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Auf dem tatsächlichen Körpergewicht basierende CSA-Dosierung ohne klinische Auswirkung auf AKI und aGVHD

Pharm3-01 WEIGHT-BASED DOSING OF CICLOSPORIN A IN OBESE PATIENTS UNDERGOING HAEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION: SERUM LEVELS AND CLINICAL OUTCOMES

 

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

Cyclosporin A (CSA) wird üblicherweise als gewichtsbasierte Aufsättigungs- und Erhaltungsdosis begonnen, gefolgt von einer Dosisanpassung entsprechend der Überwachung der therapeutischen Arzneimittel. Soll das tatsächliche Körpergewicht, das ideale Körpergewicht oder das angepasste Körpergewicht zur Berechnung der anfänglichen CSA-Dosen bei adipösen Patienten verwendet werden?

Ein retrospektiver Vergleich der CSA-Serumspiegel vor der Transplantation, die Inzidenz akuter Nierenschäden (AKI) und die Inzidenz einer akuten Graft-versus-Host-Disease (aGVHD) zwischen adipösen und nicht adipösen Patienten soll Aufschluss über die Angemessenheit der tatsächlichen gewichtsbasierten CSA-Dosierung geben.

Einschlusskriterium

  • Erwachsene Patienten mit einer angepassten allogenen HSCT nach Fludarabin-Melphalan (FluMel) oder Cyclophosphamid-Ganzkörperbestrahlung (CyTBI). Standard-GVHD-Prophylaxe waren CSA und Methotrexat an den Tagen 1, 3, 6 und 11.

Ausschlusskriterien

  • alternative Konditionierung oder immunsuppressive Behandlungen
  • CSA Dosierung unter Verwendung eines idealen oder angepassten Körpergewichts
  • Einnahme eines starken CYP3A4-Inhibitors oder -Induktors

Die Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt:

  • Adipös (tatsächliches Körpergewicht > 120 % des idealen Körpergewichts) n=118
  • nicht adipös n=145.

Die Serum-CSA-Spiegel wurden vom Beginn bis zur Erholung der Neutrophilen gesammelt. Die Inzidenz von AKI vor der Transplantation wurde gemäß den KDIGO-Leitlinien für die klinische Praxis bestimmt. Die Krankenakten wurden überprüft, um die aGVHD-Diagnose zu bestätigen.

Ergebnisse

  • Die mittleren anfänglichen CSA-Werte und die mittleren CSA-Werte vor der Transplantation waren bei adipösen Patienten signifikant höher (vgl. Abstrakt Tabelle 1).
  • Die anfänglichen CSA-Spiegel waren bei 15 % der adipösen Patienten im Vergleich zu 6 % der nicht adipösen Patienten supratherapeutisch.
  • AKI trat häufiger bei adipösen Patienten auf, es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied in der Inzidenz von AKI zwischen den beiden Gruppen.
  • Fettleibige Patienten hatten trotz höherer CSA-Werte eine höhere Inzidenz von aGVHD, was darauf hindeutet, dass Fettleibigkeit ein unabhängiger Risikofaktor für aGVHD sein könnte.

Die Autoren konnten zeigen, dass eine auf dem tatsächlichen Körpergewicht basierende CSA-Dosierung bei übergewichtigen Patienten mit signifikant höheren anfänglichen CSA-Spiegeln verbunden ist. Dies schien sich jedoch gemäss den Beobachtungen der Autoren nicht auf klinische Ergebnisse wie AKI und aGVHD auszuwirken.

Zusammenfassung Abstract

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

Auf Busulfan basierende Konditionierungsschemata werden häufig verwendet. Doch die individuelle Dosisauswahl wird durch die hohe interindividuelle Variabilität der Arzneimittelexposition erschwert. Daher wollten die Autoren mit der vorliegenden Studie ein populationspharmakokinetisches Modell von Busulfan und seinem Metaboliten Sulfolan entwickeln, indem sie bekannte und neue patientenindividuelle Kovariaten untersuchten, zwecks Erklärung der interindividuellen Variabilität von Busulfan bei Patienten mit Myelofibrose.

Im Rahmen der prospektiven, monozentrischen Beobachtungsstudie bei 37 Patienten mit Myelofibrose konnten 523 Plasmakonzentrationen von Busulfan und seinem Metaboliten Sulfolan gewonnen werden.

Die Patienten hatten sich einer konditionierenden Chemotherapie mit Bu/Flu/ATG vor der HSCT unterzogen.

  • 30 Patienten erhielten 10 Dosen i.v. Busulfan (0,8 mg/kg) alle 6 h,
  • 7 Patienten alle 24 h drei Busulfan-Infusionen mit einer Anfangsdosis von 3,2 mg/kg, gefolgt von einer Dosisanpassung, falls erforderlich, für eine kumulative Fläche unter der Kurve (AUC) von 50 mg∙h/L.

Bei der Mehrheit der Patienten (78,4 %) wurden an mindestens zwei aufeinanderfolgenden Tagen Blutproben entnommen.

Die Pharmakokinetik von Busulfan und seinem Metaboliten Sulfolan wurde am besten durch ein Ein-Kompartiment-Modell mit Elimination erster Ordnung beschrieben.

  • Der Median (Bereich) der kumulativen Busulfan-AUC (AUCcum), des Gesamtkörpergewichts (TBW) und des FibroScan betrug 35,56 mg∙h/l (25,31–60,99 mg∙h/l), 75 kg (56,6–113,7 kg) und 5,6 kPa (3,8 - 15,0 kPa).
  • Das Basismodell zeigte eine Populationsclearance (CL) und ein Verteilungsvolumen (V) von 0,216 l/h/kg und 0,836 l/kg für Busulfan und 0,08 l/h/kg und 0,724 l/kg für seinen Metaboliten.

Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass das TBW und ein GSTA1-SNP einen signifikanten Einfluss auf das Verteilungsvolumen bzw. die Metaboliten-Clearance haben.

Mit diesem zum ersten Male entwickelten populationspharmakokinetischen Modell wurde die Pharmakokinetik von Busulfan bei Patienten mit Myelofibrose beschrieben. Die Einbeziehung seines Metaboliten Sulfolan in das Modell ermöglichte laut den Studienautoren nicht nur die Charakterisierung der kovariaten Beziehung zwischen GSTA1 und der Clearance des Metaboliten, sondern vermochte auch das Verständnis des Stoffwechselwegs von Busulfan zu verbessern.

(Authors, Presenter, and tables/pictures listed in the abstract)

Die CMV-Reaktivierung ist eine der Hauptursachen für Morbidität und nicht rückfallbedingte Mortalität (NRM) bei alloSCT-Empfängern. Dies ist bei rund 80 % der CMV-seropositiven Empfänger ohne Prophylaxe der Fall. Bereits früher haben die Autoren die Inzidenz von Toxizität und CMV-Virämie/Erkrankung bei pädiatrischen alloSCT-Empfängern nach einer Ganciclovir-Prophylaxe bis Tag +100 und die Auswirkungen auf das 1-Jahres-Überleben (p = 0,002) beschrieben (Klejmont/Cairo, et al. ASTCT, 2021).

Die Auswirkungen anderer Risikofaktoren auf das 1-Jahres-Überleben und die 1-Jahres-Mortalität ohne Rückfall (NRM) sind nicht bekannt.

Primäres Ziel

  • Vergleich der Wahrscheinlichkeit des 1-Jahres-Überlebens und des 1-Jahres-NRM zwischen Patienten mit Neutropenie Grad III/IV als Folge von Ganciclovir, eine Neutropenie, die bei pädiatrischen alloSCT-Empfängern nicht auf GCSF ansprach, und solchen, keine Neutropenie hatten.

Sekundäres Ziel

  • Bestimmung der Auswirkungen anderer Risikofaktoren auf das 1-Jahres-Überleben und das 1-Jahres-NRM.

Details zur Methodik sind im Abstrakt beschrieben

84 alloSCT-Empfänger mit einem M/F-Verhältnis von 41/43 und einem Durchschnittsalter von 10,8 Jahren (0,4–24,4 Jahre) wurden analysiert:

  • Achtzehn von 84 Patienten (21 %) hatten eine Grad-III/IV-Neutropenie, die wahrscheinlich oder direkt auf Ganciclovir zurückzuführen war, eine Neutropenie, die nicht auf GCSF ansprach und vor Tag +100 eine alternative CMV-Prophylaxe benötigten.
  • Das Ein-Jahres-Überleben für Empfänger, die die Ganciclovir-Prophylaxe bis Tag +100 fortsetzten, war signifikant erhöht im Vergleich zu denen, die dies nicht taten.
  • Ähnlich war die 1-Jahres-NRM bei denjenigen erhöht, die die Ganciclovir-Prophylaxe abbrachen.

Die Neutropenie ist gemäss den Vermutungen der Autoren wahrscheinlich oder direkt auf Ganciclovir zurückzuführen. Diese Patienten benötigten eine alternative CMV-Prophylaxe vor dem Tag +100, und jene, die eine CMV-Virämie entwickelt haben. Es wurden keine anderen Risikofaktoren gefunden, die mit dem 1-Jahres-Überleben oder 1-Jahres-NRM assoziiert waren.

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