Bild/Picture ®Thomas Ferber/Oncoletter

  • Oral Abstract Session A Prostate Cancer
  • Oral Abstract Session B Urothelial Carcinoma
  • Oral Abstract Session C Renal Cell Cancer and Rare Tumors

Oral Abstract Session A: Prostate Cancer

Fortgesetzt Enzalutamid (ENZA) beim mit ENZA + Androgendeprivations-therapie (ADT) progredienten mCRPC verbesserte mit zusätzlich DOC + PDN das PFS signifikant verglichen mit Plazebo.

Die Studie PRESIDE schloss Chemotherapie-naive Männer mit progredientem mCRPC während der Behandlung mit einem Agonisten/Antagonisten (ADT) mit LHRH oder nach bilateraler Orchiektomie ein (NCT02288247).

Die Therapie bestand in Open-Label ENZA (160 mg) + ADT im Zeitraum 1 (Z1) (n=687, median 62.6 Wochen)).

Patienten mit einer prostataspezifischen Antigen (PSA)-Reaktion von ≥50 % Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 13 und späterer Progression (Z2) erhielten DOC (75 mg/m2), PDN (10 mg) und ADT (n=271).  Sie erhielten zudem randomisiert ENZA (160 mg) median 36.1 Wochen oder PBO median 30.1 Wochen.

  • Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben (PFS) in Z2 (von der Randomisierung bis zur röntgenologischen/klinischen Progression oder zum Tod).
  • Sekundärer Endpunkt: Zeit bis zur PSA-Progression (TTPP) [≥25 % Anstieg; absoluter Anstieg ≥2 ng/ml] und PSA-Reaktion in Z2.

Ergebnisse:

  • Therapieabbruch beim P2-Datenschnitt: 269 (99,3 %) Patienten.
  • Progredienz: 93 Patienten je Arm (ENZA, 74,4 %; PBO, 75,6 %).
  • PFS: Mit ENZA signifikant verbessert (HR 0,72; 95 % Konfidenzintervall [KI] 0,53; 0,96; p = 0,027), mit einem höheren medianen PFS mit ENZA (9,53 Monate; 95 % KI 8,25; 10,87) als mit PBO (8,28 Monate). ; 95 % KI 6,28, 8,71).
  • TTPP: Mit ENZA signifikant verzögert (8,44 vs. 6,24 Monate mit PBO; HR 0,58; 95 % KI 0,41, 0,82; p = 0,002).
  • PSA-Ansprechen: Mit ENZA zu jedem Zeitpunkt verbessert (ENZA, n = 76 [55,9 %]; PBO, n = 50 [37,0 %]).

Nebenwirkungen (TEAE):

  • Todesfälle: 46 (6,7 %) in P1 und 20 (ENZA, n = 13 [9,6 %]; PBO, n = 7 [5,2 %]) in P2.
  • Behandlungsbedingte AE (TEAE): In P2 hatten 264 (97,4 %) Patienten [ENZA, n = 133 (97,8 %); PBO, n = 131 (97,0 %)].
  • TEAEs Grad 3/4: ENZA 84 (61,8 %), PBO 84 (62,2 %); 12 (8,8 %) bzw. 9 (6,7 %) Patienten führten die TEAEs zum Therapieabbruch.
  • häufigste TEAE Grad 4: Neutropenie (ENZA, 16,9 %; PBO, 20,7 %).
  • Arzneimittelbedingte TEAE: ENZA, 46,3 %; PBO, 41,5 %).
  • DOC-bedingte TEAE: 90,4 % je Arm.

ENZA plus DOC + PDN beim progredienten mCRPC verbesserte bei guter Verträglichkeit das PFS signifikant im Vergleich zu Plazebo plus DOC + PDN. Die Nebenwirkungen von ENZA entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil.

A randomized, double-blind, placebo (PBO)-controlled, phase 3b study of the efficacy and safety of continuing enzalutamide (ENZA) in chemotherapy-naïve, metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients (pts) treated with docetaxel (DOC) plus prednisolone (PDN) who have progressed on ENZA: PRESIDE.

Axel Merseburger, Gerhardt Attard, Gunther Boysen, et al.

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mHSPC : Frühe Behandlung mit DARO plus ADT + Docetaxel mit signifikantem Anstieg des Gesamtüberlebens verglichen mit ADT + Docetaxel allein.

Darolutamid (DARO) ist ein strukturell unterschiedlicher und hochpotenter Androgenrezeptor (AR)-Inhibitor. DARO bindet an ARs in Zielgeweben und hemmt anschließend die Androgen-induzierte Rezeptoraktivierung und erleichtert die Bildung inaktiver Komplexe, die nicht in den Zellkern wandern können. DARO zeigte verglichen mit Placebo (PBO) ein verbessertes Gesamtüberleben (OS) und sowie ein metastasenfreies Überleben. Behandlungsbedingte unerwünschten Ereignisse (TEAEs) treten mit geringer Häufigkeit auf.

Der Zweck der randomisierten, internationalen, doppelblinden Phase-3-Studie ARASENS-Studie (NCT02799602) ist die Bewertung der Wirksamkeit im Hinblick auf ein erhöhtes Gesamtüberleben (OS) und Sicherheit von Darolutamid (ODM-201/BAY1841788) in Kombination mit einer Standard-Androgendeprivationstherapie (ADT) und Docetaxel bei Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakrebs (mHSPC) und ECOG PS 0/1 und Alter median 67 Jahre.

Behandlung: DARO 600 mg BID (n=651) oder passende PBO (n=655) zusätzlich zu ADT + Docetaxel.  Randomisierung nach Ausmaß der Erkrankung gemäß TNM (M1a vs. M1b vs. M1c) und alkalischer Phosphatasespiegel (< vs. ≥ Obergrenze des Normalwerts) stratifiziert.

Primärer Endpunkt:

  • OS

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte:

  • Zeit bis zum CRPC (castration-resistant prostate cancer),
  • Zeit bis zur Schmerzprogression,
  • Zeit bis zum ersten symptomatischen Skelettereignis (SSE),
  • Zeit bis zum Beginn nachfolgender systemischer antineoplastischer Therapien.

Resultate:

  • DARO senkte das Sterberisiko signifikant (und in allen vordefinierten Untergruppen konsistent) um 32,5 % im Vergleich zu PBO (HR 0,675, 95 % KI 0,568–0,801; p < 0,0001), obwohl wesentlich mehr Patienten im PBO-Arm (75,6 %) im Vergleich zum DARO-Arm (56,8 %) eine nachfolgende lebensverlängernde systemische antineoplastische Therapie erhielten.
  • DARO verzögerte die Zeit bis zum Auftreten von CRPC im Vergleich zu PBO ebenfalls signifikant (HR 0,357, 95 % KI 0,302–0,421; p < 0,0001).
  • Die Zeit bis zur Schmerzprogression war bei DARO signifikant länger als bei PBO (HR 0,792, 95 % KI 0,660–0,950; p = 0,0058).
  • Die Zeit bis zum ersten SSE und die Zeit bis zum Beginn einer nachfolgenden systemischen antineoplastischen Therapie war ebenfalls signifikant verlängert.

Nebenwirkungen

  • Ähnliche TEAEs zwischen den Behandlungsarmen.
  • Inzidenz der häufigsten TEAEs (≥ 10 %) während der sich überschneidenden Docetaxel-Behandlungsperiode für beide Arme am höchsten, mit Grad-3/4-TEAEs:

DARO 66,1 %, PBO 63,5 % - hauptsächlich wegen Neutropenie (33,7 % vs. 34,2 %).

  • TEAE mit Behandlungsabbruch: DARO-Arm 13,5 %, PBO-Arm 10,6 %.

Die Ergebnisse sprechen für sich und bestätigen den Titel dieser Zusammenfassung. Zeitgleich wurde die Studie auch im New England Journal of Medecine veröffentlicht:

NEJM ORIGINAL ARTICLE

Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer

M.R. Smith and Others

ASCO GU Abstract:

Overall survival with darolutamide versus placebo in combination with androgen-deprivation therapy and docetaxel for metastatic hormone-sensitive prostate cancer in the phase 3 ARASENS trial.

Matthew Raymond Smith, Maha H. A. Hussain, Fred Saad, et al.

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PROpel-Studie: Signifikante Verbesserung des rPFS für OLA + ABI vs. PBO + ABI beim neu entdeckten mCRPC ohne vorgängige Erstlinientherapie

Vorklinische Untersuchungen belegen eine kombinierte Antitumorwirkung durch Wechselwirkungen zwischen Poly(adenosindiphosphat-Ribose)-Polymerase und Androgenrezeptor-Signalwegen. Eine Phase-II-Studie(NCT01972217) bei Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) zeigte, dass Olaparib (OLA) in Kombination mit Abirateron (ABI) zu einem klinischen Wirksamkeitsvorteil im Vergleich zu Abirateron allein führte. Es handelte sich um Patienten, die nicht durch den Status der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) ausgewählt wurden und die zuvor Docetaxel erhalten hatten. Konkret zeigte sie ein verbessertes radiologisches progressionsfreies Überleben (rPFS) für Patienten mit OLA + ABI gegenüber Plazebo (PBO) + ABI. Bei der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-PROpel-Studie (NCT03732820) geht es um die Wirksamkeit und Sicherheit von OLA 300 mg BID + ABI 1000mg/die (n = 399) (vs. Plazebo+ ABI + Prednison oder Prednisolon; 5 mg BID) (n = 397) in der Erstlinientherapie beim mCRPC nach Versagen einer primären Androgenentzugstherapie unabhängig vom HRR-Status.

  • Der primäre Endpunkt: Vom Prüfarzt beurteiltes rPFS
  • Mehrere sekundäre Endpunkte: Gesamtüberleben (OS) .

Ergebnisse Zwischenanalyse

rPFS: Mit OLA + ABI signifikant verlängert versus PBO + ABI unabhängig vom HRR-Status (24,8 vs. 16,6 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,66, 95 % Konfidenzintervall [KI] 0,54–0,81; p < 0,0001).

Vordefinierte Untergruppenanalysen mit rPFS-Verbesserung in allen Untergruppen, inkl. Patienten mit (HR 0,54, 95 % KI 0,36–0,79) und ohne (HR 0,76, 95 % KI 0,59–0,97) HRR-Mutationen, nachgewiesen durch zirkulierende Tumor-DNA-Tests.

OS: 228 Todesfälle (28,6 %) Daten noch unreif, Trend zu Gunsten von OLA + ABI (HR 0,86, 95 %-KI 0,66–1,12).

Sekundäre Endpunkte, der langfristige Nutzen wird durch die folgenden Daten unterstützt

  • Zeit bis zur ersten Folgebehandlung (HR 0,74, 95 % KI 0,61–0,90).
  • Zeit bis zum zweiten progressionsfreien Überleben oder Tod (HR 0,69, 95 % KI 0,51–0,94).

Häufigstes berichtetes unerwünschtes Ereignis (UE) Grad ≥ 3: Anämie (15,1 vs. 3,3 %) für OLA + ABI vs. PBO + ABI; 13,8 vs. 7,8 % der Patienten brachen die Therapie aufgrund eines UE ab.

Abbruchrate infolge UE bei ABI: In beiden Armen verglechbar (8,5 vs. 8,8 %).

Es braucht somit keine HRR-Stratifizierung bei der Erstlinienbehandlung von mCRPC. Dies folgt aus den Ergebnissen der vorgelegten Studie.  

PROpel: Phase III trial of olaparib (ola) and abiraterone (abi) versus placebo (pbo) and abi as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC).

Fred Saad, Andrew J. Armstrong, Antoine Thiery-Vuillemin, et al.

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Kein Nutzen der Zugabe von Niraparib zu AAP bei HRR-BM-Patienten mit mCRPC

Etwa 20 % der mCRPC weisen Veränderungen in Genen auf, die mit einer Homologen Rekombinationsreparatur (HRR) assoziiert sind, und sprechen auf PARP-Inhibitoren (PARPi) wie Niraparib (NIRA) an. Auch unselektierte Patienten mit mCRPC können von einer Kombination von PARPi mit dem Targeting des Androgenrezeptorwegs profitieren.

MAGNITUDE, eine randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie, untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Niraparib 200 mg/täglich in Kombination mit Abirateronazetat plus Prednisone (NIRA + AAP/ n = 212) verglichen mit PBO + AAP (n = 211) beim  metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom mit oder ohne Veränderungen in HRR-assoziierten Genen (NCT03748641).

Niraparib ist ein oral verfügbarer, hochselektiver Poly(adenosindiphosphat [ADP]-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitor mit starker Aktivität gegen PARP-1- und PARP-2-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Reparatur-Polymerasen.

Primärer Endpunkt:

  • Röntgenologisch progressionsfreies Überleben (rPFS), bewertet durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) in der BRCA1/2-Gruppe, gefolgt von allen HRR-BM+-Patienten.

Sekundäre Endpunkte:

  • Zeit bis zum Beginn der zytotoxischen Chemotherapie (TTCC),
  • Zeit bis zur symptomatischen Progression (TTSP) und das Gesamtüberleben (OS),
  • Zeit bis zur PSA-Progression (TTPP) und die objektive Ansprechrate (ORR).

Durchschnittsalter 69 Jahre und mediane Nachbeobachtungszeit 18,6 Monate.

23 % hatten eine vorherige AAP, 21 % hatten viszerale Metastasen und 53 % wiesen BRCA1/2-Mutationen auf.

  • NIRA + AAP verbesserte signifikant das rPFS durch BICR in der BRCA1/2-Untergruppe und bei allen HRR-BM+-Patienten. Die Kombination reduzierte das Progressions- oder Todesrisiko um 47 % (16,6 vs. 10,9 Monate) bzw. 27 % (16,5 vs. 13,7 Monate) versus PBO + AAP.
  • NIRA + AAP verzögerte TTCC, TTSP und TTPP und verbesserte die ORR bei HRR BM+ Patienten.
  • Die Daten zur ersten Zwischenanalyse des OS sind noch nicht reif.
  • Die vorgeplante Futility-Analyse bei 233 HRR-BM-Patienten zeigte keinen Vorteil der Zugabe von NIRA zu AAP im vorab festgelegten kombinierten Endpunkt (zuerst PSA-Progression oder rPFS; HR, 1,09; 95 % KI, 0,75-1,57).
  • Bei den Patienten mit HRR BM+ hatten 67 % bzw. 46,4 % UE Grad 3/4 und 9 % bzw. 3,8 % brachen die Behandlung in den Armen mit NIRA + AAP bzw. PBO + AAP ab.

Die Ergebnisse zeigen, dass NIRA + AAP rPFS und andere klinisch relevante Ergebnisse bei Patienten mit mCRPC und Veränderungen in HRR-assoziierten Genen verbessert. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet und auch keine klinisch signifikanten Unterschiede in der allgemeinen Lebensqualität (FACT-P).

Phase 3 MAGNITUDE study: First results of niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) as first-line therapy in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with and without homologous recombination repair (HRR) gene alterations.

Kim N. Chi, Dana E. Rathkopf, Matthew Raymond Smith, et al.

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Oral Abstract Session B: Urothelial Carcinoma

Durvalumab plus Olaparib: Primären Endpunkt beim Urothelkarzinom nicht erreicht

Die Prognose für Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom (UC) ist schlecht, speziell wenn eine platinbasierte Chemotherapie nicht vertragen wird. Die häufigen Defekte bei der Reparatur von DNA-Schäden beim UC (z. B. Mutationen in homologen Rekombinationsreparaturgenen [HRR]) machen Tumorzellen empfindlich gegenüber einer PARP-Hemmung. Somit können HRR-Genmutationen (HRRm) und PARP-Hemmung die Antitumorantwort von Immun-Checkpoint-Inhibitoren verstärken.

Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische, vergleichende globale Phase-II-Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Durvalumab (1500 mg i.v. alle 4 Wochen) + Olaparib- (oral mit 300 mg BID) Kombinationstherapie (n = 78) im Vergleich zu Durvalumab + Placebo (Durvalumab-Monotherapie) (n = 76) als Erstlinienbehandlung bei nicht geeigneten Patienten für eine platinbasierte Chemotherapie bei inoperablem Urothelkarzinom (UC) ohnevorherige systemische Therapie im Stadium IV mit ECOG-Leistungsstatus (PS) 0-2 und einem histologisch oder zytologisch bestätigten Übergangszellkarzinom (NCT03459846).

Stratifizierung gemäß dem zentral bestimmten HRR-Status (Mutante vs. Wildtyp) und dem Bajorin-Risikoindex (zusammengesetzt aus viszeralen Metastasen und ECOG-PS [0, 1 vs. 2]).

Primärer Endpunkt:

  • Progressionsfreies Überleben (PFS) nach RECIST v1.1 (vom Prüfarzt beurteilt) in der Intention-to-treat (ITT)-Population.

Sekundäre Endpunkte:

  • Gesamtüberleben (OS) in der ITT-Population.
  • PFS in der Untergruppe der Patienten mit HRRm.

Ergebnisse:

Unter allen randomisierten Patienten hatten zu Studienbeginn 17 %, 42 % und 40 % einen ECOG PS von 0, 1 bzw. 2 und 20 % hatten eine HRRm.

  • Medianes PFS: Kein signifikanter Unterschied zwischen D+O-Gruppe und D+P-Gruppe in der ITT-Population (vgl. Tabelle im Abstract).
  • Medianes PFS Patienten mit HRRm: D+O-Gruppe 5,6 Monate; D+P-Gruppe 1,8 Monate (vgl. Tabelle im Abstract).
  • Mediane OS ITT-Population: D+O-Gruppe 10,2 Monate (7,0–13,9); D+P-Gruppe 10,7 Monate (7,2–17,3).
  • Behandlungsbedingte Nebenwirkungen Grad 3 oder 4: D+O-Gruppe 18 %; D+-Gruppe P 9 % (inkl. anämiebedingter Todesfall).

Obwohl der primäre Endpunkt nicht erreicht wurde, deuten die Ergebnisse der vorgeplanten Sekundäranalysen immerhin auf eine mögliche Rolle der PARP-Hemmung bei UC-Patienten mit HRRm hin.

BAYOU: A phase II, randomized, multicenter, double-blind, study of durvalumab (D) in combination with olaparib (O) for the first-line treatment of platinum-ineligible patients with unresectable, stage IV urothelial carcinoma (UC).

Jonathan E. Rosenberg, Se Hoon Park, Tu V. Dao, et al.

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mUC: Sacituzumab Govitecan in Kombination mit Pembro mit ermutigender ORR und CBR

Checkpoint-Inhibitoren (CPIs) gelten heute als Standardtherapeutika für Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom (mUC) nach PLT-basierten Therapien mit begrenzter langfristiger Krankheitskontrolle. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Sacituzumab Govitecan (SG) zeigte in der Phase-2-Zulassungsstudie TROPHY-U-01 als Monotherapie eine signifikante Aktivität und handhabbare Sicherheit bei Patienten mit mUC, die nach vorheriger Platin-(PLT)-basierter Chemotherapie und CPI eine Progression erlitten hatten. Die objektive Ansprechrate (ORR) lag bei 27 % und das mediane Gesamtüberleben betrug 11 Monate (Tagawa, et al. J Clin Oncol. 2021). Nun präsentieren die Autoren die vorläufige Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse der Kombination von SG mit Pembrolizumab (Pembro) als Zweitlinientherapie bei CPI-naiven Patienten mit mUC, die nach PLT-basierter Chemotherapie eine Progression erlitten (Kohorte 3). Die offene, globale Phase-2-Studie TROPHY-U-01 hat mehrere Kohorten (NCT03547973).

Primärer Endpunkt:

  • ORR durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung gemäß RECIST 1.1.

Sekundäre Endpunkte:

  • vom Prüfarzt beurteilte ORR,
  • klinische Nutzenrate [CBR; vollständiges Ansprechen (CR) + partielles Ansprechen (PR) + stabile Erkrankung],
  • progressionsfreies Überleben (PFS),

Ergebnisse:

  • Mediane Nachbeobachtungszeit: von 5,8 Monate
  • ORR: 34 % (95 % KI, 20,1–50,6; 1 CR; 13 PR);
  • CBR: 44 % (95 % KI, 28,5–60,3);
  • 6-Monats-PFS-Rate: 47 %.

Mediane Zeit bis zum Ansprechen: 2,0 Monate (95 % KI, 1,3–2,8).

Häufigste behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs):

  • Diarrhoe (76 %)
  • Übelkeit (59 %),
  • Anämie (56 %)
  • Neutropenie (44 %)
  • Asthenie (41 %).

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen ≥ 3. Grades: 59 %

Schlüssel-TEAEs ≥ 3 jeglicher Ursache:

  • Diarrhoe (24 %),
  • Anämie (20 %),
  • febrile Neutropenie (10 %),
  • Müdigkeit (7 %)
  • Asthenie (5 %).

Zwei Patienten brachen die Behandlung wegen behandlungsbedingter Nebenwirkungen ab.

Sacituzumab Govitecan kombiniert mit Pembro zeigte ermutigende ORR und CBR Ergebnisse bei CPI-naiven Patienten, die nach vorheriger PLT-basierter Chemotherapie eine Progression erlitten. Das Sicherheitsprofil war kontrollierbar und zeigte kein neues Sicherheitssignal

TROPHY-U-01 Cohort 3: Sacituzumab govitecan (SG) in combination with pembrolizumab (Pembro) in patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC) who progressed after platinum (PLT)-based regimens.

Petros Grivas, Damien Pouessel, Chandler H. Park, et al.

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Rucaparib-Erhaltungstherapie nach PBC verlängert das PFS bei DRD-Biomarker-selektierten Patienten mit mUC

Es gibt neue Hinweise darauf, dass eine Untergruppe von Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom (UC) einen DNA-Reparaturmangel-Phänotyp aufweist, der zu Defekten in einer Vielzahl von Genen führt, darunter BRCA1/2, BAP1, PALB2, FANCD2 und ERCC2. Diese DNA-Reparatur-Gendefekte sagen einen Nutzen nach Cisplatin-basierter Chemotherapie (PBC) beim mUC voraus. Dies impliziert eine Umstellung auf eine Erhaltungstherapiestrategie für die Hemmung der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) nach vorheriger mit einem PARP-Inhibitor. Die PARP-Hemmung hat Aktivität gegen mehrere UC-Zelllinien und Xenotransplantate gezeigt. Die Evidenz unterstützt die Entwicklung von PARP-Inhibitoren bei Patienten mit BRCA-Mutationen und zusätzlich einer breiter ausgewählten Gruppe mit Hinweisen auf mit homologer Rekombinationsdefizienz (HRD) assoziierten Tumoren. Die Autoren der vorliegenden Studie hypothetisieren, dass eine Switch-Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Rucaparib bei Patienten mit DRD-Biomarker, die einen klinischen Nutzen aus PBC gezogen haben, die Ergebnisse beim mUC verbessern würde.

ATLANTIS ist eine randomisierte adaptive Phase-II-Screening-Studienplattform mit Umbrella-Design zur Erhaltungstherapie in durch Biomarker definierten Untergruppen von Patienten mit mUC. Das heisst, die Studie testet mehrere anhand von Biomarkern ausgewählte Erhaltungstherapien für mUC nach 4 bis 8 PBC-Zyklen ohne Krankheitsprogression. Der primäre Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben (PFS), und an der Studie sind über 30 britische Krebszentren beteiligt. Biomarker-positive Patienten wurden innerhalb von 10 Wochen nach Abschluss der PBC bis zum Fortschreiten der Krankheit randomisiert und erhielten eine Erhaltungstherapie mit Rucaparib 600 mg zweimal täglich p.o. oder Plazebo.

Ergebnisse:

  • 74 von 279 (26,5 %) gescreenten Patienten waren Biomarker-positiv. 40 wurden innerhalb des Rucaparib-Vergleichs (Dez. 2017–Dez. 2020) randomisiert.
  • Medianes PFS: Rucaparib 35,3 Wochen (80 % Konfidenzintervall (KI) 11,7–35,6); Placebo 15,1 Wochen (80 % KI 11,9–22,6) (Hazard Ratio 0,53, 80 % KI 0,30–0,92, einseitig p = 0,07).
  • Rucaparib erwies sich als verträglich bei einer medianen Behandlungsdauer von 10 Rucaparib- oder 6 Placebo-Zyklen.

Häufigste behandlungsbedingte UEs (alle Grade und jeweils häufiger bei Rucaparib):

  • Müdigkeit (63,2 % vs. 30,0 %, p = 0,03),
  • Übelkeit (36,9 % vs. 5,0 %, p = 0,03)
  • Hautausschlag (21,1 % vs. 0 %, p = 0,04.

Detailliertere Angaben zur Methodik und den Ergebnissen im Abstract.

Die Rucaparib-Erhaltungstherapie nach PBC verlängert das PFS bei DRD-Biomarker-selektierten Patienten mit mUC und ist verträglich.

A randomized, double blind, biomarker selected, phase II clinical trial of maintenance PARP inhibition following chemotherapy for metastatic urothelial carcinoma (mUC): Final analysis of the ATLANTIS rucaparib arm.

Simon J. Crabb, Syed A. Hussain, Eileen Soulis, et al.

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MIBC: pCRR nach neoadjuvanter EV mit vielversprechender Aktivität bei cis-ungeeigneten Patienten

Die muskelinvasive Erkrankung beim Urothelkarzinom (MIBC) betrifft bis zu 25 % aller Erkrankten und hat ein erhebliches Risiko zur Progression oder Metastasierung. Die neoadjuvante Chemotherapie vor radikaler Zystektomie und pelviner Lymphknotendissektion (RC+PLND) vermag das Gesamtüberleben von Patienten, die für Cisplatin (cis) geeignet sind, zu verlängern. Für cis-ungeeignete Patienten, die sich einer Operation unterziehen, ist keine neoadjuvante Therapie vorgesehen. Hier liegt ein derzeit unerfüllter Bedarf vor für die Therapie von cis-ungeeignete Patienten mit MIBC. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Enfortumab Vedotin (EV) richtet sich gegen das beim UC stark exprimierten Nectin-4. In Phase-II- und -III-Studien wurde belegt, dass Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC, einschließlich cis-ungeeigneter Patienten, von EV zu profitieren vermögen.

  • In Kohorte H der Phase-1b/2-Studie EV-103 (NCT03288545) wurden Patienten mit cis-ungeeignetem cT2-T4aN0M0-MIBC aufgenommen, die für RC+PLND geeignet waren und einen ECOG-Wert von 0-2 aufwiesen.
  • Die Patienten erhielten 3 Zyklen neoadjuvanter EV (1,25 mg/kg) an den Tagen 1 und 8 jedes 3-wöchigen Zyklus vor RC+PLND.

Primärer Endpunkt:

  • Pathologische Gesamtansprechrate (pCRR; ypT0N0).

Sekundäre Endpunkte:

  • Rate des pathologischen Downstagings (pDS) (yp T0, Tis, Ta, T1, N0)
  • Sicherheit

Ergebnisse:

  • 22 Patienten wurden behandelt (Tumorstadien: cT2 (68,2 %), cT3 (27,3 %), cT4 (4,5 %).
  • Vorherrschendes UC: 68,2 %,
  • Gemischte Histologie: 31,8 %,
  • 19 Patienten absolvierten alle 3 Zyklen von EV, 21 wurden RC+PLND unterzogen, 1 Patient mit partieller Zystektomie.
  • pCR: 36,4 %
  • pDS: 50,0 %, 1 Patient mit ausstehender zentraler pathologischer Überprüfung.

Häufigste behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) mit EV:

  • Müdigkeit (45,5 %),
  • Alopezie (36,4 %)
  • Dysgeusie (36,4 %).
  • EV TRAEs Grad ≥ 3: 18,2 %,
  • Keine Operationsverzögerungen wurden aufgrund der EV-Verabreichung,

3 Patienten hatten während der Studie UE vom Grad 5, die nicht mit EV in Verbindung standen; bei 2 Patienten traten diese UE > 30 Tage nach RC+PLND auf.

Die beobachtete pCRR nach neoadjuvanter EV zeigte vielversprechende Aktivität bei cis-ungeeigneten Patienten mit MIBC. Es gab keine neuen Sicherheitssignale mit EV.

Study EV-103 Cohort H: Antitumor activity of neoadjuvant treatment with enfortumab vedotin monotherapy in patients (pts) with muscle invasive bladder cancer (MIBC) who are cisplatin-ineligible.

Daniel P. Petrylak, Thomas W. Flaig, Nataliya Mar, et al.

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Oral Abstract Session C: Renal Cell Cancer and Rare Tumors

Fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom des Penis - Azetolizumab + Radiotherapie: Studie hat ihr primäres Ziel (PFS) nicht erreicht

Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Penis (aPeCa) haben eine schlechte Prognose (21 % 2-Jahres-Gesamtüberleben ab dem Zeitpunkt der Diagnose) und eine hohe Morbidität aufgrund der fortschreitenden lokoregionären Erkrankung.

Translationale Studien zeigen hohe Raten infiltrierender Immunzellen und PD-L1-Positivität, was darauf hindeutet, dass eine Immuntherapie bei dieser Krankheit von Vorteil sein kann. Atezolizumab (Atezo), das auf PD-L1 abzielt, ist bei mehreren Krebsarten aktiv und wird im Allgemeinen gut vertragen. In der PERICLES Studie wird untersucht, ob Atezo mit einer Strahlentherapie kombiniert werden kann, um eine lokoregionäre Lymphknotenerkrankung zu kontrollieren (NCT03686332). Darüber hinaus wird die Aktivität von Atezo bei Patienten mit fortgeschrittenem Peniskrebs untersucht.

Studiendesign:

Monozentrische, nicht randomisierte Phase-2-Studie mit 2 Behandlungsarmen.

Studienpopulation:

Männer, ≥ 18 Jahre, mit fortgeschrittenem, inoperablem Peniskrebs, N = 32.

Intervention:

Alle Patienten mit aPeCa Stadium IV (n=32, Durchschnittsalter 67 J.) erhalten Atezolizumab, 1200 mg, alle 3 Wochen als IV-Infusion.

Patienten in Gruppe A (n=20) erhalten zusätzlich 33 Fraktionen von 1,5 (lokoregional betroffene Lymphknoten) und 1,8 Gy (Tumor + Rand) Bestrahlung, gleichzeitig mit Atezolizumab-Behandlung. Die Kohorte B mit Atezo alleine umfasste 12 Patienten.

Mediane Nachbeobachtungszeit: 22 Monate (Interquartilbereich (IQR) 4,3–14).

Weitere Patientencharakteristika:

  • Keine vorherige Behandlung (25 %),
  • Vorherige RT (34 %),
  • Radiochemotherapie (22 %),
  • Chemotherapie (6 %),
  • Operation (69 %).

Primärer Endpunkt:

  • Progressionsfreies Überleben nach 1 Jahr.

Wichtigster sekundärer Endpunkt:

  • 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate der gesamten Studienpopulation. Prozentsatz der Patienten, die den vollständigen Verlauf der Strahlentherapie im Strahlentherapie/Atezolizumab-Arm abschließen.

Das Ansprechen wurde mit 12-wöchigen CT-Scans des Abdomens und Thorax unter Verwendung von RECIST1.1 bewertet. Die Toxizität wurde durch NCI-CTCAE V4 bewertet.

Behandlungsergebnisse und Nebenwirkungen:

  • Das Ein-Jahres-PFS betrug 12 % (95 % Konfidenzintervall (KI) 4,0-33), was das primäre Ziel nicht erfüllte.
  • Die Rücklaufquote der nach RECIST1.1 auswertbaren Patienten lag bei 30 % (siehe Tabelle im Abstract).
  • Bei zwei Patienten mit Lungenmetastasen wurde ein vollständiges Ansprechen beobachtet. Erste Reaktionen mit früher Progression wurden bei 5 Patienten beobachtet.
  • Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 12 Monate (95 % KI 5,4–19).
  • Bei 3/32 (9,4 %) bzw. 1/20 (5,0 %) der Patienten wurde ein immun- oder strahlentherapiebedingtes AE 3-4 beobachtet.
  • Es gab keine behandlungsbedingten UE vom Grad 5.

Wohl wurde eine Anti-Tumor-Aktivität von Atezo beobachtet, einschließlich vollständiger und dauerhafter Antworten. Doch die Studie hat ihr primäres Ziel (PFS) nicht erreicht. Eine Untergruppe von aPeCa-Patienten zeigt eine unvollständige immunologische Aktivität und/oder eine frühe Resistenz gegenüber Atezo. Die Autoren spekulieren, dass die Analyse des in dieser Studie gesammelten Tumorgewebes (inklusive Biopsien während der Therapie) neue therapeutische Strategien zur Überwindung von Resistenzen und zur Verbesserung des klinischen Ergebnisses der Immuntherapie liefern könnte.

Clinical results of PERICLES: A phase II trial investigating atezolizumab +/- radiotherapy for advanced squamous cell carcinoma of the penis.

Hielke Martijn de Vries, Jeantine De Feijter, Elise Bekers, et al.

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Pembrolizumab adjuvant beim RCC mit hohem Rezidivrisiko: Weiterhin klinisch bedeutsame Verbesserung des DFS

KEYNOTE-564 (NCT03142334) ist die erste positive Phase-3-Studie zur adjuvanten Immuntherapie für Patienten (PTs) mit klarzelligem Nierenzellkarzinom (RCC) mit mittelhohem oder hohem Rezidivrisiko nach Nephrektomie oder Nephrektomie und Resektion von Metastasen. Die Behandlung mit adjuvantem Pembrolizumab führte zu einer signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) im Vergleich zu Placebo nach einer Operation bei Patienten mit Nierenzellkarzinom (RCC), die ein hohes Rezidivrisiko aufwiesen. Detailliertere Studienergebnisse nachzulesen im NEJM.

Hier werden die aktualisierten Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse von KEYNOTE-564 mit 6 Monaten zusätzlicher Nachbeobachtung gezeigt.

In der doppelblinden Phase-3-Studie wurden Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom, die ein hohes Rezidivrisiko nach Nephrektomie mit oder ohne Metastasektomie hatten, randomisiert im Verhältnis 1:1 einer der beiden adjuvanten Behandlung mit Pembrolizumab (N = 496) zugeteilt (in einer Dosis von 200 mg) oder Placebo (N = 498) intravenös einmal alle 3 Wochen für bis zu 17 Zyklen (ca. 1 Jahr). Detaillierte Einschlusskriterien: NCT03142334

Primärer Endpunkt war nach Einschätzung des Prüfarztes das krankheitsfreie Überleben.

Das Gesamtüberleben war ein wichtiger sekundärer Endpunkt wie auch die Sicherheit.

Ergebnisse:

Mediane Nachbeobachtungszeit 30,1 (20,8–47,5) Monate.

  • DFS: Weiterhin vorteilhaft für Pembrolizumab (HR 0,63, 95 %-KI 0,50–0,80; nominal P < 0,0001) konsistent in allen Untergruppen, inklusive Patienten mit M0-Erkrankung mit mittlerem bis hohem Rezidivrisiko (HR 0,68; 95 %-KI 0,52–0,89), M0 hohes Rezidivrisiko (HR 0,60, 95 %-KI 0,33–1,10) oder M1 NED (HR 0,28, 95 %-KI 0,12–0,66).
  • DFS-Rate nach 24 Monaten: Pembrolizumab 78,3 % vs. Placebo 67,3 %.
  • OS: Pembrolizumab-Arm 23, Placebo-Arm 43 (HR 0,52, 95 % KI 0,31–0,86; p = 0,0048).
  • OS-Rate nach 24 Monaten: Pembrolizumab 96,2 %, Placebo 93,8 %.
  • Es wurde keine Zunahme von unerwünschten Ereignissen jeglichen Grades oder Grades 3-4 oder die Anwendung von Steroiden bei immunvermittelten unerwünschten Ereignissen beobachtet.

Nach 30 Monaten Nachbeobachtung zeigte adjuvantes Pembrolizumab bei fehlendem Auftreten von neuen Sicherheitssignalen weiterhin eine konsistente und klinisch bedeutsame Verbesserung des DFS gegenüber Placebo bei Patienten mit RCC mit hohem Rezidivrisiko.

Pembrolizumab as post nephrectomy adjuvant therapy for patients with renal cell carcinoma: Results from 30-month follow-up of KEYNOTE-564.

Toni Choueiri, Piotr Tomczak, Se Hoon Park, et al.

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ACC: ADIUVO-Studie unterstützt nicht die routinemäßige Anwendung von adjuvantem Mitotan für Patienten mit hohem Rezidivrisiko

Nebennierenrindenkarzinom (ACC) ist eine sehr seltene Erkrankung mit einem hohen Rückfallrisiko nach radikaler Operation. Die ESE-ENSAT-Leitlinien zum ACC-Management sehen für Patienten mit hohem Rezidivrisiko die adjuvante Gabe von Mitotan vor. Allerdings ist die Evidenzbasis für diese Indikation aufgrund fehlender randomisierter kontrollierter Studien limitiert. Es gibt zudem keinen Vorschlag für oder gegen die adjuvante Gabe von Mitotan bei Patienten mit niedrigem Risiko, da die gemachten Studien Patienten hinsichtlich der Prognose nicht stratifizierten.

Der Zweck der hier vorliegenden randomisierten kontrollierten ADIUVO-Studie (NCT00777244) ist es, festzustellen, ob eine adjuvante Mitotanbehandlung (MIT) bei der Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (RFS) bei Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom mit niedrigem bis mittlerem Progressionsrisiko wirksam ist, die sich einer radikalen Resektion unterzogen haben

  • Haupteinschlusskriterien: Stadium I-III ACC, R0-Operation und Ki-67 ≤ 10 %.
  • Primärer Endpunkt: RFS.
  • Insgesamt wurden 91 Patienten in ADIUVO aufgenommen, 45 in den Mitotan- und 46 in den Beobachtungsarm.

Patienten, die eine Randomisierung ablehnten, kamen für die ADIUVO OBSERVATIONAL-Studie infrage. In dieser prospektiven Beobachtungsstudie wurden die Patienten mit Ausnahme der Randomisierung wie in ADIUVO behandelt. Hier wurden 42 Patienten mit Mitotan behandelt und 53 blieben unbehandelt.

  • In der ADIUVO-Studie traten 8 Rezidive im MIT- und 11 im OBS-Arm auf, während 2 bzw. 5 Todesfälle auftraten.
  • RFS und OS Unterschiede zwischen den beiden Armen waren nicht signifikant. Im OBS-Arm betrug die HR für Rezidive 1,321 (95 % KI, 0,55–3,32, p = 0,54) und die HR für Tod 2,171 (95 % KI, 0,52–12,12, p = 0,29).
  • Die Überlebensanalyse in der ADIUVO OBSERVATIONAL-Studie bestätigte die von ADIUVO. Die Ergebnisse beider Studien ergeben eine NNT 55.

ACC-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Rezidivrisiko nach der Operation zeigen eine weitaus bessere Prognose als erwartet (5-Jahres-RFS beträgt 75 %). Sie profitieren allerdings nicht signifikant von der adjuvanten Mitotangabe. ADIUVO unterstützt somit nicht die routinemäßige Anwendung von adjuvantem Mitotan bei dieser Untergruppe von Patienten. Damit könnte eine potenziell toxische Behandlung vermieden werden.

First randomized trial on adjuvant mitotane in adrenocortical carcinoma patients: The Adjuvo study.

Alfredo Berruti, Martin Fassnacht, Rossella Libè, et al.

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Nicht metastasiertes Hochrisiko-RCC: Neoadjuvantes Avelumab/Axitinib bei 30 % mit Teilansprechen im Primärtumor

PD-1/PD-L1- Antikörper kombiniert mit VEGF-Inhibitoren gehören zum Erstlinien- Behandlungsstandard beim metastasiertem RCC. Neoadjuvant kann dies ein Downstaging bewirken und das Rezidivrisiko verringern. Sequenzielle Gewebeproben erlauben die Feststellung wichtiger Immunbiomarker im Zusammenhang mit dem Ergebnis.

NEOAVAX ist als offene, einarmige Phase-II-Studie mit einem zweistufigen Design nach Simon zur Bewertung der neoadjuvanten Behandlung mit Axitinib + Avelumab mit anschließender vollständiger chirurgischer Resektion bei 40 Patienten mit nichtmetastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom mit hohem Risiko (cT1b-4cN0-1M0, Grad 3-4) konzipiert (NCT03341845).

  • Primärer Endpunkt ist die Remission des Primärtumors (RECIST 1.1; Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) nach neoadjuvanter Therapie.
  • Sekundäre Endpunkte sind krankheitsfreies Überleben (DFS), Gesamtüberleben (OS), Metastasierungs- und Lokalrezidivrate, Sicherheit und Verträglichkeit.
  • Explorativen Endpunkte sind die Biomarkeranalyse an sequentiellem Gewebe, die Untersuchung der Auswirkungen auf die Neoangiogenese, Immuninfiltrate und myeloische Suppressorzellkomponenten, um eine Begründung für die kombinierte Anwendung von Axitinib und Avelumab zu unterstützen.

Die Expression von PD-L1 (SP263), CD8+, CD8-granzym-B (CD8/GZMB)+, Foxp3+-Zellen, CD8/CD39+ und MHC-I wurde bei Biopsie- und Nephrektomieproben vor der Behandlung von 34 Patienten (NCT03341845) verglichen.

Ergebnisse:

Patienten und Tumorcharakteristika werden in einer Tabelle im Abstract aufgeführt.

  • Zwölf Patienten (30%) zeigten ein Teilansprechen (PR) ausgehend von einem mittleren Ausgangsdurchmesser von 10,3 (Bereich 5,6–16,4) cm.
  • Die mediane Verkleinerung des Primärtumors (PT) betrug 20% (0–43,5%)
  • Die mediane Präsenz vitaler Tumore nach der Behandlung betrug 50% (1–100%).
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23,5 Monaten kam es bei 13 (32%) Patienten zu einem Rezidiv nach median 8 (2-23) Monaten. 3 starben an der Krankheit.
  • Von den 12 Patienten mit PT PR sind 11 (92%) krankheitsfrei.
  • Mittleres DFS und OS werden nicht erreicht.
  • Postoperative Nebenwirkungen traten bei 8 Patienten auf (2 Clavien Dindo Grad 3a).
  • Es gab keine behandlungsbedingten Operationsverzögerungen und keine PT-Progression.

Biopsie/Histologie-Ergebnisse

  • Proben nach der Behandlung zeigten im Vergleich zu Biopsien vor der Behandlung eine Hochregulierung der PD-L1-Expression (p < 0,0001) und der CD8+-Gesamtdichte (p < 0,01). Proben von Patienten mit PR vs. ohne PR zeigte keine klaren Immunmarkerunterschiede.
  • Nachbehandlungsproben von rezidivierenden Patienten hatten niedrigere Dichten von Gesamt-, intraepithelialem und stromalem CD8+, intraepithelialem CD8+CD39+ (p < 0,05) und Gesamt-CD8+GZMB+ (p = 0,1).
  • Biopsien vor der Behandlung zeigten keine deutlichen Unterschiede.

Neoadjuvantes Avelumab/Axitinib zeigte bei 30 % der Behandelten ein Teilansprechen im Primärtumor, was mit einem DFS assoziiert ist. Bei Patienten ohne Rezidiv wurde ein signifikanter Anstieg der CD8+-Dichte im Vergleich zu Patienten mit Rezidiv gemessen. Für die Studienautoren deutet dies auf eine Ausweitung einer bereits bestehenden Immunantwort hin.

Efficacy, safety, and biomarker analysis of neoadjuvant avelumab/axitinib in patients (pts) with localized renal cell carcinoma (RCC) who are at high risk of relapse after nephrectomy (NeoAvAx).

Axel Bex, Yasmin Abu-Ghanem, Johannes V. van Thienen, et al.

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