64th ASH Annual Meeting and Exposition
December 10-13, 2022

Cellular Therapies

Abstract titles and text were obtained from the ASH website; abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • Cellular Immunotherapies - Early Phase and Investigational Therapies - CAR T in Multiple Myeloma and T-cell Therapies After Allo-HCT
  • Cellular Immunotherapies - Early Phase and Investigational Therapies - Acute Leukemia and Hodgkin Lymphoma
  • Cellular Immunotherapies - Novel Predictors of Response or Toxicity to Cellular Therapies
  • Cellular Immunotherapies - Real World Outcomes and Special Populations Treated with Cellular Therapy
  • Cellular Immunotherapies - Results from CD19-Directed CAR T in treating Aggressive B-cell Lymphomas
  • Cellular Immunotherapies - More Abstract Links to Oral Paper Presentations

Cellular Immunotherapies - Early Phase and Investigational Therapies - CAR T in Multiple Myeloma and T-cell Therapies After Allo-HCT

Ide-Cel: Häufiges, tiefes Ansprechen spricht für Einsatz in früheren Behandlungslinien

In der zulassungsrelevanten Phase-2-Studie KarMMa (NCT03361748) zeigte die Behandlung mit der BCMA-gerichteten CAR-T-Zelltherapie idecabtagene vicleucel (ide-cel) ein häufiges, tiefes und dauerhaftes Ansprechen bei RRMM vn Patienten, die einer Dreifach-Klassenbehandlung ausgesetzt und refraktär gegenüber der letzten Behandlung waren (Munshi N Engl J Med 2021). KarMMa-2 ist eine multizentrische Phase-2-Multikohortenstudie (NCT03601078) zu ide-cel bei RRMM und bei klinischem Hochrisiko-MM. Dies ist definiert als früher Rückfall nach Frontline-Therapie (Kohorten 2a, 2b) oder unzureichendes Ansprechen nach Frontline-ASCT (2c). Die Wirksamkeit und Sicherheit von ide-cel in Kohorte 2a werden hier vorgestellt.

Studienanlage

  • Die für Kohorte 2a in Frage kommenden Patienten hatten einen frühen Rückfall nach der Frontline-Therapie, definiert als progrediente Erkrankung (PD) <18 Monate nach Beginn der Behandlung mit Induktion, ASCT (einzeln oder im Tandem) und Lenalidomid-haltiger Erhaltungstherapie.
  • Nach der Lymphozytendepletion (Cyclophosphamid 300 mg/m2 + Fludarabin 30 mg/m2 × 3) erhielten die Patienten eine einzelne Infusion von ide-cel mit 150-450 × 106 CAR+ T-Zellen.

Baseline

  • Ide-cel wurde erfolgreich hergestellt und bei 37/39 Patienten infundiert.
  • Das mediane Alter lag bei 57 Jahren, die mediane Zeit seit der Diagnose bei 1,6 Jahren.
  • 62,2 % der Patienten hatten einen ECOG-PS von 0, und
  • 70,3 % erhielten Überbrückungstherapien (Kortikosteroide, Alkylierungsmittel, immunmodulatorische Mittel, Proteasom-Inhibitoren [PI] und/oder Anti-CD38-Antikörper) für MM.
  • Bei Studienbeginn hatten 13,5 %/51,4 %/5,4 % der Patienten eine Erkrankung im R-ISS-Stadium I/II/III,
  • 32,4 % wiesen eine Hochrisiko-Zytogenetik auf,
  • 18,9 % hatten eine durch Knochenmarksbiopsie ermittelte hohe Tumorlast (≥50 % CD138+-Plasmazellen im Knochenmark) und
  • 8,1 % eine extramedulläre Erkrankung.
  • Die meisten Patienten waren refraktär gegenüber einem immunmodulatorischen Wirkstoff (86,5 %) oder PI (89,2 %);
  • 86,5 % hatten eine doppelt refraktäre Erkrankung.

Behandlungsergebnisse

  • Die mediane Nachbeobachtungszeit 21,5 Monate (Bereich 2-31).
  • Die CRR lag bei 45,9 % (95 % CI 29,5-63,1) und
  • die ORR bei 83,8 % (95 % CI 68,0-93,8) (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • 6 Monate nach der Behandlung wurde bei 11/13 (85 %; 95 % KI 57,8-95,7) Patienten MRD- festgestellt.
  • Nach 12 Monaten wurde MRD- bei 7/10 (70 %; 95 % KI 39,7-89,2) Patienten beobachtet;
  • von den 7 Patienten hatte 1 Patient nach 20,8 Monaten PD, 5 hatten MRD- nach ≥18 Monaten, und für 1 Patienten waren keine Daten für >12 Monate verfügbar.
  • Die mediane TTR betrug 1 Monat (Bereich 0,9-2,9).
  • Die mediane DOR betrug 15,7 Monate (95% CI 7,62-19,81).
  • Das mediane PFS betrug 11,4 Monate (95 % KI 5,55-19,58);
  • das mediane OS wurde nicht erreicht.
  • Die Ergebnisse für die Zeit bis zum Auftreten eines Endpunkts für DOR, PFS und OS sind in Tabelle 1 im Originalabstract dargestellt.

Verträglichkeit

  • Bei allen Patienten traten während oder nach der Infusion von Ide-Cel Nebenwirkungen des Grades 3-4 auf,
  • am häufigsten Neutropenie bei 35 (94,6%) Patienten, Anämie bei 17 (45,9%) und Thrombozytopenie bei 14 (37,8%).
  • Zwei Patienten starben an Lungenentzündung und pseudomonaler Sepsis.
  • Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) der Stufe 1/2 trat bei 30 (81,1 %) Patienten auf;
  • 1 Patient (2,7 %) hatte ein Ereignis der Stufe 3 (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Eine vom Prüfarzt identifizierte Neurotoxizität (NT) der Stufe 1/2 trat bei 8 (21,6%) Patienten auf;
  • kein Patient hatte eine NT ≥Gr 3.

Zellkinetik

  • Eine robuste Zellexpansion wurde bei 36 auswertbaren Patienten beobachtet (vgl. Tabelle 2 im Originalabstract).
  • Die zelluläre Expansion von Ide-Cel war bei Patienten mit ≥CR höher als bei Patienten, die <CR mit Ide-Cel hatten (vgl. Tabelle 2 im Originalabstract).
  • sBCMA (Bereich 15,0-737,0 ng/mL bei Infusion, n = 36) wurde innerhalb von 2 Monaten nach Ide-Cel-Infusion bei 25/37 (67,6%) Patienten abgebaut, einschließlich aller Patienten mit ≥CR.

Die Behandlung mit Ide-Cel führte laut den Studienautoren bei Patienten, die nach einer Frontline-Therapie mit ASCT einen frühen Rückfall erlitten hatten, zu einem häufigen, tiefen Ansprechen. Die Inzidenz von CRS und NT war bei diesen Patienten ähnlich wie bei Patienten, die mit Ide-Cel in späteren Therapielinien behandelt wurden. Diese Ergebnisse zeigen ein günstiges klinisches Nutzen-Risiko-Profil von ide-cel und befürworten seinen möglichen Einsatz in früheren Behandlungslinien.

 

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KarMMa-2 Cohort 2c: Efficacy and Safety of Idecabtagene Vicleucel in Patients with Clinical High-Risk Multiple Myeloma Due to Inadequate Response to Frontline Autologous Stem Cell Transplantation

Madhav Dhodapkar, Melissa Alsina, Jesus Berdeja, et al.

Günstiges klinisches Nutzen-Risiko-Profil von ide-cel bei NDMM

In der zulassungsrelevanten Phase-2-Studie KarMMa (NCT03361748) zeigte die Behandlung mit der BCMA-gerichteten CAR-T-Zelltherapie idecabtagene vicleucel (ide-cel) ein häufiges, tiefes und dauerhaftes Ansprechen bei RRMM vn Patienten, die einer Dreifach-Klassenbehandlung ausgesetzt und refraktär gegenüber der letzten Behandlung waren (Munshi N Engl J Med 2021). KarMMa-2 ist eine multizentrische Phase-2-Multikohortenstudie (NCT03601078) zu ide-cel bei RRMM und bei klinischem Hochrisiko-MM.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von ide-cel bei Patienten der Kohorte 2c mit MM, die unzureichend auf eine Erstlinientherapie mit ASCT ansprachen, werden vorgestellt.

Studienanlage

  • Für die Kohorte 2c kamen Patienten mit neu diagnostiziertem MM (NDMM) in Frage, die ≥3 Zyklen Induktionstherapie (einschließlich Proteasom-Inhibitor, immunmodulatorischer Wirkstoff und Dexamethason) erhalten hatten und auf eine ASCT (Einzel- oder Tandemtherapie) unzureichend ansprachen, definiert als weniger als sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) 70-110 Tage nach der letzten ASCT, ohne dass eine Konsolidierungs- oder Erhaltungstherapie durchgeführt wurde.
  • Die Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus (PS) ≤1. Nach der Lymphodepletion (Cyclophosphamid 300 mg/m2 + Fludarabin 30 mg/m2 × 3) erhielten die Patienten eine einmalige Infusion von ide-cel mit einer Dosis von 150-450 × 106 CAR+ T-Zellen.
  • Nach Ermessen des Prüfarztes konnten die Patienten nach der Infusion eine Erhaltungstherapie erhalten.

Baseline

  • Ide-cel wurde erfolgreich hergestellt und bei 31/32 der teilnehmenden Patienten infundiert.
  • Das Durchschnittsalter lag bei 64 Jahren; 67,7 % der Patienten hatten einen ECOG-PS 0.
  • 41,9 % der Patienten hatten bei Studienbeginn eine Erkrankung im R-ISS-Stadium I, 16,1 % im Stadium II und keiner im Stadium III.
  • 9,7 % der Patienten wiesen eine Hochrisiko-Zytogenetik auf,
  • 3,2 % hatten eine durch Knochenmarksbiopsie ermittelte hohe Tumorlast (≥50 % CD138+-Plasmazellen im Knochenmark) und
  • 6,5 % eine extramedulläre Erkrankung.

Behandlungsergebnisse

  • Zum Zeitpunkt des Cut-offs betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 27,5 Monate (Bereich 22-31).
  • Die CRR lag bei 74,2 % (95 % CI 55,4-88,1) und die ORR bei 87,1 % (95 % CI 70,2-96,4) (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Die mediane TTR betrug 1 Monat (Spanne 0,9-2,8).
  • Die Ergebnisse für die Zeit bis zum Auftreten der Endpunkte sind in Tabelle 1 im Originalabstract aufgeführt.

Verträglichkeit

  • Unerwünschte Ereignisse (UE) des Grades 3-4 während oder nach der Ide-Cel-Infusion wurden bei 29 (93,5%) Patienten gemeldet, am häufigsten Neutropenie bei 25 (80,6%) Patienten, Leukopenie bei 9 (29,0%) und Anämie bei 7 (22,6%).
  • Es wurden keine SARs des Grades 5 gemeldet.
  • CRS des Grades 1 trat bei 14 (45,2 %) Patienten auf, Grad 2 bei 4 (12,9 %), und kein Patient hatte ≥Gr 3 (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Eine vom Prüfarzt festgestellte Neurotoxizität (NT) trat bei 2 (6,5 %) Patienten auf, einer davon mit Grad 1 und einer mit Grad 3.

Zellkinetik und weitere Behandlungsergebnisse

  • Eine robuste Zellexpansion wurde bei 31 auswertbaren Patienten (vgl. Tabelle 2 im Originalabstract) trotz geringer Tumorlast beobachtet, wie anhand des sBCMA-Spiegels (Bereich 6,5-154,0 ng/ml bei der Infusion, n = 30) festgestellt wurde.
  • Die zelluläre Expansion von Ide-Cel war bei Patienten, die eine ≥CR im Vergleich zu einer <CR mit Ide-Cel erreichten, höher (vgl. Tabelle 2 im Originalabstract).
  • sBCMA wurde innerhalb von 2 Monaten nach der Ide-Cel-Infusion bei 24/31 (77,4 %) auswertbaren Patienten abgebaut, darunter bei 22, die eine ≥CR hatten.
  • Von den 23 Patienten mit ≥CR hatten 16 (69,6 %; 95 % CI, 49,1-84,4) Patienten 6 Monate nach der Dide-Cel-Infusion MRD-.
  • Nach 12 Monaten wurde MRD- bei 17/27 (62,9 %; 95 % KI 44,2-78,5) auswertbaren Patienten, unabhängig vom CR-Status, und bei 16/23 (69,6 %; 95 % KI 49,1-84,4) auswertbaren Patienten mit ≥CR beobachtet.
  • Bemerkenswert für die Autoren ist, dass von den 16 Patienten 11 nach 24 Monaten noch eine MRD aufwiesen, bei 2 Patienten keine Daten nach 24 Monaten vorlagen und die Daten von 3 Patienten unbestimmt waren.

Die Behandlung mit Ide-Cel führte laut den Studienautoren zu häufigen, tiefgreifenden und dauerhaften Ansprechern bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf eine Frontline-ASCT. Bei Patienten mit ≥CR nach Ide-Cel-Behandlung beobachteten die Autoren eine frühe, tiefe Tumorbeseitigung, die auch nach 2 Jahren noch anhielt. Die Inzidenz von CRS und NT fiel bei diesen Patienten geringer aus als bei Patienten, die mit Ide-Cel in späteren Behandlungslinien behandelt wurden. Alles zusammen spricht für ein günstiges klinisches Nutzen-Risiko-Profil von ide-cel bei NDMM.

 

allo-HCT Empfänger sind sehr anfällig für die Reaktivierung von Doppelstrang-DNA-Viren. Etwa 70 % der Hochrisiko-Allo-HCT-Empfänger entwickeln laut den Studienautoren klinisch signifikante Infektionen (CSI, definiert als Virämie + Behandlung oder Endorganerkrankung). Die Autoren stellen die Ergebnisse einer Phase-2-Studie vor, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Posoleucel, einem teilweise HLA-angepassten, handelsüblichen, multivirus-spezifischen T-Zell-Prüfpräparat, zur Verhinderung von CSI aufgrund von Adenovirus (AdV), BK-Virus (BKV), Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV), humanem Herpesvirus 6 (HHV-6) oder JC-Virus (JCV) untersucht wurde.

Studienanlage

  • An dieser offenen Studie nahmen Hochrisiko-Allo-HCT-Empfänger teil, darunter solche mit Transplantaten von haploidenten, Nabelschnurblut- und nicht verwandten Spendern sowie von nicht verwandten Spendern mit Lymphozyten <180/mm3 und Empfänger, die sich einer T-Zell-Depletion unterzogen.
  • Um für die Studie in Frage zu kommen, mussten die Patienten transplantiert sein und innerhalb von 15-49 Tagen nach der allo-HCT behandelt werden. Patienten mit einer GVHD des Grades ≥3 und Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme Steroide (>0,5 mg/kg/Tag Prednisonäquivalent) benötigten, waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
  • Die Patienten erhielten alle 14 Tage bis zu 7 Infusionen mit Posoleucel und wurden wöchentlich mit quantitativen PCR-Tests auf Virämie untersucht.

Die Ergebnisse dieser offenen Phase-2-Studie zeigen laut den Studienautoren, dass bei Hochrisiko-Allo-HCT-Patienten mit Posoleucel die Rate klinisch signifikanter Virusinfektionen mit den sechs Zielviren trotz der beobachteten und erwarteten Virusreaktivierungen auf niedrigem Niveau während der gesamten Studie niedriger war als erwartet. Die wiederholte Verabreichung von Posoleucel war generell sicher und und gut verträglich. Posoleucel-VSTs wurden bis zu 26 Wochen lang in vivo nachgewiesen, und rekonstituierende T-Zellen zeigten funktionelle Spezifität für mehrere Viren.

 

Die cGvHD ist nach wie vor eine der Hauptkomplikationen der HSCT mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität. Die Autoren haben klinische Studien der Phase I/II durchgeführt, um die Durchführbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit der Infusion regulatorischer T-Zellen (Treg) von Spendern zur Behandlung der steroidrefraktären/abhängigen cGvHD unter der Schirmherrschaft des von der EU finanzierten Konsortiums TREGeneration zu untersuchen.

Studienanlage

  • Die Tregs wurden mit CliniMACS (Miltenyi Biotec®) aus frischer Leukaparese des ursprünglichen HSCT-Spenders durch CD8- und CD20-Depletion und anschließende CD25bright-Positivselektion gereinigt.
  • Das Dosis-Eskalationsprotokoll umfasste aufeinander folgende Gruppen von 3 (SAS) oder 5 (iMM) Patienten pro Zentrum, die 0,5x106(Dosis A), 1x106 (Dosis B) oder 2-3x106 (Dosis C) Spender-Treg/kg erhielten.
  • Nach der Phase I wurden 5 Patienten pro Zentrum mit der MTD in eine vorläufige Phase-II-Studie aufgenommen.

Die Autoren berichten über Machbarkeits- und Toxizitätsergebnisse bei 33 Patienten (n=19, iMM; n=14, SAS) und über die Wirksamkeit bei 31 Patienten (n=19, iMM; n=12, SAS), die im Monat 12 nach der Infusion ausgewertet werden konnten (n=8, mittelschwer; n=23, schwer).

Bei mehr als 2/3 der Patienten wurde laut den Studienautoren ein deutliches Ansprechen beobachtet, was darauf hindeutet, dass eine frühzeitige Behandlung mit Tregs zu besseren klinischen Ergebnissen führt.

 

GPRC5D-gerichtete CAR-T-Zelltherapie mit BMS-986393: Neues Behandlungsparadigma bei R/R MM

CAR-T-Zell-Therapien, die auf BCMA abzielen, haben zu einer beispiellosen Tiefe und Dauer des Ansprechens bei R/R MM geführt. Allerdings kommt es häufig zu Rückfällen, und die Entwicklung neuer Ansätze ist von entscheidender Bedeutung. Der auf MM-Zellen exprimierte Orphan-Rezeptor GPRC5D kommt in anderen Geweben nur begrenzt vor. Er hat sich als vielversprechendes therapeutisches Ziel für MM herausgestellt. MCARH109, eine auf GPRC5D gerichtete CAR-T-Zelltherapie, hat bei Patienten mit R/R-MM eine vielversprechende anfängliche Sicherheit und Wirksamkeit gezeigt (Mailankody S et al. Blood. 2021). Die Autoren präsentieren Zwischenergebnisse des Dosis-Eskalationsteils (Teil A) von CC-95266-MM-001 (NCT04674813). Es handelt sich um eine multizentrische, offene Dosisfindungsstudie der Phase 1, die BMS-986393 (CC-95266), eine auf GPRC5D abzielende autologe CAR-T-Zelltherapie, bei Patienten mit R/R MM untersucht.

Studienanlage

  • Teil A umfasst Patienten mit ≥ 3 vorherigen Therapielinien, die einen Proteasom-Inhibitor, einen immunmodulatorischen Wirkstoff, eine Anti-CD38-Therapie und, sofern nicht ausgeschlossen, eine Stammzelltransplantation enthielten.
  • Vorherige BCMA-gerichtete und CAR-T-Zell-Therapien sind zulässig.
  • Die Studie folgt einem modifizierten Toxizitätswahrscheinlichkeitsintervalldesign mit ≥ 3 Patienten pro Dosisstufe.
  • Nach dem Screening und der Leukapherese erhalten die Patienten bei Bedarf eine Überbrückungstherapie, dann eine lymphozytenabbauende Chemotherapie (Fludarabin 30 mg/m2 + Cyclophosphamid 300 mg/m2 täglich für 3 Tage), gefolgt von einer einzigen Infusion von BMS-986393.

Baseline

  • Bis zum 24. Mai 2022 wurden 21 Patienten in die Studie aufgenommen und 17 Patienten erhielten BMS-986393 in Dosen von 25 (n = 5), 75 (n = 9) und 150 (n = 3) × 106 CAR-T-Zellen.
  • Von den behandelten Patienten wiesen 8 (47 %) Patienten eine Hochrisiko-Zytogenetik auf (del[17p], t[4;14] und/oder t[14;16]) und 8 (47 %) Patienten hatten extramedulläre Plasmozytome.
  • Sieben (41 %) der Patienten hatten zuvor BCMA-gerichtete Therapien erhalten, darunter 6 (35 %) Patienten, die mit einer BCMA-gerichteten CAR-T-Zelltherapie behandelt wurden (vgl. Tabelle im Originalabstract).
  • Vier (24 %) der Patienten hatten ein penta-refraktäres MM.

Verträglichkeit

  • Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3/4, die mit BMS-986393 in Zusammenhang stehen (TRAEs), wurden bei 11/17 (65%) Patienten gemeldet;
  • davon waren die häufigsten Neutropenie (41%) und Thrombozytopenie (35%).
  • TRAEs, die mit einer On-Target-Aktivität außerhalb des Tumors übereinstimmen, betrafen die Haut (18%) und die Nägel (12%) sowie Dysgeusie/Dysphagie (12%), alle Grad 1.
  • Dosisbegrenzende Toxizitäten wie verlängerte Neutropenie (bis Tag 42) und/oder Thrombozytopenie wurden bei 2 Patienten gemeldet;
  • die MTD wurde nicht überschritten.
  • Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) wurde bei 11/17 (65%) Patienten gemeldet, alle mit Grad 1/2 (medianer Beginn, Tag 3 [Bereich 2-4]; mediane Dauer, 2 Tage).
  • Eine Neurotoxizität vom Typ des Immuneffektorzell-assoziierten Neurotoxizitätssyndroms (ICANS) wurde bei 2/17 (12%) Patienten berichtet, beide Grad 1 (Dauer 1-3 Tage), und war mit Steroidbehandlung reversibel (vgl. Tabelle im Originalabstract).

Behandlungsergebnisse

  • Bei 12 von 14 Patienten, bei denen ein erstes (1-monatiges) klinisches Ansprechen festgestellt werden konnte, wurde ein Ansprechen berichtet (Gesamtansprechrate 86 %),
  • darunter bei 4/6 bzw. 3/5 Patienten, die zuvor mit BCMA-gerichteten bzw. BCMA-gerichteten CAR-T-Zell-Therapien behandelt worden waren.
  • Die mediane Dauer des Ansprechens wurde für keine Dosisstufe erreicht, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,0 Monaten (Bereich, 1,0-13,1; vgl. Tabelle im Originalabstract).
  • Zum Zeitpunkt der Analyse blieben 15/17 (88 %) Patienten in der Nachbeobachtung;
  • 2 (12 %) Patienten brachen die Behandlung aufgrund einer fortschreitenden Erkrankung ab.

Pharmakodynamik und -Kinetik

  • In vorläufigen pharmakodynamischen Analysen wurde eine stärkere Verringerung der löslichen BCMA-Spiegel mit einer Erhöhung der Dosis von 25 auf 75 × 106 CAR-T-Zellen festgestellt, und
  • alle 3 Patienten mit komplettem Ansprechen (CR) auf der Dosisstufe 25 × 106 CAR-T-Zellen waren nach Monat 3 minimal residualkrankheitsnegativ (10-5 Tiefe), wobei die Nachbeobachtung noch andauert.
  • Vorläufige zelluläre pharmakokinetische Analysen zeigten einen dosisabhängigen Anstieg der BMS-986393-Exposition (vgl. Tabelle im Originalabstract).

Die vorläufige Wirksamkeit erschien vielversprechend; es wurden Antitumorreaktionen beobachtet, einschließlich Patienten mit CR, die im dritten Monat MRD-negativ waren. In allen getesteten Dosisstufen zeigte BMS-986393 laut den Studienautoren ein günstiges Sicherheitsprofil mit geringfügiger CRS als auch Neurotoxizität, wobei letztere selten und von kurzer Dauer war. Die Dosis-Eskalation ist im Gange; die MTD wurde nicht überschritten. Diese ersten Daten sprechen für eine GPRC5D-gerichtete CAR-T-Zelltherapie mit BMS-986393 als neuem Behandlungsparadigma bei R/R MM. Es werden aktualisierte Daten präsentiert werden

 

Hypomethylierungsmittel (HMA) sind die Standardtherapie bei MDS mit höherem Risiko und führen zu einer medianen Überlebenszeit von 12-18 Monaten. Schlägt die Behndlung nicht an oder progrediert MDS zur sAML liegt die mediane Überlebenszeit bei nur 4-6 Monaten. Die Autoren haben eine neuartige zelluläre Therapie entwickelt, bei der HLA-mismatched, nicht verwandte, CD8-depletierte CD4+ DLI verwendet werden, um bei Patienten mit MDS und sAML, die sich zuvor keiner AHCT unterzogen haben, eine Remission herbeizuführen. Die DLI ist laut den Studienautoren absichtlich Klasse II HLA-inkongruent, um CD4+ T-Zellen des Spenders zu aktivieren, die dann immunologische "Hilfe" leisten, um die Erschöpfung des Immunsystems des Empfängers umzukehren und so eine starke Antitumorreaktion zu fördern (Symons. BBMT. 2008). Außerdem lassen sich HLA-inkongruente Spender leicht identifizieren, so dass ein Serienprodukt möglich ist. Durch die Depletion von CD8+ T-Zellen soll die DLI nicht transplantiert werden. Damit wird das Risiko einer GVHD gebannt. Stattdessen soll diese Therapie eine Remission herbeiführen und eine Brücke zur kurativen allogenen HCT bilden.

Eine Induktionschemotherapie, gefolgt von einer CD8-depletierten HLA-mismatched DLI von unverwandten Spendern, war laut den Studienautoren durchführbar. Sie war gut verträglich, ohne dass es zu DLTs kam. Bei DL3 erreichten 2 von 3 Patienten eine CR, darunter einer mit TP53-Mutation und komplexer Zytogenetik. Diese ist im Allgemeinen resistent gegen eine Induktionschemotherapie und günstig im Vergleich zu den historischen CR-Raten von 20-30 % mit Chemotherapie allein bei diesen Patienten. Diese vielversprechenden Ergebnisse führten dazu, diese neuartige zelluläre Therapie derzeit in einer klinischen Studie der Phase II am Moffitt Cancer Center zu untersuchen

 

Günstigem Sicherheitsprofil und hohe Wirksamkeit mit 100% ORR und 100% MRD-Negativität.

In einer multizentrischen, einarmigen Phase-1-Studie zeigte GC012F, eine autologe, auf BCMA und CD19 zielende CAR-T-Zelltherapie, ein tiefgreifendes und dauerhaftes Ansprechen mit einem günstigen Sicherheitsprofil bei stark vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom (RRMM).  Sie wurde auf der neuartigen FasTCAR-T-Plattform entwickelt, die eine Herstellung am nächsten Tag ermöglicht [J Clin Oncol 40, 2022 (suppl; abstr 8005) und HemaSphere, 2022;6:(S3):180]. Auf der Grundlage dieser vielversprechenden Ergebnisse haben die Autoren die Sicherheit und Durchführbarkeit der GC012F CAR-T-Zelltherapie in der Erstbehandlung von TE-Hochrisiko-NDMM-Patienten in einer einarmigen, offenen, vom Prüfarzt initiierten Phase-1-Studie (NCT04935580) untersucht.

Studienanlage

  • TE-Hochrisiko-NDMM-Patienten kamen für die Studie in Betracht, wenn sie eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufwiesen:
  • R-ISS-2 oder -3; del17p, t (4;14), t (14;16) oder 1q21amp ≥ 4 Kopien;
  • extramedulläre Erkrankung (EM);
  • IgD- oder IgE-Subtyp;
  • LDH > oberer Grenzwert; oder eine der Hochrisikodefinitionen von mSMART3.0.
  • GC012F wurde als einmalige Infusion in drei Dosierungen (DL) von 1x105/kg, 2x105/kg oder 3x105/kg verabreicht, nachdem der Patient eine konditionierende Chemotherapie bestehend aus Cyclophosphamid und Fludarabin erhalten hatte.

Baseline

  • Es wird über die Ergebnisse der ersten 13 Patienten (mittleres Alter 59 Jahre, Spanne 43-65 Jahre) berichtet, die eine GC012F-Infusion erhielten,
  • wobei die mittlere Zeit von der Diagnose bis zur Infusion 4,5 (Spanne 3,2-5,4) Monate betrug.
  • 100 % der Patienten wiesen ein oder mehrere Hochrisikomerkmale auf, darunter 92,3 % im R-ISS-Stadium II oder III, 69,2 % mit EM, 33,3 % 1q21≥4-Kopien und 15,4 % vom Typ IgD.
  • Zwölf Patienten erhielten 2 Zyklen Induktionstherapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (VRd), und
  • ein Patient erhielt vor der Infusion 1 Zyklus Bortezomib, Epirubicin und Dexamethason (PAD) und 1 Zyklus VRd.

Behandlungsergebnisse

  • Zum Stichtag (mediane Nachbeobachtungszeit 5,3 Monate, Spanne 2,3-12,5 Monate) war die Zahl der wirksamkeitsrelevanten Patienten (n= 13) erreicht, mit einer Gesamtansprechrate (ORR) von 100 % [95 % Konfidenzintervall (KI), 72-100)];
  • 100 % der Patienten (95 % KI, 72-100) erreichten ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) oder besser, mit 69 % (95 % KI, 39-90) stringentem kompletten Ansprechen (sCR, Abbildung 1).
  • 100% (4/4) der Patienten in DL 2 und 50% (4/8) der Patienten in DL3 erreichten nach der Infusion eine MRD-negative sCR, was darauf zurückzuführen sein könnte, dass die Patienten in der DL2-Gruppe weniger HR-Faktoren aufwiesen als die Patienten in der DL3-Gruppe.
  • Alle Patienten (100 %) erreichten eine MRD-Negativität (minimale Resterkrankung).
  • Es wurde kein Unterschied zwischen den Dosierungen festgestellt.
  • MRD-Bewertung mit Euroflow für die Landmark-Analyse 1 Monat 1 und Monat 6 nach der Infusion, 100% der auswertbaren Patienten waren zu beiden Zeitpunkten MRD-negativ.

Verträglichkeit

  • Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) trat nur bei drei Patienten (23 %) mit 15 % Grad 1 (n=2) bzw. 8 % Grad 2 (n=1) auf.
  • Es gab keine behandlungsbedingten CRS- und ICANS-Ereignisse vom Grad ≥3.

Zellkinetik

  • Bei allen Patienten kam es zu einer robusten CAR-T-Zell-Expansion mit einer medianen Zeit bis zur Tmax von 10 Tagen (Bereich 9-14 d) und einer Spitzenkopienzahl (Cmax) von 63086 (20097-331159) Kopien/μg DNA.

In dieser Phase-I-Studie für neu diagnostiziertes Hochrisiko-MM, das für eine Transplantation in Frage kommt, hatte BCMA-CD19 dual FasTCAR-T GC012F bei günstigem Sicherheitsprofil eine hohe Wirksamkeit mit 100% ORR und 100% MRD-Negativität.

 

 
Late Phase and Commercially Available Therapies: POSTER 4673
 
Yuliya Linhares, Cesar Freytes, Mohamad Cherry, et al.
 

Daten sprechen für die Überwachung von liso-cel an Gemeinschaftsstandorten und in der ambulanten Behandlung

Prospektive Daten über die Behandlung und die Ergebnisse einer ambulanten CAR-T-Zell-Therapie - normalerweise stationär verabreicht-, einschließlich der Infusion und der ambulanten Überwachung, in der Bevölkerung sind von Interesse. Liso-cel ist ein autologes, CD19-gesteuertes 4-1BB CAR T-Zell-Produkt, das in gleichen Zieldosen von CD8+ und CD4+ CAR+ T-Zellen verabreicht wird. In der Studie TRANSCEND NHL 001 (NCT02631044) bei Patienten mit LBCL in der Drittlinie oder später zeigte liso-cel eine signifikante Wirksamkeit (ORR, 73%; CR-Rate, 53%) und ein überschaubares Sicherheitsprofil (Grad [gr] ≥ 3 Zytokinfreisetzungssyndrom [CRS], 2%; gr ≥ 3 neurologische Ereignisse [NE], 10%; gr ≥ 3 verlängerte Zytopenie, 37%; gr ≥ 3 Infektionen, 12%) (Abramson et al. Lancet 2020). Hier stellen die Autoren ein Update von OUTREACH (NCT03744676) vor, das liso-cel bei Patienten mit R/R LBCL (eine ähnliche Population wie TRANSCEND NHL 001) in ambulanten und stationären Einrichtungen an Gemeinschaftsstandorten in den Vereinigten Staaten untersucht hat. Die primäre Analyse (PA) wird auf der Tagung vorgestellt.

Studienanlage

  • Erwachsene mit R/R PET-positivem LBCL nach ≥ 2 Therapielinien und einem ECOG PS ≤ 1 wurden an Gemeinschaftseinrichtungen eingeschlossen.
  • Patienten mit Zytopenien der Stufe 3-4, leichter bis mittelschwerer Organfunktionsstörung (LVEF ≥ 40%; Serum-CrCl > 30 ml/min), sekundärem ZNS-Lymphom und vorheriger autologer HSCT kamen in Frage.
  • Nach einer Leukapherese und einer lymphozytendepletierenden Chemotherapie (LDC) erhielten die Patienten Liso-Cel mit einer Zieldosis von 100 × 106 CAR+ T-Zellen.
  • Der Prüfarzt entschied, ob die Überwachung ambulant oder stationär erfolgen sollte.

Baseline

  • Zum Zeitpunkt der Datenerhebung erhielten 79 Patienten an Gemeinschaftseinrichtungen Liso-Cel, 66 % bzw. 34 % an FACT- bzw. Nicht-FACT-Standorten, einschließlich CAR T-unerfahrener Standorte;
  • 54 (68 %) Patienten wurden ambulant und 25 (32 %) stationär überwacht.
  • Das Durchschnittsalter lag bei 66 Jahren (Spanne 28-86; ≥ 65 Jahre, 53%);
  • 61% der Patienten hatten DLBCL NOS,
  • 68% hatten einen ECOG PS 1, und
  • 3% hatten ein sekundäres ZNS-Lymphom.
  • Die Patienten hatten im Median 2 vorherige systemische Therapielinien erhalten (Spanne 2-6),
  • 34 % hatten ≥ 3 vorherige Therapien, 82 % waren chemotherapierefraktär und 53 % erhielten eine Überbrückungstherapie.
  • 28 % hatten eine LDH ≥ 500 U/L und 38 % eine Summe des Produkts der senkrechten Durchmesser (SPD) ≥ 50 cm2 vor der LDC.
  • Die häufigsten Gründe für die Unterbrechung der Überwachung (n = 25) waren Krankheitscharakteristika (40 %), die Entscheidung des Prüfarztes (32 %), die Entfernung zum Standort (12 %) oder die fehlende Unterstützung durch das Pflegepersonal (8 %).

Verträglichkeit

  • Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren Neutropenie (68%), Leukopenie (44%), CRS (39%), Thrombozytopenie (35%), Anämie (33%) und Müdigkeit (30%).
  • Es wurde kein CRS gr ≥ 3 gemeldet.
  • NEs jeglichen Grades traten bei 30% auf (gr 3-4, 10%).
  • 28 % der Patienten erhielten Tocilizumab und/oder Kortikosteroide wegen CRS oder NEs (vgl. Tabelle im Originalabstract).
  • Bei ambulanten bzw. stationären Patienten wurde in 37 % bzw. 44 % ein CRS jeglichen Grades,
  • in 30 % bzw. 32 % NEs (gr ≥ 3 in 13 % bzw. 4 %),
  • in 33 % bzw. 32 % Infektionen (gr ≥ 3 in 13 % bzw. 4 %) und
  • in 33 % bzw. 32 % anhaltende Zytopenien (gr ≥ 3) gemeldet.
  • Bei den Outpts wurden 24 % nach der Infusion nie hospitalisiert,
  • 31 % wurden ≤ 4 Tage nach der Infusion hospitalisiert, und
  • die mediane Zeit bis zur Hospitalisierung betrug 5,0 (Bereich, 2-310) Tage.
  • Gründe für die Einweisung waren Nebenwirkungen (63 %) und andere (13 %).
  • Zwei (4 %) der Patienten wurden während des ersten Krankenhausaufenthalts auf der Intensivstation aufgenommen (mediane [Spanne] Zeit auf der Intensivstation, 3,5 [2-5] Tage).
  • Die mediane (Spannweite) Dauer des anfänglichen Krankenhausaufenthalts nach Liso-Cel betrug 6,0 (1-28) Tage (n = 41) für ambulante Patienten und 13,0 (1-31) Tage (n = 25) für stationäre Patienten.

Behandlungsergebnisse

  • Alle Patienten waren hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auswertbar.
  • Die ORR betrug 80 % (CR-Rate, 52 %) (vgl.Tabelle im Originalabstract).
  • Längere Nachbeobachtungszeit, DOR und PFS werden für die PA vorgelegt.

Mit Liso-Cel behandelte R/R LBCL-Patienten wurden erfolgreich infundiert und ambulant unter Verwendung von SOPs und multidisziplinären Teams überwacht. Liso-cel bewies seine klinische Wirksamkeit sowohl bei der ambulanten als auch bei der stationären Behandlung. Das Sicherheitsprofil war überschaubar, unabhängig von einer vorangegangenen HSCT. 24 % der ambulanten Patienten wurden nach der Liso-cel-Infusion nie hospitalisiert. Nur 31 % wurden ≤ 4 Tage nach der Infusion hospitalisiert. Diese Daten und die kürzeren Hospitalisationszeiten bei ambulanten Patienten verglichen mit stationären Patienten weisen darauf hin, dass die Kosten der CAR-T-Zelltherapie durch eine ambulante Überwachung an qualifizierten Standorten gesenkt werden könnten. Die Daten sprechen für die Überwachung von liso-cel an Gemeinschaftsstandorten und in der ambulanten Behandlung.

Cellular Immunotherapies - Early Phase and Investigational Therapies - Acute Leukemia and Hodgkin Lymphoma

Die Autoren haben eine modulare, universelle CAR-T-Behandlung entwickelt, die aus einer universellen CAR-T-Zelle mit kostimulatorischer CD28-Domäne (UniCAR-T) und einem CD123-Targeting-Modul (TM) besteht. Das TM bindet an die CAR-T-Zelle via eines Peptid-Tags, abgeleitet vom humanen La-Protein. UniCAR-T und auch TM sind einzeln inert. Eine Aktivität tritt nur ein, wenn beide vorhanden sind. Die Toxizität kann durch Zurückhalten der Verabreichung von TM gemildert werden, das aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit schnell aus dem Blutkreislauf verschwindet. Die Autoren entwickelten eine FIH-Studie mit dem Ziel, die Sicherheit und Verträglichkeit von UniCAR02-T-CD123 zu bewerten und die maximal verträgliche Dosis (MTD) sowie die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) für nachfolgende klinische Studien zu bestimmen.

Die Behandlung mit UniCAR02-T-CD123 zeigte eine vielversprechende Wirksamkeit, einschließlich CRi. Auch eine hämatologische Erholung wurde bei den meisten Patienten beobachtet. Die Therapie erwies sich laut den Studienautoren als sicher und verträglich mit begrenzten Toxizitäten. CRS war meist Grad 1-2 mit nur einem Fall von Grad 3 CRS. CRES trat nur einmal auf, und die Symptome klangen nach Absetzen der TM-Verabreichung rasch ab. Es gab keine eindeutige Korrelation zwischen Behandlungseffekt oder Toxizität und Zell- bzw. TM-Dosis.

 

NS7CAR-Therapie bei stark vorbehandelter R/R T-ALL/LBL sicher und hochwirksam

Eine auf CD7 ausgerichtete CAR-T Therapie ist vielversprechend für bösartige T-Zell-Erkrankungen. Die Autoren haben einen neuartigen, fratricid-resistenten Ansatz entwickelt, um natürlich ausgewählte 7CAR-T-Zellen (NS7CAR) ohne zusätzliche genetische Manipulationen aus Massen-T-Zellen zu gewinnen. Erste Ergebnisse einer Phase-I-Studie mit 20 Patienten wurden in Blood veröffentlicht. Hier berichten die Autoren über die klinischen Studien der Phase I/II mit längerer Beobachtung und der Aufnahme weiterer Patienten mit R/R T-ALL/LBL (NCT04572308&NCT04916860).

Studienanlage

  • Mononukleäre Zellen aus peripherem Blut (PB) wurden den Patienten (n=51) oder dem Transplantatspender (n=2) durch Leukapherese entnommen.
  • Die T-Zellen wurden mit CD3-Magnetbeads oder, falls erforderlich, mit CD4- und CD8-Magnetbeads gereinigt.
  • "Natürlich selektierte" Anti-CD7-CAR-T-Zellen (NS7CAR) wurden über einen Lentivirus-Vektor in periphere Massen-T-Lymphozyten transduziert.
  • NS7CAR ist ein murines CAR-T der zweiten Generation, das 4-1BB und CD3ζ ko-stimulatorische Domänen enthält.
  • Alle Patienten erhielten vor der NS7CAR-Infusion drei Tage lang intravenös Fludarabin (30 mg/m2/d) und Cyclophosphamid (300 mg/m2/d) (FC).
  • Um ein schnelles Fortschreiten der Krankheit zu kontrollieren, erhielten 48 Patienten eine Überbrückungschemotherapie.

Baseline

  • Es wurden 57 Patienten mit R/R T-ALL/LBL für diese Studie untersucht.
  • Aufgrund eines raschen Fortschreitens der Erkrankung (n=1), eines Produktionsausfalls (n=1) oder aus persönlichen Gründen (n=2) erhielten 4 Patienten kein NS7CAR und wurden von der Analyse ausgeschlossen.
  • Insgesamt 53 Patienten (T-ALL, n=34; T/LBL, n=18) erhielten eine T-Zell-Infusion mit NS7CAR.
  • Das mediane Alter der Patienten betrug 22 (2-47) Jahre.
  • Die Ausgangsdaten der Patienten sind in Tabelle 1 im Originalabstract aufgeführt.
  • Drei Patienten waren Ph-positive T-ALL und 5 Patienten hatten eine frühe T-Zell-Vorläufer-ALL.
  • 25 Patienten hatten Hochrisiko-Phänotypen und -Genotypen.
  • Bei der Aufnahme in die Studie wiesen 48 Patienten mit Knochenmarksbeteiligung einen medianen Prozentsatz an Blasten im Knochenmark von 7,62 (0,05-87,72) % mittels Durchflusszytometrie (FCM) auf, und 5 T-LBL-Patienten ohne Blasten im Knochenmark.
  • Zehn Patienten hatten > 5 % Blasten im PB, mit einem Median von 42 % Blasten (Bereich: 6-62 %).
  • Vierundzwanzig Patienten hatten eine extramedulläre Erkrankung (EMD), darunter Leukämie des zentralen Nervensystems (n=8), diffuse (n=10) und lokalisierte (n=13).
  • Die Patienten hatten im Durchschnitt 5 (2-15) vorangegangene Therapielinien und
  • 12 erlitten einen Rückfall nach einer früheren Transplantation.
  • Die Transfektionseffizienz lag bei 90% (40,7%-100%).
  • Eine Einzeldosis von NS7CAR-T-Zellen wurde in niedriger (5x105Zellen/kg, n=24), mittlerer (1-1,5x106Zellen/kg, n=28) oder hoher (2x106Zellen/kg, n=1) Dosis infundiert.

Behandlungsergebnisse

  • Bis zum Datenschnitt am 15. Juli 2022 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 206 (45-574) Tage.
  • Am Tag 28 erreichten 95,8 % (46/48) der Patienten eine MRD-negative Komplettremission (CR) in BM/PB.
  • Fünf T-LBL-Patienten, die bei der Aufnahme in die Studie keine BM-Blasten aufwiesen, blieben MRD-negativ.
  • 20 von 24 Patienten mit EMD sprachen an (13 CR und 7 PR), im Median am Tag 33 nach der Infusion.
  • Das 18-monatige Gesamtüberleben (OS) und das ereignisfreie Überleben (EFS) der 53 Patienten lag bei 75,0 % bzw. 53,1 % (vgl. Abb. 1A im Originalabstract).
  • Nach der Infusion wurden 32 Patienten innerhalb von 3 Monaten zu einer allo-HSCT-Konsolidierung übergeleitet, und das 18-Monats-OS und das EFS betrugen 75,8 bzw. 71,5 % (vgl. Abb.1B im Originalabstract).
  • Von den 21 Patienten ohne konsolidierende allo-HSCT unterzogen sich 11/21 mit weniger als CR einer Rettungstransplantation.
  • Die anderen 7/21 Patienten blieben im Median 88 (45-122) Tage in CR.
  • Von den verbleibenden 3 Patienten starben 2 innerhalb von 5 Monaten (1 PD, 1 Rezidiv) und 1 verlor nach 6 Monaten die Kontrolle.
  • Insgesamt erlitten 8 Patienten einen Rückfall, von denen 5 die CD-7-Expression verloren.
  • Vier von 6 Patienten mit STIL-TAL1 erlitten innerhalb von 1 bis 3 Monaten einen Rückfall, und 3/4 verloren die CD7-Expression.

Verträglichkeit

  • Ein leichtes Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS, ≤ Grad II) trat bei 47/53 (88,7 %) Patienten auf.
  • Fünf Patienten hatten ein CRS des Grades III und 1 Patient ein CRS des Grades IV.
  • Nur bei 2 Patienten trat Neurotoxizität Grad I auf.
  • Der mediane Spitzenwert der CAR-T-Kopienzahl durch qPCR betrug 1,75 ×105 (0,01-5,75 ×105) Kopien/µg DNA, der am Tag 15 (10-42) auftrat (vgl. Abb.1C im Originalabstract).
  • Mittels FCM erreichte die NS7CAR-Proliferation ein Niveau von bis zu 90,52 % der Lymphozyten, mit einem medianen Spitzenwert von 63,95 (0,54-90,52) % an Tag 14 (7-32) (vgl. Abb. 1D im Originalabstract).

Diese Phase-I/II-Studie zeigt laut den Studienautoren, dass die NS7CAR-Therapie bei Patienten mit stark vorbehandelter R/R T-ALL/LBL sicher und hochwirksam ist. Dies auch bei Patienten mit extramedullärem Befall und einer vorangegangenen allo-HSCT. Patienten mit STIL-TAL1 neigen zu einem schlechteren Ansprechen und einem frühen Rezidiv. Bei einem Rückfall wurde ein Verlust der CD7-Expression beobachtet.

 

AMELI-01 (NCT04106076) ist eine offene Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Ausbreitung und Persistenz von UCART123v1.2. Es handelt sich um ein gentechnisch verändertes allogenes T-Zell-Produkt, das aus gesunden Spenderzellen hergestellt wird. Es wird in steigenden Dosen nach einer LD mit Fludarabin und Cyclophosphamid (FC) oder FC mit Alemtuzumab (FCA) bei Patienten mit R/R CD123+ AML verabreicht. Alemtuzumab wurde dem LD-Schema hinzugefügt, um die Depletion der T- und NK-Zellen des Wirts aufrechtzuerhalten und die Expansion und Persistenz der UCART123v1.2-Zellen zu fördern.

Die Hinzufügung von Alemtuzumab zum FC-Schema war laut den Studienautoren mit einer verbesserten LD und einer signifikant höheren Expansion und Persistenz von UCART123v1.2-Zellen verbunden. Dies stimmte mit einer verbesserten Aktivität und Sicherheit überein, einschließlich eines Patienten im DL2-FCA-Arm, der eine dauerhafte MRD-negative CR erreichte. Diese Ergebnisse unterstützen die Sicherheit und Aktivität von UCART123v1.2 nach FCA LD bei Patienten mit CD123+ R/R AML.

 

Eine frühere Phase-1-Studie mit CD22-CARs bei pädiatrischen Patienten mit r/rALL zeigte eine 73%ige vollständige Ansprechrate (CR) mit einer medianen Remissionsdauer von 6 Monaten. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass eine ähnliche Aktivität bei einem breiteren Spektrum von Patienten, einschließlich Erwachsenen, zu beobachten sein würde. Hier berichten sie über ihre klinischen Erfahrungen mit CD22-CARs in einer gemischten Kohorte von pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit r/r ALL.

Die Ergebnisse ihrer Phase-Ib-Studie stimmen mit frühere Erkenntnissen mit CD22-CARs überein. Sie zeigen, dass dieses CAR sein Sicherheits- und Machbarkeitsprofil bei Erwachsenen und Kindern mit stark vorbehandelter ALL beibehält. Das CD22 CAR führte zu hohen Raten von CR und MRD-Negativität. Dieses Ergebnis war unabhängig von einer vorherigen CD19 CAR- und/oder Blinatumomab-Behandlung. CRS wurde häufig beobachtet und war reversibel. Die Inzidenz und der Grad von CRS, ICANS und car-HLH stimmten mit den Langzeit-Follow-up-Daten aus CD22-CAR-Studien in pädiatrischen Populationen überein. CD22-CARs stellen somit für die Autoren eine vielversprechende Option für pädiatrische UND erwachsene Patienten mit r/r ALL dar.

 

CD22 kann als potenzielles alternatives Ziel bei B-ALL dienen. In einer ersten Pilotstudie mit CD22-gerichteten/4-1BB CAR-T-Zellen war die klinische Aktivität unerwartet gering. Daraufhin wurde ein neuartiges CD22/4-1BB-CAR-Konstrukt mit einem kurzen scFv-Linker (CART22-65s) entwickelt und in einer Phase-1-Studie (NCT02650414) untersucht.

Nach einer Fludarabin/Cyclophosphamid-Lymphozytendepletion wurde den Patienten CART22-65s nach einem dreitägigen fraktionierten Dosierungsschema infundiert, wobei die zweite/dritte Dosis bei frühen Anzeichen eines Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) ausgesetzt wurde.

CART22-65s führte hierbei laut den Studienautoren bei 77 % der Kinder und jungen Erwachsenen mit hochrefraktärer, CD19-negativer B-ALL zu Remissionen. Darunter waren 4/5 Patienten, die auf eine vorherige CD22-gerichtete Therapie refraktär waren. Die Herstellung war erfolgreich, und das allgemeine Toxizitätsprofil war selbst bei Patienten mit hoher Krankheitslast günstig. Es wurden allerdings einige ungewöhnliche Toxizitäten beobachtet. Doch die einzigen CRS- und Neurotoxizitätsereignisse des Grades 3 wurden in der Retreatment-Situation beobachtet. Anfänglich hohe Ansprechraten, aber späterer Rezidive legen nahe, CART22-65 als Teil einer Kombinationstherapie einzusetzen. Ein kombinierten CD19/22-Ansatz unter Verwendung des CART22-65s-Konstrukts drängt sich aufgrund der vorläufigen vielversprechenden Daten auf.

 

Die ctDNA-Antworten und die minimale Resterkrankung (MRD) sind laut den Studienautoren bei klassischen Hodgkin-Lymphomen (cHL) weniger gut definiert. Dies gilt vor allem im rezidivierten/refraktären Stadium und nach zellulärer Immuntherapie, wo es noch erheblichen Nachholbedarf gibt. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass ein ultrasensitiver, auf ctDNA basierender MRD-Nachweis mittels Phased Variant Enrichment & Detection Sequencing (PhasED-Seq; Kurtz et al, 2021 Nat Biotech) das Ansprechen genau verfolgen und die Progression nach einer Prüftherapie von r/r cHL mit autologen CD30.CAR-T-Zellen vorhersagen kann.

  • Diese einarmige, multizentrische Phase-2-Studie (NCT04268706) untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit von CD30.CAR-T-Zellen bei cHL-Patienten, die nach mindestens drei Therapielinien eine Progression erfahren.
  • Im Pilotteil der Studie wurde die ctDNA als explorativer Biomarker mittels PhasED-Seq zu mehreren Zeitpunkten analysiert, u. a. zu Beginn der Studie (vor der Behandlung), am Tag 42 nach der CD30.CAR-T-Infusion (D42) und bei Fortschreiten der Erkrankung (PD).

Die minimalinvasive ctDNA-Analyse ist laut den Studienautoren eine praktikable Methode zur Überwachung des Ansprechens, zur raschen Risikostratifizierung und zur Vorhersage der Ergebnisse von Patienten mit r/r cHL, die mit einer CD30.CAR-T-Therapie behandelt werden. Eine einmalige Infusion führt bei einer signifikanten Untergruppe von Patienten am Tag 42 rasch zu MRD-Negativität.

 

Cellular Immunotherapies - Novel Predictors of Response or Toxicity to Cellular Therapies

Hier stellen die Autoren die klinischen Ergebnisse der Patienten in ZUMA-7 nach MTV vor (NCT03391466).

Studienanlage

  • MTV wurde aus den abschwächungskorrigierten Ganzkörper-FDG-PET-Scans beim Screening gewonnen. Interessante Ganztumorvolumina (VOI) wurden mit Hilfe eines vordefinierten, halbautomatischen Ansatzes auf den Tumoren platziert, wobei Regionen mit abnormalem FDG-Uptake >normalem Leber-Uptake (visueller Deauville-Score >3) umrissen wurden.
  • Die anschließende Anpassung der VOI-Platzierung durch den Radiologen umfasste die Hinzufügung von Tumorregionen, die ursprünglich nicht erfasst wurden, und den Ausschluss von normalem Gewebe.
  • MTV wurde als die Anzahl der Voxel oder volumetrischen Pixel mit standardisierten Aufnahmewerten (SUV) zwischen 41 % und 100 % des Tumor-SUVmax berechnet und als MTVtotal (mL) pro Patient angegeben.
  • Die Assoziationen zwischen MTV und den Ausgangscharakteristika und klinischen Ergebnissen wurden mit Hilfe der deskriptiven Statistik bewertet (P<.05 galt als signifikant).

Eine hohe MTV war mit besseren Ergebnissen bei den mit axi-cel im Vergleich zu SOC behandelten Patienten verbunden. Eine hohe MTV war mit schlechteren Ergebnissen bei axi-cel im Vergleich zu einer niedrigen MTV assoziiert, und die Raten von neurologischen Ereignissen Grad ≥3 und CRS waren mit einer höheren MTV assoziiert. Dies deutet für die Autoren darauf hin, dass MTV ein genaueres und empfindlicheres Maß für TB als SPD ist. axi-cel war unabhängig von der MTV-Untergruppe der SOC überlegen, auch bei Patienten in der Untergruppe mit hoher MTV.

 

Die vorliegende Studie untersuchte, ob phänotypische T-Zell-Merkmale in der Leukapherese einen Einfluss auf die In-vivo-Expansion und klinische Wirksamkeit von Tisagenlecleucel (Tisa-cel) und Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel) nach der Infusion haben.

Diese Studie unterstreicht, dass unmanipulierte Leukapherese besondere immunphänotypische und transkriptionelle Merkmale aufweist, die mit der CAR-T-Zell-Expansion und dem Überleben von mit Tisa-cel und Axi-cel behandelten Patienten korrelieren. Die identifizierte Gensignatur könnte laut den Studienautoren einen prädiktiven Biomarker für die Wirksamkeit von CAR-T-Zellen vor der Herstellung darstellen, der deren Einsatz gegenüber anderen neu zugelassenen Therapien, wie z. B. bispezifischen T-Zell-Engagern, auf der Ebene des einzelnen Patienten begünstigen könnte.

 

Die Autoren postulierten, dass die langfristige Wirksamkeit der CAR-T-Therapie von der nachgeschalteten Auslösung der nativen T-Zell-Immunität abhängt. Um diese Hypothese zu untersuchen, führten sie transkriptomische Einzelzellanalysen von peripheren Blutproben durch. Diese wurden zu verschiedenen Zeitpunkten von Patienten entnommen, die an der ZUMA 1 Axi-cel-Studie teilnahmen. Sie untersuchten das T-Zell-Repertoire von Patienten, die eine dauerhafte Remission erreichten, verglichen mit jenen mit einem Krankheitsrückfall, im Hinblick auf die Expression von aktivierten, zytotoxischen und inhibitorischen Markern und die klonotypische Expansion kritischer T-Zell-Untergruppen.

Die Anwendung von Einzelzell-Immunoprofiling an Längsschnittproben von mit CAR-T-Zellen behandelten LBCL-Patienten aus der ZUMA-1-Studie zeigte auffällige Unterschiede in den Zellpopulationen und klonalen Expansionsmustern. Dies bei Patienten mit langfristigen Remissionen, verglichen mit jenen, die innerhalb eines Jahres nach dem ersten Ansprechen einen Rückfall erlitten. Bei Rezidiv-Patienten wurde eine geringere Expansion zytotoxischer T-Zellen und ein höherer Anteil immunmodulatorischer T-Zellpopulationen festgestellt als bei langfristig auf die Therapie ansprechenden Patienten. Diese Daten vermitteln wichtige Faktoren, die für die Vorhersage des Ansprechens der Patienten und für ein besseres Verständnis der langfristigen Remission nach einer CAR-T-Zell-Behandlung genutzt werden können.

 

Der klinische und biochemische Phänotyp der seltenen hyperinflammatorischen hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH) ähnelt seit langem dem CAR-T-assoziierten CRS)und dem ICANS. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass Keimbahnvarianten in Genen, von denen bekannt ist, dass sie mit primärer HLH assoziiert sind, auch mit der Entwicklung dieser Toxizitäten bei Patienten, die eine CAR-T-Zelltherapie erhalten haben, verbunden sein könnten.

Bei allen Patienten mit seltenen Missense-Varianten in STXBP2 trat laut den Studienautoren nach der Behandlung mit axi-cel Toxizität auf. Sie wiesen höhere IFNγ-Grundwerte und Spitzenwerte von Entzündungszytokinen auf. Damit werden die Auswirkungen von Keimbahnvarianten bei Immunzelltherapien unterstrichen.

 

Die Autoren haben einen Ansatz des maschinellen Lernens entwickelt. Dies gibt Aufschluss über nachteilige CAR-T-Ergebnisse und kann personalisierte Behandlungsansätze unterstützen.

Der Ansatz führte dazu, dass damit drei Biomarker-Cluster vor der Infusion (Tag 0) identifiziert werden konnten, die eng mit den CAR-T-Ergebnissen verbunden sind. Diese Cluster könnten laut den Studienautoren als Entscheidungshilfe für die Krankenhauseinweisung nach einer CAR-T-Infusion dienen und eine frühe Entzündung und einen Krankheitsrückfall in Hochrisiko-Untergruppen verhindern. Schließlich haben die Autoren zur Verbesserung der Zugänglichkeit der Cluster-Zuordnung ein Vorhersagemodell für den Clustertyp entwickelt. Es fusst auf leicht zugänglichen Daten vor der Lymphozytendepletion, und die Autoren haben es als Proof-of-Principle auf eine Kohorte eines externen Zentrums angewendet.

 

Hämatologische Toxizität und infektiöse Komplikationen sind die Hauptursachen für die Toxizität von CD19 CAR-T. Die Autoren haben kürzlich den CAR-HEMATOTOX (HT)-Score entwickelt - ein validiertes System zur Risikostratifizierung von Hämatotoxizität, Infektionen und klinischen Ergebnissen bei LBCL-Patienten (Rejeski et al. Blood 2021/JITC 2022). In den Score fließen Parameter ein, die mit der hämatopoetischen Reserve vor CAR-T (z. B. ANC, Hämoglobin, Thrombozytenzahl) und Entzündungen (z. B. CRP, Ferritin) in Zusammenhang stehen. Ob der HT-Score bei rezidiviertem/refraktärem Mantelzell-Lymphom (R/R MCL) von prognostischem Nutzen ist, wurde noch nicht untersucht.

In dieser multizentrischen retrospektiven Studie haben die Autoren den Einfluss des HT-Scores auf die Toxizität und das Überleben von 78 Patienten charakterisiert, die an sieben internationalen Standorten mit der Standardtherapie Brexucabtagene Autoleucel (Brexu-Cel) behandelt wurden.

Ihre Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Knochenmarkreserve vor der CAR-T-Therapie und der systemischen Entzündung für die Immunotoxizität nach einer CD19-CAR-T-Therapie. Die Autoren bestätigen auch den Nutzen des HT-Scores zur Risikostratifizierung von Patienten für Hämatotoxizität, schwere Infektionen und schlechte Überlebensaussichten vor der Brexu-Cel-Infusion. Der Score kann zur Unterstützung der klinischen Entscheidungsfindung bezüglich antiinfektiöser Prophylaxe verwendet werden sowie für den frühen oder prophylaktischen Einsatz von G-CSF. Die ASCT ist eine Hauptstütze der MCL-Frontlinetherapie, und hier kann der HT-Score auch als Richtschnur für den Einsatz von Stammzellrettungsmaßnahmen (die zum Zeitpunkt der Remission durchgeführt werden) bei Patienten dienen, die eine schwere CAR-T-bedingte Aplasie entwickeln.

 

Cellular Immunotherapies - Real World Outcomes and Special Populations Treated with Cellular Therapy

In diesem Zwischenbericht einer Zusammenarbeit zwischen dem AMC und dem Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) wollten die Autoren eine Wissenslücke schließen, indem sie die Patienten- und Behandlungsmerkmale sowie die Ergebnisse der mit CD19-gerichteten CAR-T-Zellen behandelten Patienten mit HIV (PWH) beschrieben.

In dieser größten Serie von PWH, die mit CAR-T behandelt wurden umfasst die Kohorte 45 % schwarze und lateinamerikanische Patienten, die in CAR-T-Studien unterrepräsentiert sind. In dieser Zwischenanalyse mit begrenzter Nachbeobachtung scheint laut den Studienautoren die CD19-CAR-T-Zelltherapie bei Menschen mit HIV ähnlich sicher und wirksam zu sein wie bei Menschen ohne HIV.

 

Die Autoren haben vor kurzem Daten für die CAR T-Zell-Therapie aus der Praxis vorgelegt. Sie zeigen ähnliche Wirksamkeitsergebnisse wie in den Zulassungsstudien und anderen Erfahrungen aus der Praxis für Patienten mit aggressivem B-Zell-Lymphom (ABCL), einschließlich DLBCL und hochgradigem B-Zell-Lymphom (H-GBCL), die mit zwei Therapielinien vorbehandelt waren. Bekanntermassen haben Patienten mit SCHOLAR-1-Refraktäritätskriterien bei jeder Behandlung eine besonders schlechte Prognose. Ziel der vorliegenden Analyse ist es daher, die Auswirkungen der SCHOLAR-1-Refraktäritätskriterien auf die Wirksamkeit im Vergleich zur nicht refraktären Population zu bewerten.

Die Autoren schliessen, dass die SCHOLAR-1-Refraktäritätskriterien einen erheblichen Einfluss auf die Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie haben. Laut ihren Erfahrungen zeigte axi-cel bei dieser Patientengruppe bessere Ergebnisse in Bezug auf die Wirksamkeit als tisa-cel. Allerdings war auch die Toxizität deutlich höher. Die Ergebnisse für nicht refraktäre Patienten sind bei beiden Produkten signifikant besser. Doch eine solide Schlussfolgerung für diese Patientengruppe ist aufgrund der geringen Stichprobengröße nicht möglich.

 

Ergebnisse sprechen für einen breiteren Einsatz von axi-cel in der älteren Bevölkerung

Klinische Studien mit axi-cel haben eine günstige Wirksamkeit im Vergleich zur konventionellen Salvage-Therapie bei der Behandlung von r/r LBCL gezeigt (Neelapu et al. Blood Adv 2021; Locke et al. NEJM 2022). In der dritten oder späteren Behandlungslinie wurde in einer Analyse des CIBMTR eine günstige ORR für axi-cel bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten beobachtet (Jacobson et al. Transplant Cell Ther 2022). Vorliegend haben die Autoren zum ersten Mal die Wirksamkeit der Behandlung mit axi-cel oder Chemoimmuntherapie (CIT) in einer älteren Population unter realen Bedingungen verglichen.

Studienanlage

Aus 76 US-Zentren wurden im Rahmen einer nicht-interventionellen Sicherheitsstudie nach der Zulassung unter Verwendung des CIBMTR-Registers insgesamt 1146 Patienten identifiziert, die zwischen Oktober 2017 und August 2020 mit kommerziellem axi-cel für r/r LBCL in der dritten oder späteren Behandlungslinie behandelt wurden.

Eine separate Kohorte von 469 Patienten, die zwischen 2001 und 2014 bei r/r LBCL nach ≥ 2 Linien einer vorherigen Therapie mit CIT behandelt wurden, wurde aus dem SCHOLAR-1-Datensatz identifiziert (Crump et al. Blood 2017).

Patienten mit den folgenden Kriterien wurden ausgeschlossen: eine andere Krankheitshistologie als LBCL, unbekannte oder < 2 vorherige Therapielinien oder eine vorherige allogene Stammzelltransplantation.

Baseline

  • Insgesamt waren die Patienten, die axi-cel erhielten, älter (mittleres Alter 62,3 vs. 55,4 Jahre bei CIT),
  • hatten vor der Behandlung häufiger einen ECOG-Performance-Score von ≤ 1 (96 % vs. 85 % bei CIT),
  • erhielten mehr vorherige Behandlungslinien (66 % mit ≥ 3 vorherigen Therapielinien vs. 4 % bei CIT) oder
  • waren refraktär gegenüber allen vorherigen Therapielinien (33 % vs. 28 % bei CIT).
  • Das Ungleichgewicht bei den beobachteten Ausgangsmerkmalen wurde nach dem PS-Matching verringert (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).

Behandlungsergebnisse

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten für die axi-cel-Gruppe und 60 Monaten für die CIT-Gruppe betrug die ORR 76 % (CR 58 %) für die Patienten, die axi-cel erhielten, gegenüber 28 % (CR 16 %) für die Patienten, die CIT in den PS-angepassten Gruppen erhielten.
  • Nach 12 Monaten betrug das OS 62 % bei den axi-cel-Patienten gegenüber 28 % bei den Patienten, die CIT erhielten.
  • Ein Unterschied von 57% in der ORR (55% Unterschied in der CR) zugunsten von axi-cel wurde bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren gegenüber 46% Unterschied in der ORR (39% Unterschied in der CR) bei Patienten im Alter von < 65 Jahren beobachtet (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).

 

  • Auf der Grundlage multivariabler Analysen in den PS-angepassten Gruppen war axi-cel mit einer signifikant höheren ORR und CR im Vergleich zu CIT assoziiert (Odds Ratio [OR] 7,73 [95% KI 5,21-11,45] für ORR; OR 6,07 [95% KI 4,15-8,86] für CR), und zwar nach Anpassung an die vordefinierten prognostischen Schlüsselfaktoren.
  • Ein größerer Nutzen der Ansprechraten von axi-cel gegenüber CIT wurde auch bei älteren Patienten beobachtet (ORR: OR 18,11 [95% CI 5,28-62,04]:
    • für Alter ≥ 65 Jahre vs. 7,14 [95% CI 4,62-11,02]
    • für Alter < 65 Jahre; CR: OR 15,38 [95% CI 4,69-50,51]
    • für Alter ≥ 65 Jahre vs. 5,16 [95% CI 3,45-7,71]
    • für Alter < 65 Jahre) (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Axi-cel war in allen Altersgruppen mit einem signifikant höheren OS assoziiert (Hazard Ratio [HR] 0,30 [95% CI 0,24-0,37])
  • sowie bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren (HR 0,32 [95% CI 0,22-0,48]).
  • Sensitivitätsanalysen auf der Grundlage konventioneller multivariabler logistischer und Cox-Regression in der nicht angepassten Population zeigten ähnliche Ergebnisse.

In dieser ersten Studie zur realen Wirksamkeit von axi-cel versus CIT bei Patienten mit r/r LBCL nach ≥ 2 Therapielinien bietet Axi-cel laut den Studienautoren in der Praxis klinisch bedeutsame Vorteile für Patienten aller Altersgruppen, insbesondere mit einem größeren relativen Vorteil bei den Ansprechraten von axi-cel gegenüber CIT bei älteren Patienten. Diese Ergebnisse sprechen nach Ansicht der Autoren für einen breiteren Einsatz von axi-cel in der älteren Bevölkerung.

 

Große Kohorte von Patienten, die vor der Behandlung mit ide-cel eine BCMA-TT erhalten hatten

Ide-cel wurde für die Behandlung von Patienten mit RRMM nach ≥4 vorangegangenen Therapielinien auf der Grundlage der Ergebnisse der zulassungsrelevanten KarMMa-Studie zugelassen. In dieser Studie zeigten die Patienten eine Gesamtansprechrate (ORR) von 73 %, ein ≥ vollständiges Ansprechen (CR) bei 33 % und ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 8,8 Monaten (Munshi et al. N Engl J Med 2021). Die Autoren untersuchten die realen Ergebnisse für Patienten, die mit der Standardtherapie ide-cel behandelt wurden, nachdem sie zuvor eine BCMA-TT erhalten hatten.

Studienanlage

  • 11 akademische Zentren in den USA trugen Daten zu diesem Projekt bei, das Patienten einschloss, die sich bis zum 1.5.2022 einer Apherese unterzogen hatten und denen ide-cel mit einer ausreichenden Nachbeobachtungszeit infundiert worden war, um mindestens am Tag 30 eine Beurteilung des Ansprechens zu erhalten.
  • Patienten, die vor der Beurteilung des Ansprechens an einer Infektion oder ide-cel-bedingten Toxizität starben, wurden in die Sicherheits- und Überlebensanalysen einbezogen, aber nicht als auswertbar für das Ansprechen betrachtet.

Baseline

  • Insgesamt 50 Patienten, die zuvor eine BCMA-TT erhalten hatten und später mit ide-cel infundiert wurden, waren für Sicherheits- und Überlebensanalysen auswertbar, 49 davon für das Ansprechen.
  • Die spezifische Art der vorherigen BCMA-TT mit entsprechender ORR zur vorherigen BCMA-TT waren Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (n=38, ORR 17%), bispezifische (n=7, ORR 0%) und CAR T (n=5, ORR 80%).
  • Diese Kohorte bestand zu 56 % aus Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren,
  • zu 66 % aus Männern und zu 19 % aus Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus ≥ 2.
  • Die Krankheitscharakteristika umfassten 36 % mit Hochrisiko-FISH-Befunden, definiert durch del(17p), t(4;14) und t(14;16),
  • 50 % mit extramedullärer Erkrankung, 27 % mit R-ISS Stadium III und 30 % mit hoher Plasmazelllast im Knochenmark (≥50 %) vor der Ide-Cel-Infusion.
  • Die Patienten waren stark vorbehandelt mit im Median 9 vorangegangenen Therapielinien,
  • 88 % hatten zuvor eine autologe Stammzelltransplantation erhalten,
  • 62 % waren penta-refraktär, und 86 % benötigten eine Überbrückungstherapie (68 % mit ≥SD bei Überbrückungstherapie).
  • Im Vergleich zur Kohorte der Patienten, die keine vorherige BCMA-TT erhalten hatten (n=153), wiesen Patienten, die eine vorherige BCMA-TT erhalten hatten, häufiger t(4;14) als Hochrisikomerkmal auf (23% vs. 8%; p=0,005),
  • hatten im Median eine höhere Anzahl von vorherigen Therapielinien (9 vs. 6; p<0,0001) und
  • waren häufiger penta-refraktär (62% vs. 37%; p=0,002).

Behandlungsergebnisse

  • Die Ansprechergebnisse, stratifiziert nach der spezifischen Art der vorherigen BCMA-TT und nach dem Zeitpunkt der vorherigen BCMA-TT, sind in Tabelle 1 im Originalabstract zusammengefasst.
  • Patienten, die zuvor eine BCMA-TT erhalten hatten, wiesen eine geringere ORR (74% vs. 88%; p=0,021) und ein geringeres bestes Ansprechen von ≥ CR (29% vs. 48%; p=0,018) auf als Patienten ohne vorherige BCMA-TT.
  • Im Vergleich zu Patienten, die mit einer BCMA-TT > 6 Monate vor der Behandlung mit ide-cel behandelt wurden, wiesen Patienten mit einer Behandlung < 6 Monate vor der Behandlung mit ide-cel niedrigere Raten des Gesamtansprechens (60 % vs. 83 %; p=0,076), der CR (20 % vs. 34,5 %; p=0,22) und des medianen PFS (3,0 vs. 5,3 Monate; p=0,39) auf, obwohl diese Unterschiede keine statistische Signifikanz erreichten.
  • Die Behandlung mit einer vorausgegangenen BCMA-TT war mit einem schlechteren medianen PFS im Vergleich zu den Patienten ohne vorausgegangene BCMA-TT verbunden (3,2 vs. 9,0 Monate; log-rank p=0,0002).
  • Die 3-Monats-PFS-Raten bei Patienten mit vorheriger ADC-, vorheriger bispezifischer und vorheriger CAR-T-Therapie sowie ohne vorherige BCMA-TT lagen bei 57,2 %, 41,5 %, 77,8 % bzw. 85 %.
  • Bei der univariaten Analyse unter den Patienten, die mit einer vorherigen BCMA-TT behandelt wurden, erreichte das Vorliegen einer penta-refraktären Erkrankung eine grenzwertige Signifikanz für die Assoziation mit einem Ansprechen < PR (p=0,053), und
  • die Behandlung mit einem vorherigen ADC zeigte eine Tendenz zur Assoziation mit einem Ansprechen < CR im Vergleich zu anderen Modalitäten der BCMA-TT (p=0,076).

Verträglichkeit

  • Das Toxizitätsprofil der Patienten, die zuvor eine BCMA-TT erhalten hatten, war ähnlich wie das der Patienten in unserer Kohorte, die keine vorherige BCMA-TT erhalten hatten, und wie das in KarMMa beschriebene.
  • Grad ≥ 3 CRS und ICANS lagen bei 2,0 % bzw. 8,5 %.
  • In der Kohorte der Patienten mit vorheriger BCMA-TT war die Wahrscheinlichkeit einer Thrombozytopenie des Grades 4 in den ersten 30 Tagen nach der ide-cel-Infusion höher (46 % gegenüber 31,5 %; p = 0,064)
  • und die Wahrscheinlichkeit, einen Thrombopoietin (TPO)-Agonisten zu erhalten, war größer (27 % gegenüber 12 %; p = 0,017).

Diese multizentrische retrospektive Studie charakterisiert laut den Studienautoren eine große Kohorte von Patienten, die vor der Behandlung mit ide-cel eine BCMA-TT erhalten haben. Dies ist mit einem schlechteren PFS und einer geringeren Wahrscheinlichkeit, sowohl ein Gesamtansprechen als auch ein bestes Ansprechen von ≥CR zu erreichen, verbunden. Es wurde ein Trend zu schlechteren Wirksamkeitsergebnissen bei Patienten nachgewiesen, die ide-cel < 6 Monate nach ihrer vorherigen BCMA-TT erhielten. Der Zeitpunkt der ide-cel-Infusion nach einer vorherigen BCMA-TT sollte gemäss den Autoren weiter untersucht werden.

 

Einige rr DLBCL Patienten können trotz lang anhaltenden Remissionen und potenzieller Heilung nach einer CAR-T-Zell-Therapie an Ursachen sterben (NRM), die nichts mit dem Lymphom zu tun haben. Anhand des französischen DESCAR-T-Registers analysierten die Autoren die Häufigkeit und die Ursachen der NRM und identifizierten entsprechende Risikofaktoren.

NRM bei Patienten, die kommerzielle CAR-T-Zellen zur Behandlung von DLBCL erhalten, ist laut den Studienautoren ein relativ seltenes Ereignis (4,9 %). Die meisten NRM treten spät auf (81 %) und sind auf Infektionen zurückzuführen (52 %). Die Autoren haben Risikofaktoren für frühe und allgemeine NRM identifiziert, die bei der Auswahl von Patienten für eine CAR-T-Zell-Therapie nützlich sein können. Sie können das Risiko von NRM verhindern/verringern und damit letztlich das Ergebnis der mit CAR-T-Zellen behandelten Patienten verbessern.

 

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Radhika Bansal, Sikander Ailawadhi, Jeremy T. Larsen, et al.

Die Autoren untersuchten den MRD-Status bei MM-Patienten anhand einer Kombination aus BM- und PET/CT-MRD während des ersten Jahres nach der CAR-T-Infusion. Der MRD-Status in Monat 1 ist gemäss den Studienresultaten ein prognostischer Faktor für ein längeres PFS. Die Rate der dualen BM/PET-MRDneg-Rate ist niedriger als die BM-MRD allein und das PFS länger bei Patienten mit dualem MRDneg für BM und PET. Diese Ergebnisse unterstreichen laut den Studienautoren die Notwendigkeit zusätzlicher Maßnahmen bei Patienten mit Anzeichen einer Restkrankheit früh nach der CART-Infusion

 

Cellular Immunotherapies - Results from CD19-Directed CAR T in treating Aggressive B-cell Lymphomas

Einsatz von liso-cel als Zweitlinienbehandlung beim primär refraktärem oder früh rezidiviertem LBCL untermauert

Die Ergebnisse einer vordefinierten Zwischenanalyse der TRANSFORM-Studie (NCT03575351) mit Liso-cel, einem autologen, CD19-gesteuerten CAR-T-Zellprodukt, das in gleichen Zieldosen von CD8+ und CD4+ CAR+ T-Zellen verabreicht wird, zeigten eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zur SOC der Salvage-Immunchemotherapie (CT), gefolgt von einer Hochdosis-Chemotherapie und ASCT bei Respondern, als 2L-Behandlung für Patienten mit LBCL, die primär refraktär auf die Erstlinientherapie (1L) reagieren oder innerhalb von 12 Monaten einen Rückfall erleiden (Kamdar et al. Lancet 2022). Bei der Zwischenanalyse erreichten der primäre Endpunkt EFS und die wichtigsten sekundären Endpunkte CR-Rate und PFS statistische Signifikanz zugunsten von liso-cel. Die OS-Daten waren noch nicht ausgereift. Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse der primären Analyse mit einem medianen Follow-up von 17,5 Monaten.

Studienanlage

  • TRANSFORM ist eine globale, randomisierte, multizentrische Phase-3-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von liso-cel im Vergleich zu SOC (R-DHAP, R-ICE oder R-GDP, gefolgt von BEAM + ASCT) bei Erwachsenen (im Alter von ≤ 75 Jahren) mit primär refraktärem oder rezidiviertem LBCL ≤ 12 Monate nach 1L-Therapie, die für eine ASCT in Frage kamen.
  • Die wichtigsten Einschlusskriterien waren ECOG PS ≤ 1 und eine ausreichende Organfunktion.
  • Die Patienten im liso-cel-Arm erhielten eine Lymphozytendepletion mit Fludarabin/Cyclophosphamid, gefolgt von liso-cel mit einer Zieldosis von 100 × 106 CAR+ T-Zellen.
  • Eine Überbrückungstherapie mit R-DHAP, R-ICE oder R-GDP war nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.
  • Die Patienten in der SOC-Gruppe erhielten 3 Zyklen CT.
  • Patienten, die darauf ansprachen (CR oder PR), erhielten eine Hochdosis-Chemotherapie + ASCT.
  • Für Patienten im SOC-Arm, die nach 3 Zyklen CT keine CR oder PR erreichten, nach der ASCT keine CR aufwiesen oder zu irgendeinem Zeitpunkt PD zeigten, war ein Crossover zur Behandlung mit liso-cel möglich.

Baseline

  • Insgesamt wurden 184 Patienten randomisiert, davon 92 Patienten in jeder Gruppe.
  • Die Ausgangscharakteristika waren wie bereits berichtet, 33 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre alt,
  • 64 % hatten DLBCL (55 % nicht anderweitig spezifiziert, 8 % waren aus indolenten Lymphomen hervorgegangen),
  • 12,5 % hatten ein Double-Hit-Lymphom, und
  • 73 % waren refraktär (PD, stabile Erkrankung, PR oder CR mit Rückfall innerhalb von 3 Monaten) gegenüber der 1L-Therapie.

Behandlungsergebnisse

  • Das mediane (95 % CI) EFS wurde für liso-cel nicht erreicht (NR; 9,5-NR), während es für SOC bei 2,4 Monaten (2,2-4,9) lag (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Die CR-Rate und das PFS erreichten statistische Signifikanz;
  • die CR-Rate betrug 74 % für liso-cel gegenüber 43 % für SOC (P < 0,0001) und
  • das mediane PFS (95 % KI) war NR (12,6-NR) für liso-cel gegenüber 6,2 Monaten (4,3-8,6) für SOC (HR, 0,400; P < 0,0001) (vgl. Tabelle im Originalabstract).
  • Von 26 Patienten mit einer PR bei der Zwischenanalyse vertiefte sich das Ansprechen bei 9 Patienten bei der primären Analyse zu einer CR (6/18 in der Liso-Cel-Gruppe; 3/8 in der SOC-Gruppe).
  • Von 91 Patienten, die im SOC-Arm behandelt wurden, wechselten 61 (67 %) zur Behandlung mit liso-cel.
  • Zum Zeitpunkt der primären Analyse waren 66 Patienten verstorben (28 im Liso-Cel-Arm und 38 im SOC-Arm, davon 29 nach dem Wechsel);
  • die häufigste Todesursache war das Fortschreiten der Erkrankung.
  • Das mediane OS war zugunsten von Liso-Cel gegenüber SOC, wenngleich es keine statistische Signifikanz erreichte (NR bzw. 29,9 Monate; HR, 0,724; P = 0,0987).
  • Die Ergebnisse zur Sicherheit stimmten mit denen der Zwischenanalyse überein.

Diese primäre Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten bestätigte laut den Studienautoren den klinischen Nutzen von liso-cel gegenüber SOC. liso-cel führte zu statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserungen des EFS, der CR-Rate und des PFS. Mit diesen Daten wird der Einsatz von liso-cel als Zweitlinienbehandlung bei Patienten mit primär refraktärem oder früh rezidiviertem LBCL untermauert.

Siehe auch das folgende Poster:

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Results from Outreach: A Phase 2 Study of Lisocabtagene Maraleucel (Liso-cel) Administered As Outpatient (Outpt) or Inpatient (Inpt) Treatment in the Community/Nonuniversity Setting in Patients (Pts) with Relapsed or Refractory (R/R) Large B-Cell Lymphoma (LBCL)

Yuliya Linhares, Cesar Freytes, Mohamad Cherry, et al.

Daten sprechen für die Überwachung von liso-cel an Gemeinschaftsstandorten und in der ambulanten Behandlung

Prospektive Daten über die Behandlung und die Ergebnisse einer ambulanten CAR-T-Zell-Therapie - normalerweise stationär verabreicht-, einschließlich der Infusion und der ambulanten Überwachung, in der Bevölkerung sind von Interesse. Liso-cel ist ein autologes, CD19-gesteuertes 4-1BB CAR T-Zell-Produkt, das in gleichen Zieldosen von CD8+ und CD4+ CAR+ T-Zellen verabreicht wird. In der Studie TRANSCEND NHL 001 (NCT02631044) bei Patienten mit LBCL in der Drittlinie oder später zeigte liso-cel eine signifikante Wirksamkeit (ORR, 73%; CR-Rate, 53%) und ein überschaubares Sicherheitsprofil (Grad [gr] ≥ 3 Zytokinfreisetzungssyndrom [CRS], 2%; gr ≥ 3 neurologische Ereignisse [NE], 10%; gr ≥ 3 verlängerte Zytopenie, 37%; gr ≥ 3 Infektionen, 12%) (Abramson et al. Lancet 2020). Hier stellen die Autoren ein Update von OUTREACH (NCT03744676) vor, das liso-cel bei Patienten mit R/R LBCL (eine ähnliche Population wie TRANSCEND NHL 001) in ambulanten und stationären Einrichtungen an Gemeinschaftsstandorten in den Vereinigten Staaten untersucht hat. Die primäre Analyse (PA) wird auf der Tagung vorgestellt.

Studienanlage

  • Erwachsene mit R/R PET-positivem LBCL nach ≥ 2 Therapielinien und einem ECOG PS ≤ 1 wurden an Gemeinschaftseinrichtungen eingeschlossen.
  • Patienten mit Zytopenien der Stufe 3-4, leichter bis mittelschwerer Organfunktionsstörung (LVEF ≥ 40%; Serum-CrCl > 30 ml/min), sekundärem ZNS-Lymphom und vorheriger autologer HSCT kamen in Frage.
  • Nach einer Leukapherese und einer lymphozytendepletierenden Chemotherapie (LDC) erhielten die Patienten Liso-Cel mit einer Zieldosis von 100 × 106 CAR+ T-Zellen.
  • Der Prüfarzt entschied, ob die Überwachung ambulant oder stationär erfolgen sollte.

Baseline

  • Zum Zeitpunkt der Datenerhebung erhielten 79 Patienten an Gemeinschaftseinrichtungen Liso-Cel, 66 % bzw. 34 % an FACT- bzw. Nicht-FACT-Standorten, einschließlich CAR T-unerfahrener Standorte;
  • 54 (68 %) Patienten wurden ambulant und 25 (32 %) stationär überwacht.
  • Das Durchschnittsalter lag bei 66 Jahren (Spanne 28-86; ≥ 65 Jahre, 53%);
  • 61% der Patienten hatten DLBCL NOS,
  • 68% hatten einen ECOG PS 1, und
  • 3% hatten ein sekundäres ZNS-Lymphom.
  • Die Patienten hatten im Median 2 vorherige systemische Therapielinien erhalten (Spanne 2-6),
  • 34 % hatten ≥ 3 vorherige Therapien, 82 % waren chemotherapierefraktär und 53 % erhielten eine Überbrückungstherapie.
  • 28 % hatten eine LDH ≥ 500 U/L und 38 % eine Summe des Produkts der senkrechten Durchmesser (SPD) ≥ 50 cm2 vor der LDC.
  • Die häufigsten Gründe für die Unterbrechung der Überwachung (n = 25) waren Krankheitscharakteristika (40 %), die Entscheidung des Prüfarztes (32 %), die Entfernung zum Standort (12 %) oder die fehlende Unterstützung durch das Pflegepersonal (8 %).

Verträglichkeit

  • Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren Neutropenie (68%), Leukopenie (44%), CRS (39%), Thrombozytopenie (35%), Anämie (33%) und Müdigkeit (30%).
  • Es wurde kein CRS gr ≥ 3 gemeldet.
  • NEs jeglichen Grades traten bei 30% auf (gr 3-4, 10%).
  • 28 % der Patienten erhielten Tocilizumab und/oder Kortikosteroide wegen CRS oder NEs (vgl. Tabelle im Originalabstract).
  • Bei ambulanten bzw. stationären Patienten wurde in 37 % bzw. 44 % ein CRS jeglichen Grades,
  • in 30 % bzw. 32 % NEs (gr ≥ 3 in 13 % bzw. 4 %),
  • in 33 % bzw. 32 % Infektionen (gr ≥ 3 in 13 % bzw. 4 %) und
  • in 33 % bzw. 32 % anhaltende Zytopenien (gr ≥ 3) gemeldet.
  • Bei den Outpts wurden 24 % nach der Infusion nie hospitalisiert,
  • 31 % wurden ≤ 4 Tage nach der Infusion hospitalisiert, und
  • die mediane Zeit bis zur Hospitalisierung betrug 5,0 (Bereich, 2-310) Tage.
  • Gründe für die Einweisung waren Nebenwirkungen (63 %) und andere (13 %).
  • Zwei (4 %) der Patienten wurden während des ersten Krankenhausaufenthalts auf der Intensivstation aufgenommen (mediane [Spanne] Zeit auf der Intensivstation, 3,5 [2-5] Tage).
  • Die mediane (Spannweite) Dauer des anfänglichen Krankenhausaufenthalts nach Liso-Cel betrug 6,0 (1-28) Tage (n = 41) für ambulante Patienten und 13,0 (1-31) Tage (n = 25) für stationäre Patienten.

Behandlungsergebnisse

  • Alle Patienten waren hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auswertbar.
  • Die ORR betrug 80 % (CR-Rate, 52 %) (vgl.Tabelle im Originalabstract).
  • Längere Nachbeobachtungszeit, DOR und PFS werden für die PA vorgelegt.

Mit Liso-Cel behandelte R/R LBCL-Patienten wurden erfolgreich infundiert und ambulant unter Verwendung von SOPs und multidisziplinären Teams überwacht. Liso-cel bewies seine klinische Wirksamkeit sowohl bei der ambulanten als auch bei der stationären Behandlung. Das Sicherheitsprofil war überschaubar, unabhängig von einer vorangegangenen HSCT. 24 % der ambulanten Patienten wurden nach der Liso-cel-Infusion nie hospitalisiert. Nur 31 % wurden ≤ 4 Tage nach der Infusion hospitalisiert. Diese Daten und die kürzeren Hospitalisationszeiten bei ambulanten Patienten verglichen mit stationären Patienten weisen darauf hin, dass die Kosten der CAR-T-Zelltherapie durch eine ambulante Überwachung an qualifizierten Standorten gesenkt werden könnten. Die Daten sprechen für die Überwachung von liso-cel an Gemeinschaftsstandorten und in der ambulanten Behandlung.

 

Tisagenlecleucel geeignete Therapie für mehrere Untergruppen von Patienten ist, die für JULIET nicht in Frage gekommen wären

Tisagenlecleucel hat beim DLBCL eine hohe Rate an dauerhaftem Ansprechen mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil. Die zulassungsrelevanten Phase-II-Studie JULIET (NCT02445248) zeigte eine ORR von 53 % und ein PFS von 33 % nach 24 Monaten [Schuster et al. Lancet Oncol 2021; Jaeger et al. Blood 2020]. Daten des CIBMTR-Registers zeigten eine ähnliche Wirksamkeit und ein günstigeres Sicherheitsprofil für Patienten mit aBNHL, die mit Tisagenlecleucel im kommerziellen Rahmen behandelt wurden [Landsburg et al. Blood 2021]. Die hier vorgestellten Analysen beziehen sich auf eine größere Kohorte mit längerer Nachbeobachtungszeit. Es wurden die Ergebnisse nach klinisch-pathologischen und Behandlungsmerkmalen vor der Infusion analysiert.

Studienanlage

  • Diese nicht-interventionelle prospektive Studie verwendete Daten aus dem CIBMTR-Register und schloss erwachsene Patienten mit R/R aBNHL in den USA, Kanada und Israel ein, die nach dem 30. August 2017 kommerzielles Tisagenlecleucel erhielten.
  • Die Patienten wurden nach ihrer Eignung für JULIET stratifiziert, basierend auf den im Register gemeldeten Merkmalen wie Krankheitshistologie, ECOG-Performance-Status (PS), Komorbiditäten (erfasst als pulmonale, kardiale, renale oder hepatische Erkrankungen) und Krankheitsstatus bei der Infusion.
  • Die Ergebnisse wurden in Untergruppen nach dem Grund für die Nichtzulassung zu JULIET sowie nach Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel und lymphodepletorischer Chemotherapie (LDC) bewertet.

Baseline

  • Es wurden Daten von 1159 Patienten gesammelt, die kommerzielles Tisagenlecleucel erhielten;
  • die mediane Herstellungszeit betrug 26 Tage (IQR 24-30).
  • Das Durchschnittsalter lag bei 67,1 Jahren,
  • 61,2 % der Patienten waren männlich, und 80 % hatten DLBCL.
  • Es gab 361 JULIET-berechtigte Patienten,
  • 641 JULIET-unberechtigte Patienten und
  • 157 Patienten, deren Berechtigungsstatus aufgrund fehlender Daten nicht definiert werden konnte.

Behandlungsergebnisse

  • In der Wirksamkeitsgruppe (N=968) lag die ORR bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23,2 Monaten (Bereich: 3,1-46,4) bei 59,5 % (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Die Ergebnisse nach Monat 24 betrugen 28,4 % für das PFS, 52,6 % für die Dauer des Ansprechens und 43,6 % für das Gesamtüberleben (OS).
  • Bei Patienten mit normalem bzw. erhöhtem LDH-Wert waren die Wirksamkeitsergebnisse besser (vgl. Tabelle 2 im Originalabstract), während die Art des LDC-Schemas keinen Einfluss auf die Wirksamkeit zu haben schien (Tabelle 2).
  • Unter Berücksichtigung der individuellen Gründe für die Nichtzulassung zu JULIET hatten Patienten, die zum Zeitpunkt der Infusion ein morphologisch komplettes Ansprechen (CR) aufwiesen, eine höhere ORR (87,3 %) sowie ein längeres PFS (46,3 %) und OS (66,1 %) als JULIET-zugelassene Patienten (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Bei Patienten mit einem ECOG-PS ≥2 sowie bei Patienten mit Begleiterkrankungen (einschließlich Lungen-, Herz- und Lebererkrankungen) war das PFS vergleichbar mit der für JULIET in Frage kommenden Population (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).

Verträglichkeit

  • In der Sicherheitsgruppe (N=990) traten Grad ≥3 CRS und ICANS bei 6,0 % bzw. 7,4 % der Patienten auf.
  • Im Vergleich zu Patienten, die für die JULIET-Studie in Frage kamen, waren die CRS- und ICANS-Raten bei Patienten mit morphologischem CR zum Zeitpunkt der Infusion niedriger und bei Patienten mit einem ECOG-PS ≥2 höher.
  • Die Raten von CRS des Grades ≥3 waren bei Patienten mit Komorbiditäten und der JULIET-berechtigten Population ähnlich (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).

Diese Analysen bestätigen, dass die realen Ergebnisse mit Tisagenlecleucel laut den Studienautoren im Großen und Ganzen mit den in JULIET beobachteten Ergebnissen vergleichbar sind. Bei allen Patienten zeigte ein normaler LDH-Wert vor der Infusion schliesslich ein signifikant verbessertes Wirksamkeitsergebniss an.  Dies galt nicht für das erhaltene LDC-Regime. Patienten mit Begleiterkrankungen, die sie von der Teilnahme an JULIET ausgeschlossen hätten, zeigten ähnliche Wirksamkeitsergebnisse wie JULIET-Patienten. Zudem waren die Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten, die aufgrund eines ECOG PS ≥2 nicht für JULIET in Frage kamen, ähnlich. Jedoch wurden höhere Raten von Grad ≥3 CRS und ICANS beobachtet. Patienten, die vor der Infusion eine morphologische CR hatten, zeigten eine signifikant höhere Ansprechrate und einen Trend zu besseren Überlebensergebnissen. Diese Daten deuten für die Autoren darauf hin, dass Tisagenlecleucel eine geeignete Therapie für mehrere Untergruppen von Patienten ist, die für JULIET nicht in Frage gekommen wären.

 

Die stellten die Hypothese auf, dass die variable Fludarabin (Flu) -Exposition die Ergebnisse von Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (rel/ref) aggressivem B-NHL beeinflusst, die CD19 CAR-T-Zellen erhalten (Fabrizio et al.; Dekker et al., Blood Advances 2022). Um dies zu prüfen, schätzten sie die Flu-Exposition und bewerteten ihren Zusammenhang mit den wichtigsten Ergebnissen, um eine Zielexposition zu ermitteln, die Wirksamkeit und Verträglichkeit optimiert.

Die Ergebnisse des CTC-Registers deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass es ein Zielfenster für die FLU-Exposition gibt, das mit einem verbesserten Überleben bei Patienten mit rel/ref aggressivem B-NHL unter axi-cel assoziiert ist. Eine Unterexposition mit FLU geht mit einem höheren Risiko eines krankheitsbedingten Therapieversagens einher, während eine Überexposition mit einem höheren Risiko von Toxizitäten verbunden ist. Diese optimale FLU-Exposition wird durch eine personalisierte, PK-gesteuerte Dosierung ermöglicht und ist eine neuartige, leicht modifizierbare Strategie zur Verbesserung der Ergebnisse nach einer CAR-T-Zelltherapie.

 

Es gibt nur wenige Daten über die Auswirkungen einer früheren Bendamustin-Exposition auf die Kinetik der T-Zellen und die klinischen Ergebnisse bei Patienten, die mit CD19-gerichteten CAR-T-Zelltherapien behandelt werden.

Die Autoren haben eine retrospektive, multizentrische, internationale Studie durchgeführt, an der Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) großzelligem B-Zell-Lymphom (LBCL) teilnahmen, die bis Juni 2022 an 7 Standorten mit kommerziell verfügbaren CAR-T-Zell-Produkten behandelt wurden.

Sie analysierten die Ausgangsmerkmale, Ansprechraten und Überlebensergebnisse. Es wurde ein univariates logistisches Regressionsmodell durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen verschiedenen Variablen und der vorangegangenen Benda-Therapie zu untersuchen.

Bendamustin-haltige Therapien vor einer CAR-T-Zelltherapie können sich laut den Studienautoren negativ auf die Anzahl und Zusammensetzung der T-Zellen bei der Apherese und auf die Expansion der CAR-T-Zellen auswirken. So haben denn LBCL-Patienten, die erst kürzlich (<9 Monate) mit Benda behandelt wurden, nach einer CAR-T-Zell-Therapie ein schlechteres Ergebniss als Patienten mit einer früheren Behandlung.

 

Erneute Behandlung mit 3L axi-cel möglich

In der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie ZUMA-7 (NCT03391466) verbesserte axi-cel die Ergebnisse verglichen mit 2L SOC signifikant (Locke, et al. NEJM. 2022). Daher wurde axi-cel als neue SOC für die 2L-Behandlung geeigneter Patienten vorgeschlagen (Westin, Sehn. Blood. 2022), und axi-cel wurde kürzlich in den Vereinigten Staaten für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) LBCL ≤12 Monate nach einer Erstlinien-Chemotherapie (1L) zugelassen. Es kann jedoch laut den Studienautoren sein, dass Patienten eine zusätzliche Therapie benötigen, und die Frage nach dem optimalen Management nach einer 2L-Therapie bleibt offen. Sie beschreiben die Ergebnisse der Patienten, die in der ZUMA-7-Studie eine weitere Behandlung erhielten.

Studienanlage

  • Die teilnahmeberechtigten Patienten wurden im Verhältnis 1:1 auf axi-cel oder SOC randomisiert (2-3 Zyklen Chemotherapie, gefolgt von einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation [HDT-ASCT] für Patienten mit partiellem Ansprechen [PR] oder vollständigem Ansprechen [CR]).
  • Nachfolgende Therapien und Krankheitsbeurteilungen nach einer neuen Lymphomtherapie, die nicht im Studienprotokoll festgelegt waren, lagen im Ermessen des Prüfers.
  • Die Behandlung mit einer anschließenden Drittlinientherapie (3L) wurde als Chemotherapie und zelluläre Immuntherapie klassifiziert (für den axi-cel-Arm: axi-cel-Retreatment nach Protokoll für Patienten, die ursprünglich auf axi-cel angesprochen hatten).
  • Patienten, die die Kriterien für ein PFS-Ereignis nicht erfüllten, wurden zum Zeitpunkt des Beginns der Behandlung in der vierten Linie (falls vorhanden) oder zum Zeitpunkt des letzten bekannten Überlebens zensiert.
  • Patienten, die eine nachfolgende SCT erhielten, während sie auf eine 3L axi-cel Retreatment-Therapie ansprachen, wurden zum Zeitpunkt der SCT zensiert.
  • Das beste Ansprechen auf die nachfolgende Therapie wurde bewertet.

Ergebnisse

  • Im axi-cel Arm benötigten 84 von 180 randomisierten Patienten eine 3L Folgetherapie;
  • 60 und 8 Patienten erhielten eine 3L Chemotherapie bzw. eine 3L zelluläre Immuntherapie.
  • Bei den Patienten, die eine 3L-Chemotherapie erhielten, betrug das mediane PFS insgesamt 1,7 Monate (95% CI, 1,4-2,0) und das mediane OS 8,1 Monate (95% CI, 5,8-11,5) seit Beginn der 3L-Behandlung, mit einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 25% (CR-Rate: 13%).
  • Bei 34 Patienten, die nach anfänglichem Ansprechen auf 2L axi-cel eine 3L-Chemotherapie erhielten, betrug das mediane PFS insgesamt 1,7 Monate (95% CI, 1,4-2,4) und das mediane OS 8,1 Monate (95% CI, 6,8-11,9), mit einer ORR von 32% (CR-Rate: 18%).
  • Von 60 Patienten, die eine 3L-Chemotherapie erhielten, erhielten 10 Patienten nach der Chemotherapie eine SCT in 3L (9 ASCT, 1 alloSCT), aber es ist nicht bekannt, wie viele Patienten, die eine 3L-Therapie erhielten, für eine SCT vorgesehen waren.
  • Das mediane PFS betrug 11,5 Monate (95 % KI, 2,4 - nicht auswertbar [NE]) gegenüber 1,6 Monaten (95 % KI, 1,2-1,8) und
  • das mediane OS 17,5 Monate (95 % KI, 2,4 - NE) gegenüber 7,2 Monaten (95 % KI, 4,8-9,1) für diejenigen, die eine SCT erhielten, bzw. für diejenigen, die keine SCT erreichten.
  • Von den 8 Patienten im axi-cel-Arm, die eine zelluläre 3L-Immuntherapie erhielten, betrug das mediane PFS 3,5 Monate (95 % KI, 1,1-NE);
  • 6 erhielten eine anschließende SCT (1 ASCT, 5 alloSCT) in einer beliebigen Linie, 3 (alloSCT) davon unmittelbar nach 3L axi-cel.
  • Von den 6 Patienten, die eine SCT erhielten, blieben 5 in CR; 1 Patient hatte eine PR nach axi-cel Retreatment und ging zur alloSCT mit bester Response von CR über, erlitt aber 7,3 Monate nach SCT einen Rückfall.
  • Alle 6 Patienten, die eine SCT erhalten hatten, waren zum Stichtag am Leben (mediane Nachbeobachtungszeit seit Beginn der 3L-Behandlung: 24,4 Monate).
  • Von 2 Patienten, die 3L axi-cel, aber keine SCT erhielten, hatte 1 einen Krankheitsfortschritt nach 3L axi-cel und starb 8,7 Monate nach der erneuten Behandlung, und 1 hatte eine CR nach 3L axi-cel und war zum Datenstichtag krankheitsfrei und am Leben (8,4 Monate nach der erneuten Behandlung).
  • Im SOC-Arm benötigten 127 von 179 randomisierten Patienten eine anschließende 3L-Therapie; von diesen erhielten 68 Patienten eine 3L-Zellimmuntherapie.
  • Bei den Patienten, die eine 3L-Zellimmuntherapie erhielten, betrug das mediane PFS 6,3 Monate (95 % CI, 3,4-16,3) und das mediane OS 16,3 Monate (95 % CI, 8,7-NE), verglichen mit einem medianen PFS und medianen OS von 1,9 Monaten (95 % CI, 1,1-2,7) bzw. 9,5 Monaten (95 % CI, 6,6-15,4) bei den Patienten, die keine Zellimmuntherapie erhielten.
  • Von den 68 Patienten, die eine zelluläre 3L-Immuntherapie erhielten und auf ein Ansprechen untersucht wurden, lag die ORR bei 57 % (CR-Rate: 34 %).

In der ZUMA-7-Studie war eine erneute Behandlung mit 3L axi-cel möglich. Die Ergebnisse für diese Patienten schienen sich laut den Studienautoren aufgrund des signifikanten Ansprechens zu verbessern. Die 3L CAR T-Zell-Therapie könnte nach einem anfänglichen Ansprechen in 2L eine praktikable Option sein. Die Ergebnisse der anschließende 3L-Zelltherapie waren denjenigen einer 2L-Zelltherapie zahlenmäßig unterlegen. Die Studienergebnisse können dazu beitragen, die Wahl der nachfolgenden Behandlung nach Versagen der 2L-Therapie bei R/R-LBCL zu beeinflussen.

 

CNCT19: Wirksame Behandlung mit potenziellen langfristigen klinischen Vorteilen für erwachsene Patienten mit R/R B-Zell-ALL

CNCT19 (inaticabtagene autoleucel) ist ein autologes CD19-spezifisches chimäres Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellprodukt. Die CAR-Struktur von CNCT19 enthält ein CD19 scFv, HI19a, das sich von dem üblicherweise verwendeten FMC63 unterscheidet. Zusammen mit der Verwendung der co-stimulatorischen 4-1BB-Domäne in der CAR-Struktur wird erwartet, dass CNCT19 den Schweregrad des behandlungsassoziierten CRS und der neurologischen Toxizitäten (NT) verringert. Gleichzeitig wird eine stärkere und länger anhaltende Anti-Tumor-Wirkung beibehalten. CNCT19 wurde von der chinesischen Arzneimittelbehörde der Status eines Therapiedurchbruchs und von der FDA die Orphan Drug Designation zur Behandlung der B-Zell-ALL zuerkannt.

Studienanlage

Die Studie zu CNCT19 bei erwachsenen chinesischen Patienten mit R/R B-Zell-ALL (NCT04684147) ist eine einarmige, offene Zulassungsstudie, die an 10 Zentren in China durchgeführt wurde.

Die Patienten unterzogen sich einer Leukopherese, um Zellen für die Herstellung von CNCT19 zu gewinnen.

CNCT19 wurde 2 bis 14 Tage nach der Lymphozytendepletion mit Cyclophosphamid und Fludarabin infundiert.

Es wurde eine einzige Infusion von CNCT19 mit einer Zieldosis von 0,5 × 108 (±20%) CAR+ lebensfähigen T-Zellen verabreicht.

Baseline

  • Von 53 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden und sich einer Leukopherese unterzogen, kamen 36 für eine Lymphabreicherung in Frage und wurden mit CNCT19 behandelt.
  • CNCT19 wurde mit einem serumfreien Kultursystem in der GMP-Anlage von Juventas hergestellt, und es wurden keine Herstellungsfehler gemeldet.
  • Alle 36 Patienten, bei denen eine B-Zell-ALL diagnostiziert wurde, waren refraktär (83,3 %) und erlitten einen Rückfall (16,7 %) nach mehreren vorangegangenen Therapielinien (83 % der Patienten hatten 2 oder mehr Therapien erhalten).
  • Einundzwanzig Patienten (58,3 %) hatten mehr als 50 % Blasten im Knochenmark.
  • Sieben Patienten (19,4 %) erhielten eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT).
  • 22 Patienten (61 %) wiesen zytogenetische Anomalien und somatische Genmutationen mit hohem Risiko auf, darunter Ph+, TP53, 11q23/MLL, IKZF1 und E2A-PBX1-Veränderungen.

Behandlungsergebnisse

  • OCR innerhalb von 3 Monaten: Von den 36 Patienten hatten 31 (86,1 %) innerhalb von 3 Monaten nach der CNCT19-Infusion eine MRD-negative OCR erreicht, darunter 24 Patienten (66,7 %) mit CR und 7 (19,4 %) mit CRi.
  • Die mediane Dauer der Remission und das OS wurden nicht erreicht.
  • OCR am Ende von Monat 3: Von den 32 Patienten, die am Ende von Monat 3 nach der CNCT19-Infusion auswertbar waren, blieben 21 Patienten (65,6 %) in CR (50 %) oder CRi (15,6 %).
  • Diese Patienten hatten eine anhaltende langfristige Remission, unabhängig davon, ob eine anschließende allo-HSCT-Behandlung durchgeführt wurde oder nicht.
  • Unter ihnen befanden sich 6 Patienten seit mehr als 12 Monaten in anhaltender Remission, und die längste Dauer der Remission ohne weitere nachfolgende Krebstherapie betrug mehr als 15 Monate mit anhaltend nachweisbarem CNCT19 im Blut. (vgl. Abbildung 1 im Orignalabstract)

Verträglichkeit

  • Die häufigsten CNCT19-bezogenen unerwünschten Ereignisse (AEs) waren CRS und NT, und es gab 3 Fälle von Grad ≥ 3 CRS (n=3, 8,3%) und 3 Fälle von Grad ≥ 3 NT (n=3, 8,3%).
  • Nach der CNCT19-Infusion erholten sich alle Patienten.
  • Es wurden keine Todesfälle aufgrund von CRS oder NT gemeldet.

Mit der CAR-T-Zelltherapie CNCT19 konnte bei erwachsenen Patienten mit R/R B-Zell-ALL laut den Studienautoren eine hohe Rate an MRD-negativen Komplettremissionen erzielt werden. Die Patienten, die am Ende des dritten Monats noch eine CR/CRi hatten, zeigten eine lange Remissionsdauer. Ein umfassendes medizinisches Team zur Überwachung und Betreuung der Patienten konnte den sonst üblichen Schweregrad der behandlungsbedingten Nebenwirkungen deutlich verringern. Mit seiner besonderen CAR-Struktur, die ein einzigartiges CD19 scFv (HI19a) enthält, bietet CNCT19 laut den Studienautoren eine wirksame Behandlung mit potenziellen langfristigen klinischen Vorteilen für erwachsene Patienten mit R/R B-Zell-ALL.

 

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