64th ASH Annual Meeting and Exposition
December 10-13, 2022

CML

Abstract titles and text were obtained from the ASH website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • Chronic Myeloid Leukemia - Clinical and Epidemiological - Longer Term Response, TFR, Pregnancy, and Disparities
  • Chronic Myeloid Leukemia - Clinical and Epidemiological - Molecular Predictors and Advanced Phase Disease
  • Chronic Myeloid Leukemia - Clinical and Epidemiological - Novel Agents

Chronic Myeloid Leukemia - Clinical and Epidemiological - Longer Term Response, TFR, Pregnancy, and Disparities

Dasatinib 50 mg täglich bei neu diagnostizierter CML-CP sollte Standardbehandlung sein

Niedrig dosiertes Dasatinib (50 mg täglich) hat sich im Vergleich zur Standarddosis bei der CML-CP als wirksam und besser verträglich erwiesen. Hier berichten die Autoren über aktualisierte Daten mit längerem Follow-up von Patienten mit neu diagnostizierter CML-CP, die mit Dasatinib 50 mg täglich behandelt wurden.

Studienanlage

  • Das Gesamtüberleben (OS) wurde vom Beginn der Therapie bis zum Tod aus beliebiger Ursache oder bis zur letzten Nachuntersuchung berechnet;
  • das ereignisfreie Überleben (EFS) bis zum Auftreten eines der in der IRIS-Studie definierten Ereignisse während der Studie;
  • das versagensfreie Überleben (FFS) wurde vom Beginn der Therapie bis zum Abbruch der Behandlung aus beliebigem Grund mit Ausnahme einer behandlungsfreien Remission berechnet;
  • das transformationsfreie Überleben (TFS) bis zur Transformation in eine akzelerierte oder Blastenphase während der Studie.
  • Patienten, die mit niedrig dosiertem Dasatinib behandelt wurden und nach den Kriterien der ELN 2013 suboptimal ansprachen, hatten die Möglichkeit, die Dosis auf 100 mg/Tag zu erhöhen oder bei signifikanter Toxizität auf 20 mg/Tag zu reduzieren.

Baseline

Es wurden dreiundachtzig Patienten mit einem Durchschnittsalter von 47 Jahren (Spanne 20-84) eingeschlossen; 48 % waren Männer (vgl. Tabelle 1 im Oreiginalabstract).

Nach dem Sokal-Risikoscore wiesen die meisten Patienten ein niedriges (65 %) oder mittleres Risiko (29 %) auf.

Behandlungsergebnisse

  • Bei einundachtzig Patienten konnte ein Ansprechen festgestellt werden.
  • Nach 3 Monaten erreichten 78 (96 %) Patienten eine BCR::ABL1/ABL1 ≤10 % und 62 (77 %) Patienten eine BCR::ABL1/ABL1 ≤1 %.
  • Die 12-Monats-Hauptansprechrate (Major Molecular Response, MMR) lag bei 81 %.
  • Die kumulative Inzidenz von molekularem Ansprechen (MR)4, MR4,5 und vollständigem molekularem Ansprechen (CMR) innerhalb eines Jahres betrug 63%, 53% bzw. 46%.
  • Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren betrugen die 5-Jahres-Raten für FFS, EFS, TFS und OS 88%, 97%, 100% bzw. 98%.

Verträglichkeit

  • Die Behandlung war insgesamt gut verträglich;
  • die Raten von Pleuraergüssen jeglichen Grades und von Grad 3-4 betrugen 5% bzw. 3%.
  • Aufgrund von Sicherheitsbedenken wurde die Behandlung bei 5 (6 %) Patienten innerhalb von 12 Monaten nach Therapiebeginn und für einen Median von 10 Tagen (Bereich 7-22 Tage) unterbrochen.
  • Nach 12 Monaten wurde bei 2 Patienten eine Dosisreduzierung auf 20 mg bzw. 40 mg vorgenommen.
  • Die mittlere Tagesdosis betrug 49 mg.

Bei längerer Nachbeobachtung ist Dasatinib in einer Dosierung von 50 mg täglich bei neu diagnostizierter CML-CP laut den Studienautoren weiterhin wirksam und sicher und sollte daher als Standardbehandlung angesehen werden.

 

Robuste Langzeitwirksamkeit und überschaubares Sicherheitsprofil von Ponatinib in einer hochresistenten CP-CML-Population

Der TKI Ponatinib hemmt sowohl native BCR::ABL1 als auch alle einzelnen Resistenzmutationen, einschließlich der T315I-Mutation, wirksam. Die Phase-2-Studie OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment in CP-CML, NCT02467270; laufend) bewertet die Wirksamkeit und Sicherheit von Ponatinib unter Verwendung einer neuartigen, auf das Ansprechen abgestimmten Dosisanpassungsstrategie bei Patienten mit CP-CML, deren Erkrankung gegen ≥2 TKIs resistent ist oder die T315I aufweisen. Damit soll die Wirksamkeit und die Verbesserung der Sicherheit von Ponatinib bei Patienten mit hochresistenter CP-CML optimiert werden. Die Primäranalyse der Studie zeigte ein verbessertes Nutzen-Risiko-Verhältnis für Ponatinib durch die Anwendung einer response-basierten Dosierungsstrategie, beginnend mit 45 mg/d, gefolgt von einer Dosisreduktion auf 15 mg/d bei Erreichen von ≤1% BCR::ABL1IS. Die Autoren stellen hier ein 3-Jahres-Update der Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse aus der OPTIC-Studie vor.

Baseline

  • Insgesamt wurden 283 Patienten randomisiert (45 mg/30 mg/15 mg: n=94/95/94).
  • Das mediane Alter betrug 48 Jahre (18-81 Jahre).
  • Insgesamt hatten 98% der Patienten ≥2 vorherige TKIs erhalten (55% ≥3);
  • 99% hatten ≥1 vorherige Therapie wegen Resistenz abgebrochen; und
  • 40% hatten ≥1 Basismutationen (23% T315I).
  • Kohortenübergreifend hatten 61% der Patienten ein vollständiges hämatologisches Ansprechen oder schlechter als bestes Ansprechen auf den letzten vorherigen TKI.

Behandlungsergebnisse

  • Ab Mai 2022 erreichten 60 %, 40 % bzw. 40 % der Patienten in den 45-mg-, 30-mg- und 15-mg-Kohorten nach 36 Monaten eine BCR::ABL1IS von ≤1 % (vgl. Tabelle im Originalabstract).
  • Von den Patienten mit T315I-Mutationen erreichten 64 % (16/25), 25 % (5/20) und 16 % (3/19) nach 36 Monaten ≤1 % BCR::ABL1IS gegenüber 59 % (39/66), 44 % (32/73) und 46 % (33/71) der Patienten ohne T315I in der 45-mg-, 30-mg- bzw. 15-mg-Kohorte.
  • Bei den Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt ≤1% BCR::ABL1IS erreichten, betrug der Anteil der Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt nicht mehr ansprachen, in den 45-mg- und 30-mg-Kohorten 27% (15/56) bzw. 24% (9/38);
  • T315I war bei 60% (9/15) bzw. 33% (3/9) der Patienten vorhanden, die nicht mehr ansprachen.
  • In den 45-mg- und 30-mg-Kohorten wurde bei 27 % (12/45) bzw. 11 % (3/27) der Patienten, deren Dosis nach Erreichen von ≤1 % BCR::ABL1IS gemäß Protokoll auf 15 mg reduziert wurde, die Dosis nach dem Verlust des ≤1 %igen BCR::ABL1IS-Ansprechens erneut erhöht;
  • 75 % (9/12) bzw. 67 % (2/3) dieser Patienten erreichten wieder ≤1 % BCR::ABL1IS.
  • Die mediane Zeit bis zum erneuten Ansprechen nach einer Dosiseskalation bei Patienten, die ein ≤1%iges BCR::ABL1IS-Ansprechen erreichten, betrug 126 Tage (95% CI, 39-167) in der 45-mg-Kohorte;
  • die mediane Zeit bis zum erneuten Ansprechen in der 30-mg-Kohorte war nicht anwendbar, da es nur 2 Responder gab.
  • Von den Patienten mit T315I wurden 89 % (8/9) in der 45-mg-Kohorte und 67 % (2/3) in der 30-mg-Kohorte nach dem Verlust eines ≤1%igen BCR::ABL1IS-Ansprechens erneut behandelt;
  • 75 % (6/8) bzw. 50 % (1/2) dieser Patienten erreichten wieder ein ≤1%iges BCR::ABL1IS-Ansprechen.

Verträglichkeit

  • Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse von Grad ≥3 waren Thrombozytopenie (27%), Neutropenie (18%), Bluthochdruck (9%) und Anämie (8%).
  • AOEs des Grades ≥3 wurden in der 45-mg-Kohorte (6 %), der 30-mg-Kohorte (6 %) und der 15-mg-Kohorte (4 %) gemeldet und entsprachen in etwa den in der Primäranalyse von OPTIC berichteten Raten (45 mg, 5 %; 30 mg, 5 %; 15 mg, 3 %).

Die Ergebnisse der 3-Jahres-Nachbeobachtung der Phase-2-OPTIC-Studie belegen laut den Studienautoren die robuste Langzeitwirksamkeit und das überschaubare Sicherheitsprofil von Ponatinib in einer hochresistenten CP-CML-Population. Kongruent mit den Ergebnissen der primären Analyse erwies sich eine Ponatinib-Startdosis von 45 mg/d mit einer Reduzierung auf 15 mg/d bei Erreichen von ≤1% BCR::ABL1IS als optimal in Bezug auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis.

 

Normale Geburt möglich

Die hohe Überlebensrate von Schwangeren CML-Patientinnen in der chronischen Phase (CP) spricht laut den Studienautoren für eine Fortsetzung der Schwangerschaft. Allerdings fehlen Informationen über die optimale Therapie, was die Abwägung der Risiken/Nutzen für Mutter und Kind erschwert.

Den Autoren liegen Daten von insgesamt 400 Schwangerschaften bei 298 CML-Frauen vor (einschließlich konsekutiver Schwangerschaften) (Stand: Juni 2022). Bei 86/298 (29 %) Patientinnen wurde während der Schwangerschaft eine CML diagnostiziert, alle bei CP.

 

Der Median (Me) des Alters lag bei 27 Jahren (Spanne 18-41).

  • Die CML wurde im 1., 2. und 3. Trimester (Trim) bei 49 (57 %), 21 (24 %) bzw. 16 (19 %) Patientinnen diagnostiziert, wobei die CML im Mittel bei 11 Schwangerschaftswochen einsetzte (Spanne 5-38).
  • Der Sokal-Score war bei 61 (71 %), 15 (17 %) bzw. 5 (6 %) niedrig, mittel und hoch; bei 5 (6 %) lag er nicht vor.
  • Fünfundsechzig (76%) Schwangerschaften endeten mit einer Geburt, 18(21%) mit einem elektiven und 3(3%) mit einem spontanen Abort.

Behandlungen

  • Während der Schwangerschaft wurden 23 (35%) Patientinnen nicht mit leukämiehemmenden Medikamenten behandelt, während 42 (65%) eine Therapie erhielten (vgl. Abbildung 1,2 im Originalabstract).
  • Insgesamt erhielten 28 (43%) Patientinnen Interferon (IFN) mit einem mittleren Beginn von 12 Wochen (Bereich 5-35):
    • 11/28 Patientinnen erhielten pegyliertes IFN (PEG IFN),
    • 16/28 Patientinnen erhielten reguläres IFN (tägliche Dosis) und
    • 1 Patientin erhielt reguläres IFN im ersten Trim und PEG IFN ab dem zweiten Trim.
  • Zwanzig (31 %) der Patientinnen erhielten Imatinib (IM) in der Spätschwangerschaft: Medianer Start war 18 Wochen (Bereich 16-34).
  • Sechs Patientinnen wurden von IFN auf IM umgestellt: 5 im 2. Trimester und 1 im 3. Trimester.
  • Sieben (11%) Patientinnen erhielten Hydroxycarbamid (HC) als Monotherapie oder in Kombination mit IFN oder IM.
  • Zusätzlich erhielten 5 (8%) Patienten eine Leukapherese.

Geburten

  • Sechsundsechzig Kinder wurden geboren (ein Satz Zwillinge).
  • Bei 64 (97 %) wurden keine kongenitalen Anomalien festgestellt.
  • Ein Baby hatte ein Angiom der Bauchhaut (ausgesetzt mit IFN im 2-3 Trimester und HU im 3.)
  • Ein Baby, das mit 35 Wochen geboren wurde, hatte ein offenes Foramen ovale (IM seit 33 Wochen).
  • Sieben Neugeborene hatten ein niedriges Geburtsgewicht (<2500 g), 2 waren nicht medikamentös exponiert und 2 wurden mit IM, PEG-IFN (n=1), IFN und IM (n=1), HC (n=1) behandelt.

Postpartale Therapie und Behandlungsergebnisse

  • Alle 86 Frauen erhielten nach Ende der Schwangerschaft TKIs: IM 70(81%)/ TKI der 2. Generation 16(19%).
  • Bei einer Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten (1 Monat bis 17 Jahre) wurden 23/70 (33 %) der IM-Patienten auf andere TKI umgestellt.
  • Die beste Gesamtansprechrate war mindestens ein starkes molekulares Ansprechen bei 65 (86 %) der 75 auswertbaren Patienten mit einer Behandlungsdauer von mehr als 6 Monaten.
  • Während der Schwangerschaft wurde kein Fortschreiten der CML beobachtet. Leider starben jedoch drei Patientinnen 19, 24 und 119 Monate nach Beendigung der Schwangerschaft, wobei die Gründe dafür nicht mit der Behandlung während der Schwangerschaft in Verbindung gebracht wurden:
    • Nichteinhaltung der Therapievorgaben,
    • Progression/Resistenz (ein Fall mit T315/F359-Mutation in der Zeit vor der Verfügbarkeit von Ponatinib) und
    • Tod nach Knochenmarktransplantation.

Bei Frauen, bei denen während der Schwangerschaft eine CP-CML diagnostiziert wurde, ist eine normale Geburt möglich. Die Autoren haben weder eine erhöhte Rate von Geburtsanomalien noch lebensbedrohliche Ereignisse beobachtet, auch nicht bei Fällen, die in der Spätschwangerschaft mit IM behandelt wurden. Die Risiken sowohl für die Sicherheit von Mutter und Kind als auch für die Wirksamkeit der Behandlung sollen vorgängig der Therapie abgewogen werden. IFN isr ab dem ersten Trimenon einsetzbar und bei guter Krankheitskontrolle und guter Verträglichkeit verlängerbar. IM ist wahrscheinlich laut den Studienautoren im 2. und 3. Trimenon sicher aufgrund der begrenzten Plazentagängigkeit. HC bietet keine Vorteile gegenüber IM und geht ungehindert in die Plazenta über: Sein Einsatz ist für die Autoren akzeptabel, wenn eine dringende Zytoreduktion erforderlich ist und keine Leukapherese verfügbar ist.

 

Eine Ropeg-IFN-Erhaltung nach Absetzen einer TKI-Monotherapie erhöht nicht den Anteil der Patienten, die dauerhaft mindestens eine MMR aufrechterhalten

Die Mechanismen, die einer dauerhaften therapiefreien Remission (TFR) bei einer Minderheit der Patienten zugrunde liegen, sind noch nicht genau bekannt. Vermutet wird ein Zusammenhang mit der Wiederherstellung der Anti-CML-Immunität. Dies führte zur Hypothese, dass Interferon alpha (IFN) - ein potenter Induktor der Th1-Immunität und frühere Standardtherapie bei CML - die TFR-Wahrscheinlichkeit verbessern könnte. Randomisierte Studien zur Verbesserung der TFR-Raten bei CML gibt es derzeit nicht. ENDURE, CML-IX (NCT03117816) ist eine multizentrische, internationale Phase-III-Studie, die die Rolle einer neuen Form von pegyliertem Prolin-Interferon-alpha 2b (ropeg-interferon-alpha, ropeg-IFN) bei der Induktion von TFR untersucht.

Studienanlage

  • CML-Patienten in stabiler tiefer molekularer Remission (MR4 oder besser seit mindestens 12 Monaten vor dem Screening) und mit einer mindestens dreijährigen TKI-Exposition in der Vorgeschichte kamen für die Teilnahme an dieser Studie in Frage.
  • Patienten in stabiler molekularer Remission konnten auch eingeschlossen werden, wenn ein früherer Absetzversuch mit einem TKI fehlgeschlagen war (2. Absetzer).
  • Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder ropeg-IFN 100μg s.c. alle 2 Wochen für 15 Monate (ropeg-IFN-Arm) oder keine weitere Behandlung nach Absetzen des TKI (kein Behandlungsarm).
  • Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das molekulare rückfallfreie Überleben (MRFS), wobei ein molekularer Rückfall als Verlust der großen molekularen Remission (MMR) definiert ist, d. h. jeder Anstieg des BCR::ABL1-Transkriptspiegels auf >0,1 % nach der internationalen Skala (IS).

Baseline

  • Es wurden 203 auswertbare Patienten (68 weiblich, 135 männlich) mit einem medianen Alter von 55 Jahren an 24 Zentren in Deutschland und 3 Zentren in Frankreich randomisiert.
  • Für 77 Patienten im ropeg-IFN-Arm (81 %) und 86 Patienten im Nichtbehandlungs-Arm (80 %) war es der erste Versuch, den TKI abzusetzen.
  • Zum Zeitpunkt des Datenschnittes im Juni 2022 betrug die mediane Beobachtungszeit für alle Patienten 36 Monate.

Behandlungsergebnisse

  • Die Hazard Ratio (HR) eines molekularen Rückfalls für die ropeg-IFN-Kohorte im Vergleich zu der Kohorte ohne Behandlung betrug 1,03 (95% CI, 0,68 bis 0,1,55; log-rank P=0,89).
  • Die Kaplan-Meier-Wahrscheinlichkeiten für das molekulare rückfallfreie Überleben (MRFS) 6, 12 und 24 Monate nach Absetzen des TKI betrugen 73% (95%-KI: 62-81%), 64% (95-KI: 53-73%) und 56% (95%-KI: 45-66%) für die ropeg-IFN-Kohorte gegenüber 67% (95-KI: 57-75%), 60% (95-KI: 50-69%) und 59% (95%-KI: 49-68%) für die Nichtbehandlung (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Das MRFS nach 6 und 12 Monaten nach Absetzen des TKI (sekundäre Endpunkte) betrug 70% (95%-CI: 60-79%) und 64% (95%-CI: 53-73%) bei 91 Patienten in der ropeg-IFN-Gruppe gegenüber 65% (95-CI: 56-74%) und 59% (95-CI: 49-68%) bei 107 und 104 Patienten in der Gruppe ohne Behandlung.
  • Von 90 Patienten, die aufgrund des MMR-Verlustes für einen erneuten TKI-Behandlungsbeginn in Frage kamen, waren 82 Patienten tatsächlich für einen TKI-Neustart geeignet.
  • Von diesen erreichten 77 Patienten innerhalb von 12 Monaten zumindest wieder eine MMR (die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung der MMR betrug drei Monate).
  • Von den 5 Patienten, die die MMR nicht wieder erreichten, zog ein Patient seine Einwilligung zurück, und die anderen wurden nur 1, 3, 4 und 11 Monate nach dem TKI-Neustart behandelt.

Verträglichkeit

  • Ropeg-IFN wurde gut vertragen. Hämatologische und nicht-hämatologische Toxizität vom WHO-Grad 3/4 trat bei 23 Patienten in der Ropeg-IFN-Gruppe (31 unerwünschte Ereignisse) und bei 20 Patienten in der Gruppe ohne Behandlung (26 unerwünschte Ereignisse) auf.
  • Während der Studie wurden drei Todesfälle gemeldet, die nicht mit der CML in Zusammenhang standen (Herzstillstand, Treppensturz, unbekannt).
  • Eine detaillierte Sicherheitsanalyse wird am ASH vorgestellt.

Eine Ropeg-IFN-Erhaltung nach Absetzen einer TKI-Monotherapie erhöht laut den Studienautoren nicht den Anteil der Patienten, die dauerhaft mindestens eine MMR aufrechterhalten.

 

Fortschreiten der CML bei Patienten, die für eine TD in Frage kommen: Sehr selten

Die Möglichkeit des Behandlungsunterbruchs (TD) bei CML mit einem anhaltend tiefen molekularen Ansprechen (DMR) ist in der klinischen Praxis Realität geworden. TD wird als ein Ziel bei der Behandlung der Krankheit anerkannt. Sie gilt als erfolgreich, wenn zumindest ein starkes molekulares Ansprechen (MMR oder MR3) aufrechterhalten wird. TD gilt allgemein laut den Studienautoren  als sicher, da die MMR in fast allen Fällen erreicht wird, in denen eine erneute TKI-Behandlung erforderlich ist.

Jüngste Berichte dokumentieren mindestens 8 Fälle von Krankheitsprogression (DP) nach TD, von denen einige tödlich verliefen. Dies ist für die Autoren besorgniserregend bezüglich der globalen Sicherheit der TD. So wurde die TFR-PRO-Studie konzipiert, um eine numerische Bewertung des Risikos einer DP bei Patienten mit dauerhafter DMR zu erhalten, unabhängig von ihrer Entscheidung, mit TD zu beginnen.

Studienanlage

  • Es handelt sich um eine multizentrische retro-prospektive Beobachtungsstudie, in der CP-CML-Patienten mit stabiler DMR in 20 Zentren in fünf verschiedenen Ländern (Italien, Kanada, Deutschland, Spanien, Frankreich) beobachtet werden.
  • Für die Teilnahme an der Studie kommen Patienten mit einer mindestens vierjährigen TKI-Behandlung und einer mindestens 18-monatigen stabilen DMR in Frage, die als BCR-ABL1/ABL1-Transkriptionsverhältnis von weniger als 1/10.000 definiert ist.

Baseline

  • Es wurden 810 Patienten registriert, von denen 778 derzeit für die Studie in Frage kommen, so dass insgesamt 3949 Personenjahre für die Analyse zur Verfügung stehen.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 6,0 Jahre (Spanne 0,2-15 Jahre), das mediane Alter bei der Diagnose war 50 Jahre, und 45 % der Patienten sind weiblich.
  • Der Sokal-Score (verfügbar bei 406 Patienten) war bei 47,54 % niedrig, bei 33,25 % mittel und bei 19,21 % hoch.

TD und Verlauf

  • Insgesamt 434 Patienten (56 %) versuchten zu irgendeinem Zeitpunkt eine TD;
  • 35 Patienten (4,40 %) versuchten die TD zweimal.
  • MR trat bei 154/434 (35,5 %) Patienten nach der TD auf, was einer TAR von 12,9/100 Personenjahren entspricht (95 % Konfidenzintervall (KI) [11-15,1]), aber auch bei Patienten, die keine TD versuchten (61/344 oder 17,7 %), mit einer TAR von 2,22/100 Personenjahren (95 % KI [1,7-2,8], p<0,0001.
  • Eine grafische Darstellung des geschätzten Anteils der Patienten mit MR findet sich in Abbildung 1 im Originalabstract.

TD-Risiko

  • Bei einem Patienten entwickelte sich 18 Monate nach der TD ein lymphoides BC; er erhielt eine allogene BMT und befindet sich derzeit in Remission.
  • Somit beträgt das Risiko einer Progression 1/778 oder 0,13 % (95 % KI [0,003-0,7]) in der gesamten Kohorte;
  • dieser Wert reicht von 1/434 oder 0,23 % (95 % KI 0,006 %-1,3]) für Patienten, die eine TD versucht haben, bis 0 % (95 % KI [0 %-0,872 %]) für Patienten, die keine TD versucht haben.
  • Die TAR der Progression beträgt 0,026/100 Personenjahre (95%CI [0,004-0,184]) in der gesamten Kohorte;
  • dieser Wert reicht von 0,084/100 Personenjahre (95%CI [0,012-0,593]) für Patienten, die TD versuchten, bis 0/100 Personenjahre (95%CI [0-0,11]) für Patienten, die TD nicht versuchten.

Die Autoren schliessen, dass das Fortschreiten der CML bei Patienten, die für eine TD in Frage kommen, ein seltenes Ereignis ist (etwa 1 von 1000 Patienten oder 0,026 % pro Jahr bei einem einzelnen Patienten). Ein Zusammenhang mit der TD ist möglich, aber nicht erwiesen. In der Sitzung werden zusätzliche Daten vorgestellt, die 155 bereits registrierte, aber noch nicht analysierte Patienten umfassen.

 

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Catherine E. Sobieski, Victoria A. Vardell, and Srinivas K. Tantravahi

Mit Hilfe einer großen nationalen Datenbank wollen die Autoren herausfinden, wie sich die rassische und ethnische Identität auf den Zugang zur Behandlung und die Überlebensraten bei CML in den Vereinigten Staaten auswirkt.

Die Autorenstellen die bisher größte Studie vor, die den Einfluss von Rasse und ethnischer Zugehörigkeit auf das Überleben von CML-Patienten untersucht. Patienten aus traditionell unterversorgten Bevölkerungsgruppen, darunter Schwarze, Nichtversicherte und Menschen mit niedrigem Einkommen, haben laut den Studienautoren nach wie vor ein schlechteres Überleben. Schwarze Patienten haben im Vergleich zu weißen Patienten ähnlichen Alters ein besonders schlechtes Überleben.  Bei Berücksichtigung der sozioökonomischen Merkmale, die mit dem Zugang zur Gesundheitsversorgung zusammenhängen, verbessert sich die Überlebenslücke. Der Zugang zur Behandlung in dieser Bevölkerungsgruppe nach wie vor ein erhebliche versperrt. Dies unterstreicht nach Ansicht der Autoren die Notwendigkeit gezielter Maßnahmen zur Verbesserung der Überlebenschancen in dieser Bevölkerungsgruppe.

 

Chronic Myeloid Leukemia - Clinical and Epidemiological - Molecular Predictors and Advanced Phase Disease

Die Autoren haben eine integrative Genomanalyse bei 47 Patienten mit chronischer Phase (CP)-CML durchgeführt, die zum Zeitpunkt der Diagnose speziell nach optimalem oder sehr schlechtem Ansprechen auf Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) ausgewählt wurden:

  • Bei Patienten, die anschließend in die Blastenphase (BP) übergingen, war die Häufigkeit krebsbedingter Genmutationen zum Zeitpunkt der Diagnose deutlich höher als bei Patienten, die ein optimales Ansprechen erreichten (54 % gegenüber 16 %).
  • Ein neuartiger Mutationssubtyp, der mit der Bildung des Philadelphia-Chromosoms (Ph) in Verbindung gebracht wird und als Ph-assoziierte Rearrangements bezeichnet wird, wurde ebenfalls beschrieben und umfasst neuartige Fusionen, Deletionen und Inversionen in der Nähe der BCR::ABL1-Verbindung.
  • Diese traten bei Patienten, die zu BP fortgeschritten waren, häufiger auf als bei Patienten mit optimalem Ansprechen (33 % gegenüber 11 %).

Daher wollten die Autoren die tatsächliche Inzidenz und Wirkung von Krebsgenmutationen und Ph-assoziierten Rearrangements (zusammenfassend als zusätzliche Mutationsereignisse (AMEs) bezeichnet) untersuchen, die bei der Diagnose festgestellt wurden, und ob sich die Behandlungsergebnisse je nach dem eingesetzten TKI unterscheiden.

Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Vorhandensein von AMEs bei Patienten, die mit Imatinib in der Erstlinientherapie behandelt werden, zwar schlechtere Ergebnisse und ein schlechteres molekulares Ansprechen voraussagt, dass aber die wirksameren 2G-TKIs die negativen Auswirkungen der AMEs aufheben können. Der Effekt bei den mit Imatinib behandelten Patienten war laut den Studienautoren trotz einer Anfangsdosis von 600 mg und einer strengeren Behandlungsintervention als derzeit empfohlen klar ersichtlich. Dies spricht für eine Mutationsanalyse bei der Diagnose von CP-CML zur optimalen TKI-Auswahl.

 

Bei etwa 20-30 % der neu diagnostizierten Patienten mit CML in der chronischen Phase wurden laut den Studienautoren Klone identifiziert, die durch Genmutationen unabhängig von BCR::ABL1 gekennzeichnet sind. Mutationen in epigenetischen Modifikatorgenen waren am häufigsten. Diese Befunde veranlassten die systematische Analyse der Prävalenz, Dynamik und prognostischen Bedeutung solcher Mutationen in einer prospektiven klinischen Studie.

Bei neu diagnostizierten CML-Patienten in der chronischen Phase wurden neben BCR::ABL1 laut den Studienautoren häufig Mutationen zum Zeitpunkt der Diagnose identifiziert. Es wurde festgestellt, dass sich die Mutationen während der Behandlung unterschiedlich entwickeln. ASXL1-Mutationen waren am häufigsten, und betroffene Patienten wiesen im Vergleich zu allen anderen Patienten nach 12, 18 und 24 Monaten seltener eine MMR auf. Gemäss den Autoren könnte ASXL1 nach weiterer Validierung als zusätzlicher prognostischer Faktor für das molekulare Ansprechen bei neu diagnostizierten CML-Patienten dienen.

 

Drittlinientherapie mit Ponatinib optimale Wahl für Patienten mit CML-CP, bei denen zwei vorherige TKI-Therapien versagt haben, ohne dass eine T315I-Mutation vorliegt

TKI verbessern die Überlebenschancen von Patienten mit CML-CP laut den Studienautoren  dramatisch. Allerdings können die Patienten im Laufe der Jahre eine Unverträglichkeit oder Resistenz gegenüber der TKI-Therapie entwickeln. Mehrere wirksame Therapien sind verfügbar, womit die optimale Auswahl der Drittlinientherapie nicht klar ist. Ziel dieser Studie ist es, die Ergebnisse der Drittlinien-TKI-Therapie bei Patienten mit CML-CP zu bewerten.

Studienanlage

  • Die Autoren haben retrospektiv Daten auf Patientenebene zur Drittlinien-TKI-Therapie in den klinischen Studien der PACE- und OPTIC-Studien mit Patienten kombiniert, die in ihrer Einrichtung eine Drittlinien-TKI-Therapie erhielten. Da die Ergebnisse der TKI der zweiten Generation (2G-TKI) gleichwertig sind, verglichen sie die Ergebnisse der Patienten zwischen 2G-TKI und Ponatinib als Drittlinien-TKI-Therapie.
  • Patienten mit T315I-Mutationen wurden in ihrer Studie aufgrund der bekannten Resistenz gegen alle 2G-TKI-Therapien ausgeschlossen.

Baseline

  • Die Autoren identifizierten 354 Patienten, die eine Drittlinien-TKI-Therapie erhielten [204 Patienten (58 %) aus ihrer Einrichtung; 63 Patienten (18 %) aus der PACE-Studie; 87 (25 %) Patienten aus der OPTIC-Studie] mit einem medianen Follow-up von 46 Monaten (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Von ihnen erhielten 173 Patienten als Drittlinien-TKI-Therapie 2G-TKI [69 Patienten (19 %), Dasatinib; 64 Patienten (18 %), Nilotinib; 40 Patienten (11 %), Bosutinib], und 181 Patienten erhielten Ponatinib (51 %).
  • Insgesamt lag das mediane Alter zum Zeitpunkt der Drittlinien-TKI-Therapie bei 54 Jahren (Spanne 18-87).
  • Vor der Drittlinien-TKI-Therapie erhielten 313 Patienten (88 %) Imatinib, 156 Patienten (44 %) Dasatinib, 161 Patienten (45 %) Nilotinib und 35 Patienten (10 %) Bosutinib.
  • Der mediane Gesamt-BCR::ABL1-Wert lag zum Zeitpunkt der Drittlinien-TKI-Therapie bei 16,3% auf der internationalen Skala.
  • Patienten, die Ponatinib erhielten, wiesen höhere Raten nicht-ischämischer kardiovaskulärer Komorbiditäten, eine kürzere Gesamtdauer früherer TKI-Therapien, einen höheren Prozentsatz an Basophilen im peripheren Blut und höhere BCR::ABL1-Werte auf der internationalen Skala auf.
  • Durch Propensity-Score-Matching wurden die Ausgangskovariablen minimiert und 96 Patienten in jeder Gruppe mit einem medianen Follow-up von 46 Monaten nach Propensity-Score-Matching identifiziert.

Behandlungsergebnisse

  • Vor und nach dem Propensity-Score-Matching zeigte sich eine Tendenz zu einem stärkeren Ansprechen auf Ponatinib bei BCR::ABL1-Basisspiegeln von >1-10% und >0,1-1%.
  • Die multivariate Cox-Regression anhand der vor dem Matching erhobenen Daten zeigte, dass ein höheres Alter zum Zeitpunkt der Drittlinien-TKI-Therapie und höhere BCR::ABL1-Werte ungünstige prognostische Faktoren für das Überleben sind;
  • die Drittlinien-Therapie mit Ponatinib war mit einem günstigen Überleben assoziiert [P=0,003; Hazard Ratio (HR), 0,435; 95% Konfidenzintervall (CI), 0,253-0,748].
  • Die 4-Jahres-PFS-Raten betrugen 58 % bzw. 75 % in der 2G-TKI- und Ponatinib-Gruppe vor dem Matching (P<0,001);
  • die 4-Jahres-PFS-Raten betrugen 78 % bzw. 89 % nach dem Matching (P=0,0099).
  • Die 4-Jahres-OS-Raten lagen in der 2G-TKI- bzw. Ponatinib-Gruppe vor dem Matching bei 57 % bzw. 80 %; nach dem Matching betrugen die 4-Jahres-OS-Raten 78 % bzw. 87 % (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).

Die Drittlinientherapie mit Ponatinib ist laut den Studienautoren die optimale Wahl für Patienten mit CML-CP, bei denen zwei vorherige TKI-Therapien versagt haben, ohne dass eine T315I-Mutation vorliegt.

 

In der vorliegenden Studie wurde versucht, den prognostischen Einfluss von Mutationsprofilen auf das klinische Ergebnis bei CML-Patienten zu untersuchen, die entweder mit Imatinib oder 2G-TKI behandelt wurden.

Die Studie zeigt, dass die Erstellung von Mutationsprofilen mittels smMIP-basierter NGS laut den Studienautoren dazu beitragen kann, Patienten mit einer potenziell ungünstigen Prognose bereits bei der Erstdiagnose zu identifizieren und die TKI-Auswahl im Vorfeld zu unterstützen. Weitere Folgeanalysen werden von den Autoren derzeit durchgeführt, um die Auswirkungen der TKI-Therapie auf die longitudinale Kinetik der Mutationen in seriell gesammelten Proben zu untersuchen.

 

Die Autoren verglichen retrospektiv das Therapieansprechen und die Behandlungsergebnisse von Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML) in der akzelerierten Phase, die einen Tyrosinkinase-Inhibitor der zweiten Generation (2G-TKI) und Imatinib als Ersttherapie erhielten.

Personen mit CML in der akzelerierten Phase, die einen 2G-TKI als Initialtherapie erhielten, erreichten laut den Studienautoren eine höhere kumulative Inzidenz von MMR und MR4,5 als diejenigen, die Imatinib erhielten, aber ein ähnliches TFS und Überleben.

 

Trotz Verbesserungen in der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) entwickelt eine bedeutende Minderheit der Patienten immer noch eine Blastenkrise (BC). Sie ist äußerst aggressiv und führt nicht umgehend behandelt unweigerlich zum Tod des Patienten. Es gibt keine Standardbehandlung für die Blastenkrise, und gezielte klinische Studien sind nur schwer durchführbar. Außerdem ist unklar, ob sich die Biologie des BC seit der Einführung der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) verändert hat. Um BC und seine Behandlung besser zu verstehen, haben die Autoren versucht, klinische und biologische Daten von Patienten zu sammeln, bei denen BC diagnostiziert wurde, und im Jahr 2018 ein internationales Register im Rahmen des European LeukemiaNet (ELN) gestartet.

Diese Analyse einer großen Kohorte von CML-Patienten mit BC zeigt laut den Studienautoren ein hohes Maß an Heterogenität in Bezug auf Präsentation und Behandlung. Die Ergebnisse von lymphoider BC sind günstiger als die von myeloischer BC, während das Vorhandensein von ZNS-Beteiligung und EMM keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben hatte.

Chronic Myeloid Leukemia - Clinical and Epidemiological - Novel Agents

ASH denotes this abstract as clinically relevant:
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Asciminib mit guter Verträglichkeit und Wirksamkeit als Erstlinienbehandlung für CP-CML

Bei einer signifikanten Minderheit der CML-Patienten in der chronischen Phase (CP) versagt die Behandlung mit den derzeit verfügbaren Medikamenten wie ATP-kompetitive BCR::ABL1-Inhibitoren aufgrund von Resistenzen oder Toxizitäten. Asciminib, ein Medikament der ersten Klasse, das BCR::ABL1 durch Bindung an seine Myristoylstelle hemmt, ist bei Patienten wirksam, bei denen zwei oder mehr Behandlungslinien versagt haben (Rea et al., Blood 2021). Die prospektive, offene Phase-II- Australasian Leukaemia Lymphoma Group (ALLG) CML13 ASCEND-CML-Studie zielt darauf ab, die Verträglichkeit und Wirksamkeit des Medikaments in der Erstlinienbehandlung zu bewerten.

Studienanlage

  • Es sollen 100 Patienten an 15 australischen und neuseeländischen Standorten aufgenommen werden. Die Patienten werden zu Beginn der Behandlung mit Asciminib 40 mg zweimal täglich (BID) behandelt und anschließend anhand der optimalen 2020-ELN-Ziele (BCR::ABL1 ≤10%, ≤1% & ≤0,1% nach 3, 6 bzw. 12 Monaten) und ≤0,01% nach 18 Monaten bewertet.
  • Patienten mit Therapieversagen (BCR::ABL1 >10% nach 3 oder 6 Monaten; BCR::ABL1 >1% nach 12 oder 18 Monaten) erhalten weiterhin Asciminib und zusätzlich entweder Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib, je nach Präferenz des Arztes.
  • Diese Studie wurde von Novartis finanziell unterstützt.
  • Zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs am 15. Juli 2022 war die Studie noch offen für die Rekrutierung von 79/100 registrierten Patienten mit einem medianen Follow-up von 10 (0-19) Monaten.

Verträglichkeit

  • Die bisher am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse des Grades 3/4 waren Neutropenie und Thrombozytopenie (n=5 und 4, 5,5% bzw. 5,2%) sowie erhöhte Lipase und Amylase ohne klinische Pankreatitis (n=6 und 2, 7,8% bzw. 2,6%).
  • Erhöhte AST/ALT-Werte der Stufe 3, Anämie, Rückenschmerzen, Bauchschmerzen und Infektionen wurden jeweils einmal gemeldet.
  • Neun Patienten haben die Behandlung mit Asciminib abgebrochen:
    • 1 Patient mit anhaltender Zytopenie des Grades 4, die eine HSCT erforderte,
    • 4 Patienten mit rezidivierenden asymptomatischen Lipaseerhöhungen (darunter 1 Patient, der zwar registriert war, aber noch nicht mit der Therapie begonnen hatte),
    • 1 Patient, der seine Einwilligung zurückzog, und
    • 1 Patient, bei dem die Behandlung abgebrochen wurde.

Zwei Patienten wiesen Resistenzen auf:

  • Bei einem Patienten wurde der Verlust der MMR nach 9 Monaten bestätigt, nachdem er nach 6 Monaten einen Tiefstwert von 0,067% erreicht hatte, ohne dass eine Mutation in der Kinasedomäne oder an der Myristoylstelle nachgewiesen werden konnte;
  • bei einem Patienten kam es nach 6 Monaten zu einer lymphoiden Blastenkrise mit den Myristoylstellen-Mutationen A337T (40%), A337V (10%) und P465S (10%), nachdem er zuvor nach 3 Monaten eine BCR::ABL1 von 0,37% erreicht hatte.

Behandlungsergebnisse

  • Die molekulare Analyse für die EMR umfasst alle registrierten Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 3 Monaten (n=63); ein Patient verpasste diese Bewertung, und 3/63 Patienten hatten sich zu diesem Zeitpunkt zurückgezogen (alle 4 wurden als Non-Responder eingestuft).
  • Die EMR wurde von 59/63 (93,7 %; 99,1 % CI 81,1-98,9 %) erreicht.
  • Nach 3 Monaten hatten 11 Patienten bereits MR4 oder besser erreicht;
  • 29/63 Patienten erreichten MMR (Abb. 1 & 2).
  • Bei drei Patienten wurde die Dosis von Asciminib nach Protokoll erhöht: Ein Patient mit BCR::ABL1 von 1,1 % nach 6 Monaten und zwei mit BCR::ABL1 von 0,34 % und 0,43 % nach 12 Monaten;
  • weitere molekulare Ergebnisse stehen noch aus.

Zwischenanalysen der Studie deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass Asciminib eine gute Verträglichkeit und Wirksamkeit als Erstlinienbehandlung für CP-CML aufweist. Besonders ermutigend ist für die Autoren die EMR-Rate, die sich wahrscheinlich in verbesserten Langzeitergebnissen niederschlägt:

  • Eine höhere Anzahl von tiefen molekularen Ansprechern und
  • ein potenziell behandlungsfreies Überleben.

Ebenso ermutigend sind  für die Autoren das Sicherheitsprofil und die frühe TD-Rate. Zytopenie und Lipaseerhöhungen waren die häufigsten AEs. Sie scheinen Wirkungen der ABL1-Inhibitorklasse zu sein, eine klinisch relevante Pankreatitis wurde nicht beobachtet.

 

Vielversprechend hohe DMR-Rate in den Asciminib-Add-on-Armen

In der Erstlinie (1L) sind laut den Studienautoren mehr Patienten in der Lage, mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) der zweiten Generation (2G) DMRs zu erreichen als mit Imatinib (IMA). 30 % bis 60 % der mit 2G-TKI behandelten Patienten erreichen nach 5 Jahren Therapie keine DMR. Zudem haben 2G-TKI eine erhöhte Toxizität sodass sichere und wirksame Behandlungsoptionen für die frühen Therapielinien benötigt werden, damit mehr Patienten eine dauerhafte DMR erreichen.

Asciminib (ASC wurde in den USA erstmals für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML-CP nach ≥2 vorherigen TKIs und Patienten mit der T315I-Mutation zugelassen. In der Phase-3-Studie ASCEMBL führte ASC zu einem besseren molekularen Ansprechen als Bosutinib (BOS) bei Woche 24 und 96. Die Autoren stellen hier die Ergebnisse der ASC4MORE-Studie (NCT03578367) vor, in der ASC als Zusatztherapie zu IMA vs. fortgesetzte IMA vs. Wechsel zu NIL bei Patienten untersucht wurde, die keine DMR mit ≥1 Jahr 1L IMA erreichten (Stichtag: 10. Januar 2022).

Studienanlage

  • In dieser offenen, multizentrischen, qualitativen Studie wurden teilnahmeberechtigte Erwachsene mit CML-CP im Verhältnis 1:1:1:1 randomisiert, um ASC (40 oder 60 mg einmal täglich [QD]) zusätzlich zu IMA 400 mg QD zu erhalten, IMA 400 mg QD fortzusetzen oder zu NIL 300 mg zweimal täglich zu wechseln (jeweils n=21);

Baseline

  • die Ausgangscharakteristika waren in den meisten Fällen zwischen den Armen ausgeglichen.
  • Zum Zeitpunkt des Studienabbruchs blieben 85,7 %, 76,2 %, 23,8 % bzw. 61,9 % der Patienten in der Behandlung, mit einer medianen (Spannungs-)Dauer der Behandlung von 104,7 (27-160), 94,0 (1-148), 53,4 (50-142) bzw. 78,9 (1-146) Wochen.

Behandlungsergebnisse

  • Die Hauptgründe für den Abbruch waren die Entscheidung der Patienten im ASC 40-mg-Add-on-Arm (9,5 %), unerwünschte Wirkungen im ASC 60-mg-Add-on-Arm und im NIL-Arm (14,3 % bzw. 23,8 %) und die Entscheidung des Arztes im IMA-Arm (57,1 %) (Patienten, die in den ASC 60-mg-Add-on-Arm wechselten, wurden als Abbruch im IMA-Arm betrachtet).

 

  • Im 40-mg-ASC-Add-on-Arm, im 60-mg-ASC-Add-on-Arm, im IMA-Arm und im NIL-Arm befanden sich 19,0 %, 28,6 %, 0 % bzw. 4,8 % der Patienten bei Woche 48 in MR4,5, während 42,9 %, 28,6 %, 0 % bzw. 23,8 % bei Woche 48 in MR4 waren.
  • DMRs wurden bei Patienten, die ASC 40- und 60-mg-Add-on im Vergleich zu NIL erhielten, früher erreicht;
  • die mediane Zeit bis zur MR4,5 betrug 12,1, 12,4 bzw. 24,6 Wochen (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Die Kaplan-Meier-geschätzte Rate der Aufrechterhaltung von MR4,5 für ≥48 Wochen betrug 60,0 %, 80,0 % und 66,7 % in den 40- und 60-mg-ASC-Add-on-Armen bzw. NIL-Armen.

Verträglichkeit

  • Wie bei diesen Patienten, die IMA seit ≥1 Jahr tolerierten, zu erwarten war, war die zusätzliche ASC-Behandlung mit höheren Raten von unerwünschten Ereignissen (AEs), schwerwiegenden AEs und Abbrüchen verbunden als die fortgesetzte IMA-Behandlung, aber weniger als der Wechsel zu NIL.
  • Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten, traten in den Gruppen mit 40 mg, 60 mg ASC, IMA und NIL bei 4,8 %, 14,3 %, 0 % bzw. 23,8 % der Patienten auf, wobei Dosisanpassungen bzw. -unterbrechungen bei 28,6 %, 33,3 %, 5,0 % bzw. 23,8 % der Patienten vorgenommen wurden.
  • Es gab keine neuen oder sich verschlechternden Sicherheitsergebnisse mit ASC (vgl. Tabelle im Originalabstract).

Mehr Patienten erreichten laut den Studienautoren eine DMR bei Woche 48 mit ASC zusätzlich zur IMA verglichen zu fortgesetzter IMA oder Wechsel zu NIL bei Patienten, die mit IMA allein für ≥1 Jahr keine DMR erreichten. Bei diesen Patienten, die IMA für ≥1 Jahr tolerierten, wurde ASC zusätzlich generell gut vertragen. Die hohe DMR-Rate in den ASC-Add-on-Armen ist für die Autoren vielversprechend, selbst wenn sie nicht ausreicht, um den besten Arm für das Erreichen einer DMR in diesem Setting zu identifizieren.

 

Olverembatinib bei stark vorbehandelter CML: Dauerhaftes Ansprechen und gute Verträglichkeit

Die BCR-ABL1-Mutation T315I ("Gatekeeper") ist laut den Studienautoren unempfindlich gegenüber TKIs der ersten und zweiten Generation, und zusammengesetzte Mutationen erschweren die Behandlung mit allen TKIs (einschließlich des TKI der dritten Generation, Ponatinib). Olverembatinib ist ein oral wirksamer BCR-ABL1-TKI mit Antitumor-Aktivitäten und zeigte in klinischen Studien ein vorläufiges günstiges Sicherheitsprofil für die Behandlung von Patienten mit CML in der chronischen oder beschleunigten Phase (CML-CP/CML-AP), bei denen eine vorherige TKI-Therapie versagt hat.

Studienanlage

  • In dieser erste Phase-1-Studie am Menschen wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Olverembatinib bei Erwachsenen mit CML-CP oder CML-AP, die gegen TKIs der ersten oder zweiten Generation resistent sind oder diese nicht vertragen untersucht.
  • Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen, Bluthochdruck und pulmonaler arterieller Hypertonie wurden ausgeschlossen.
  • Olverembatinib wurde oral einmal jeden zweiten Tag in 28-tägigen Zyklen in 11 Dosis-Kohorten von 1 bis 60 mg verabreicht. In dieser Studie werden Daten zu Patienten mit Langzeitnachbeobachtung berichtet.

Baseline

  • Es wurden 101 Patienten mit CML-CP (n = 86) und CML-AP (n = 15) eingeschlossen und mit Olverembatinib behandelt.
  • Einundsiebzig (70,3 %) Patienten waren männlich, im Median 40 (20-64) Jahre alt
  • Medianes Zeitintervall von der Diagnose bis zur ersten Behandlung mit Olverembatinib: 6,0 (0,3-15,2) Jahre.
  • Die mediane Behandlungsdauer betrug 44,7 (1,2-63,1) Monate.
  • Insgesamt 84 (83,2 %) Patienten erhielten ≥ 2 TKI-Therapielinien, und
  • 63 (62,4 %) hatten eine Erkrankung mit der T315I-Mutation.
  • Zu Beginn der Studie wurden bei 12 (11,9%) Patienten zusammengesetzte Mutationen festgestellt, von denen 8 (66,7%) die BCR-ABL1T315I-Mutation aufwiesen.
  • Insgesamt 20 (19,9%) Patienten hatten 2 (n = 13) oder ≥ 3 (n = 7) Mutationen.

Behandlungsergebnisse

  • Zum Stichtag setzten 72 (71,3 %) Patienten die Behandlung fort,
  • 28 (21 CML-CP und 7 CML-AP) brachen sie wegen Krankheitsprogression, Unverträglichkeit oder aus anderen Gründen ab.
  • Der Median (Bereich) der kumulativen Arzneimittelexposition betrug 20.175 (660-34.395) mg.
  • Von 101 Patienten wurden 79 (78,2%) > 3 Jahre, 21 (20,8%) > 4 Jahre und 3 (3,0%) > 5 Jahre behandelt.
  • Von den auswertbaren Patienten mit CML-CP zeigten 100% ein vollständiges hämatologisches Ansprechen (CHR),
  • 80% ein schwerwiegendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR),
  • 71,3% ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen (CCyR) und
  • 55,3% ein schwerwiegendes molekulares Ansprechen (MMR).
  • Von den CML-AP-Patienten hatten 85,7% ein CHR und jeweils 40% ein MCyR, CCyR und MMR.
  • Von den auswertbaren Patienten mit den T315I-Mutationen hatten 100 % der CML-CP-Patienten eine CHR, 83,7 % eine MCyR und 73,1 % eine MMR und
  • 80,0 % der CML-AP-Patienten eine CHR und jeweils 54,5 % eine MCyR und MMR.
  • Das PFS nach 48 Monaten betrug 85,6% (95% CI: 70,6%-93,3%) bei Patienten mit CML-CP und 50,0% (95% CI: 22,9%-72,2%) bei Patienten mit CML-AP.
  • Bei 12 Patienten mit zusammengesetzten Mutationen bestätigte die Next-Generation-Sequenzierung, dass bei 7 (58,0%) eine MMR und bei 3 (25,0%) eine MR auftrat.
  • Bei der letzten Nachuntersuchung waren 3 Patienten zu CML-AP oder CML-BP fortgeschritten und verstorben, und 7 erhielten weiterhin Olverembatinib.
  • Ein Patient hatte eine MMR und 2 jeweils eine CHR, CCyR oder MR.

Verträglichkeit

  • Die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) waren Grad 1-2.
  • Die häufigste nicht-hämatologische Nebenwirkung war in erster Linie eine Hyperpigmentierung der Haut von Grad 1-2 (85,1%).
  • Zu den nicht-hämatologischen SARs von Grad ≥ 3 gehörten Hypertriglyceridämie (10,9%), Pyrexie (6,9%) und Proteinurie (6,9%).
  • Die häufigste hämatologische TRAE war Thrombozytopenie, die bei 79 (78,2 %) Patienten beobachtet wurde, darunter 52 (51,5 % der Gesamtpopulation) mit Grad ≥ 3 und 7 (6,9 %) mit schwerwiegenden AEs.
  • Eine Leukopenie war bei 21 (20,8%) Patienten Grad ≥ 3, aber nicht schwerwiegend, während eine Anämie bei 17 (16,8%) Grad ≥ 3 und bei 4 (4,0%) schwerwiegend war.

Die 5-Jahres-Follow-up-Ergebnisse dieser ersten Studie am Menschen zeigen laut den Studienautoren ein dauerhaftes Ansprechen und eine gute Verträglichkeit von Olverembatinib bei stark vorbehandelten Patienten mit CML. Olverembatinib war auch bei Patienten mit CML mit zusammengesetzten Mutationen wirksam.

 

Diese Studie ist laut den Studienautoren die erste, die über die Sicherheit, die Wirksamkeit und die pharmakokinetischen (PK) Profile von Olverembatinib bei Patienten mit CML (alle Phasen) und Ph+ ALL außerhalb Chinas berichtet, deren Krankheit auf eine Behandlung mit Ponatinib und mindestens zwei vorherige TKI-Behandlungen nicht ansprach.

Die Autoren zeigen, dass die Olverembatinib-Monotherapie wirksam und gut verträglich ist bei TKI-refraktärer CML und Ph+ ALL. Selbst bei CML-Patienten, die gegen Ponatinib oder Asciminib resistent waren oder T315I-Mutationen aufwiesen, zeigte Olverembatinib eine starke Wirksamkeit. Diese Daten zeigen, dass Olverembatinib eine potenziell brauchbare Behandlungsoption für Patienten mit CML und Ph+ ALL ist. Dies gilt auch für Patienten mit Ponatinib-Versagen oder einer T315I-Mutation.

 

Olverembatinib ist wirksam und gut verträglich bei TKI-resistenter CML-CP und CML-AP mit der BCR-ABL1 T315I-Mutation

Olverembatinib ist ein neuartiger, oral wirksamer BCR-ABL1-TKI der dritten Generation mit vielversprechender Wirksamkeit und einem vorläufigen, günstigen Sicherheitsprofil für die Behandlung von Patienten mit CML. Diese Phase-2-Studien, HQP1351-CC-201 (NCT03883087) und

HQP1351-CC-202 (NCT03883100) wurden auf der Grundlage der positiven Ergebnisse der Phase-1-Studie durchgeführt.

Studienanlage

  • In diesen offenen, einarmigen, multizentrischen Zulassungsstudien wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Olverembatinib bei chinesischen Patienten mit CML-CP (HQP1351-CC-201) oder CML-AP
  • (HQP1351-CC-202) mit der T315I-Mutation geprüft.
  • Olverembatinib wurde in einer Dosierung von 40 mg oral an abwechselnden Tagen (QOD) über 28-tägige Zyklen verabreicht.

Baseline HQP1351-CC-201

  • Es waren 41 Patienten eingeschlossen, von denen 21 (51,2 %) männlich waren, mit einem mittleren Alter von 47 (22-70) Jahren.
  • Das mediane Intervall (Spanne) von der CML-Diagnose bis zur ersten Olverembatinib-Dosis betrug 5,31 (0,6-23,2) Jahre, und 32 (78,1%) der Patienten hatten zuvor ≥ 2 TKIs erhalten.
  • Die mediane Behandlungsdauer (Bereich) betrug 32,7 (3,1-36,7) Monate.

Behandlungsergebnisse

  • Alle Patienten, 31/31 (100 %), erreichten eine CHR (10 weitere hatten zu Beginn der Behandlung eine CHR), 34/41 (82,9 %) eine MCyR, 29/41 (70,7 %) eine CCyR und 24/41 (58,5 %) eine MMR (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Die mediane Zeit bis zur CHR betrug 1 (95% CI: 1,0-1,9) Monat,
  • die mediane Zeit bis zur MCyR 2,8 (95% CI: 2,8-5,6) Monate und
  • die mediane Zeit bis zur MMR 6,5 (95% CI: 2,8 bis nicht erreicht [NR]) Monate.
  • Nach 36 Monaten lag die PFS-Rate bei 86,3 % (95 % KI: 70,2 %-94,1 %) und die OS-Rate bei 95,1 % (95 % KI: 81,9 %-98,8 %) (vgl. Abbildung 2 im Originalabstract).

Insgesamt 5 Patienten schieden wegen Fortschreiten der Krankheit (PD) aus, 4 wegen Unverträglichkeit, 3 wegen Entzug der Einwilligung und 2 aus anderen Gründen.

Verträglichkeit

  • Zu den häufigen TRAEs (alle Grade; Grad 3-4; SAEs) gehörten Thrombozytopenie (70,7%; 48,8%; 7,3%), Anämie (70,7%; 31,7%; 2,4%), Leukopenie (51,2%; 14,6%; 0) und Neutropenie (41,4%; 21,9%; 0).
  • Zu den häufigen nicht-hämatologischen TRAEs (alle Grade; Grad 3-4) gehörten Hautpigmentierung (56,1%; 0%) und Erhöhungen der Kreatinkinase (56,1%; 19,5%), ALT (43,9%; 2,4%) und AST (36,6%; 0) (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).

Baseline HQP1351-CC-202

  • Es waren 23 Patienten eingeschlossen, von denen 18 (78,3 %) männlich waren und ein mittleres Alter von 41 (21-74) Jahren aufwiesen.
  • Das mediane Intervall (Spanne) von der CML-Diagnose bis zur ersten Olverembatinib-Dosis betrug 4,96 (0,4-10,2) Jahre, und 19 (82,6 %) der Patienten hatten zuvor ≥ 2 TKIs erhalten.
  • Die mediane Behandlungsdauer (Bereich) betrug 19,7 (1,4-36,4) Monate.

Behandlungsergebnisse

  • Bei insgesamt 18 (78,3 %) Patienten kam es zu einer MaHR (73,9 % CHR und 4,4 % kein Nachweis von Leukämie [NEL]); 12 (52,2 %) MCyR; 12 (52,2 %) CCyR; und 11 (47,8 %) MMR (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Die mediane Zeit bis zur MaHR betrug 2,8 (95% CI: 1,0-4,7) Monate,
  • die mediane Zeit bis zur MCyR 5,6 (95% CI: 2,00-NR) Monate und
  • die mediane Zeit bis zur MMR 13,1 (95% CI: 5,6-22,4) Monate.
  • Nach 36 Monaten lag die PFS-Rate bei 57,1 % (95 % KI: 33,3 %-75,1 %) und die OS-Rate bei 69,6 % (95 % KI: 46,6 %-84,2 %) (vgl. Abbildung 3 im Originalabstract).
  • Sechs Patienten schieden wegen Krankheitsprogression (PD), 4 wegen Unverträglichkeit und 1 aus anderen Gründen aus; zwei Patienten starben.

Verträglichkeit

  • Zu den häufigsten TRAEs (alle Grade; Grad 3-4; SAEs) gehörten Thrombozytopenie (78,3%; 56,5%; 17,4%), Anämie (69,6%; 34,8%; 13,0%), Leukopenie (56,5%; 30,4%; 0) und Neutropenie (26,1%; 26,1%; 0).
  • Zu den häufigen nicht-hämatologischen Nebenwirkungen gehörten Hautpigmentierung (69,6 %), Hypokalzämie (52,2 %), Proteinurie (56,5 %), Hypertriglyzeridämie (60,9 %), Hyperphosphatämie (47,8 %), Hyperurikämie (26,1 %) und Arthralgie (34,8 %), von denen die meisten den Grad 1-2 aufwiesen (vgl. Tabelle 2 im Originalabstract).

Olverembatinib war laut den Studienautoren wirksam und gut verträglich bei Patienten mit TKI-resistenten

CML-CP und CML-AP mit der BCR-ABL1 T315I-Mutation. Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser zulassungsrelevanten Studien wurde von der chinesischen Gesundheitsbehörde am 24. November 2021 die bedingte Zulassung für Olverembatinib erteilt.

 

Vodobatinib: Eine mögliche Option für hochrefraktäre Patienten

Vodobatinib, ein selektiver, neuartiger BCR::ABL1-Inhibito - wirksam gegen Wildtyp- und mutierte BCR::ABL1-Isoformen - wurde in einer offenen Phase-1-Studie untersucht. Es handelte sich um Patienten, die eine Progression oder Unverträglichkeit gegenüber ≥ 3 früheren TKIs aufwiesen (<3 TKIs, wenn TKIs klinisch nicht durchführbar, ratsam oder zugelassen sind; das Vorhandensein einer T315I-Mutation ist ausgeschlossen; NCT02629692). Die vorliegende Subgruppenanalyse bewertet die Wirksamkeit und Sicherheit von Vodobatinib bei CP-CML-Patienten, die in die Phase-1-Studie aufgenommen wurden, je nach den Linien der zuvor erhaltenen TKIs.

Studienanlage

  • Die Patienten erhielten Vodobatinib einmal täglich in 28-tägigen Zyklen in Dosierungen von 12 bis 240 mg, wobei eine Eskalation der Dosis innerhalb des Patienten vorgesehen war.
  • Zu den untersuchten Untergruppen gehörten Patienten, die ≤ 2 vorherige TKI (2T), ≥ 3 vorherige TKI (3T), ≥ 3 vorherige TKI einschließlich Ponatinib (PON-Kohorte, mit oder ohne Asciminib) und ≥ 3 vorherige TKI einschließlich PON und Asciminib (ASC-Kohorte) erhielten.
  • Die Bewertung der Wirksamkeit umfasste hämatologische, zytogenetische und molekulare Reaktionen. Alle unerwünschten Ereignisse wurden gemäß CTCAE v4.03 bewertet.

Baseline

  • Es waren 43 Patienten eingeschlossen; 15, 28, 15 und 3 Patienten in 2T, 3T, PON bzw. ASC.
  • Das Durchschnittsalter war in allen Untergruppen ähnlich (61,5 - 67 Jahre), außer bei 2T (48 Jahre).
  • Die Zeit seit der Diagnose war in allen Untergruppen ähnlich (127,7 - 145,4 Monate), mit Ausnahme von ASC (58,7 Monate).
  • 15 Patienten hatten Ausgangsmutationen.
  • 19 (44,1 %) und 24 (55,8 %) Patienten waren bei Studienbeginn intolerant und resistent.

Behandlungsergebnisse

  • Bei Studienbeginn hatten 2 (13,3 %), 5 (17,9 %) und 4 (26,7 %) Patienten in 2T, 3T bzw. PON ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR);
  • alle hielten es unter Vodobatinib aufrecht, und 2, 4 bzw. 4 Patienten in 2T, 3T und PON verbesserten sich zu MMR.
  • In der Studie erreichten 8 (53,3 %), 9 (32,1 %), 3 (20,0 %) und 1 (33,3 %) Patienten in 2T, 3T, PON bzw. ASC CCyR unter Vodobatinib (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Ein schwerwiegendes molekulares Ansprechen (MMR) wurde bei 5 (33,3%), 14 (50,0%) bzw. 8 (53,3%) in 2T, 3T und PON erreicht.
  • Von den 20 Patienten mit MMR als bestem Ansprechen erreichten 10 (23,6%) ein molekulares Ansprechen M4 (BCR::ABL1 >0,01% IS).
  • CCyR wurde von 10 (23,3%) bzw. 7 (16,3%) intoleranten und resistenten Patienten erreicht.
  • Eine Verbesserung der MMR wurde bei Dosen ≥ 126 mg Vodobatinib bei 13/32 Patienten beobachtet.
  • Die mediane Studiendauer (Gesamtmedian 31,2 Monate, Spanne 1-63 Monate) und die relative Dosisintensität (Gesamtmedian 166,6 mg, Spanne 48-215,1 mg) waren in allen Gruppen ähnlich.
  • Bei Redaktionsschluss haben 2 Patienten eine 5-jährige Behandlung mit anhaltendem Ansprechen abgeschlossen.
  • Von den 16 Patienten, bei denen die Krankheit während der Studie fortschritt, entwickelten 2 Patienten zusammengesetzte Mutationen (1 Patient hatte F317L und H396R; 1 Patient hatte F317L H396R und M351T).

Verträglichkeit

  • Zu den häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs), die bei ≥ 10% der Patienten in allen Untergruppen beobachtet wurden, gehörten hämatologische Toxizitäten (Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie), gastrointestinale Toxizität (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen) und allgemeine Beschwerden (Myalgie).
  • Zu den am häufigsten beobachteten SARs der Grade 3/ 4 gehörten Thrombozytopenie ( 14 % in 2T und 3T), Neutropenie (beobachtet bei jeweils 2 Patienten in 2T und 3T).
  • Ein Anstieg der Serum-Amylase wurde bei 4 Patienten in der 3T-Untergruppe beobachtet.
  • Ein Anstieg der Serumlipase wurde bei 1 Patienten in der 2T-Gruppe und bei 3 Patienten in der 3T-Gruppe beobachtet.
  • Kein Patient brach die Behandlung aufgrund von Amylase- und Lipaseerhöhungen ab.
  • Kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse (CVAEs) wurden insgesamt bei 10 Patienten beobachtet.
  • Bei den Patienten der 2T-Untergruppe traten keine CVAEs auf.
  • Die kardiovaskulären Ereignisse in der Studie waren in der Regel Grad 1/2 und wurden durch eine Dosisunterbrechung behandelt (vgl. Tabelle 2 im Originalabstract).
  • Kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse (KVAEs) des Grades 3 und höher wurden bei 2 Patienten in der 3T-Untergruppe berichtet (1 vorübergehende Verschlechterung des Bluthochdrucks bei einem Patienten in der PON-Kohorte; 1 intrakranielle Blutung mit Blastenphase im ZNS).
  • Dosisunterbrechungen wurden bei 33,3 % (2PT), 53,6 % (3PT), 73,3 % (PON) und 33,3 % (ABL) beobachtet, während Dosisänderungen bei 35,7 % (3PT), 46,7 % (PON) und 33,3 % (ABL) beobachtet wurden.
  • In der 2T-Untergruppe wurden keine Dosisänderungen beobachtet.
  • Drei (20 %) 2T-Patienten und 12 (42,9 %) 3T-Patienten meldeten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs).
  • Zu den gemeldeten Todesfällen gehörten jeweils 2 bei 2T und 3T (2T - plötzlicher Tod, der nicht mit Vodobatinib in Verbindung gebracht wurde, und Verdacht auf COVID 19; 3T - intrakranielle Blutung mit Übergang in die Blastenphase und Fortschreiten der Krankheit).

Vodobatinib zeigte laut den Studienautoren bei 2T- und 3T-Patienten (einschließlich Patienten, die mit Ponatinib und Asciminib behandelt wurden) Wirksamkeit und Sicherheit und ist gut verträglich. Vodobatinib bleibt für die Autoren eine mögliche Option für diese hochrefraktären Patienten. Derzeit läuft eine Phase-2-Studie (NCT02629692) mit Vodobatinib bei CML-Patienten, die auf ≥ 3 TKI einschließlich Ponatinib nicht ansprechen.

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