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  • Rapid Abstract Session A Prostate Cancer
  • Rapid Abstract Session B Urothelial Carcinoma
  • Rapid Abstract Session C Renal Cell Cancer and Rare Tumors

Rapid Abstract Session A: Prostate Cancer

Größte digitale Umfrage bei Patienten mit Prostatakarzinom

In der vorliegenden Studie werden die Umfrageergebnisse unter Patienten mit Prostatakarzinom (PCa) berichtet, die ihre Erfahrungen, Erwartungen und Einstellungen sowie Herausforderungen und unerfüllte Bedürfnisse in Bezug auf Diagnose, Therapiemuster, Pflegeteams, Lebensqualität (QoL), Patientenorganisationen und Ressourcen bekanntgaben.

Es handelt sich um die größte digitale Umfrage, die bei Patienten mit PCa durchgeführt wurde. Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass die Screening-Raten im Vereinigten Königreich niedriger sind als in Deutschland und den USA. Die Autoren vermuten, dass dies mit der höheren Rate an symptomatischen und potenziell späteren Diagnosen korrelieren könnte. Das würde die Rolle des Routine-Screenings unterstreichen. Für weitere Ergebnisse vgl. Abstract.

Identifying patient profiles and mapping the patient journey across three countries in a large-scale, fully digital survey of patients with prostate cancer.

Alicia K. Morgans, Reiner Lehmann, Axel Heidenreich, et al.

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ACDC-RP-Studie demonstriert signifikantes Ansprechen des Tumors beim Hochrisiko-Prostatakarzinom

Hochrisiko- Prostatakarzinom unimodal behandelt bedeutet ein grosses Rezidivrisiko. Der Nutzen der neoadjuvanten Therapie vor radikaler Prostatektomie (RP) ist nicht klar und muss noch definiert werden. Die ACDC-RP-Studie (Anti-Androgens and Cabazitaxel in Defining Complete Response in Prostatectomy - ACDC) untersuchte bei solchen Hochrisikopatienten die Gabe von Abirateronacetat (AA) + Prednison (P) + Leuprolid (LHRH) mit oder ohne Cabazitaxel vor RP. Von 78 randomisierten Teilnehmern absolvierten 70 den gesamten Behandlungsverlauf und unterzogen sich einer RP (NCT02543255).

Therapie:

  • Experimentell: Abirateronacetat + Prednison + Leuprolid + Cabazitaxel

In diesen Arm randomisierte Teilnehmer erhalten Abirateronacetat (1000 mg/Tag), Prednison (5 mg zweimal täglich), Leuprolid (22,5 mg alle 3 Monate) und Cabazitaxel (20 mg/m2, mit 6 mg Pegfilgrastim, verabreicht 24 Stunden nach Cabazitaxel ) vor radikaler Prostatektomie.

  • Aktiver Vergleichswirkstoff: Abirateronacetat + Prednison + Leuprolid

Die in diesen Arm randomisierten Teilnehmer erhalten vor der radikalen Prostatektomie Abirateronacetat (1000 mg/Tag), Prednison (5 mg zweimal täglich) und Leuprolid (22,5 mg alle 3 Monate).

Primäres Ziel: Vergleich der Rate der pathologischen vollständigen Remission (CR) oder der minimalen Resterkrankung (MRD = ≤ 5 % des vom Tumor betroffenen Prostatavolumens) zwischen den Behandlungsarmen.

Ergebnisse

  • In beiden Behandlungsarmen erreichten 31 (44 %) Männer entweder CR oder MRD; 5 Männer hatten CR (2 in Arm A) und weitere 26 Männer zeigten MRD (15 in Arm A), p = 1 zwischen Arm A und B.
  • In beiden Behandlungsarmen kein Unterschied der Rate des biochemiefreien Überlebens (BFS).
  • Patienten, die eine CR/MRD erreichten, erlebten eine signifikant längere BFS.

Es wurde ein signifikantes Ansprechen des Tumors beobachtet. 44 % der Patienten hatten ohne signifikanten Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen ein CR/MRD und zeigten bessere BFS-Raten.

Randomized phase II trial of neoadjuvant abiraterone plus or minus cabazitaxel in high-risk prostate cancer: ACDC-RP.

Neil E. Fleshner, Aaron Richard Hansen, Joseph Chin, et al.

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ARV-110 mit klinischer Aktivität beim stark vorbehandelten mCRPC-PT

ARV-110 oder auch bavdegalutamide genannt, ist ein oral verfügbarer, selektiver, auf Androgenrezeptoren (AR) gerichteter Proteindegrader, der die Proteolyse-Targeting-Chimäre (PROTAC)-Technologie verwendet, mit potenzieller antineoplastischer Aktivität.

Das metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom (mCRPC) hat aufgrund der abnehmenden AR-Abhängigkeit von Tumoren bei aufeinanderfolgenden Therapien begrenzte Behandlungsoptionen. Frühere Phase-1-Daten zeigten eine klinische Aktivität von ARV-110 bei stark vorbehandelten Patienten mit mCRPC (Petrylak et al. ASCO 2020/Cancer Discovery 2020).

Patienten mit mCRPC und Krankheitsprogression nach ≥ 2 vorangegangenen Therapien (Enzalutamid und/oder Abirateron) wurden mit ARV-110 oral ein- oder zweimal täglich (QD oder BID) in aufeinanderfolgenden Kohorten (3 + 3 Dosiseskalationsdesign) behandelt.

Primäre Ziele:

  • Bewertung der Antitumoraktivität von ARV-110
  • Bewertung der Sicherheit von ARV-110.
  • Auswahl der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D).

Phase-2-Patienten mit mCRPC und 1–2 vorangegangenen neuartigen hormonalen Wirkstoffen (NHAs) ± Chemotherapie wurden 3 Biomarker-definierten Untergruppen zugeordnet:

  • AR-T878- und/oder H875-Mutationen.
  • AR-L702H-Mutation oder AR-V7 (Varianten nicht abgebaut durch ARV-110 in nichtklinischen Studien).
  • Wildtyp-AR oder andere AR-Veränderungen.

Eine vierte Untergruppe bestand aus Patienten, basierend auf der klinischen Vorgeschichte von weniger vorangegangenen Therapien:

  • ≤1 Therapie für mCRPC,
  • 1 NHA
  • keine Chemotherapie.

Es wurden 173 Patienten behandelt: 67 in Phase 1 und 106 in Phase 2.

In Phase 1 reichten die ARV-110-Dosen von 35–700 mg QD oder 210–420 mg BID;

Schliesslich wurden die vom Sponsor gewählte Dosishöhe (RP2D) basierend auf Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit mit 420 mg QD bestimmt.  

  • Von 140 durch Biomarker auswertbaren Phase-1/2-Patienten mit ≥ 1 Monat Prostata-spezifischem Antigen (PSA)-Follow-up hatten 26 mit AR T878A/S- und/oder H875Y-Mutationen die besten PSA-Rückgänge von ≥ 50% (PSA50) und ≥ 30% (PSA30) von 46% bzw. 5 % gegenüber 10% und 23% bei 114 Patienten ohne diese Mutationen.
  • Von 7 RECIST-auswertbaren Patienten mit AR T878A/S- und/oder H875Y-Mutationen zeigten 6 eine Tumorschrumpfung (2 mit bestätigtem partiellem Ansprechen) und 4 verblieben bei der Therapie.
  • Fünf von 19 (26 %) PSA-auswertbaren Patienten in der vierten Untergruppe (nur 1 vorherige NHA; keine vorherige Chemotherapie) erreichten PSA50.
  • Die Gesamt-PSA50- und PSA30-Ansprechraten betrugen 16% bzw. 29%.

Unerwünschte Nebenwirkungen

  • Bei 113 Patienten, die mit 420 mg QD behandelt wurden, traten keine Therapie-bedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) Grad ≥ 4 auf.
  • Die häufigsten TRAEs jeden Grades mit 420 mg QD waren Übelkeit (42%; Grad 3: 1%), Müdigkeit (27%; Grad 3: 1%), Erbrechen (23%; Grad 3: 1%), verminderter Appetit (19%; Grad 3: 0), Diarrhoe (15%; Grad 3: 2%) und Alopezie (11%).

ARV-110 zeigte klinische Aktivität, besonders bei Patienten mit AR T878- und/oder H875-Mutationen und der größten PSA50-Aktivität und den besten RECIST-Antworten. Die Autoren vermuten, dass möglicherweise eine auf ARV-110 besonders empfängliche Patientensubpopulation existiert.

Phase 1/2 study of ARV-110, an androgen receptor (AR) PROTAC degrader, in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).

Xin Gao, Howard A. Burris III, Jacqueline Vuky, et al.

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ODM-208 hochwirksame Blockade von Steroidhormonen und vielversprechende Antitumoraktivität, speziell bei Männern mit AR-Mutations-positivem mCRPC

Ein Mechanismus der Resistenz gegen hormonbasierte Therapien bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) stellt die AR-Ligandenbindungsdomäne (LBD) dar, die somatische Punktmutationen aktiviert. Es handelt sich also um einen Resistenzmechanismus gegen hormonbasierte Therapien bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC). Hier kommt ODM-208 ins Spiel: Es handelt sich um einen neuartigen, oralen, nichtsteroidalen und selektiven Inhibitor des CYP11A1-Enzyms, der die Synthese aller Steroidhormone und -vorläufer unterdrückt.

Behandlung mit ODM-208 (NCT03436485):

Bis zu 150 mg/Tag mit Glucocorticoid (GC) und Mineralocorticoid-Ersatztherapie und Androgendeprivationstherapie (ADT) im Rahmen einer Phase-1-Dosisfindungsstudie mit einem 3+3-Design bei Patienten (n=41, Durchschnittsalter 70 Jahre) mit progressivem mCRPC, die zuvor ≥1 Linie eines AR-Signalisierungsinhibitors und ≥1 Linie einer Taxan-basierten Chemotherapie erhalten hatten.

Phase-1-Endpunkte:

  • Dosislimitierende Toxizitäten (DLTs),
  • Unerwünschte Ereignisse,
  • Pharmakokinetik & Pharmakodynamik,
  • PSA- und RECIST-Antwort,
  • Exploratives genetisches Profiling.

Die abgeschlossene Dosisfindung umfasste Dosen im Bereich von 10 bis 150 mg/Tag.

22 (54 %) Patienten hatten zuvor sowohl Abirateron als auch Enzalutamid und 23 (56 %) Patienten sowohl Docetaxel als auch Cabazitaxel erhalten.

Labor und Verträglichkeit

  • Trotz meist guter Verträglichkeit war der wichtigste Sicherheitsbefund eine Nebenniereninsuffizienz (AI).
  • Insgesamt kam es bei 15/41 (37 %) Patienten zu AI Grad 3 mit konsekutiv kurzzeitiger hochdosierte GC-Behandlung.
  • Die ODM-208-Plasmaexposition war dosisproportional.
  • Bei fast allen Patienten war nach 4 Wochen nach Behandlungsbeginn kein Serumtestosteron nachweisbar, ebenso wenig Serum-DHEA-Sulfat, Androstenedion, 11β-Hydroxyandrostenedion, 11-Ketotestosteron und Pregnenolon.

Tumoransprechen

  • Insgesamt erreichten 12/36 (33%) auswertbare Patienten eine PSA-Abnahme von ≥ 50%.
  • Bei auswertbaren Patienten mit AR-LBD-Mutation erreichten 10/15 (67%) eine PSA-Abnahme von ≥ 50%.
  • Bei einigen Männern kam es auch zu einer klinischen Besserung von Schmerzen.

Die Verabreichung von ODM-208 an mCRPC-Männer, die mit Abirateron/Enzalutamid und Taxanen vorbehandelt waren, blockierte hochwirksam die Produktion von Steroidhormonen und zeigte eine vielversprechende Antitumoraktivität, insbesondere bei Männern mit AR-Mutations-positivem Krebs.

 

Phase 1 results of the ODM-208 first-in-human phase 1-2 trial in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (CYPIDES).

Karim Fizazi, Natalie Cook, Philippe Barthélémy, et al.

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Abirateron plus Prednison zusätzlich zu ADT+D im Vergleich zu ADT+D alleine in den ersten 2 Jahren: Kein oder geringfügiger Unterschied im Knochenverlust

Die Ergänzung von Abirateron plus Prednison (AAP) zur Androgenentzugstherapie (ADT) plus/minus Docetaxel (D) verbesserte das Gesamtüberleben bei Männern mit de novo metastasiertem, kastrationsempfindlichem Prostatakrebs (vgl. PEACE-1-Studie: NCT01957436 & UroToday).

  • Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder ADT + D + AAP oder ADT + D. Weiter wurden sie für eine Strahlentherapie der Prostata randomisiert.
  • Die BMD (g/cm2) der Lendenwirbelsäule (L), des Schenkelhalses (F) und der gesamten Hüfte (H) wurden durch duale Röntgenabsorptiometrie an der Grundlinie, M6, M12 und M24 in beiden Armen gemessen.

Mehr Details im Abstract.

Trotz einer Zunahme des Knochenverlusts in beiden Armen war die Zugabe von AAP zu ADT+D verglichen mit ADT+D in den ersten 2 Jahren mit keinem oder einem geringfügigen Unterschied im Knochenverlust verbunden.

Bone mineral density in men with de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer treated with or without abiraterone plus prednisone in the PEACE-1 phase 3 trial.

Guilhem Roubaud, Marie Kostine, Raymond S. McDermott, et al.

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More info about General Sessions, Poster Sessions, Trials in Progress Poster Sessions: please refer to the program guide from ASCO-GU

To attend the presentations, slides etc. you need a paid registration from ASCO. Please refer to ASCO GU’s website.

 

Rapid Abstract Session B: Urothelial Carcinoma

BSC plus Niraparib-Maintenance: Keine Verlängerung des PFS vs. BSC allein beim Urothelkarzinom ohne Progression nach Erstlinien-PBCT

Niraparib ist ein oraler Inhibitor von Polyadenosindiphosphat-Ribose-Polymerase (PARP)-Enzymen. Die Empfindlichkeit von PARP-Inhibitoren basiert auf dem Vorhandensein von Trunkierungs- und Missense-Mutationen in Genen, die mit den homologen Rekombinationswegen assoziiert sind. Im Datensatz des Cancer Genome Atlas enthielten ungefähr 34 % der Harnblasen-Urothelkarzinome diese Mutationen. In der vorliegenden Meet-URO12-Studie ist geplant, eine Population auszuwählen, die möglicherweise empfindlich auf Niraparib reagiert, indem Patienten eingeschlossen werden, die auf Platin ansprechen. Es ist bekannt, dass es eine Kreuzsensitivität und eine Kreuzresistenz zwischen Platin-Medikamenten und PARP-Inhibitoren beim Urothelkarzinom gibt. Basierend auf der Assoziation von Mutationen in Genen für die homologe Rekombinationsreparatur (HRR) mit Platinsensitivität war das primäre Ziel dieser randomisierten multizentrischen Phase-II-Studie die Bewertung der Wirksamkeit von Niraparib plus Best Supportive Care (BSC) (n=38) im Vergleich zu BSC allein (n=19) als Erhaltungstherapie im Hinblick auf die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinome (UC), der mit einer platinbasierten Erstlinien-Chemotherapie (4-6 Zyklen Cisplatin oder Carboplatin) eine Krankheitskontrolle (objektives Ansprechen oder stabile Erkrankung) erreicht hat (NCT03945084).

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS. Molekulare Eigenschaften, einschließlich der Veränderung von HRR-Genen, wurden in Formalin-fixierten Paraffin-eingebetteten Tumorproben mit dem FoundationOne CDx-Assay bewertet.

Das Durchschnittsalter betrug 69 Jahre (44–84);

ECOG PS0 65,5%/ PS1 34,5%;

Bestes Ansprechen mit PBCT OR 55,2%/ SD 44,8%.

  • Medianes PFS: Arm A 2,1 Monate versus Arm B 2,4 Monate (HR 0,92; 95% KI 0,49 – 1,75, p = 0,81).
  • Progressionsfreie Rate nach 6 Monaten: Arm A 28,2% versus Arm B 26,3%.
  • Zeit bis zum Therapieversagen: Bei Patienten, die mit Niraparib begonnen hatten, 2,4 Monate.
  • Von 47 Patienten mit molekularen Informationen hatten 21 (44,7%) HRR-Veränderungen: 6 (12,8%) bekannte pathogene Mutationen und 15 (31,9 %) Varianten von unbekannter Bedeutung.
  • Medianes PFS Patienten mit pathogenen Mutationen: Arm A 2 Monate versus Arm B 1,9 Monate.
  • Medianes PFS Patienten mit beliebigen Mutationen: Arm A und B je 2 Monate.
  • Bei Patienten mit einer beliebigen HRR-Mutation betrug das mediane PFS 2,0 Monate in Arm A und 2,0 Monate in Arm B.

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (AE) Grad ≥ 3:

Arm A 25/38 Patienten (65,8%) versus Arm B 3/19 Patienten (15,8%).

18/38 Patienten (47,4%) benötigten eine Dosisreduktion von Niraparib.

Häufigste Nebenwirkungen unter Niraparib:

  • Anämie (50,0%, G3 10,5 %),
  • Thrombozytopenie (36,8 %, G3-4 15,8%),
  • Neutropenie (21,1%, G3 5,3%),
  • Müdigkeit (31,6%, G3 15,8%),
  • Obstipation (31,6%, G3 2,6%),
  • Mukositis (13,2%, G3 2,6%),
  • Übelkeit (13,2%, G3 2,6%).

Mit der Niraparib-Erhaltungstherapie plus Best Supportive Care konnte das PFS im Vergleich zu BSC allein bei Patienten mit Urothelkarzinom ohne Progression nach Erstlinien-PBCT nicht verlängert werden.

Randomized phase II study of niraparib plus best supportive care (BSC) versus BSC alone as maintenance treatment in patients with advanced urothelial carcinoma (UC) whose disease did not progress after first-line platinum-based chemotherapy (PBCT): The Meet-URO12 trial.

Francesca Vignani, Rosa Tambaro, Ugo De Giorgi, et al.

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mUC: Studie liefert weitere Belege für den Mehrwert von hochdosiertem Ipilimumab

Nivolumab (nivo) ist eine Zweitlinientherapie beim metastasierten Urothelkarzinom (mUC) nach erfolgter platinbasierter Chemotherapie. Es gibt Daten, die auf verbesserte Ergebnisse insbesondere mit höheren Dosen von Ipilimumab (ipi) kombiniert mit Nivolumab (nivo 1 mg/kg + ipi 3 mg/kg) für die duale Checkpoint-Hemmung bei mUC hinweisen.

  • TITAN-TCC verwendet einen reaktionsbasierten Ansatz, der mit 4 Dosen Nivo (8 Wochen) beginnt, gefolgt von nivo+ipi-Boosts bei Non-Respondern.
  • Vorliegend werden die Daten zur Kohorte 2 von TITAN-TCC mit nivo1/ipi3-Boost-Dosen bei 83 Patienten nach vorheriger platinbasierter Chemotherapie berichtet (2./3. Linie) (NCT03219775)

Therapie/Prüfarme:

Induktion von nivo 240 mg Q2W. Nach 4 Dosen und Tumorbeurteilung in Woche 8 erhielten:

  • Non-Responder (stabil (SD)/progressive Erkrankung (PD)) 2-4 Dosen nivo1+ipi3,
  • Responder (vollständiges (CR)/ partielles Ansprechen (PR )) nivo-Maintenance, Möglichkeit nivo1+ipi3 für spätere PD zu erhalten.

Primärer Endpunkt:

  • Bestätigte, vom Prüfarzt bewertete ORR gemäß RECIST1.1.

Sekundäre Endpunkte:

  • Aktivität der nivo-Monotherapie in Woche 8,
  • Remissionsrate mit nivo+ipi-Boosts,
  • Progressionsfreies Überleben (PFS),
  • Gesamtüberleben (OS),
  • Sicherheit

Mediane Nachbeobachtungszeit: 5,6 Monate. Zweitlinienpatienten: 78 (94%). Durchschnittsalter 68 Jahre (Bereich 37–84). Männlich: 57 Patienten (69%).

  • ORR mit Nivo-Monotherapie bei der ersten Beurteilung (Woche 8): 20,5 %.
  • Von den Patienten erhielten 44 bzw. 6 nivo+ipi-Booster nach Woche 8 bzw. für spätere PD.
  • Bestätigtes objektives Ansprechen mit nivo-Induktion ± nivo+ipi-Boosts: 27/83 (32,5 %) (signifikant > 20%, p < 0,01).
  • Patienten mit PD-L1-Expression in ≥ 1 % der Tumorzellen mit numerisch höhere ORR (46 % vs. 24 % für PD-L1-Negative).
  • Ansprechen nach Boost bei Patienten mit initialer SD nach Nivo-Induktion: 4/13 (31%).
  • Besserung bei den Patienten, die wegen PD geboostert wurden: 9/37 (24%).
  • Medianes PFS: 1,9 Monate (95% KI 1,8–3,2),
  • Medianes OS: 7,6 Monate (95% KI 5,1–14,9).
  • Keine neuen Sicherheitssignale.

Die Studie liefert weitere Belege für den Mehrwert von hochdosiertem Ipilimumab. Bei Patienten nach vorheriger platinbasierter Chemotherapie verbesserte sich die ORR mit Nivo und nivo+ipi-Boosts bei Non-Respondern signifikant. Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren scheinen am meisten zu profitieren.

Tailored immunotherapy approach with nivolumab in advanced transitional cell carcinoma (TITAN-TCC).

Marc-Oliver Grimm, Barbara Grün, Guenter Niegisch, et al.

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T-DXd plus Nivolumab: Antitumoraktivität beim hochexprimierenden HER2+ UC.

Stefan Krüger et al. weisen auf eine Rolle von HER2 beim Krankheitsverlauf und der Prognose aufgrund einer HER2-Überexpression bei invasivem Urothelkarzinom hin.

Trastuzumab Deruxtecan T-DXd ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, bestehend aus Trastuzumab, einem monoklonalen Antikörper gegen den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (ERBB2; EGFR2; HER2), konjugiert an Deruxtecan, ein Derivat des Camptothecin-Analogons Exatecan (DXd; DX-8951-Derivat), einem DNA-Topoisomerase 1 (Topoisomerase I; Top1-Inhibitor mit antineoplastischer Aktivität.

T-DXd ist in Kombination mit einem Anti-PD-1-Antikörper wirksamer war als beide Wirkstoffe allein (Iwata Mol Cancer Ther 2018).

Hier berichten die Autoren über eine zweiteilige, offene, multizentrische Phase-1b-Studie mit T-DXd in Kombination mit Nivolumab (nivo) bei Patienten mit HER2-exprimierendem fortgeschrittener/metastasierter Urothelkarzinom (UC) (NCT03523572).

Patienten ≥ 18 Jahren mit zuvor Platin-basierter Therapie und dokumentierter Progression

hatten eine pathologisch dokumentiertes fortgeschrittenes/metastasiertes UC mit zentral bestätigter HER2-Expression durch Immunhistochemie (IHC) 2+/3+

  • Kohorte 3; hohe Expression) oder IHC 1+ (n=34)
  • Kohorte 4; niedrige Expression), (n=4)

Patienten erhielten T-DXd mit 5,4 mg/kg und nivo 360 mg IV alle 3 Wochen (empfohlene Expansionsdosis).

Primärer Endpunkt:

  • ORR

Sekundäre Endpunkte:

  • Dauer des Ansprechens (DOR),
  • progressionsfreies Überleben (PFS),
  • Zeit bis zum Ansprechen (TTR)
  • Gesamtüberleben (OS)
  • Sicherheit
Medianes Alter 70,9 Jahre (Spanne: 41,4–80,5); 88,2% männlich; 61,8% erhielten ≥ 1 frühere Behandlungen wegen lokal fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung und 26,5% mit Lebermetastasen in der Vorgeschichte. Mediane Behandlungsdauer (alle Patienten): T-DXd 3,2 Monate (Bereich 1–21), Nivo 4,1 Monate (Bereich 1–20).

Kohorte 3

  • ORR nach ICR 36,7% (95%-KI 19,9–56,1,
  • Vollständiges Ansprechen: 13,3%,
  • Partielles Ansprechen: 23,3%,
  • mediane DOR 13,1 Monate (95%-KI 4,1–NE),
  • Medianes PFS :6,9 Monate (95% KI, 2,7–14,4),
  • Medianes TTR: 1,9 Monate (Bereich 1,2–6,9),
  • Medianes OS: 11,0 Monate (95% KI, 7,2–NE).

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) Grad (G) ≥ 3 traten bei 73,5 % aller Patienten auf:

  • T-DXd 44,1%
  • Nivo 26,5 %

TEAEs, die zum Absetzen des Medikaments führten, traten bei 32,4 % aller Patienten auf:

  • T-DXd 17,6%
  • Nivo 23,5 %

Häufigste TEAEs jeden Grades:

  • Übelkeit (73,5%),
  • Müdigkeit (52,9%)
  • Erbrechen (44,1%).

Eine anerkannte arzneimittelbedingte interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis trat bei 23,5 % aller Patienten auf (2 G1; 4 G2; 1 G3; 1 G5).

T-DXd in Kombination mit nivo zeigte Antitumoraktivität bei Patienten mit hochexprimierendem HER2 UC ohne Auftreten von neuen Sicherheitssignalen.

Der Umfang von ILD/Pneumonitis unterschied sich nicht von demjenigen in anderen Studien mit T-DXd-Monotherapie.

Primary analysis from DS8201-A-U105: A phase 1b, 2-part, open-label study of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) with nivolumab (nivo) in patients (pts) with HER2-expressing urothelial carcinoma (UC).

Matt Galsky, Gianluca Del Conte, Silvia Foti, et al.

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Fortgeschrittenes Urothelkarzinom: Avelumab aktiv und sicher bei cis-unfit, PD-L1+ Patienten

Avelumab (AVE) ist als Monotherapie zur Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (UC) zugelassen, deren Erkrankung unter einer platinbasierten Erstlinien-Induktionschemotherapie nicht fortgeschritten ist (Erhaltungstherapie). Die Javelin Bladder 100-Studie (NCT02603432) zeigte eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom mit AVE als Erhaltungstherapie.

In der vorliegenden multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-II ARIES-Studie wurde die Aktivität von AVE als Erstlinientherapie bei cis-unfitten Patienten mit aUC- und PD-L1+ve-Expression untersucht. Die Patienten erhielten durchschnittlich 10 mg/kg IV Q2W bis zur Progression, inakzeptablen Toxizität und Absetzen, je nachdem, was zuerst eintrat (NCT03891238).

Primärer Endpunkt:

  • 1-Jahres-OS.

Wichtige sekundäre Endpunkte:

  • Medianes-OS,
  • Medianes-PFS,
  • ORR
  • Sicherheit

198 geeignete cis-untaugliche Patienten wurden auf PD-L1 getestet:

  • 71 (35,6%) waren positiv, medianes Alter 75, 35 (49,3%) mit viszeralem Befall, 22 (31,0%) mit ECOG-PS = 2; 50 (70,4%) mit eine rCrCl < 60 ml/min; 9 (12,7%) progredient innerhalb von 6 Monaten nach Ende der neo/adj. Chemo.

Mediane Nachbeobachtungszeit 9,0 Monate und 13 Patienten befinden sich noch in Behandlung:

  • Medianes OS 10,0 Monate (95% KI, 5,7–14,3), 40,8% der Patienten waren nach 1 Jahr noch am Leben.
  • ORR für alle Patienten: 22,5%,
  • vollständiges Ansprechen: 1,4% (n = 1),
  • partielles Ansprechen: 21,1% (n = 15). Der klinische Nutzen betrug 43,6% (n = 31).
  • Medianes PFS: 2,0 Monate (95% KI, 1,4–2,6)
  • Unter den 56 Patienten, die mindestens 3 Zyklen (29 Tage) Therapie erhielten, betrug das mediane OS 16,0 vs. 1,0 Monat,
  • Fünf (7,0%) Ave-bedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3, kein behandlungsbedingter Todesfall.

Avelumab ist somit gemäss den Studienergebnissen eine sichere und aktive Substanz für Patienten mit cis-unfittem, PD-L1+ fortgeschrittenem Urothelkarzinom und schlechten Baseline-Eigenschaften.

First line avelumab in PD-L1+ve metastatic or locally advanced urothelial cancer (aUC) patients unfit for cisplatin (cis): The ARIES trial.

Roberto Iacovelli, Chiara Ciccarese, Matteo Brunelli, et al.

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Neoadjuvante Chemotherapie für Hochrisiko-Urothelkarzinom des oberen Harntrakts: Neuer Behandlungsstandard

Die Autoren zeigen die Ergebnisse ihrer multizentrischen Phase-II-Studie mit einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin (GC) bei Patienten mit Hochrisiko-UTUC vor einer extirpativen Operation (NCT01261728).

Die Patienten erhielten vier GC-Zyklen vor der chirurgischen Resektion und Lymphknotendissektion.

Primärer Studienendpunkt:

  • Pathologische Ansprechrate (definiert als < pT2N0).
  • Patienten mit fortschreitender Erkrankung vor oder ohne Möglichkeit einer Operation wurden als Behandlungsversagen betrachtet.

Sekundäre Endpunkte:

  • Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (PFS),
  • Gesamtüberleben (OS)
  • Sicherheit und Verträglichkeit.

Resultate:

  • Pathologisches Ansprechen: 36/57 (63%),
  • Vollständiges Ansprechen (pT0N0): 11 Patienten (19%),
  • Vierzig Patienten (70 %) tolerierten alle vier GC-Zyklen, und alle Patienten wurden operiert. Die chirurgische Komplikationsrate ≥ Grad 3 nach 90 Tagen betrug 7,0%.
  • Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 42,3 Monaten unter den Überlebenden erlagen sechs Patienten der Krankheit.
  • Das Zwei- und Fünf-Jahres-PFS betrug 76% (95% KI 66, 89) und 61% (95% KI 47, 78),
  • Das Zwei- und Fünfjahres-OS betrug 93% (95%-KI 86, 100) und 79% (95%-KI 67, 94),
  • Patienten mit pathologischem Ansprechen hatten ein verbessertes PFS und OS im Vergleich zu denen ohne (2-Jahres-PFS 91% vs. 52%, Log-Rank p < 0,001, 2-Jahres-OS 100% vs. 80%, Log-Rank p < 0,001).

Die neoadjuvante Chemotherapie für Hochrisiko-Urothelkarzinom des oberen Harntrakts wird von den Autoren aufgrund der Studienergebnisse zum neuen Behandlungsstandard erhoben. Denn die Ergebnisse zeigen ein günstiges pathologisches Ansprechen: Die Behandlung ist gut verträglich und bringt nur eine geringe Verzögerung der Operation mit sich, und erst noch ohne signifikantes perioperatives Komplikationsrisiko. Die besseren Überlebensergebnisse bei Patienten mit günstigen pathologischen Merkmalen nach NAC weisen laut den Autoren auf einen potenziellen klinischen Nutzen dieses Ansatzes hin.

Final results of a multicenter prospective phase II clinical trial of gemcitabine and cisplatin as neoadjuvant chemotherapy in patients with high-grade upper tract urothelial carcinoma.

Wesley Yip, Jonathan Coleman, Nathan Colin Wong, et al.

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Rapid Abstract Session C: Renal Cell Cancer and Rare Tumors

Überbehandlung mit pcRPLND von Patienten mit Narben/Nekrosen kann sicher reduziert werden

Patienten mit metastasiertem, nicht-seminomatösem Hodentumor mit retroperitonealen Tumormassen > 1 cm nach Chemotherapie werden mit pcRPLND behandelt zwecks Entfernung von lebensfähigen Tumoren (V) und Teratomen (T), die in etwa 10 % bzw. 40 % der Fälle vorhanden sind.

Histopathologisch handelt es sich bei den verbleibenden 50 % der Patienten nur um eine Narbe/Nekrose (N), weshalb eine chirurgische Therapie eigentlich nicht erforderlich wäre. Bislang existiert präoperativ keine adäquate Unterscheidung zwischen den Histologien um solche Überbehandlungen zu vermeiden.

Mit miR371a-3p im Serum ist nun der erste Biomarker bekannt, der hochspezifisch für V, aber nicht für T ist. Die vorliegende Studie unternahm es, mRNAs und Proteine ​​zu identifizieren, die zwischen V/T vs. N unterschiedlich exprimiert werden, insbesondere zwischen T und N, in pcRPLND resezierten Zellen.

Details zur Methodik und der Ergebnisse im Abstract.

Die Untersuchung identifizierte zwei Proteine, AGR2 und KRT19 mit ihren entsprechenden Genen, die signifikant unterschiedliche Expressionen für den Vergleich von T vs. N sowohl in der quantitativen Proteinanalyse als auch in der Nanostring-mRNA-Analyse zeigten und erfolgreich durch Immunhistochemie validiert wurden. Künftig könnten diese Proteine ​​durch radioaktiv markierte Liganden als Tracer angegriffen werden. Dies würde mittels funktioneller Bildgebung Patienten mit Teratomen zuverlässig von solchen mit Nekrosen unterscheiden und könnte somit eine Überbehandlung mit pcRPLND von Patienten mit Narbe/Nekrosen sicher reduzieren.

Differentially expressed mRNA/proteins can distinguish viable germ cell tumors and teratomas from necrosis in retroperitoneal lymph node resections after chemotherapy (pcRPLND).

Tim Nestler, Lara Kremer, Svenja Wagener-Ryczek, et al.

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Plattenepithelkarzinom des Penis: Umfassendes genomisches Profiling für eine bessere Patientenstratifizierung

Diese umfassende NGS-Studie zu somatischen Veränderungen des Penis-SCC ist die bisher umfangreichste. HPV16/18+ vs. HPV16/18- Penis-SCC waren molekular unterschiedliche Tumore. Es wurde beobachtet, dass TMB-high ausschließlich bei Patienten mit HPV16/18+-Tumoren vorkam.  Die Autoren fordern eine Bestätigung in größeren Datensätzen.  Dies könnte gemäss den Autoren für eine bessere Patientenstratifizierung in klinischen ICI-Studien verwendet werden.

Mehr Details im Abstract.

Comprehensive genomic profiling of penile squamous cell carcinoma and impact of HPV status on immune-checkpoint inhibition-related biomarkers.

Bassel Nazha, Sharon Wu, Jacqueline T Brown, D et al.

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Neue prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf nivo±ipi bei klarzelligem RCC?

Trotz vielversprechender therapeutischer Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren beim Nierenzellkarzinom (RCC) variiert die Reaktion zwischen den einzelnen Patienten erheblich. Um neue dringend benötigte prädiktive Biomarker zu identifizieren, untersuchten die Autoren die Eigenschaften von Untergruppen blutzirkulierender Immunzellen innerhalb der Population der TITAN-RCC-Studie (NCT02917772) unter Anwendung eines maßgeschneiderten Ansatzes mit Nivolumab (nivo) und Ipilimumab (ipi).

Hierbei wurden verschiedene immunzellbezogene Parameter identifiziert, die mit erhöhter oder schlechter therapeutischer Wirksamkeit bei RCC-Patienten assoziiert sind. Sie werden derzeit in Multimarkermodellen untersucht. Diese Parameter könnten nach Ansicht der Autoren neue prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf nivo±ipi bei klarzelligem RCC darstellen.

Novel predictive biomarkers of response to immune checkpoint blockade with nivolumab ± ipilimumab in the TITAN-RCC phase 2 trial.

 

Marc-Oliver Grimm, Miriam Kesselmeier, Katharina Leucht, et al.

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AXI/NIVO bei behandlungsnaivem mRCC hat vergleichbare Wirksamkeit wie verfügbare Immun-Checkpoint-Inhibitor /TKI-Kombinationen

Immun-Checkpoint-Inhibitor /TKI-Kombinationen sind etablierter Behandlungsstandard für Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC). Die Autoren stellen eine Phase-I/II-Studie vor, welche die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination des TKI Axitinib (AXI) mit dem IO-Wirkstoff Nivolumab (NIVO) untersuchte (NCT03172754).

Phase-I-Anteil zur anfänglichen Dosisfindung mit einem 3+3-Design, zur Bestimmung der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) von AXI:

  • Die RP2D von ACXI betrug 5 mg BID und die Patienten konnten bis zu 2 Jahre lang behandelt werden.

Der Phase-II-Teil mit 2 parallelen Armen:

  • behandlungsnaive mRCC-Patienten (n=44, 42 für Wirksamkeit auswertbar)
  • mRCC-Patienten, die zuvor mit TKIs allein oder einer IO/IO-Kombination behandelt wurden.

Es werden nur die Ergebnisse aus dem behandlungsnaiven Arm vorgestellt.

Einschlusskriterien:

  • Histologie mit einer klarzelligen Komponente,
  • ECOG-Leistungsstatus von 0-1,
  • keine bekannten oder symptomatischen Hirnmetastasen,
  • keine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte.

Primärer Endpunkt des Phase-II-Teils: Objektive Ansprechrate (ORR)

Das Durchschnittsalter betrug 65 Jahre (Bereich: 42–84 Jahre, überwiegend männlich 83,7%). Unter Verwendung der IMDC-Risikogruppeneinstufung wiesen 18 Patienten (41,9%) ein günstiges Risiko, 22 Patienten (51,2%) ein mittleres Risiko und 3 Patienten (7%) ein geringes Risiko auf. Mediane Nachbeobachtungszeit:11,5 Monate.

  • ORR 69%, nur 1 Patient (2,4%) mit primär progredienter Erkrankung, entspricht einer Krankheitskontrollrate von 97,6%.
  • Medianes progressionsfreies Überleben: 16,4 Monate (95%-KI: 10,6–21,9 Monate),
  • Medianes Gesamtüberleben (OS): Nicht erreicht.
  • OS nach 12 Monaten: 86,7%.

Die Daten zu unerwünschten Ereignissen sind mit anderen veröffentlichten Daten für IO/TKI-Kombinationen vergleichbar:

  • keine UE von Grad 4-5,
  • UE Grad 3: 29 (70,7%) am häufigsten Hypertonie,
  • 14,0 % brachen die Studie aufgrund behandlungsbedingter Toxizität ab.

AXI/NIVO bei behandlungsnaivem mRCC hat vergleichbare Wirksamkeit wie verfügbare Immun-Checkpoint-Inhibitor /TKI-Kombinationen mit einem ähnlichen Sicherheitsprofil.

A phase I/II study of nivolumab and axitinib in patients with advanced renal cell carcinoma.

Matthew R. Zibelman, Michael Anthony Carducci, Yasser Ged, et al.

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Die Vorhersage des Ansprechens auf ICPI bei RCC bleibt schwierig

FLCN ist ein Tumorsuppressorgen. FLCN-Keimbahnmutationen sind mit vererbtem Chromophobem Nierenzellkarzinom (chrRCC )beim Birt-Hogg-Dube (BHD)-Syndrom verbunden (vgl. Schmid et al.). Die Autoren der vorliegenden Studie haben untersucht, ob klinisch sporadisches chrRCC FLCN-Mutationen aufweist. Hierfür wurden die genomischen Profile von chrRCC mit ccRCC verglichen.

Die Autoren fanden, dass FLCN-Mutationen, die mit der familiären Inzidenz von chrRCC assoziiert sind, nicht mit sporadischem chrRCC assoziiert waren. Sporadisches chrRCC hat ein wesentlich anderes Genomprofil als ccRCC und kann einige „zielgerichtete“ genomische Veränderungen (GA) beherbergen. Die Vorhersage des Ansprechens auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei RCC bleibt gemäss den Autoren der Studie schwierig, da chrRCC eine etwas höhere PD-L1-Expression und ccRCC eine höhere PBRM1-GA und höhere Belastung durch Tumormutationen (TMB) aufweist.

Comprehensive genomic profiling (CGP) of chromophobe renal cell carcinoma (chrRCC) compared with clear cell RCC (ccRCC): Impact of FLCN genomic alteration (GA) status.

Gennady Bratslavsky, Andrea Necchi, Philippe E. Spiess, et al.

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