refraktär oder ≤ 12 Monate rezidiviert waren, 1:1 randomisiert zu:

  • Axi-Cel (N=180)  
  • SOC, gefolgt von einer Hochdosis-Chemotherapie mit HDT-ASCT, falls keine Ansprache auf SOC (N=179).

Patienten, die nicht auf SOC ansprachen, konnten eine zelluläre Immuntherapie außerhalb des Protokolls erhalten.

Der primäre Endpunkt:

  • EFS durch verblindete zentrale Überprüfung.

Wichtige sekundäre Endpunkte (hierarchisch getestet):

  • ORR
  • OS; Zwischenanalyse)

 

  • mediane Alter 59 Jahre (Bereich 21–81; 30 % ≥ 65 Jahre),
  • 74 % mit primär refraktärer Erkrankung
  • 45 % mit hohem altersangepassten International Prognostic Index (2–3) in der Zweitlinientherapie Randomisierung.

Resultate

Während 170 (94 %) Patienten, die randomisiert Axi-Cel erhielten, eine Infusion erhielten, erreichten nur 64 (36 %) der SOC-Patienten nach einer Zweitlinien-Chemoimmuntherapie eine HDT-ASCT.

  • Der primäre Endpunkt von EFS wurde erreicht.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,9 Monaten war das mediane EFS signifikant länger mit axi-cel versus SOC (8,3 vs. 2 Monate);
  • Die 24-Monats-EFS Kaplan-Meier-Schätzungen lagen bei 41 % gegenüber 16 %.
  • ORR: axi-cel 83 % gegenüber SOC 50 %, Odds Ratio: 5,31;
  • CR: axi-cel 65 % gegenüber SOC 32 %).
  • Medianes OS: axi-cel nicht erreicht vs. SOC 35,1 Monate.
  • Im SOC-Arm erhielten 100 (56 %) Patienten eine zelluläre Immuntherapie außerhalb des Protokolls als Folgetherapie.

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse ≥ 3. Grades:

  • Axi-cel bei 155 (91 %) Patienten (1 Todesfall)
  • SOC 140 (83 %) Patienten (2 Todesfälle)

Bei axi-cel hatten 11 (6 %) Patienten ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) Grad ≥ 3 und 36 (21 %) Patienten neurologische Ereignisse (NEs) Grad ≥ 3 auf. Keine CRS oder NE Grad 5 beobachtet.

ZUMA-7 zeigte laut den Studienautoren eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des EFS und der Ansprechraten gegenüber dem SOC. Axi-cel war gegenüber SOC in folgenden Punkten überlegen:

  • >4-fach höheres medianes EFS,
  • 2,5-fach höheres 2-Jahres-EFS, doppelt so hohe CR-Rate
  • fast 3-fache Anzahl von Patienten, die eine endgültige Therapie erhielten.

Die Autoren beurteilen die Sicherheit von axi-cel als handhabbar und sie stimmte mit der axi-cel-Drittlinientherapie überein. Nach Meinung der Autoren sollte Axi-cel die Chemoimmuntherapie/HDT-ASCT als SOC für Zweitlinien-R/R-LBCL ersetzen.

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

Tisa-cel und Axi-cel werden immer mehr als Standardtherapie für Lymphompatienten eingesetzt. Doch die wichtigsten Determinanten des Ansprechens sind nicht gut charakterisiert. Die Rolle der CAR-T-Expansion im peripheren Blut (PB) wurde nie prospektiv untersucht. In der vorliegenden Studie mit Tisa-cel (n=23; 46 %) und Axi-cel (n= 27; 54 %) wurde prospektiv bei 50 Patienten mit großem B-Zell-Lymphom:

  • 26 DLBCL-NOS,
  • 9 HGBCL,
  • 7 tFL,
  • 8 PMBCL),

die In-vivo-Expansionskinetik von Axi-cel und Tisa-cel und korrelierend die Antwort, das Überleben und die Toxizität von Lymphomen untersucht sowie die prognostische Rolle der Überwachung von CAR-T-Zellen mittels Durchflusszytometrie. Die Daten wurden auf dem MACSQuant®-Analysator (Miltenyi) erfasst und unter Verwendung der MACSQuantify-Software analysiert.

Ergebnisse

  • medianen Nachbeobachtungszeit: 325 Tage (33 - 667)
  • mediane PFS: 302 Tage,
  • mediane OS: nicht erreicht.
  • Zwischen Tisa-cel und Axi-cel wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede beim PFS oder OS festgestellt (PFS: Median 192 vs. 302 Tage; und OS: Median 582 Tage vs. nicht erreicht). Die in-vivo-Expansionskinetik von Tisa-cel und Axi-cel war ähnlich.
  • Die mediane Zeit bis zur maximalen Expansion (Tmax) betrug sowohl für Tisa-cel als auch für Axi-cel 10 Tage, ohne signifikante Unterschiede bei den CAR+-Zellen/µl am Tag 10 oder in der Konzentration von CAR+-Zellen bei Tmax oder im Ausmaß der Expansion bis zu 30 Tagen
  • Als die mediane AUC0-30 (118,2) als Surrogat für die CAR-T-Zellexpansion verwendet und als Grenzwert zwecks Unterscheidung von „Expander“ (n = 25, 50 %) und „Schwach-Expander“ (n = 25, 50 %) festgelegt wurde, hatten Expander ein signifikant längeres PFS im Vergleich zu schlecht expandierenden Patienten (vgl. Abstract Abb. A).
  • Bemerkenswert: 14 (56 %) Patienten mit AUC0-30 < 118,2 erlitten bis Tag 90 einen Rückfall, im Vergleich zu 6 (24 %) Patienten mit AUC0-30 ≥ 118,2.
  • Expander zeigten signifikant höhere Ansprechraten als schlechte Expander (OR 4,030; KI 95 % 1,201–13,53; p < 0,056), während keine signifikante Korrelation zwischen CRS Grad ≥ 2 und Expansion beobachtet wurde (OR 2,471; 95 % KI 0,6339– 9.629; Pns).
  • Zusätzlich hatten Patienten in CR und PR (Responder, RE; n = 30; 60 %) laut PET/CT bis Tag 90 signifikant höhere C10, Tmax und AUC0-30 im Vergleich zu Non-Respondern (vgl. Abstract Abb. B).

Nach der Autoren bestem Wissen ist dies die erste Studie, die den klinischen Nutzen der Überwachung von CAR-T-Zellen bei Lymphompatienten, die eine Standardtherapie mit Tisa-cel und Axi-cel erhalten, demonstriert.

CART können im «eigenen Haus» entwickelt, hergestellt und geliefert werden

DEVELOPMENT, SAFETY AND EFFICACY OF LOCALLY PRODUCED NOVEL BCMA CART CELLS FOR RELAPSED/REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA

 

Zusammenfassung Abstract (Kopie)

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

Das hervorragende Ansprechen der CAR-T-Zelltherapie gegen BCMA beim multiplen Myelom (MM) macht diese Behandlungsstrategie sehr vielversprechend. Es besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung interner CART-Behandlungen.

  • Um die Behandlung von MM in Israel voranzutreiben, haben die Autoren der Studie ein neuartiges CAR-Molekül für das BCMA-Targeting entwickelt.
  • Die für dieses CAR codierende Sequenz wurde in eine MSGV1-retrovirale Kassette zur Generierung eines BCMA.CAR der zweiten Generation eingefügt,
  • mit Weiterentwicklung und Generierung von GMP-zugelassenen Masterzellen und Virusbanken, die für BCMA.CART-Zellen in klinischer Qualität erforderlich sind.
  • CART-Zellen wurden auf ihre Aktivität gegen MM-Zellen in vitro und in einem Maus-Xenotransplantat-Tumormodell untersucht.

Basierend auf den günstigen Ergebnissen des präklinischen neuartigen CART-BCMA-Konstrukts hat das Hadassah Medical Center (HMC) kürzlich vom israelischen Gesundheitsministerium (MOH) die Genehmigung erhalten, eine BCMA-gerichtete CART-basierte klinische Studie bei R/R MM Patienten durchzuführen (NCT04720313).

Anfang 2021 Start einer klinische Phase-I-a/b-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von BCMA.CART. Der erste Teil der Phase I der Studie bestand aus drei ansteigenden Zelldosen. Zwanzig schwer vorbehandelte R/R MM (inkl. Amyloidose) Patienten wurden mit BCMA.CAR + -Zellen behandelt, die vor Ort bei HMC hergestellt wurden.

Das mittlere Alter betrug 59,0 ± 12,4 und die mittlere Anzahl der Linien 6 ± 3. Anzahl infundierte BCMA.CAR+-Zellen:

  • 150 Mio. n=6
  • 450 Mio. n=8
  • 800 Mio. n=6

Verträglichkeit

  • Nur ein Patient hatte ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) Grad 3 bei einer Zelldosis von 800 Millionen,
  • kein Grad-4-CRS,
  • kein ICANS,
  • Ein Patient starb innerhalb von 30 Tagen nach der Sekundärinfusion bis zum Fortschreiten der Krankheit.
  • Bei den drei verschiedenen Dosierungen wurden keine anderen unerwarteten schweren Nebenwirkungen (SAEs) beobachtet, was bestätigt, dass die bei HMC entwickelte BCMA.CAR-T-basierte Zelltherapie gut verträglich ist.

Ansprechen

  • Gesamtansprechrate bei 10/14 (71,4 %) Patienten.
  • Von den sechs Patienten, die mit 150 × 106 CART-Zellen behandelt wurden, sprachen drei an, ein Patient hatte eine partielle Remission (PR), ein Patient hatte eine sehr gute partielle Remission (VGPR) und ein Patient hatte eine vollständige Remission (CR).
  • Von acht Patienten, die 450x106-CART-Zellen erhielten, reagierten sieben. Einer hatte eine fortschreitende Erkrankung (PD), ein Patient hatte eine PR, 5 Patienten hatten eine VGPR und ein Patient hatte eine CR.
  • Sechs Patienten wurden mit 800 x 106CAR + -Zellen behandelt, aber die Ansprechraten sind noch zu früh, um sie beurteilen zu können.

Die beim HMC entwickelte Anti-BCMA-CART-Zelltherapie erweist sich gemäss den Studiendaten und der Beurteilung der Autoren in den drei Kohorten als sicher, mit beherrschbaren Toxizitäten und Hinweisen auf anfänglich günstige Reaktionen, die ihre Wirksamkeit bei stark vorbehandelten R/R-MM-Patienten belegen. Diese Daten sind für die Autoren sehr ermutigend und demonstrieren die Fähigkeit einer lokalen medizinischen Einrichtung mit nur einem Zentrum, CART im eigenen Haus zu entwickeln, herzustellen und zu liefern.

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