64th ASH Annual Meeting and Exposition
December 10-13, 2022

CLL

Abstract titles and text were obtained from the ASH website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • Chronic Lymphocytic Leukemia - Clinical and Epidemiological - Targeted Doublet Combinations
  • Chronic Lymphocytic Leukemia - Clinical and Epidemiological - Targeted Triplet Combinations and Richter’s Transformation
  • Chronic Lymphocytic Leukemia - Clinical and Epidemiological - Drugs in Development and COVID-19

Chronic Lymphocytic Leukemia - Clinical and Epidemiological - Targeted Doublet Combinations

Frühzeitige MRD-Eradikation mit IBR+VEN: Anhaltendes MRD- und klinisches Ansprechen

Die Behandlung der CLL wurde laut den Studienautoren durch die gezielte Beeinflussung des B-Zell-Rezeptor-Wegs mit Inhibitoren wie Ibrutinib (IBR) und Molekülen, die die Apoptose reaktivieren, wie Venetoclax (VEN), revolutioniert. In der TAP-CLARITY-Studie von Blood Cancer UK wurde IBR mit VEN kombiniert, um nachweisbare CLL zu beseitigen, mit der Absicht, die Therapie zu beenden.

Studienanlage

  • CLARITY ist eine Phase-II-Studie, in der IBR mit VEN bei 50 Patienten mit rezidivierter/refraktärer (R/R) CLL kombiniert wird.
  • Nach einer zweimonatigen IBR-Monotherapie wurde VEN in einer täglichen Dosis von 10 mg/Tag oder 20 mg/Tag verabreicht, die wöchentlich bis zu einer endgültigen Tagesdosis von 400 mg/Tag gesteigert wurde.
  • Die Therapie wurde bei Bestätigung einer CR gemäß den IWCLL2008-Kriterien und einer MRD-Reduktion auf <10-4 CLL-Zellen in PB und BM (MRD4) abgesetzt.
  • MRD4 in Monat 8 bedeutete, dass IBR und VEN in Monat 14 abgesetzt werden sollten;
  • MRD4 in PB und BM in Monat 14 und/oder 26 bedeutete, dass IBR und VEN in Monat 26 abgesetzt werden sollten;
  • während nachweisbare MRD in Monat 26 bedeutete, dass VEN abgesetzt und IBR bis zur Progression oder Toxizität fortgesetzt werden sollte.
  • Das ursprüngliche Studienprotokoll beschränkte die Behandlung mit Venetoclax auf 24 Monate, wurde jedoch im Januar 2019 geändert, um Patienten, die im Monat 26 keine MRD4 erreicht hatten, zusätzlich zu IBR weitere 12 Monate VEN zu ermöglichen.

Baseline

  • 54 Patienten wurden von Mai 2016 bis November 2017 rekrutiert.
  • Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 1 (Bereich: 1-6).
  • 20 % der Patienten hatten del(17p); 25 % del(11q); 75 % hatten nicht mutiertes IGVH.
  • Vier Patienten, die die Behandlung aufgrund von ibrutinib-bedingten Nebenwirkungen in den ersten 8 Wochen vor Beginn der VEN-Behandlung abbrachen, wurden ersetzt, so dass insgesamt 50 Patienten die Kombination aus IBR und VEN erhielten.

Behandlungsergebnisse

  • Von den 50 auswertbaren Teilnehmern, die für die Studie rekrutiert wurden, erreichten 14 Patienten nach 6 Monaten der Kombination von IBR und VEN eine MRD-Negativität von <0,01% in PB und BM.
  • Im Monat 38 der Nachbeobachtung hat ein Patient einen Rückfall erlitten, brauchte aber keine Behandlung.
  • 10/14 Patienten weisen weiterhin MRD4-Werte auf, und bei 3/14 fehlt in Monat 38 eine MRD-Probe, aber alle drei Patienten waren in Monat 26 MRD-negativ.
  • Bei den 13 Patienten gab es bisher keine klinische Progression.
  • Von den 25 Patienten, die nach 2 Monaten der Kombination von IBR und VEN eine 2-Log-Reduktion der MRD-Werte erreichten, waren 15/25 Patienten in Monat 38 immer noch MRD-negativ mit Werten von <0,01%;
  • 4/25 Patienten waren in Monat 38 MRD-positiv. Bei 6/25 Patienten fehlten in Monat 38 Proben;
  • 5 Patienten waren in Monat 26 noch MRD-negativ und nur ein Patient war in Monat 26 MRD-positiv.
  • In Monat 41 bzw. 42 kam es zu zwei klinischen Progressionen.

Die frühzeitige MRD-Eradikation mit IBR+VEN führt laut den Studienautoren zu einem anhaltenden MRD- und klinischen Ansprechen bei R/R CLL. Das Erreichen einer MRD <0,01% nach 6 Monaten Kombinationstherapie oder eine 2-Log-Reduktion der MRD-Werte nach 2 Monaten Kombinationstherapie hing mit einer anhaltenden MRD und einem klinischen Ansprechen nach 3 Jahren Nachbeobachtung zusammen. Dies deutet für die Autoren darauf hin, dass diese Therapieform dazu beitragen kann, die besten Responder für diese Kombination zu ermitteln.

 

Vielversprechendes Potenzial für eine therapiefreie Remission

CAPTIVATE (NCT02910583) ist eine internationale, multizentrische Phase-2-Studie, in der die Erstlinienbehandlung mit Ibr + Ven bei Patienten mit CLL/SLL untersucht wird. In dieser MRD-Kohorte wurden Patienten mit bestätigter, nicht nachweisbarer minimaler Resterkrankung (uMRD) nach dem Zufallsprinzip entweder Placebo (PBO) (d. h. ein Regime mit fester Behandlungsdauer) oder die Fortsetzung von Ibr zugewiesen. Bei der primären Analyse waren die DFS-Raten in beiden Studienarmen ähnlich (95% bzw. 100%), 2 Jahre nach der Randomisierung (Ghia et al. ASH 2021). Hier präsentieren die Autoren die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 56 Monaten.

Studienanlage

  • Patienten im Alter von ≤70 Jahren mit zuvor unbehandelter CLL erhielten zunächst 3 Zyklen Ibr und anschließend 13 Zyklen der Kombinationstherapie Ibr + Ven (orale Ibr 420 mg/d; oraler Ven-Ramp-up auf 400 mg/d).
  • Patienten, die eine bestätigte uMRD (uMRD seriell über mindestens 3 Zyklen, sowohl im peripheren Blut als auch im Knochenmark) mit Ibr + Ven erreichten, wurden dann randomisiert im Verhältnis 1:1 einer doppelblinden Therapie mit PBO oder Ibr als Einzelwirkstoff zugewiesen.

164 Patienten wurden für eine kombinierte Behandlung mit Ibr + Ven rekrutiert; nach Abschluss der Studie wurden 86 Patienten mit bestätigtem uMRD nach dem Zufallsprinzip einer PBO- oder Einzeltherapie mit Ibr zugewiesen (jeweils n=43). Über die Ausgangssituation wurde bereits berichtet (Wierda et al. J Clin Oncol. 2021;39:3853).

Behandlungsergebnisse

  • Bei Patienten mit bestätigter uMRD betrug die mediane Studiendauer 56 Monate (Ibr-Arm: 25-68 Monate; PBO-Arm: 40-65 Monate);
  • die mediane Nachbeobachtungszeit nach der Randomisierung betrug 41,2 Monate bzw. 41,5 Monate in den PBO- und Ibr-Armen.
  • Im PBO-Arm haben nun 63 % der Patienten ein bestes Ansprechen von CR erreicht (gegenüber 60 % nach 2 Jahren);
  • von den Patienten, die weiterhin mit Ibr behandelt wurden, haben 81 % ein bestes Ansprechen von CR erreicht (gegenüber 72 % nach 2 Jahren).
  • Die uMRD-Raten blieben von Jahr 2 bis Jahr 3 nach Randomisierung stabil (PBO, 56% [n=24] und 58% [n=25]; Ibr 60% [n=26] bzw. 63% [n=27]).
  • Die 3-Jahres-DFS-Rate betrug 85 % (95 % KI, 69-93) bei PBO und 93 % (95 % KI, 80-98) bei den Patienten, die mit Ibr fortfuhren (p=0,1621).
  • Das 4-Jahres-PFS betrug 88 % (95 % KI, 74-95) mit PBO und 95 % (95 % KI, 82-99) mit fortgesetzter Ibr; das 4-Jahres-OS betrug 100 % (n=0 Todesfälle) bzw. 98 % (95 % KI, 84-100).
  • Insgesamt kam es bei 7 bzw. 2 Patienten im PBO- bzw. Ibr-Arm zu einem Fortschreiten der Erkrankung;
  • 4/7 Patienten im PBO-Arm haben eine Folgetherapie begonnen (3 mit Ibr, 1 mit einem anderen Wirkstoff; 0 Patienten im Ibr-Arm haben eine Folgetherapie begonnen).

Die Wirksamkeitsergebnisse in den Hochrisiko-Untergruppen stimmten mit denen der Gesamtpopulation überein, obwohl die geringe Stichprobengröße im PBO-Arm die Interpretation einschränkt (vgl. Tabelle im Originalabstract).

Verträglichkeit

  • Die Prävalenz von unerwünschten Wirkungen während des Zeitraums nach der Randomisierung war im Allgemeinen in beiden Gruppen stabil (vgl. Tabelle im Originalabstract).
  • Das Neuauftreten von Bluthochdruck in den Jahren 1-3 nach der Randomisierung war bei PBO im Vergleich zu Ibr im Allgemeinen geringer (Jahr 1, n=1/43 vs. n=3/43; Jahr 2, n=1/41 vs. n=4/41; Jahr 3, n=3/38 vs. n=2/41, jeweils).
  • Im PBO-Arm traten während des 3-Jahres-Zeitraums nach der Randomisierung kein neues Vorhofflimmern oder Blutungen ≥3 auf; 1 Patient im Ibr-Arm hatte im 2. y nach der Randomisierung Vorhofflimmern.
  • Im 3. Jahr nach der Randomisierung kam es bei keinem Patienten zu einer Dosisreduktion oder einem Abbruch aufgrund einer AE, wie es im PBO-Arm zu erwarten war;
  • bei 1/41 Patienten kam es zu einer Dosisreduktion und 2/41 setzten Ibr aufgrund einer AE ab.

Die rein orale Erstlinienbehandlung mit Ibr + Ven einmal täglich, ist eine chemotherapiefreie Therapie, die laut den Studienautoren bei Patienten mit CLL weiterhin ein tiefgreifendes, dauerhaftes klinisches Ansprechen bewirkt. Die Dauerhaftigkeit der uMRD und die 3-Jahres-DFS-Rate von 85% ohne laufende Therapie sind ermutigend. Sie unterstützen das vielversprechende Potenzial für eine therapiefreie Remission. Diese Ergebnisse zeigen ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil für Ibr + Ven mit fester Behandlungsdauer.

 

Starke Wirksamkeit der Ibr+Ven-Kombination

Die Autoren untersuchen die MRD-Kinetik und die Ergebnisse von Ibr+Ven bei der GLOW-Studie (NCT03462719) in Abhängigkeit von diesen Risikofaktoren.

Studienanlage

  • Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren oder 18 bis 64 Jahren mit einem kumulativen Krankheits-Rating-Score > 6 oder einer Kreatinin-Clearance < 70 ml/min wurden aufgenommen und im Verhältnis 1:1 auf Ibr+Ven (3 Zyklen Ibr-Vorlauf, gefolgt von 12 Zyklen Ibr+Ven) oder 6 Zyklen Clb+O randomisiert (ein Zyklus = 28 Tage).
  • Patienten mit del(17p) oder bekannten TP53-Mutationen beim Screening wurden ausgeschlossen, und der TP53-Mutationsstatus wurde während der Studie zentral ausgewertet.
  • 106 Patienten wurden zu Ibr+Ven und 105 zu Clb+O randomisiert.

 

  • Im Ibr+Ven-Arm stiegen die uMRD-Raten von 46,2 % nach sechs Zyklen der Kombination auf 54,7 % drei Monate nach Ende der Behandlung (EOT+3), was zeigt, dass der größte Teil der Krankheitsbeseitigung im PB früh, d. h. während der ersten sechs Monate der Kombinationsbehandlung, erfolgte.
  • Nach der Behandlung behielten 77,6 % (45/58) der Patienten im Ibr+Ven-Arm ihren uMRD-Status von EOT+3 bis EOT+18 bei, verglichen mit 12,2 % (5/41) im Clb+O-Arm.
  • Im Ibr+Ven-Arm verschlechterten sich 17/24 Patienten mit intermediärer MRD ≥ 10-4 bis < 10-2 bei EOT+3 bis EOT+18 nicht.
  • Von den Patienten mit nachweisbarer MRD (≥ 10-4) bei EOT+3 kam es bei 6,5 % (2/31) im Ibr+Ven-Arm bis EOT+18 zu einer klinischen Verschlechterung gegenüber 68,1 % (32/47) im Clb+O-Arm.

 

  • Nach der Reklassifizierung der Ausgangsproben betrug der Status uIGHV / mutiertes IGHV (mIGHV) / unbekannter Status 63,2%/30,2%/6,6% in der Ibr+Ven-Gruppe und 54,3%/33,3%/12,4% in der Clb+O-Gruppe.
  • Im Ibr+Ven-Arm betrugen die uMRD-Raten nach 6 Zyklen der Kombinationstherapie bzw. bei EOT+3 52,2% bzw. 59,7% bei Patienten mit uIGHV und 31,3% bzw. 40,6% bei Patienten mit mIGHV (Abb. A).
  • Die MRD-Kinetik bei der Behandlung unterschied sich im Ibr+Ven-Arm nach dem IGHV-Status, wobei die uMRD bei Patienten mit uIGHV schneller und früher erreicht wurde.
  • Im Ibr+Ven-Arm wurde uMRD nach der Behandlung (ab EOT+3 und EOT+18) bei 80,0% (32/40) der Patienten mit uIGHV und 76,9% (10/13) der Patienten mit mIGHV erreicht.
  • Von den Patienten mit nachweisbarer MRD (≥ 10-4) bei EOT+3 hatten 2/16 mit uIGHV und 0/14 mit mIGHV bis EOT+18 im Ibr+Ven-Arm eine klinische Progression; die entsprechenden Raten lagen bei 83,3% (25/30) und 42,9% (6/14) im Clb+O-Arm.
  • Fünf von sieben Patienten mit TP53-mutierter CLL erreichten im Ibr+Ven-Arm bei EOT+3 eine uMRD; die Häufigkeit der TP53-Variante lag bei diesen fünf Patienten zwischen 5,9 % und 29,6 % und alle erreichten bis EOT+18 eine uMRD.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 34,1 Monaten waren die PFS-Raten nach der IGHV-Reklassifizierung unabhängig vom IGHV-Status im Ibr+Ven-Arm gut erhalten, während uIGHV-Patienten im Clb+O-Arm schneller einen Rückfall erlitten (Abb. B).

An der Tagung werden PFS, Gesamtüberleben und Subgruppenanalysen mit längerem Studienverlauf vorgestellt.

Mit Ibr+Ven wurde ein uMRD-Ansprechen erreicht, das in den ersten 18 Monaten nach der Behandlung besser aufrechterhalten wurde als mit Clb+O. Die uMRD-Raten waren unter Ibr+Ven bei Patienten mit uIGHV CLL höher und wurden früher erreicht als bei Patienten mit mIGHV CLL. Die uMRD blieb nach der Behandlung unabhängig vom IGHV-Status ähnlich gut erhalten. Klinische Progressionen in den ersten 18 Monaten nach der Behandlung mit Ibr+Ven waren laut den Studienautoren selbst bei einer nachweisbaren MRD ≥ 10-4 ungewöhnlich. Die MRD-Kinetik und das anhaltende Ansprechen demonstrieren eine starke Wirksamkeit der Ibr+Ven-Kombination mit fester Behandlungsdauer bei älteren Patienten mit genomischen Hochrisikomerkmalen.

 

Ibrutinib plus Venetoclax: Sowohl bei IGHV-mutierter als auch bei nicht-mutierter CLL hohe MRD-negativen Raten

Randomisierte Phase-II- und Phase-III-Studien deuten darauf hin, dass die Kombination von Ibrutinib (I) + Venetoclax (V) laut den Studienautoren zu einem hohen Anteil an MRD-Negativität führen könnte, insbesondere bei IGHV-unmutierter CLL. Die Autoren stellen daher die Hypothese auf, dass I+V bei der nicht IGHV-mutierten CLL wirksamer sein könnte.

Studienanlage

  • FLAIR ist eine laufende, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene Parallelgruppenstudie der Phase III für zuvor unbehandelte CLL, die eine Therapie gemäß IWCLL erfordert.
  • TP53-deletierte Patienten wurden von der Rekrutierung ausgeschlossen.
  • FLAIR wurde im Juli 2017 angepasst, um zwei Arme hinzuzufügen, I-Monotherapie und I+V.
  • I wurde in einer Dosierung von 420 mg/Tag für bis zu 6 Jahre verabreicht.
  • Im I+V-Arm wurde nach den ersten zwei Monaten der I-Therapie V hinzugefügt, wobei die Dosis im Laufe des nächsten Monats auf 400 mg/Tag erhöht wurde, und dann wurde die Kombination ebenfalls bis zu insgesamt 6 Jahren verabreicht.
  • In beiden Armen wurde die Dauer der Therapie durch den MRD-Status bestimmt.
  • Die MRD von PB und BM wurde 9 Monate nach der Randomisierung bestimmt, die MRD von PB wurde dann nach 12 Monaten und danach alle 6 Monate bestimmt.
  • Wenn die PB MRD negativ ist, wird sie nach 3 Monaten wiederholt, und wenn sie negativ ist, werden die PB- und BM-MRD 3 Monate später durchgeführt.
  • Wenn beide MRD-negativ sind, wurde die erste MRD-negative PB als Zeit bis zur MRD-Negativität betrachtet, und die geplante Therapiedauer beträgt das Doppelte dieses Zeitraums.
  • Daher konnte ein Patient die Therapie frühestens 2 Jahre nach der Randomisierung beenden.

Baseline

  • 523 Patienten wurden auf einer 1:1-Basis zwischen I und I+V randomisiert.
  • Hier berichten die Autoren über die Zwischenanalyse der Eradikation der MRD bei den ersten 274 Patienten, die zwischen I (n=138) und I+V (n=136) randomisiert wurden und 2 Jahre nach der Randomisierung erreichten.
  • 72,1 % der Patienten waren männlich, das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (34,3 % >65 Jahre) und 40,9 % befanden sich im Binet-Stadium C.
  • IGHV-Daten waren für 256 (93,4 %) Patienten verfügbar, wobei 48,2 % IGHV nicht mutiert, 45,3 % IGHV mutiert und 9,1 % Subset 2 waren.
  • Hierarchische FISH-Tests ergaben 16,1 % 11q del, 19 % Trisomie 12, 21,9 % normal und 36,9 % 13q del; 6,2 % fielen aus.
  • Die beiden Gruppen waren hinsichtlich der Krankheitsvariablen ausgewogen und wiesen keine signifikanten Unterschiede auf.

Behandlungsergebnisse

  • Im I+V-Arm waren 51/64 (79,7 %) IGHV-unmutierte Patienten innerhalb von 24 Monaten im BM MRD-negativ, verglichen mit 31/55 (56,4 %) IGHV-mutierten Patienten und 3/8 (37,5 %) der Subgruppe 2.
  • 9 Monate nach der Randomisierung waren 34/64 (53,1 %) der Patienten mit nicht mutiertem IGHV im BM MRD-negativ im Vergleich zu 19/55 (34,5 %) mit mutiertem IGHV und 3/8 (37,5 %) der Patienten der Gruppe 2.
  • Im PB lagen die MRD-negativen Raten bei den nicht IGHV-mutierten Patienten bei 35/64 (54,7 %) nach 9 Monaten und bei 53/64 (82,8 %) nach 24 Monaten nach der Randomisierung.
  • Die MRD-negativen Raten im PB für IGHV-mutierte Patienten verbesserten sich von 18/55 (32,7 %) 9 Monate nach der Randomisierung auf 35/55 (63,6 %) nach 24 Monaten.
  • Die Wahrscheinlichkeit, innerhalb von 24 Monaten nach I + V eine MRD-Negativität zu erreichen, war bei der nicht IGHV-mutierten CLL höher mit einem Odds Ratio von 3,60 [95% CI: 1,59, 8,15] zugunsten der nicht mutierten gegenüber der mutierten CLL (p-Wert 0,0022).
  • 26/31 (83,9%) der Patienten mit 11q (ATM)-Deletion erreichten nach 2 Jahren MRD-Negativität, aber 22/31 (71%) dieser Patienten waren IGHV-unmutiert, verglichen mit nur 41/103 (39,8%) der Patienten ohne ATM-Deletion.

Ibrutinib plus Venetoclax führt sowohl bei IGHV-mutierter als auch bei nicht-mutierter CLL laut den Studienautoren zu hohen MRD-negativen Raten im BM bei 2 Jahren Dauertherapie. Bei nicht IGHV-mutierter CLL ist die Wahrscheinlichkeit, mit dieser Kombination MRD-Negativität im PB und im BM zu erreichen, statistisch höher als bei IGHV-mutierter CLL.

 

Fortsetzung der Kombinationstherapie bei MRD+ im Knochenmark: Untergruppe erreicht U-MRD

Die Autoren haben bereits über die Ergebnisse der Erstlinienkohorte einer Phase-II-Studie zur Kombination von IBR und VEN bei Hochrisikopatienten mit CLL berichtet (Jain, NEJM 2019, JAMA Oncology 2021). Hier berichten sie aktualisierte Daten für 120 Patienten (80 Patienten in der ursprünglich veröffentlichten Kohorte und 40 Patienten in einer Erweiterungskohorte) mit einem medianen Follow-up von 4 Jahren.

Studienanlage

  • In die Studie wurden Patienten mit zuvor unbehandelter CLL aufgenommen, die die IWCLL-Behandlungskriterien erfüllten.
  • Alle Patienten wiesen mindestens ein Hochrisikomerkmal auf: del(17p), mutiertes TP53, del(11q), nicht mutiertes IGHV oder Alter ≥65 Jahre.
  • Die Patienten erhielten IBR 420 mg täglich für 3 Zyklen, gefolgt von der Gabe von VEN (wöchentliche Dosiseskalation auf 400 mg täglich).
  • Die kombinierte Therapie wurde über 24 Zyklen (28 Tage/Zyklus) verabreicht.
  • Bei Patienten mit nicht nachweisbarer MRD (U-MRD) im Knochenmark (Durchflusszytometrie; Empfindlichkeit 10-4) wurden nach 24 Zyklen der Kombinationstherapie sowohl VEN als auch IBR abgesetzt;
  • MRD+-Patienten erhielten weiterhin IBR.
  • Eine Studienänderung ermöglichte zusätzliche 12 Zyklen der kombinierten VEN- und IBR-Therapie für Patienten, die nach Zyklus 24 noch BM-MRD+ waren.

Baseline

  • Die Ausgangscharakteristika sind in Tabelle 1 im Originalabstract aufgeführt. Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 48,8 Monate.

Behandlungsergebisse

  • Sechs Patienten schieden während der ersten drei Zyklen der IBR-Monotherapie aus der Studie aus;
  • 114 Patienten begannen mit VEN.
  • Nach 12 Zyklen der Kombination erreichten 62/120 (52 %) eine BM U-MRD-Remission;
  • 43/120 (36 %) waren BM MRD-positiv (niedrige MRD+, n=35; hohe MRD+, n=8).
  • Nach 24 Zyklen der Kombination erreichten 77/120 (64%) eine BM U-MRD-Remission;
  • 24/120 (20%) waren BM MRD+ (niedrige MRD+, n=23; hohe MRD+, n=1).
  • Insgesamt erreichten 86/120 (72%) BM U-MRD als bestes Ansprechen.

Die Autoren untersuchten die Ausgangspatienten- und Krankheitsmerkmale (Alter, Geschlecht, IGHV-Mutationsstatus, CLL-FISH-Panel, komplexer Karyotyp, TP53-Mutation, del(17p)/TP53-Mutation) und die Rate der U-MRD im Knochenmark nach 6 Monaten, 12 Monaten und zu jedem Zeitpunkt während der kombinierten IBR+VEN-Behandlung.

  • Nach 6 Monaten kombinierter Therapie war das Vorhandensein einer TP53-Mutation mit einer niedrigeren Rate an U-MRD im Knochenmark assoziiert (p=0,03);
  • keines der oben genannten Merkmale, einschließlich der TP53-Mutation, war jedoch mit U-MRD-Antworten im Knochenmark nach 12 Monaten oder mit dem besten MRD-Ansprechen zu einem beliebigen Zeitpunkt während der kombinierten Therapie assoziiert.
  • Es gab einen Trend zu einer niedrigeren U-MRD-Rate bei Patienten mit mutiertem IGHV im Vergleich zu Patienten mit nicht mutiertem IGHV nach 12 Monaten (p=0,09) und als bestes Ansprechen (p=0,09).
  • Das 4-Jahres-PFS liegt bei 94,5% (95% CI, 90,3%-98,9%) und
  • das 4-Jahres-OS bei 96,6% (95% CI, 93,3%-99,9%).
  • Das 4-Jahres-PFS nach TP53-Aberrant-Status ist in Abbildung 1 dargestellt.
  • Das 4-Jahres-PFS für Patienten mit del(17p)/TP53-Mutation (n=27) liegt bei 90,9 % und für Patienten ohne del(17p)/TP53-Mutation (n=93) bei 95,5 %.
  • Keines der oben genannten Merkmale der Patienten/Erkrankungen war mit dem PFS assoziiert.

Von den 77 Patienten, die am Ende von Zyklus 24 der Kombination einen BM U-MRD aufwiesen, brachen 73 die gesamte Therapie ab, 4 Patienten setzten IBR nach Ermessen des behandelnden Arztes fort.

  • Unter diesen 77 Pts, mit einer medianen Zeit von 23,9 Monaten nach Zyklus 24, hatten 11 Pts ein MRD-Rezidiv im Blut (definiert als MRD ≥0,01% bei 2 aufeinanderfolgenden Besuchen).
  • Von den 11 Patienten mit MRD-Rezidiv werden 10 ohne aktive CLL-Therapie und ohne klinische Krankheitsprogression überwacht;
  • 1 Patient hatte nach 22 Monaten behandlungsfreiem Intervall eine Krankheitsprogression und erhält derzeit Acalabrutinib.

24 Patienten waren am Ende des 24. Zyklus der Kombination BM MRD+ (niedrige MRD+, n=23; hohe MRD+, n=1).

  • Bei dem einzigen Patienten mit hoher MRD+ am Ende von Zyklus 24 wurde zu diesem Zeitpunkt eine Richter-Transformation festgestellt.
  • Die übrigen 23 Patienten (alle mit niedriger MRD+ in BM, Spanne 0,01-0,95%) setzten die IBR-Monotherapie fort.
  • Nach einer kürzlich erfolgten Studienänderung konnten MRD+-Patienten nach Zyklus 24 12 weitere Zyklen VEN erhalten;
  • 18/23 Patienten haben die VEN-Therapie wieder aufgenommen. 11/18 (61%) Patienten erreichten im dritten Jahr der Kombinationstherapie eine U-MRD-Remission.

Das Ansprechen auf die MRD und das PFS waren laut den Studienautoren unabhängig von den Merkmalen der Ausgangspatienten/Krankheit. Die Fortsetzung der Kombinationstherapie bei Patienten mit MRD+ im Knochenmark im zweiten und dritten Jahr führte bei einer Untergruppe von Patienten zum Erreichen von U-MRD.

 

Erfolgreiche Konsolidierung von Venetoclax in Kombination mit Ibrutinib bei Patienten mit Hochrisiko-CLL

Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die Zugabe von Venetoclax (ven) zu Ibrutinib (Ibr) bei Patienten mit hohem Risiko für eine CLL-Progression, die seit mehr als 12 Monaten (mo) Ibr erhalten haben, eine U-MRD erreichen und ein Absetzen der Rx ermöglichen würde.

Studienanlage

  • Klinische Phase II-Studie mit dem Zusatz von ven zu ibr bei Patienten mit einem oder mehreren Hochrisikomerkmalen für ein Fortschreiten der Erkrankung, die unabhängig von der Therapielinie mindestens 1 Jahr lang mit ibr behandelt worden waren.
  • Die Patienten hatten zum Zeitpunkt des Studieneintritts eine nachweisbare Erkrankung, ohne die IWCLL-Kriterien für ein Fortschreiten der Erkrankung zu erfüllen.
  • Ein hohes Risiko wurde definiert als Vorhandensein von mindestens einem der folgenden Merkmale: del(17p) oder TP53-Mutation; komplexer Karyotyp; del(11q); oder erhöhtes β2-Mikroglobulin.
  • Ibr wurde in einer Dosierung von 140-420 mg/Tag fortgesetzt, und die Standardeinleitung und -eskalation von Ven wurde bis zur Zieldosis von 400 mg/Tag durchgeführt.
  • Die Behandlung mit einer Kombination aus Ibr und Ven wurde für eine maximale Dauer von 24 28-tägigen Zyklen fortgesetzt (C).
  • Bei den Patienten wurde das Knochenmark (BM) mittels Durchflusszytometrie (Sensitivität 10-4) auf MRD untersucht und alle 6 Monate eine CT-Untersuchung zum Re-Staging durchgeführt.
  • Patienten in CR mit U-MRD bei zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen im Abstand von 6 Monaten wurden mit Ven abgesetzt, konnten aber nach ärztlichem Ermessen mit Ibr fortfahren.
  • Bei Patienten, die nach C24 MRD+ waren, wurde die Behandlung mit Ibr fortgesetzt.

Baseline

  • Vorliegend wird über die Ergebnisse der ersten 45 eingeschlossenen Patienten berichtet.
  • Alle Patienten haben die Ven-Behandlung abgeschlossen.
  • Der Median der Anzahl früherer Therapien lag bei 1 (Bereich 0-4).
  • 22/45 Patienten erhielten ibr als Erstbehandlung.
  • 63 % der Patienten hatten del(17p) und/oder mutiertes TP53.

Behandlungsergebnisse

  • Bei der Intent-to-treat-Analyse erreichten 17/45 Patienten (38%) nach C6 und 26/45 (57%) nach C12 einen U-MRD.
  • Drei Patienten brachen die Behandlung vor C12 ab (ineligible, n=1, metastasierter solider Tumor, n=2).
  • Sechs von 16 (38 %) Patienten, die bei C12 MRD+ aufwiesen, erreichten bis zum Ende der Studie U-MRD.
  • Die beste kumulative Rate von U-MRD in BM war 33/45 (73 %) (vgl. Abbildung 1A im Originalabstract).
  • Es gab keinen Unterschied in den U-MRD4-Raten oder dem PFS bei Patienten mit TP53-Anomalien im Vergleich zu Patienten ohne Anomalien.
  • Drei Patienten befanden sich vor der Entlassung in CR.
  • Von den verbleibenden Patienten verbesserten 24/42 (57%) Patienten ihr Ansprechen auf CR/CRi während der Venenbehandlung.

Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 37,5 Monate für PFS und 40,3 Monate für OS.

  • Einundvierzig Patienten schlossen die Behandlung gemäß Protokoll ab.
  • Von den 32 Patienten mit U-MRD bei Abschluss der Behandlung beendeten 10 die Venenbehandlung vor C24 gemäß Protokoll (5 nach C12 und 5 nach C18), nachdem sie bei zwei aufeinanderfolgenden Bewertungen des Ansprechens eine U-MRD CR erreicht hatten.
  • Nach Abschluss der Ven-Behandlung setzten 10/32 Patienten mit U-MRD4 die Ibr nach Ermessen des Arztes fort (6/10 mit del(17p)).
  • Bei fünf Patienten kam es zu einer Progression (vgl. Abbildung 1B im Originalabstract): 1 während der Kombinationstherapie; 3 während der Erhaltungstherapie mit ibr (2 davon hatten U-MRD4 bei Abschluss der ven); 1 mit Richter-Syndrom während der Beobachtung nach Erreichen von U-MRD4 CR.
  • Kein Patient starb während der Venenbehandlung. Zwei Patienten starben, nachdem sie wegen anderer Krebsarten (metastasiertes Melanom, AML) behandelt worden waren, und einer, nachdem er das Protokoll verlassen hatte, um Acalabrutinib zu erhalten.

 

  • Eine MRD-Analyse des Blutes wurde nach 6 Monaten (vgl. Abbildung 1C im Originalabstract) bei Patienten mit U-MRD am EOT durchgeführt;
  • bei 10/32 Patienten wurde ein Wiederauftreten der MRD bestätigt (8/22, die Ibrutinib absetzten, und 2/10, die die Behandlung fortsetzten);
  • bei 3 Patienten kam es anschließend zu einer Progression.

Verträglichkeit

  • Die Behandlung war gut verträglich.
  • Die häufigste SAR war Durchfall bei 47 Patienten, Grad 1-2 bei allen außer 1 Patienten.
  • Die häufigste SAR des Grades 3-4 war Neutropenie, die bei 20% der Patienten auftrat (Grad 3 bei 8 und Grad 4 bei 1 Patienten).
  • Es wurde keine febrile Neutropenie beobachtet.
  • Drei Patienten entwickelten Infektionen des Grades 3 (Pneumonie, Pyelonephritis, Hautabszess).
  • Kein Patient brach die Behandlung aufgrund von Toxizität ab.
  • Bei siebzehn Patienten trat mindestens ein SAE auf, am häufigsten Nicht-Melanom-Hautkrebs (n=9).

Die Konsolidierung von ven in Kombination mit ibr bei Patienten mit Hochrisiko-CLL führte bei guter Verträglichkeit zu einer kumulativen BM U-MRD4-Rate von 73 %. Bei 49 % der Patienten wurde Ibrutinib abgesetzt. Nur 1/45 Patienten progredierte während der Kombinationsbehandlung. Nach einem FU von durchschnittlich 12 Monaten haben die meisten Patienten, die BM U-MRD erreicht haben, weiterhin U-MRD im Blut.

 

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CLL2-GIVe-Schema bei überschaubarem Sicherheitsprofil: Wirksame und vielversprechende Erstlinientherapie beim Hochrisiko-CLL.

In der CLL2-GIVe-Studie wurde eine zeitlich begrenzte, an das Ansprechen angepasste, zeitlich begrenzte Kombinationsbehandlung von Obinutuzumab, Ibrutinib und Venetoclax («GIVe»-Schema) bei CLL-Hochrisikopatienten mit einer Kombination aus drei verschiedenen Wirkstoffen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen getestet. Hier stellen die Autoren die endgültige Analyse am Ende der Studie vor.

Studienanlage

  • CLL2-GIVe ist eine offene, multizentrische Phase-2-Studie mit Patienten mit zuvor unbehandelter CLL mit del(17p) und/oder TP53-Mutation.
  • Die Induktionstherapie umfasste 6 Zyklen (C) Obinutuzumab (GA-101), Ibrutinib und Venetoclax, Venetoclax und Ibrutinib wurden als Konsolidierung bis C12 fortgesetzt.
  • Ibrutinib-Monotherapie wurde bei Patienten, die in den Zyklen 9 und 12 kein vollständiges Ansprechen (CR) und keine nachweisbare minimale Resterkrankung (uMRD) erreichten, für C13 bis C36 gegeben.

Baseline

  • Es wurden 41 Patienten in die Studie aufgenommen.
  • Das mediane Alter lag bei 62 (Spanne 35-85) Jahren,
  • del(17p) lag bei 26 Pts vor, TP53mut bei 39 Pts und 32 Pts hatten einen unmutierten IGHV-Status.

Behandlungsergebnisse

  • Mit einer CR-Rate von 58,5 % (24 Patienten) beim endgültigen Restaging (C15) wurde der primäre Endpunkt erreicht (95% CI: 42,1-73,7, p<0,001),
  • die Rate der partiellen Remission (PR) lag bei 41,5 % (17 Patienten).
  • Der uMRD-Wert im peripheren Blut wurde bei C15 bei 32 Patienten (78 %) erreicht.
  • Nach einer medianen Beobachtungszeit von 38,4 (3,7 - 44,9) Monaten waren 9 Fälle von progressionsfreiem Überleben (PFS) und 3 Fälle von Gesamtüberleben (OS) aufgetreten.
  • Das 36-monatige OS liegt bei 92,6 % (Abbildung 1a), das mediane OS wird nicht erreicht.
  • Drei Patienten starben (1 Patient bei C3 aufgrund eines retrospektiv vorbestehenden Ovarialkarzinoms, 1 Patient bei C9 aufgrund von Herzversagen, das nicht mit der Studienbehandlung in Zusammenhang stand, 1 Patient aufgrund einer Atemwegsinfektion nach Richter-Transformation (RT) unter Nachbehandlung).
  • Die PFS-Rate nach 36 Monaten beträgt 79,9 %, und das mediane PFS wird nicht erreicht (Abbildung 1b).
  • Ein Fortschreiten der Erkrankung (PD) wurde bei 7 Patienten zwischen C27 und C42 beobachtet.
  • Bei der PD handelte es sich um Knoten (n=3) oder Lymphozytose (n=3), und in einem Fall kam es zu einer RT.
  • Bei 4 Patienten wurden Folgebehandlungen durchgeführt (1 Patient mit 3 Therapien: Venetoclax, Idelalisib/Rituximab, Ibrutinib; Obinutuzumab (n=1); Acalabrutinib/Venetoclax/Obinutuzumab (n=2)).

 

  • Sechs Patienten erhielten nach C15 eine vollständige Ibrutinib-Erhaltungstherapie, da sie beim abschließenden Restaging eine PR aufwiesen; bei 3 von ihnen war auch eine MRD nachweisbar.
  • Bei keinem dieser Patienten kam es zu einer Progression.
  • 6 Patienten mit PR und uMRD brachen die Behandlung nach C15 nicht gemäß dem Protokoll ab: 2 Patienten beendeten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen (AE); 4 Patienten aus anderen Gründen.
  • 5 Patienten mit PR, die die Behandlung bei C15 nicht protokollgemäß abbrachen, hatten keinen uMRD: 2 Patienten brachen die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab, 1 Patient starb, 1 Patient verweigerte die Beibehaltung von Ibrutinib aus anderen Gründen.

 

  • Bei C36 hatten 18 (43,9%) der Patienten uMRD im peripheren Blut, während
  • 12 Patienten (29,3%) bei C36 nachweisbare MRD hatten: 8 Patienten waren MRD-intermediär (≥ 10-4 und < 10-2) (19,5%), 4 Patienten positiv (≥10-2) (9,8%).
  • Bei 11 Patienten (26,8%) wurde die Analyse nicht durchgeführt, weil sie starben (n=2), eine neue CLL-Therapie begannen (n=2), 1 seine Einwilligung zurückzog, Besuche während der Covid19-Pandemie verpassten (n=3), 3 Patienten wurden nicht weiter beobachtet.

Verträglichkeit

  • Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3-5 bis zum Ende der Studie waren Störungen des Blut- und Lymphsystems (58,5%), mit Neutropenie (48,8%) und Thrombozytopenie (17,1%), sowie Infektionen (19,5%).
  • Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades waren gastrointestinale Störungen bei 85,4 % der Patienten, die meisten davon waren geringfügig.
  • Die häufigste kardiale Störung jeglichen Grades war Vorhofflimmern bei 14,6 % der Patienten.

Das CLL2-GIVe-Schema ist laut den Studienautoren bei überschaubarem Sicherheitsprofil eine wirksame und vielversprechende Erstlinientherapie für Patienten mit Hochrisiko-CLL.

 

AVO: Hochaktives & gut verträgliches Triplett in mit Hochrisikokrankheiten angereicherten CLL-Population

Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass eine zeitlich begrenzte Dreierkombination anstatt mit Ibrutinib mit dem selektiveren BTKi Acalabrutinib (A) d.h. Acalabrutinib, Venetoclax, Obinutuzumab (AVO) wirksam und gut verträglich sein würde. Sie haben bereits Ergebnisse zu einer ersten Kohorte ohne Einschränkung des genetischen Risikos veröffentlicht (Davids et al., 2021) und berichten nun über eine neue Kohorte, in die nur Hochrisikopatienten aufgenommen wurden, sowie über eine längere Nachbeobachtung der ersten Kohorte.

Studienanlage

  • Behandlungsnaive Patienten mit CLL mit beliebigem genetischen Risikoprofil wurden zunächst in diese vom Prüfarzt gesponserte Phase-2-Studie (Kohorte 1) aufgenommen,
  • gefolgt von einer multizentrischen Erweiterung, die sich auf zuvor unbehandelte Patienten mit TP53-aberranter CLL (Kohorte 2) beschränkte.
  • A beginnt mit 100 mg BID für 28 Tage, gefolgt von 2 Zyklen AO (O in Standarddosierung), und
  • V beginnt an C4D1 mit 20 mg, dann 50 mg an C4D2, mit wöchentlicher Steigerung auf 400 mg QD (insgesamt 4 Wochen V-Ramp-up).
  • AVO wird mit C5-7 fortgesetzt (insgesamt 6 Zyklen von O), und AV wird mit C8-15 fortgesetzt.
  • Wenn der primäre Endpunkt der nicht nachweisbaren Knochenmark-MRD (BM-uMRD) CR bei C16D1 erreicht wird, können die Patienten die Therapie abbrechen (tx); alle anderen setzen die AV bis C24 fort, mit der Option, die Therapie bei BM-uMRD bei C25D1 abzubrechen.

Baseline

  • Es waren 68 Patienten in diese laufende Studie (NCT03580928) eingeschlossen (Kohorte 1 All-Comers: n=37, Kohorte 2 TP53-aberrant: n=31), mit einem medianen Follow-up von 35 Monaten (Bereich 2-45).
  • Alle 68 Patienten waren im Median 63 Jahre alt (Spanne 36-80); 25% ≥70 Jahre; 66% männlich;
  • 60% TP53-aberrant (del(17p) oder mutiert); 24% komplexer Karyotyp (≥3 Anomalien); 74% nicht mutierte IGHV.

Behandlungsergebnisse

  • Von den 56 bisher auswertbaren Patienten bei C16D1 erreichten 43% (24/56) den primären Endpunkt BM-uMRD CR.
  • Die beste ORR beträgt 98% (48% CR, 50% PR).
  • Bei C16D1, MRD nach Fluss: 86% PB-uMRD, 86% BM-uMRD (vgl. Abb. 1A im Originalabstract).
  • In einer Untergruppe von 49 Patienten mit verfügbaren Proben waren 59 % PB-uMRD durch NGS bei einer Sensitivität von 10-5 (bei 10-6 hatten 59 % der Patienten unbestimmte Ergebnisse aufgrund niedriger Zellzahlen).
  • Bei den 29 Patienten mit TP53-aberranter Erkrankung, die mit C16D1 ausgewertet werden konnten, beträgt die beste ORR 100% (52% CR, 48% PR), und
  • 45% (13/29) erreichten BM-uMRD CR, MRD durch Flow: 86% PB-uMRD, 83% BM-uMRD (Abb. 1A).
  • Es gab keine Unterschiede im Ansprechen oder in der MRD in Abhängigkeit vom IGHV-Status.
  • 79 % (19/24) der Patienten mit BM-uMRD CR brachen die Therapie nach 15 Zyklen ab;
  • die mediane Zeit ohne Therapie beträgt bei diesen Patienten 22,9 Monate (Bereich 1-30).
  • 2 der 19 Patienten, die die Therapie abbrachen, hatten nur ein MRD-Rezidiv, und 1 Patient hatte ein Fortschreiten der CLL-Krankheit; alle 3 begannen die Therapie erneut mit AV und erreichten eine PR.
  • 3 Patienten entwickelten das Richter-Syndrom: 1 mit DLBCL nach 15 Monaten unter der Studie und 2 mit Hodgkin-Transformation (einer 13 Monate nach Abschluss der Studientherapie und einer 12 Monate nach Beginn der Studientherapie; beide erreichten eine CR nach Hodgkin-gerichteter Therapie).
  • 93% aller Patienten (63/68) bleiben progressionsfrei.

Verträglichkeit

  • Bei allen 68 Patienten traten folgende Hämtoxizität auf: Neutropenie (75%; 37% Gr3/4), Thrombozytopenie (73%; 28% Gr3/4), Anämie (49%, 3% Gr3).
  • Nicht-Häm-Tox: Kopfschmerzen (78%, 1% Gr3), Müdigkeit (76%, 1% Gr3), Blutergüsse (66%, alle Gr1/2), Übelkeit (49%, alle Gr1/2), Durchfall (40%, 4% Gr3), infusionsbedingte Reaktion (30%, 4% Gr3), Bluthochdruck (27%; 9% Gr3), erhöhte ALT (27%, 1% Gr3), Arthralgie (25%, alle Gr1) und Infektionen (6% Gr3; 1 Fall von COVID-19-Pneumonie Gr5). 2,9% (2/68) der Patienten hatten Vorhofflimmern.
  • 14 Patienten (21 %) benötigten eine Dosisreduzierung entweder nur von A (4 %), nur von V (9 %) oder von beiden Medikamenten (7 %).

BH3-Profile werden derzeit erstellt:

  • Erste Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten, die später eine CR erreichten, die BCL-2-Abhängigkeit bei C4D1 stärker zunahm als bei Patienten, die PR als bestes Ansprechen erreichten (p=0,05, vgl. Abb. 1B im Originalabstract).

AVO ist ein hochaktives, gut verträgliches Triplett in einer CLL-Population, die mit Hochrisikokrankheiten angereichert ist, wobei 83% der TP53-aberranten Patienten nach 15 Monaten Therapie eine BM-uMRD erreichen. Das Ansprechen ist dauerhaft, mit 93% PFS bei allen Patienten bei einem medianen Follow-up von fast 3 Jahren und mit niedrigen Raten von kardialen und infektiösen Toxizitäten. Die Daten unterstützen laut den Studienautoren die weitere Untersuchung des MRD-gesteuerten, zeitlich begrenzten AVO-Tripletts.

 

ASH denotes this abstract as clinically relevant:

Genomische Aberrationen, IGHV-Mutationsstatus und rezidivierende Mutationen in Genen wie TP53 sind laut den Studienautorenetablierte prognostische Faktoren bei CLL bei einer Chemoimmuntherapie (CIT). Für die zeitlich begrenzte Behandlung mit Venetoclax in Kombination mit Rituximab (RVe), Obinutuzumab (GVe) und Obinutuzumab und Ibrutinib (GIVe) ist die Rolle dieser Faktoren weniger gut belegt.

Studienanlage

  • In der Phase-3-Studie GAIA/CLL13 wurden drei verschiedene zeitlich begrenzte Kombinationen auf Venetoclax-Basis mit CIT bei fitten, therapienaiven Patienten mit CLL ohne del(17p) oder TP53-Mutationen, die mittels Sanger-Sequenzierung nachgewiesen wurden, verglichen.
  • Die Patienten wurden randomisiert und erhielten CIT (FCR für Patienten ≤65 Jahre; BR für Patienten >65 Jahre), RVe, GVe oder GIVe.
  • Ko-primäre Endpunkte waren PFS und MRD im peripheren Blut nach 15 Monaten mittels 4-Farben-Flow.

Frühe Ergebnisse von CLL13/GAIA zeigen laut den Studienautoren eine Assoziation von Genmutationen mit einer niedrigeren uMRD-Rate und einem kürzeren PFS nach CIT- oder Venetoclax-basierter Therapie. Die IGHV- und NOTCH1-Mutation hat weiterhin eine prognostische Rolle bei beiden Behandlungsarten. Mutationen im RAF/RAS-Signalweg (insgesamt 9,6 %) werden mit einem kürzeren PFS bei venetoclax-basierter Therapie verantwortlich gemacht, hingegen ist bei CIT kein Einfluss auf das Ergebnis erkennbar.

 

Im Rahmen der GAIA/CLL13-Studie untersuchten die Autoren prospektiv die Auswirkungen eines komplexen Karyotyps (CKT) in einer großen Kohorte von Patienten, die mit zeitlich begrenzten ven-basierten Kombinationen behandelt wurden.

Studienanlage

  • In der Phase-3-Studie GAIA/CLL13 wurden 3 verschiedene zeitlich begrenzte ven-basierte Kombinationen mit CIT bei fitten, behandlungsunerfahrenen Patienten mit CLL verglichen.
  • Patienten mit TP53-Aberrationen wurden ausgeschlossen.
  • Die Patienten wurden randomisiert auf CIT (FCR bei Patienten ≤65 Jahre; BR bei Patienten >65 Jahre), RVe, GVe oder GVe plus Ibrutinib (GIVe).
  • Chromosomenbandenanalysen wurden nach IL-2/CpG-Stimulation durchgeführt, die Karyotypen wurden gemäß ISCN 2020 analysiert.
  • Keine CKT (nCKT) wurde definiert als ≤2, CKT als ≥3, intermediäre CKT (iCKT) als 3-4 und hCKT als ≥5 CA.
  • Nicht nachweisbare MRD (uMRD) wurde definiert als weniger als 1 CLL-Zelle/10 000 Leukozyten, gemessen mittels 4-Farben-Durchflusszytometrie.

Bei Patienten ohne TP53-Aberrationen war hCKT (≥5 CA), nicht aber iCKT (3-4 CA) laut den Studienautoren mit einem kürzeren PFS nach einer Behandlung mit zeitlich begrenzten Ven-Kombinationen verbunden. Diese Studie bestätigt gemäss den Autoren die nachteiligen Auswirkungen von CKT mit CIT und identifiziert hCKT als ungünstigen prognostischen Faktor im Zusammenhang mit Ven-basierter Kombinationsbehandlung bei CLL. Translokationen waren in allen Behandlungsarmen mit einem schlechteren PFS verbunden. Die Karyotypisierung beim Rezidiv ergibt eine erhöhte genomische Komplexität nach CIT verglichen mit der Ven-basierten Behandlungen.

 

Gut verträgliches Pirtobrutinib mit vielversprechender vorläufiger Wirksamkeit

Pirtobrutinib ist gut verträglich und hat laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patienten mit malignen B-Zell-Tumoren mit schlechter Prognose nach vorheriger Therapie, einschließlich vorheriger kovalenter BTKi, gezeigt (Mato et al. Lancet, 2021). Hier berichten wir über die erste größere Kohorte von RT-Patienten aus der BRUIN-Studie (NCT03740529).

Studienanlage

  • Patienten mit zuvor behandelten B-Zell-Malignomen, einschließlich Patienten mit CLL und histologisch bestätigter RT (alle DLBCL), kamen für eine Behandlung mit Pirtobrutinib-Monotherapie entweder im Dosissteigerungs- oder im Erweiterungsabschnitt der multizentrischen Phase-1/2-BRUIN-Studie in Frage.
  • Baseline
  • Bei den 57 RT-Patienten lag das mittlere Alter bei 67 Jahren (Spanne 33-86), und
  • 91 % (n=52) erhielten mindestens eine vorherige RT-gerichtete Therapie.
  • Die mediane Anzahl der vorangegangenen RT-Therapien betrug 2 (Spanne 0-7) und die mediane Anzahl der CLL-Therapien vor der Entwicklung der RT betrug 2 (Spanne 0-13).
  • Zu den früheren RT-gerichteten Therapien gehörten Anti-CD20-Antikörper (86 %, n=49), Chemotherapie (79 %, n=45), BCL-2-Inhibitor (35 %, n=20), BTKi (28 %, n=16), PI3K-Inhibitor (12 %, n=7), CAR-T (9 %, n=5), Immunmodulator (5 %, n=3), Stammzellentransplantation (4 %, n=2) oder eine andere systemische Therapie (33 %, n=19).
  • Zu den früheren CLL-Therapien gehörten BTKi (60 %, n=34), Anti-CD20-Antikörper (60 %, n=34), Chemotherapie (47 %, n=27), BCL-2-Inhibitor (42 %, n=24), Immunmodulator (9 %, n=5), PI3K-Inhibitor (7 %, n=4), Stammzelltransplantation (7 %, n=4), CAR-T (2 %, n=1) oder eine andere systemische Therapie (11 %, n=6).

Behandlungsergebnisse

  • Insgesamt erhielten 98 % (56/57) der Patienten die empfohlene Phase-2-Dosis von 200 mg einmal täglich als Anfangsdosis.
  • In dieser Gruppe von Patienten mit überwiegend stark vorbehandelter RT lag die ORR für die 50 auswertbaren Patienten mit Ansprechen bei 54 % (95 % CI, 39-68), darunter 5 komplette und 22 partielle Reaktionen.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit des Ansprechens von 5,5 Monaten betrug die mediane DoR 8,6 Monate (95 % KI, 1,9-NE), wobei 63 % der Antworten zum Zeitpunkt des Datenschnitts zensiert wurden.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,7 Monaten lag das mediane OS bei 13,1 Monaten (95% CI, 7,1-NE).
  • Sechs Patienten setzten Pirtobrutinib bei anhaltendem Ansprechen freiwillig ab, um eine kurative Therapie zu verfolgen (allogene Transplantation, n=6 mit einer medianen Behandlungsdauer von 3,8 [Bereich, 2,5-11,5] Monaten).

Verträglichkeit

  • In der Sicherheitskohorte aller mit Pirtobrutinib behandelten Patienten mit B-Zell-Malignomen (n=725) waren die häufigsten TEAEs, unabhängig von der Zuordnung, Müdigkeit (26%, n=191), Durchfall (22%, n=160) und Prellungen (19%, n=138).
  • Die häufigste TEAE des Grades ≥3 war eine Neutropenie (20%, n=143).
  • Geringe Raten von TEAEs des Grades ≥3 wurden bei Bluthochdruck (3%, n=20), Blutungen (2%, n=16) und Vorhofflimmern/-flattern (1%, n=7) beobachtet.
  • Insgesamt brachen 15 (2 %) Patienten die Behandlung aufgrund einer behandlungsbedingten AE ab.

In dieser überwiegend stark vorbehandelten RT-Kohorte mit extrem schlechter Prognose, zeigte das gut verträgliche Pirtobrutinib laut den Studienautoren eine vielversprechende vorläufige Wirksamkeit. Dies galt auch bei Patienten, die zuvor eine RT-gerichtete Chemoimmuntherapie und kovalente BTKi erhalten hatten. Die Abbruchrate aufgrund medikamentenbedingter Toxizität war gering

 

SC-Epcoritamab Monotherapie bei RS-LBCL: Vielversprechende Wirkung, hohe Gesamtansprechraten und vollständige Ansprechraten

Epcoritamab ist ein neuartiger, subkutan verabreichter (SC) CD3xCD20-bispezifischer Antikörper. Er hat bei R/R-LBCL laut den Studienautoren eine beträchtliche klinische Wirksamkeit gezeigt (Thieblemont et al, EHA 2022, Abstract LB2364). Auch in der Dosis-Eskalationsphase der EPCORE CLL-1-Studie, in der derzeit die Sicherheit und Wirksamkeit von Epcoritamab in mehreren Expansionskohorten untersucht wird, wurden bei Patienten mit R/R CLL ermutigende frühe Ergebnisse erzielt. Hier stellen die Autoren erste Daten aus der Richter-Syndrom (RS)-LBCL-Kohorte in der laufenden Phase 1b/2-Studie EPCORE CLL-1 (NCT04623541) vor.

Studienanlage

  • Die teilnahmeberechtigten Erwachsenen hatten eine durch Biopsie nachgewiesene Transformation zu CD20+ RS-LBCL mit einer klinischen Vorgeschichte von CLL oder kleinem lymphatischem Lymphom (SLL) (PET und/oder CT/MRI) und nicht mehr als eine vorherige Therapielinie für RS.
  • SC-Epcoritamab wurde QW in den Zyklen 1-3, Q2W in den Zyklen 4-9 und Q4W in den Zyklen ≥10 (28 Tage/Zyklus) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität verabreicht.
  • In Zyklus 1 waren eine Step-up-Dosierung und eine Kortikosteroidprophylaxe erforderlich, um das CRS zu mildern.

Baseline

  • Es hatten 10 Patienten mit RS (medianes Alter, 70,5 Jahre; Bereich, 53-80) Epcoritamab 48 mg mit einem Follow-up von ≥12 Wochen erhalten.
  • Die mediane Zeit von der RS-Diagnose bis zur ersten Epcoritamab-Dosis betrug 2 Monate (Spanne: 0,5-11).
  • Zu den früheren Therapien für RS gehörten Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) und
  • Rituximab, Dexamethason, Cytarabin und Cisplatin (R-DHAP), und
  • 6 Patienten erhielten Epcoritamab als Erstlinientherapie für RS.
  • Die mediane Behandlungsdauer betrug 2,5 Monate (Spanne 0,5-6,5), wobei 5 (50 %) Patienten eine kontinuierliche Behandlung erhielten.

Verträglichkeit

  • Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TEAEs) jeglichen Grades waren CRS (90 %; 40 % Grad 1, 50 % Grad 2), Anämie (40 %), Diarrhö (40 %), Hypophosphatämie (30 %), Reaktion an der Injektionsstelle (30 %) und Thrombozytopenie (30 %).
  • Bemerkenswerte TEAEs des Grades 3-4 waren Neutropenie (n=4; 2 Patienten Grad 3, 2 Patienten Grad 4), Anämie (n=2) und COVID-19 (n=2).
  • Die meisten CRS-Ereignisse traten im Zusammenhang mit der ersten vollen Dosis von Epcoritamab auf.
  • Alle CRS-Ereignisse klangen ab (mediane Zeit bis zum Abklingen, 3 Tage), kein Patient brach die Behandlung aufgrund von CRS ab, und 6 Patienten erhielten Tocilizumab.
  • Es wurden keine Fälle von ICANS beobachtet.
  • Ein klinisches Tumorlyse-Syndrom (Grad 2) trat bei einem Patienten auf und klang innerhalb von 3 Tagen ab.

Behandlungsergebnisse

  • Zwei Patienten starben aufgrund des Fortschreitens der Krankheit.
  • Die Antitumoraktivität wurde früh beobachtet (die Mehrzahl der Reaktionen wurde bei der ersten [Woche 6] Bewertung beobachtet), mit einer Gesamtansprechrate von 60 % und einer vollständigen Ansprechrate von 50 %.

Bei Patienten mit RS zeigte SC-Epcoritamab ein überschaubares mit früheren Berichten übereinstimmendes Sicherheitsprofil mit nur geringfügigen CRS-Ereignissen, die meist mit der ersten vollen Dosis einhergingen und alle abklangen. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale gemeldet. Die vorläufigen Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigen laut den Studienautoren , dass SC-Epcoritamab als Monotherapie bei RS-LBCL eine vielversprechende Wirkung hat, wobei hohe Gesamtansprechraten und vollständige Ansprechraten beobachtet wurden. Die meisten Ansprechraten traten bei der ersten Bewertung (Woche 6) auf.

 

Chronic Lymphocytic Leukemia - Clinical and Epidemiological - Targeted Doublet Combinations

Pirtobrutinib gut verträglich mit weiterhin vielversprechender und dauerhafter Wirksamkeit

Pirtobrutinib, ein hochselektives, nicht-kovalentes (reversibles) BTKi, hemmt sowohl Wildtyp- als auch C481-mutierte ist gut verträglich und hat eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patienten mit B-Zell-Malignomen mit schlechter Prognose nach vorheriger Therapie, einschließlich vorheriger kovalenter BTKi, gezeigt (Mato et al. Lancet, 2021). Hier berichten die Autoren über aktualisierte CLL/SLL-Ergebnisse aus der BRUIN-Studie (NCT03740529).

Studienanlage

  • Patienten mit zuvor behandelten malignen B-Zell-Erkrankungen, einschließlich CLL/SLL, kamen für eine Behandlung mit Pirtobrutinib-Monotherapie entweder im Dosis-Eskalations- oder im Expansionsabschnitt der multizentrischen BRUIN-Studie in Frage.
  • Die Kohorte, in der das Ansprechen ausgewertet wurde, bestand aus allen CLL/SLL-Patienten, die entweder in Phase 1 oder 2 eingeschrieben waren, die zuvor eine kovalente BTKi-haltige Therapie erhalten hatten und bei denen die erste Beurteilung des Ansprechens durchgeführt oder die Therapie abgebrochen wurde.
  • Die Sicherheitskohorte bestand aus allen Patienten mit bösartigen B-Zell-Erkrankungen, die mindestens eine Dosis Pirtobrutinib-Monotherapie erhalten hatten (n=725).

Baseline

  • Bei den 276 Patienten mit CLL/SLL, die zuvor ein BTKi erhalten hatten, lag das mittlere Alter bei 69 Jahren (Spanne 36-88) und die mittlere Anzahl der vorangegangenen Therapien bei 3 (Spanne 1-11).
  • Weitere vorherige Therapien waren Anti-CD20-Antikörper (89 %), Chemotherapie (80 %), BCL2-Inhibitor (44 %), PI3K-Inhibitor (24 %), CAR-T-Zelltherapie (6 %) und Stammzelltransplantation (2 %).
  • Hochrisikomerkmale waren häufig: del(17p) in 29 % (58/197), mutiertes TP53 in 40 % (91/230) und nicht mutiertes IGHV in 85 % (188/220).
  • Die Mehrheit der Patienten (n=206, 75%) brach die vorherige BTKi-Therapie aufgrund eines Fortschreitens der Erkrankung ab.

Behandlungsergebnisse

  • Insgesamt erhielten 84 % (n=232) die empfohlene Phase-2-Dosis von 200 mg einmal täglich als Anfangsdosis.
  • In dieser Gruppe von stark vorbehandelten rezidivierten/refraktären CLL/SLL-Patienten, darunter alle mit vorheriger BTKi-Therapie, betrug die ORR nach Einschätzung des Prüfarztes 74 % (95 % KI, 68-79) (vgl. Tabelle im Originalabstract), darunter 3 komplette Reaktionen (1 %), 174 partielle Reaktionen (PR; 64 %), 23 PRs mit Lymphozytose (PR-L; 8 %) und 1 knotige PR (<1 %).
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,9 Monaten betrug das mediane PFS 19,4 Monate (95% CI, 16,6-22,3) (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Die geschätzten 12-Monats- und 18-Monats-PFS-Raten betrugen 68 % (95 % KI, 62-74) bzw. 54 % (95 % KI, 46-61).
  • Die ORR und das PFS in den verschiedenen Patientenuntergruppen sind in der Tabelle im Originalabstract dargestellt.

Verträglichkeit

  • In der Sicherheitskohorte aller mit Pirtobrutinib behandelten Patienten mit B-Zell-Malignomen (n=725) waren die häufigsten TEAEs, unabhängig von der Zuordnung, Müdigkeit (26%, n=191), Durchfall (22%, n=160) und Prellungen (19%, n=138).
  • Die häufigste TEAE des Grades ≥3 war eine Neutropenie (20%, n=143).
  • Geringe Raten von TEAEs des Grades ≥3 wurden bei Bluthochdruck (3%, n=20), Blutungen (2%, n=16) und Vorhofflimmern/-flattern (1%, n=7) beobachtet.
  • Insgesamt brachen 15 (2%) Patienten die Behandlung aufgrund einer behandlungsbedingten AE ab.

Pirtobrutinib war gut verträglich und demonstrierte laut den Studienautoren weiterhin eine vielversprechende und dauerhafte Wirksamkeit bei stark vorbehandelten R/R CLL/SLL-Patienten, die zuvor mit einem kovalenten BTKi behandelt wurden, unabhängig von der vorherigen Therapie, dem Grund für das vorherige Absetzen des BTKi, dem Alter, den Hochrisiko-TP53-Mutationen, dem C481-Mutationsstatus und/oder del(17p). Die Abbruchrate aufgrund arzneimittelbedingter Toxizität war gering.

 

BGB-11417, allein oder in Kombination mit Zanubrutinib, bei den meisten Patienten gut verträglich

BGB-11417 ist ein hochselektiver Bcl-2-Inhibitor mit einer biochemisch getestet zehnmal so hohen Wirksamkeit wie Venetoclax. Die Monotherapie mit BGB-11417 ist gut verträglich.

Die maximal verträgliche Dosis (MTD) bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom wurde nach einer Dosiseskalation über alle geplanten Dosen auf 640 mg einmal täglich (QD) nicht erreicht (EHA 2022, Abstract P687).

Die Kombination von Bcl-2- und Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren wirkt bei CLL und Mantelzell-Lymphom (MCL) synergistisch und ist gut verträglich (J Clin Oncol 2019;37:2722-9; N Engl J Med 2019;380:2095-103; EHA 2020. Abstract S158; N Engl J Med 2018;378:1211-23).

ZANU, ein BTK-Inhibitor der nächsten Generation, hat eine günstige Aktivität und Sicherheit bei Patienten mit CLL/SLL (EHA 2021. Abstract LB1900) und Waldenström-Makroglobulinämie gezeigt (Blood. 2020;136(18):2038-2050).

BGB-11417-101 ist eine laufende Phase-1/1b-Dosis-Eskalations-/Expansionsstudie (NCT04277637), die erstmals beim Menschen durchgeführt wird. Patienten mit verschiedenen B-Zell-Malignomen wurden in die Studie aufgenommen; hier stellen die Atoren die Daten aus  den CLL/SLL-Kohorten vor.

Studienanlage

  • In separaten Monotherapie- und Kombinationstherapie-Kohorten erhielten die Patienten eskalierende Dosen von BGB-11417 (40, 80, 160, 320 oder 640 mg QD) mit einem Anstieg auf die beabsichtigte Zieldosis, um das Risiko eines Tumorlysesyndroms (TLS) zu minimieren.
  • In den Kombinationstherapie-Kohorten erhielten die Patienten ZANU (320 mg QD oder 160 mg zweimal täglich) ab 8-12 Wochen vor BGB-11417.
  • Die dosislimitierende Toxizität wurde für jede Kohorte mit Hilfe eines Bayes'schen logistischen Regressionsmodells während des Dosisanstiegs bis zum Tag 21 in der vorgesehenen Dosis bewertet. SARs wurden gemäß den Common Terminology Criteria for AEs v5.0 gemeldet.
  • Die MRD wurde mit einem durchflusszytometrischen Test der European Research Initiative on CLL ermittelt.

Baseline

  • Es erhielten 50 Patienten mit CLL eine Behandlung: 6 Monotherapien (alle rezidiviert/refraktär [R/R]) und 44 Kombinationsbehandlungen (22 R/R; 22 therapienaiv [TN]).
  • Die CLL-Monotherapie-Kohorte erhielt BGB-11417 in einer Dosierung von bis zu 160 mg.
  • Auf der Grundlage neuer Sicherheitsdaten aus anderen Kohorten erhielten Patienten in den Kombinationskohorten mit R/R-CLL BGB-11417 in einer Dosierung von bis zu 640 mg und Patienten mit TN-CLL in einer Dosierung von bis zu 320 mg (die Daten umfassen 8 Patienten in der ZANU-Vorbehandlung, die noch nicht mit BGB-11417 behandelt wurden).
  • Die MTD wurde noch in keiner CLL-Kohorte erreicht, die Dosiseskalation läuft.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 11,5 Monate (Bereich 8,5-18,3) für die Monotherapie und 5,8 Monate (Bereich 0,2-10,5) für die Kombination.

Verträglichkeit

  • In der Tabelle im Originalabstract sind die behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TEAEs) aller Dosierungen aufgeführt.
  • Bei der Monotherapie waren Zytopenien die häufigsten TEAEs (≥50%), mit 33% Grad ≥3.
  • Bei der Kombinationstherapie waren Kontusion, Neutropenie und geringgradige gastrointestinale Toxizität die häufigsten TEAEs (≥22,7%);
  • Neutropenie war die häufigste TEAE von Grad ≥3 (11,4%) bei 5 Patienten.
  • Kein Patient brach die Monotherapie ab, und 1 Patient brach die Kombinationsbehandlung ab (Krankheitsprogression; Richter-Transformation).
  • Nur 1 Hochrisikopatient mit CLL unter Monotherapie hatte eine Labor-TLS, die ohne Intervention abklang (Gesamtlabor-TLS ≤2%).
  • Es wurde kein klinischer TLS gemeldet. Diarrhöe war meist Grad 1 und Grad ≥3 wurde nicht beobachtet.

Behandlungsergebnisse

  • Bei den meisten Patienten mit CLL/SLL kam es zu einer Verringerung der absoluten Lymphozytenzahl (ALC) und bereits bei einer Dosis von 1 mg wurde ein Ansprechen beobachtet (vgl. Abbildung im Originalabstract). Dies passt zur besseren Wirksamkeit von BGB-11417 im Vergleich zu Venetoclax.
  • Vier Reaktionen (66%, partielles Ansprechen [PR] oder besser) und 32 Reaktionen (72,7%, PR mit Lymphozytose oder besser) wurden mit der Mono- bzw. Kombinationstherapie beobachtet.
  • Die MRD-Daten sind früh: von 4 MRD-auswertbaren Patienten bei 160 mg hatten 3 Patienten (2 Monotherapie; 1 Kombination) 24 Wochen nach Beginn der Behandlung mit BGB-11417 eine CLL-Zahl <10-4 im peripheren Blut.

Diese vorläufigen Daten zeigen, dass BGB-11417, allein oder in Kombination mit Zanubrutinib, bei den meisten Patienten gut verträglich war. Neutropenien des Grades ≥3 waren ungewöhnlich und beherrschbar. Die Wirksamkeit wird durch die rasche Senkung der ALC-Werte während der Hochlaufphase unterstützt. Die Daten zum frühen Ansprechen sind laut den Studienautoren vielversprechend. Die TLS-Raten sind niedrig und die prophylaktischen Maßnahmen und der Hochlaufplan scheinen TLS in allen getesteten Dosisstufen angemessen zu mindern.

 

MS-553 allgemein gut verträglich und mit Anti-Tumor-Aktivität

Die Autoren berichten über frühe Ergebnisse der Phase 1/2 Dosis-Eskalations- und Expansionsstudie bei Patienten mit CLL/SLL, die mit MS-553 behandelt wurden (NCT03492125). MS-553 ist ein potenter Inhibitor der Proteinkinase C (PKC) β, das der BTK und PLCγ2 im BCR-Signalweg unmittelbar nachgeschaltet ist. Darum hat die Hemmung von PKCβ das Potenzial, erworbene Resistenzmutationen von beiden Proteinen (die häufigsten Mechanismen der BTKi-Resistenz) zu behandeln.

Studienanlage

  • Das primäre Ziel der Studie besteht darin, die Sicherheit und Verträglichkeit von MS-553 in täglicher kontinuierlicher Verabreichung
    • als Monotherapie (Kohorte A) bei rezidivierten und refraktären Patienten mit CLL/SLL
    • sowie in Kombination mit Acalabrutinib (Kohorte B)
    • oder mit Venetoclax plus einem Anti-CD20-Antikörper (Kohorte C)
  • in früheren Therapielinien zu untersuchen.

Baseline

  • Es wurden insgesamt 45 Patienten (mittleres Alter 69; Spanne 38-82) mit mindestens einer Therapiedosis behandelt.
  • Die mediane Anzahl früherer Therapien betrug 4 (Spanne 1-12) für Kohorte A (n= 37), 2 (Spanne 0-2) für Kohorte B (n=4) und 0,5 (Spanne 0-2) für Kohorte C (n=4).
  • Insgesamt hatten 72 % keine IGHV-Mutation, 44 % hatten del(17p) oder TP53-Mutationen.
  • Insgesamt 76 % waren zuvor mit mindestens einem oder mehreren BTKi behandelt worden.
  • In Kohorte A hatten 92 % zuvor BTKi, 51 % Venetoclax und 41 % sowohl BTKi als auch Venetoclax erhalten.

Verträglichkeit

  • Bisher wurde in der höchsten Dosisgruppe eine dosislimitierende Toxizität (akute Nierenschädigung Grad 3) beobachtet, die MTD wurde jedoch nicht erreicht.
  • Die Mehrzahl der arzneimittelbedingten TEAEs waren Grad 1 oder 2. Die häufigsten (>10%) waren Übelkeit (36%), Durchfall (29%), Müdigkeit (18%), Erbrechen, Anämie und Bauchschmerzen (jeweils 13%) sowie Anorexie (11%).
  • Zu den arzneimittelbedingten TEAEs ≥ Grad 3 gehören Neutropenie (n=2) und je ein Fall von Übelkeit, Durchfall, Müdigkeit, Gewichtsverlust, Lymphozytenanstieg, Hyponatriämie, akuter Nierenschädigung und generalisierter Muskelschwäche.
  • Es wurde kein arzneimittelbedingtes Vorhofflimmern oder Blutungen gemeldet.

Behandlungsergebnisse

  • Bei den auswertbaren Patienten in Kohorte A zeigten 50 % (10/20) der Patienten ein partielles Ansprechen und 50 % eine stabile Erkrankung mit einer medianen Therapiedauer von 6,0 bzw. 4,1 Monaten.
  • In den Kohorten B und C sprachen alle Patienten an (B, 4/4 PRs; C, 2/3 PRs und 1/3 CR) und alle blieben zum Zeitpunkt der Datenauswertung unter Therapie.
  • Bemerkenswert für die Autoren ist, dass mehrere Ultra-Hochrisiko-Patienten ansprachen, wie z. B. Patienten mit BTK/PLCG2/TP53-Dreifachmutationen, die nach einer BTKi- und Venetoclax-Behandlung einen Rückfall erlitten und die sowohl nach einer kovalenten als auch nach einer nicht-kovalenten BTKi-Therapie einen Rückfall erlitten hatten.
  • In den Kombinationskohorten B und C haben alle Teilnehmer ein teilweises oder vollständiges Ansprechen gezeigt und setzen die Therapie zum Zeitpunkt der Datensperre fort.
  • Während sich die Studie noch in der Dosis-Eskalationsphase befindet, beträgt die mediane Dauer der Therapie für Kohorte B 5,6 Monate und für Kohorte C 6 Monate.

MS-553 war allgemein gut verträglich. Es wurde in dieser stark vorbehandelten Patientengruppe eine erste Anti-Tumor-Aktivität beobachtet. Die Hälfte der auswertbaren Patienten hatte ein partielles Ansprechen. Die Kombinationskohorten zeigten eine gute anfängliche Sicherheit und Verträglichkeit.

 

Lisaftoclax bei Patienten mit therapienaiver oder R/R CLL/SLL aktiv

Lisaftoclax, ein spezifischer BCL-2-Inhibitor, ist bei Patienten mit R/R CLL/SLL aktiv (einschließlich del(17p)) und die nach einer Therapie mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) eine progressive Erkrankung (PD) aufwiesen. Die Autoren legen  einen ersten Bericht über Lisaftoclax in Kombination mit Acalabrutinib oder Rituximab bei Patienten mit CLL/SLL vor(NCT04215809).

Studienanlage

  • Patienten mit R/R CLL/SLL wurden täglich mit oralem Lisaftoclax (400, 600 und 800 mg) allein oder in Kombination mit kontinuierlichem Acalabrutinib oder Rituximab über 6 Zyklen zu je 28 Tagen behandelt.
  • Primäre Ziele waren die Ermittlung der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D), der Sicherheit und der Wirksamkeit, einschließlich der Gesamtansprechraten (ORR) von Lisaftoclax allein und in Kombination mit Acalabrutinib oder Rituximab.
  • Die Patienten wurden über 4 bis 6 Tage täglich mit Lisaftoclax behandelt, wobei das Tumorlyse-Syndrom (TLS) wie folgt überwacht wurde: Tag 1 (D1) 20 mg; D2 50 mg; D3 100 mg; D4 200 mg; und D5 400 mg.
  • Auf den Dosisanstieg folgte Zyklus 1 D1 mit Lisaftoclax-Zieldosen von 400, 600 oder 800 mg.
  • Die Patienten in den Kombinationsgruppen absolvierten die Hochlaufphase sowie eine zusätzliche 7-tägige Vorlaufphase mit Lisaftoclax in der Zieldosis, bevor Acalabrutinib oder Rituximab an C1D8 hinzugefügt wurde, und wurden dann so lange behandelt, bis PD oder inakzeptable Toxizität auftrat.

Baseline

  • Es wurden 141 Patienten in die Studie aufgenommen.
  • Das mittlere Alter (Spanne) lag bei 62 (18-80) Jahren; 98 (70 %) waren männlich;
  • der ECOG-Score betrug 0-1 bei 125 (89 %) und 2 bei 15 (11 %).
  • Die durchschnittliche Anzahl früherer Therapien betrug 2 (1-15).
  • Siebzehn (12%) Patienten hatten eine Progression unter BTKi (n = 15) und/oder nach Venetoclax (n = 3).
  • β-2-Mikroglobulin-Werte > 3,5 mg/L wurden bei 94 (67%) Patienten und eine Lymphadenopathie ≥ 5 cm bei 51 (36%) Patienten beobachtet.
  • In den Kombinationskohorten (n = 95) wurde bei 39 (41%) Patienten eine TP53-Mutation oder del(17p) festgestellt, bei 27 (28%) eine del(11q), bei 36 (38%) eine nicht mutierte IGHV, bei 14 (15%) eine mutierte IGHV, und bei 47% war die Mutation unbekannt.

Verträglichkeit

  • Die mediane Exposition gegenüber Lisaftoclax betrug 10,0 (0-30) Zyklen, davon 16,5 in der Lisaftoclax-Monotherapiegruppe und 9,0 (1-15) in der Rituximab- und 7,0 (0-18) in der Acalabrutinib-Kombinationsgruppe.
  • Drei (2 %) Patienten mit massiver Erkrankung erfüllten die Kriterien von Cairo-Bishop und Howard für TLS (2 klinisch/1 Labor).
  • Das klinische TLS betraf einen Patienten mit Anurie nach der ersten 600-mg-Dosis und einen Patienten mit Kreatininanstieg Grad 1 nach der zweiten 600-mg-Dosis; beide Patienten erholten sich vollständig.
  • Bei insgesamt 6 Patienten mit massiver Erkrankung traten vorübergehend Phosphatwerte > 3 mmol/L und/oder AST-Werte > 150 u/L in Verbindung mit einem raschen Rückgang der Lymphozytenzahl auf.
  • Phosphatwerte ≥ 3 mmol/L wurden mit Bindemitteln und/oder verzögerten Dosissteigerungen behandelt.
  • Es wurde kein TLS beobachtet, wenn Acalabrutinib oder Rituximab zu Lisaftoclax auf C1D8 hinzugefügt wurde.
  • Häufige (> 5 %) SARs beliebigen Grades in allen Kohorten waren: Neutropenie (30 % [26 % Grad 3/4]), COVID-19-Infektion (26 %), Anämie (24 % [12 % Grad 3/4]), Durchfall (20 %), Thrombozytopenie (17 % [5 % Grad 3/4]), Hyperurikämie oder Pyrexie (jeweils 9 %), Übelkeit, Kopfschmerzen oder Müdigkeit (jeweils 8 %), erhöhte AST-Werte (7 %), Hyperphosphatämie (6 %) und erhöhte Kreatininwerte (6 %).
  • Das erstmalige Auftreten von Zytopenien des Grades ≥ 3 trat während der Hochlaufphase oder C1 und selten nach C2 auf (n = 3 [2%]).
  • Neutropenien des Grades ≥ 3 waren bei 13 % der Patienten mit Wachstumsfaktorunterstützung beherrschbar.
  • Es gab keine Abbrüche aufgrund von Lisaftoclax allein oder in Kombination mit den anderen Wirkstoffen.

 

  • Neunzehn Patienten brachen die Studie aufgrund von PD (13 %) ab, davon 18 in der Monotherapiegruppe; 4 (3 %) Patienten zogen ihre Einwilligung zurück; 2 (1,4 %) hatten ein zweites primäres Malignom; 2 (1,4 %) eine Infektion; und 10 (7 %) starben - 8 aufgrund von COVID-19-Infektionen sowie 1 Multiorganversagen und 1 unbekannte Ursache, beide ohne Zusammenhang mit der Therapie.
  • Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.
  • Lisaftoclax 600 mg QD wurde als die Kombinationstherapie RP2D bestimmt.
  • In beiden Kombinationsgruppen wurden keine Wechselwirkungen zwischen den Medikamenten beobachtet.

Behandlungsergebnisse

  • Eine rasche Normalisierung der absoluten Lymphozytenzahlen trat bei 56 % der Patienten am Ende der täglichen Hochlaufphase, bei 58 % am Ende von C1 und bei 65 % am Ende von C2 ein.
  • Insgesamt 43 (65 %) ORRs (gemäß iwCLL-Kriterien 2018) traten in der Monotherapiegruppe auf, 53 (98 %) bzw. 23 (87 %) in den Acalabrutinib- und Rituximab-Kohorten.
  • Die Daten zur vollständigen Ansprechrate und zur nicht nachweisbaren minimalen Resterkrankung werden derzeit erhoben.

Die RP2D von Lisaftoclax war 600 mg täglich. Lisaftoclax allein oder kombiniert mit Acalabrutinib oder Rituximab zeigte ein überschaubares Sicherheitsprofil. Die Substanz war bei Patienten mit therapienaiver oder R/R CLL/SLL aktiv.

 

Eine erhöhte Expression des Transkriptionsfaktors IKZF3 kann zur Resistenz gegen cBTKi/ncBTKi beitragen. NX-2127 ist ein neuartiges kleines Molekül, das den gezielten Abbau von BTK und IKZF3 durch Ubiquitinierung und proteasomalen Abbau bewirkt. Dieser BTK-Abbau und die immunmodulatorische Aktivität stellen laut den Studienautoren einen neuartigen Wirkmechanismus dar und könnten die Resistenz gegen derzeit verfügbare neue Wirkstoffe, einschließlich cBTKi und ncBTKi bei Patienten überwinden, deren Krankheit auf alle BTKi (einschließlich ncBTKi) und einen BCL2-Inhibitor nicht anspricht.

  • NX-2127-001 ist die erste multizentrische, US-amerikanische, offene Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie (Phase 1a) und Kohortenerweiterungsstudie (Phase 1b) am Menschen, in der die Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit von NX-2127 bei erwachsenen Patienten mit R/R-CLL und bösartigen B-Zell-Erkrankungen untersucht wird.
  • Die Patienten erhalten NX-2127 oral einmal täglich in 28-tägigen Zyklen, beginnend mit 100 mg.
  • Die Autoren berichten über die ersten Ergebnisse des Phase-1a-Teils der Studie und die Gründe für den Beginn des Phase-1b-Teils mit 100 mg für Patienten mit CLL.

In dieser Studie wurden klinisches Ansprechen und Nutzen bei stark vorbehandelten (im Median 6 vorherige Therapien) CLL-Patienten mit schlechten Prognosefaktoren beobachtet, einschließlich Patienten mit BTK-Mutationen, die gegen cBTKi und ncBTKi resistent sind, BCL2-Mutationen und Patienten, die zuvor sowohl mit BTKi- als auch BCL2-Inhibitoren behandelt wurden.

 

Ziel der vorliegenden Studie war die Untersuchung von verschiedenen Erscheinungsformen, Behandlungen und Ergebnissen von COVID19 bei Patienten mit CLL/SLL (kleines lymphatisches Lymphom) und MBL (monoklonale B-Zell-Lymphozytose).

Die Autoren analysierten eine der größten Serien von Patienten mit CLL, die über mehr als zwei Jahre der COVID19-Pandemie mit SARS-CoV2 infiziert waren. Patienten, die in den letzten Phasen infiziert wurden, hatten eine höhere Komorbidität, doch sie wurden weniger häufig ins Krankenhaus eingeliefert und wurden nur selten auf die Intensivstation verlegt. Sie starben in geringerem Maße an der SARS-CoV2-Infektion als in den Anfangsphasen. Diese Verbesserung der COVID-19-Behandlung mit wirksamen antiviralen Medikamenten und mAb sowie die hohe Impfrate könnten zusammen mit der Veränderung der SARS-CoV2-Varianten eine wichtige Rolle für die geringere Hospitalisationsrate und Mortalität gespielt haben.

 

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