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  • Oral Abstract Session - Melanoma/Skin Cancers
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Oral Abstract Session - Melanoma/Skin Cancers

Signifikante Verbesserung des DMFS beim resezierten Melanom im Stadium IIB und IIC mit adjuvantem Pembrolizumab vs. Placebo

 

Abstract LBA9500:

Distant metastasis-free survival with pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in stage IIB or IIC melanoma: The phase 3 KEYNOTE-716 study.

 

Presenter: Georgina V. Long

 

KEYNOTE-716 verbesserte das adjuvante Pembrolizumab (Pembro) in frühen Analysen das rezidivfreie Überleben im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit reseziertem AJCC-8-Melanom im Stadium IIB oder IIC signifikant. Die Autoren präsentieren neue Daten aus der Analyse des fernmetastasenfreien Überlebens (DMFS) und des rezidivfreien Überlebens (RFS) mit längerem Follow-up.

Es handelt sich um 976 Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren mit vollständiger Resektion eines kutanen Melanoms im Stadium IIB oder IIC und negativer Sentinel-Lymphknotenbiopsie.

Teil 1 der Studie:

  • Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zu Pembro 200 mg (2 mg/kg für pädiatrische Patienten) oder Placebo Q3W für 17 Zyklen randomisiert ( ca.1 Jahr).
  • Die Randomisierung wurde nach T-Kategorien 3b, 4a, 4b (Erwachsene) mit einer separaten Schicht für pädiatrische Patienten stratifiziert. Die Behandlung wurde bis zum Wiederauftreten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Teil 2:

  • Patienten, die in Teil 1 Placebo erhielten oder bei denen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss von Teil 1 keine Krankheitsprogression auftrat, waren für zusätzliche Pembro-Zyklen Q3W bei Rezidiv geeignet.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,9 Monaten (Bereich 4,6–39,2)
  • verbesserte adjuvantes Pembro das DMFS signifikant (HR 0,64, 95 % KI, 0,47–0,88; P = 0,0029;
  • Median nicht erreicht [NR] für beide) versus Placebo.
  • 24-Monats-DMFS-Rate: 88,1 % vs. 82,2 %.
  • konsistente Verringerung des Rezidivrisikos unter Pembro vs. Placebo (HR 0,64, 95 % KI, 0,50–0,84) mit weiterer Nachbeobachtung.
  • Die 24-Monats-RFS-Rate betrug 81,2 % vs. 72,8 %.

Verträglichkeit:

  • UE jeglicher Ursache vom Grad ≥ 3 bei 137 (28,4 %) vs. 97 (20,0 %) Patienten in den Pembro- vs. Placebo-Armen.
  • Arzneimittelbedingte Nebenwirkungen Grad ≥ 3 bei 83 (17,2 %) vs. 24 (4,9 %) Patienten.
  • Ein Patient im Pembro-Arm und 5 Patienten im Placebo-Arm starben aufgrund eines unerwünschten Ereignisses jeglicher Ursache.
  • Keine drogenbedingten Todesfälle.
  • Immunvermittelte UE bei 182 (37,7 %) vs. 45 (9,3 %) Patienten, am häufigsten Hypothyreose (17,2 % vs. 3,7 %).

Beim resezierten Melanom im Stadium IIB und IIC verbesserte adjuvantes Pembrolizumab vs. Placebo das DMFS signifikant, mit einer anhaltenden Verringerung des Rezidivrisikos und einem günstigen Nutzen-Risiko-Profil (NCT03553836).

10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA9500

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MPR-Patienten, bei denen TLND weggelassen wurde, zeigten eine 2-Jahres-RFS-Rate von 93,3 % und eine DMFS von 100 %.

 

Abstract 9501:

Survival data of PRADO: A phase 2 study of personalized response-driven surgery and adjuvant therapy after neoadjuvant ipilimumab (IPI) and nivolumab (NIVO) in resectable stage III melanoma.

 

Presenter: Christian U. Blank

 

Die Daten der Phase-2-OpACIN-neo-Studie warfen die Frage auf, ob die therapeutische Lymphknotendissektion (TLND) bei Patienten, die eine starke pathologische Remission (MPR; ≤ 10 % lebensfähiger Tumor) in ihrem Indexknoten (ILN; größte LN-Metastase zu Studienbeginn) erreichten, sicher weggelassen werden könnte, und falls zusätzlich eine adjuvante  Therapie das Outcome von pNR-Patienten verbessern könnte.

PRADO ist eine Verlängerungskohorte von OpACIN-neo. Sie will die pRR und die Sicherheit von neoadj I1N3 bestätigen und eine auf das Ansprechen ausgerichtete Folgetherapie testen.

Therapieschema:

  • Patienten mit einem Melanom im Stadium III wurden eingeschlossen, um 2 Zyklen neoadjuvant I1N3 nach der Platzierung des Markers im ILN zu erhalten.
  • Eine ILN-Resektion war in Woche 6 geplant.
  • Patienten, die eine MPR in der ILN erreichten, unterzogen sich keiner TLND;
  • Patienten mit teilweisem Ansprechen (pPR; > 10 – ≤ 50 % lebensfähiger Tumor) wurden einer TLND unterzogen;
  • und Patienten mit pNR unterzogen sich einer TLND und erhielten adjuvant NIVO oder Dabrafenib plus Trametinib (D+T) für 52 Wochen ± Strahlentherapie (RT).

Es wurden 99 Patienten aufgenommen und mit mindestens 1 Zyklus neoadj I1N3 behandelt.

  • Wir zeigten zuvor eine pRR von 72 % (95 % KI 62–80),
  • darunter 60 (61 %) Patienten mit MPR
  • 11 (11 %) Patienten mit pPR.
  • Das Weglassen von TLND bei MPR-Patienten führte zu einer signifikant reduzierten chirurgischen Morbidität und einer verbesserten Lebensqualität.
  • Es gab 27 Non-Responder, von denen 6 vor der ILN-Resektion Fernmetastasen entwickelten.
  • Von den anderen 21 pNR-Patienten erhielten 7 adj NIVO, 10 adj D+T, 3 keine adj-Therapie und 1 ging aufgrund von FU verloren.

Nach einer medianen FU von 27,9 Monaten:

  • geschätzte 2-Jahres-RFS-Rate für MPR-Patienten 93,3 % (95 % KI 87,2 – 99,9), wobei 4/60 Patienten einen regionalen Rückfall entwickelten.
  • Fernmetastasen-freies Überleben (DMFS): 100 %.
  • Von den 11 pPR-Patienten entwickelten 4 einen Rückfall (alle entfernt) mit einer 2-Jahres-RFS- und DMFS-Rate von 63,6 % (95 %-KI 40,7 – 99,5).
  • 2-Jahres-RFS-Rate der pNR-Patienten: 71,4 % (95 %-KI 54,5 – 93,6)
  • DMFS-Rate: 76,2 %.
  • Beim Datenschnitt trat ein Rückfall bei 2/7 pNR-Patienten mit adj NIVO und 3/10 mit adj D+T auf.

MPR-Patienten, bei denen TLND weggelassen wurde, zeigten eine 2-Jahres-RFS-Rate von 93,3 % und eine DMFS von 100 %. Dies weist darauf hin, dass das ILN-Verfahren und das Weglassen der adjuvanten-Therapie bei diesen Patienten ein sicherer Ansatz werden könnten. Die adjuvant systemische Therapie bei pNR-Patienten scheint laut den Studienautoren das RFS im Vergleich zur historischen Kontrolle (OpACIN-neo) zu verbessern, daher sollte diese Therapie nach Ansicht der Autoren in dieser ungünstigen pNR-Gruppe erwogen werden. Die in der pPR-Gruppe beobachtete DMFS-Rate von 63,6 % spricht für die Autoren ebenso dafür, künftig für diese Subgruppe eine adjuvante Therapie zu erwägen (NCT02977052).

10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9501

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Neoadjuvantes Pembrolizumab bei resektablem DM führt laut den Studienautoren zu einer hohen pCR-Rate

 

Abstract 9502:

Neoadjuvant PD-1 blockade in patients with resectable desmoplastic melanoma (SWOG 1512).

 

Presenter: Kari Lynn Kendra

 

Metastasiertes Desmoplastisches Melanom DM hat eine hohe Ansprechrate (RR) auf eine PD-1-Blockadetherapie (Eroglu et al. Nature 2018). Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass eine neoadjuvante Behandlung mit Anti-PD-1-Monotherapie in einem hohen Prozentsatz der Fälle pathologisch bestätigte Regressionen induzieren kann. Das könnte eine weniger umfangreiche lokale Behandlung ermöglichen.

Therapieschema:

  • Patienten > 18 Jahre mit histologisch bestätigter resektablem DM (primäre, rezidivierende oder regionale Lymphknotenmetastasen) mit klinischen Anzeichen einer Resterkrankung erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (Woche) 3, gefolgt von einer Exzision. Es wurde keine adjuvante Therapie verabreicht.

Es wurden 29 geeignete Patienten mit reserzierbarem DM aufgenommen.

  • Das Durchschnittsalter betrug 75, 79 % waren männlich,
  • primäre Krankheitsherde waren 72 % H&N, 10 % Oberkörper, 14 % Extremitäten, 3 % unbekannt.
  • Kein Patient hatte zuvor eine systemische Therapie erhalten.
  • mittlere Zeit von der C1D1-Behandlung bis zur Operation: 84,2 (Bereich: 52–135) Tage,
  • mittlere Anzahl der erhaltenen Zyklen: 3,3 (Bereich: 2–4).
  • 26/27 (93 %) der Patienten unterzogen sich einer breiten Exzision der resezierbaren Erkrankung, davon 14 (54 %) mit einer Sentinel-Lymphknotenbiopsie.
  • Ein Patient mit einer Resektion eines nodalen Rezidivs und benötigte folglich keine weite Exzision.
  • pCR wurde bei 15/27 (56 %) der Patienten festgestellt (95 % KI: 35 % - 75 %).
  • Ein Patient ohne pCR zeigte ein starkes pathologisches Ansprechen mit 0,2 mm verbleibendem Melanom.
  • Darüber hinaus unterzog sich ein Patient mit einer klinischen CR keiner freiwilligen Resektion. Niemand wurde inoperabel.
  • klinische RR: 52 % (95 %-KI: 32 %–71 %).
  • medianes OS: nicht erreicht, mit zwei nicht behandlungsbedingten Todesfällen (akutes hypoxisches Atemversagen; unbekannt).
  • keine unerwünschten Ereignisse > Grad 2 beobachtet.

Neoadjuvantes Pembrolizumab bei resektablem DM führt laut den Studienautoren zu einer hohen pCR-Rate.  Die Verträglichkeit war ausgezeichnet. Diese Befunde stützen die Erwägung einer PD-1-Blockadetherapie vor der Operation (NCT02775851).

10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9502

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CON D+T+pembro mit höchsten pRR-, pCR-Raten, jedoch auf Kosten einer höheren Toxizität

 

Abstract 9503:

NeoTrio: Randomized trial of neoadjuvant (NAT) pembrolizumab (Pembro) alone, in sequence (SEQ) with, or concurrent (CON) with dabrafenib plus trametinib (D+T) in resectable BRAF-mutant stage III melanoma to determine optimal combination of therapy.

 

Presenter: Georgina V. Long

 

NeoTrio untersuchte die optimale Kombination von BRAF-TT und Anti-PD1 unter Verwendung der NAT-Plattform bei Patienten mit Melanom im Stadium III (NCT02858921).

60 Patienten mit resektablem, RECIST-messbarem BRAFV600-Mutanten-Melanom im Stadium III (kein In-Transit) wurden im Verhältnis 1:1:1 auf 3 Arme von 6 Wochen NAT, gefolgt von vollständiger Lymphknotendissektion (CLND), randomisiert:

  • Pembro ALLEIN (200 mg Q3W x 2);
  • SEQ – D+T (150 mg bd + 2 mg od) für 1 Woche, gefolgt von Pembro (200 mg x 2);
  • CON – D+T+pembro (Dosen als SEQ).
  • Patienten hatten 46 Wochen Pembro nach CLND.

20 Patienten pro Arm mit ähnlichen Ausgangscharakteristika; insgesamt 42 % weiblich, mittleres Alter 53 Jahre, 82 % BRAF V600E, 62 % klinisch N1b. Medianes  FU: 20 Monate (95 % CI 17-31):

  • pCR-Rate und pRR waren im CON-Arm am höchsten und in den ALONE- und SEQ-Armen ähnlich (vgl. Tabelle im Abstract).
  • Progression vor der Operation, Rezidiv nach der Operation oder Tod waren bei dieser ersten Analyse im ALONE-Arm am höchsten (vgl. Tabelle im Abstract).
  • Die Bewertung der Dauerhaftigkeit der Pathologischen-Response-Subtypen in jedem Arm ist im Gange.

Verträglichkeit:

  • Die häufigsten Rx-bedingten UE waren:
  • Müdigkeit (65 %, 70 %, 70 %, ALONE, SEQ bzw. CON),
  • Fieber (0 %, 25 %, 85 %)
  • Hautausschlag (50 %, 35 %, 35 %).
  • Gd 3/4 AE bei 30 %, 25 % bzw. 55 %;
  • Pyrexie und Hepatitis waren bei CON während der NAT häufig.
  • Rx-Unterbrechungen während NAT traten jeweils bei 0, 3 und 19 Patienten auf;
  • 1, 0 und 8 Patienten brachen die Therapie ab.
  • Die Operabilität nach der NAT war bei 81 % gleich oder besser.
  • Die Längsschnittanalyse von Melanomgewebe, Mikroumgebung und Mikrobiom ist im Gange.

CON D+T+pembro erreichte die höchste pRR-, pCR-Rate. Dies ging jedoch auf Kosten einer höheren Toxizität. Rezidive traten bei Patienten mit pCR/near-pCR in BRAF-TT-enthaltenden Armen auf, jedoch nicht in Pembro ALLEIN. Dies ist in Übereinstimmung mit früheren Daten von NAT mit Checkpoint-Inhibitoren vs. BRAF-TT. Eine kurze Gabe von D+T vor PD1 verbesserte die Pathologische-Response nicht (NCT02858921).

10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9503

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NIVO + RELA hatte ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil

 

Abstract: 9505:

Nivolumab (NIVO) + relatlimab (RELA) versus NIVO in previously untreated metastatic or unresectable melanoma: OS and ORR by key subgroups from RELATIVITY-047.

 

Presenter: Hussein A. Tawbi

 

Wie schon berichtet, begünstigten PFS und OS NIVO + RELA gegenüber NIVO über vordefinierte Stratifizierungsfaktoren hinweg (LAG-3-Expression, PD-L1-Expression, BRAF-V600-Mutationsstatus und Metastasierungsstadium). Hier berichten Die Autoren über die erste Offenlegung der ORR, die anhand vordefinierter Stratifizierungsfaktoren und OS und ORR in zusätzlichen Untergruppen analysiert wurde.

Therapieschema:

  • Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten NIVO 480 mg + RELA 160 mg FDC oder NIVO 480 mg intravenös Q4W.

PFS bevorzugte weiterhin NIVO + RELA gegenüber NIVO in allen wichtigen Untergruppen.

OS und ORR favorisierten NIVO + RELA gegenüber NIVO in wichtigen Untergruppen, einschließlich derjenigen, die mit einer schlechten Prognose in Verbindung gebracht wurden (vgl. Tabelle im Abstract).

  • ORR favorisierte NIVO + RELA gegenüber NIVO für Patienten mit
  • LAG-3-Expression ≥ 1 % (47 % vs. 35 %) und < 1 % (31 % vs. 24 %),
  • PD-L1-Expression ≥ 1 % (53 % vs. 45 %) und < 1 % (36 % vs. 24 %)
  • BRAF-Wildtyp- (43 % vs. 34 %) bzw. mutiertes (43 % vs. 31 %) Melanom.
  • Zusätzliche wichtige vordefinierte Untergruppen werden vorgestellt.

Bei allen behandelten Patienten behielt NIVO + RELA ein überschaubares Sicherheitsprofil ohne neue oder unerwartete Sicherheitssignale bei. Die Ergebnisse schienen mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation übereinzustimmen. NIVO + RELA hatte ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil. NCT03470922.

10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9505

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Die Zugabe von A zu C + V zeigt  vielversprechende intrakranielle Aktivität beim BRAFV600-mutiertem Melanom mit ZNS-Metastasen

 

Abstract 9515:

Atezolizumab (A), cobimetinib (C), and vemurafenib (V) in patients (pts) with BRAFV600 mutation–positive melanoma with central nervous system (CNS) metastases (mets): Primary results from phase 2 Tricotel study.

 

Presenter: Reinhard Dummer

 

Die Ergebnisse bei Melanom-Patienten mit ZNS-Metastasen müssen noch verbessert werden. Bisher haben Studien zur Bewertung der intrakraniellen Aktivität von Immuntherapien und zielgerichteten Therapien eine begrenzte Anzahl von Patienten mit symptomatischen ZNS-Mets eingeschlossen. Kohorte 2 der Phase-2-Tricotel-Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von A + C + V bei BRAFV600-mutiertem Melanom mit ZNS-Mets, einschließlich symptomatischer Patienten, die Kortikosteroide erhielten.

Geeignete Patienten waren ≥ 18 Jahre alt und hatten ein Melanom, MRT-bestätigte ZNS- Metastasen ≥ 5 mm in ≥ 1 Dimension und keine vorherige systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung.

Therapieschema:

Die Patienten erhielten

  • A (840 mg an den Tagen 1 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus)
  • + C (60 mg einmal täglich für 21 Tage an, 7 Tage ab)
  • + V (720 mg zweimal täglich), außer in Zyklus 1, in dem A zurückgehalten wurde.

In diese Studie wurden 65 Patienten aufgenommen (Durchschnittsalter 55 Jahre; 63 % männlich).

  • Zu Studienbeginn nahmen 37 % Kortikosteroide ein und/oder waren symptomatisch;
  • 49 % mit erhöhter Laktatdehydrogenase.
  • mediane Nachbeobachtungszeit: 9,7 Monate für alle Patienten,
  • 10,0 Monate für Patienten unter Kortikosteroiden und/oder symptomatisch bei Studienbeginn (n = 24)
  • 9,7 Monate für asymptomatische Patienten (n = 41).

Behandlungsergebnisse:

  • intrakranielle ORR laut IRC: 42 % und laut Prüfarzt 51 % (BOR-Konkordanz: 68 %).
  • Intrakranielle DOR und PFS sind in der Tabelle im Abstract aufgeführt.
  • Bei Patienten, die Kortikosteroide erhielten und/oder zu Studienbeginn symptomatisch waren, betrug die ORR laut Prüfarzt 58 %, die DOR 10,2 Monate und das PFS 7,2 Monate;
  • asymptomatische Patienten: ORR 46 %, DOR 5,7 Monate und PFS 5,5 Monate.
  • Zusätzliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte werden vorgestellt.

Verträglichkeit:

  • Bei 60 Patienten, die A + C + V erhielten, traten unerwünschte Ereignisse (AEs) Grad 3/4 bei 70 % der Patienten auf;
  • am häufigstenerhöhte Lipase (27 %) und erhöhte CPK im Blut (17 %).
  • Schwerwiegende UE traten bei 30 % der Patienten auf.
  • UE führten bei 27 % der Patienten zum Abbruch jeglicher Studienbehandlung.

Die Zugabe von A zu C + V zeigt für die Studienautoren eine vielversprechende intrakranielle Aktivität bei Patienten mit BRAFV600-mutiertem Melanom mit ZNS-Metastasen. Dies gilt besonders für Patienten, die Kortikosteroide erhalten, und/oder bei symptomatischen Patienten. Das Sicherheitsprofil von A + C + V ist mit demjenigen in der IMspire150-Studie vergleichbar (NCT03625141).

10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9515

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Hochregulierung des p53-Signalwegs mit Navtemadlin: Eine praktikable therapeutische Strategie beim MCC

 

Abstract 9506:

Navtemadlin (KRT-232) activity after failure of anti-PD-1/L1 therapy in patients (pts) with TP53WT Merkel cell carcinoma (MCC)

 

Presenter: Michael K.K. Wong

 

MCC ist ein seltener, aggressiver, neuroendokriner Hautkrebs mit einem hohen Rezidiv- und Metastasierungsrisiko, Letzteres mit einer mittleren Überlebenszeit von etwa 4 Monaten nach Versagen der Anti-PD-1/L1-Therapie. Dies unterstreicht den dringenden Bedarf an neuartigen Therapien. In TP53WT MCC hemmen Onkoproteine ​​des Merkelzell-Polyomavirus (MCPyV) die p53-Tumorsuppressorfunktionen mittels Aktivierung des murine Double Minute 2 (MDM2). Navtemadlin ist ein potenter, selektiver, oral verfügbarer MDM2-Inhibitor, der diesen Mchanismus hemmt und damit die p53-Aktivität wiederherstellt. Damit wird die Apoptose von TP53WT-Tumoren induziert.

Die Dosisfindungsstudie KRT-232-103 der Phase 1b/2 (NCT03787602) untersuchte Navtemadlin bei erwachsenen TP53WT-MCC-Patienten, bei denen die Anti-PD-1/L1-Therapie versagt hatte.

Therapieschema:

  • Die Patienten wurden randomisiert zu oralem Navtemadlin einmal täglich in 21- oder 28-tägigen Zyklen: 240 mg 7 Tage (T) an/14 T aus oder 5 T an/23 T aus, 180 mg 5 T an/23 T aus oder 7 T an/21 T aus oder 120 mg 7D on/14D off, bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität.

Es wurden 31 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 66 Jahren (Bereich 25–82) aufgenommen;

52 % mit einer viszeralen Erkrankung

71 % mit ≥ 2 Vortherapielinien.

Baseline-Tumorprofile verfügbarer Proben zeigten bei 100 %, 92 % bzw. 100 % der Patienten eine geringe Tumormutationslast, MCPyV-Positivität und ein nichtamplifiziertes MDM2-Gen.

Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) wurden bei 100 % (68 % Grad 3/4) der Patienten beobachtet.

  • Die häufigsten TEAEs Grad 3/4 waren hämatologischer Natur:
  • 32 % Anämie,
  • 32 % Lymphopenie
  • 19 % Thrombozytopenie.
  • Navtemadlin-Dosen von ≤ 180 mg wurden bei weniger Dosisreduktionen und längeren Behandlungsdauern gut vertragen;
  • anschließend wurden die 240-mg-Arme für die weitere Aufnahme geschlossen.

Behandlungsergebnisse:

  • Auswertbare Patienten, die 180 mg 5D on/23D off erhielten, zeigten eine bestätigte ORR von 25 %, eine unbestätigte + bestätigte ORR von 38 % und eine Krankheitskontrollrate von 63 % (vgl. Tabelle im Abstract);
  • mediane Dauer des Ansprechens: nicht erreicht (Bereich 6–16,2+ Monate)
  • mediane Zeit bis zum Ansprechen auf die Behandlung: 4,1 Monate (Bereich 1,2–7).
  • Bemerkenswerterweise erreichte ein Responder nach einer verlängerten partiellen Remission eine vollständige metabolische Remission durch PET/CT nach 2 Jahren Behandlung.
  • Der 120-mg-Arm wurde aufgrund einer niedrigen Ansprechrate geschlossen.
  • Die 180-mg-Dosis wurde für die weitere Bewertung ausgewählt.

Navtemadlin ist laut den Studienautoren der erste zielgerichtete Wirkstoff, der bei stark vorbehandelten MCC-Patienten mit Versagen der Anti-PD-1/L1-Therapie eine vielversprechende Einzelwirkstoffaktivität zeigt. Wie diese Studie belegt, ist die Hochregulierung des p53-Signalwegs eine praktikable therapeutische Strategie beim MCC. (NCT03787602).

10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9506

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Nivolumab und Ipilimumab bei Nierentransplantierten: Go or no-go?

 

Abstract 9507:

Nivolumab (NIVO) + tacrolimus (TACRO) + prednisone (PRED) +/- ipilimumab (IPI) for kidney transplant recipients (KTR) with advanced cutaneous cancers.

 

Presenter: Kara M. Schenk

 

Krebs ist eine der häufigsten Todesursachen bei Nierentransplantierten (KTR).  Die Immunsuppression schloss bislang KTR von Studien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren aus. Die Autoren berichten über Ergebnisse der ersten prospektiven klinischen Studie mit NIVO + TACRO + PRED +/- IPI bei KTR mit ausgewählten fortgeschrittenen Hautkrebsarten.

Erwachsener KTR mit fortgeschrittenem Melanom, basalem, kutanem Plattenepithel- oder Merkelzellkarzinom (MEL, BCC, CSCC, MCC), für die Nicht-Immuntherapien unzureichend waren, wurden eingeschlossen.

  • Die Immunsuppression wurde standardisiert auf niedrig dosiertes TACRO (Zielwert 2-5 ng/ml) + PRED 5 mg täglich;
  • Die Patienten erhielten dann NIVO 480 mg i.v. alle 4 Wochen.
  • Patienten mit progressiver Erkrankung (PD) konnten NIVO 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg i.v. alle 3 Wochen x 4 gefolgt von NIVO 480 mg i.v. alle 4 Wochen erhalten.
  • Der Gehalt an vom Spender stammender zellfreier DNA (dd-cfDNA) wurde q2W als potenzieller Prädiktor für die Abstoßung von Allotransplantaten gemessen.

Von 12 eingeschlossenen Patienten waren 8 Patienten mit CSCC, MCC oder MEL für das Ansprechen auswertbar (vgl. Tabelle im Abstract).

Alle Patienten erlebten eine Progression (PD) unter NIVO;

Ein behandlungsbedingter Transplantatverlust (TRAL) trat bei 1 Patient auf.

6 Patienten erhielten dann IPI + NIVO.

Behandlungsresultate:

  • Ansprechen: 2 (33 %) mit deutlicher Tumorregression bei 6 W und schließlich vollständiger Remission (CR; 1 mit TRAL) und 4 (67 %) mit PD (1 mit TRAL).
  • 7/8 Prä-NIVO-Tumorbiopsien enthielten einen Mangel an infiltrierenden Immunzellen.
  • Nur 2/5 on-NIVO-Biopsien zeigten moderate Immuninfiltrate; beide Patienten entwickelten später eine CR zu IPI + NIVO.
  • Abstoßende Allotransplantate enthielten dichte Immunantworten (Plasmazellen, CD4+- und CD8+-Lymphozyten, PD-1+-Lymphozyten, Makrophagen, PD-L1+-glomeruläres Endothel und fokale PD-1- und PD-L1-Positivität in den Nierentubuli).
  • Bei 2/3 Patienten mit TRAL traten Erhöhungen der dd-cfDNA-Spiegel 10 und 15 Tage früher auf als Erhöhungen der wöchentlichen Serum-Kreatinin-Spiegel.
  • TRAL #3 trat nach Absetzen der Studientherapie (einschließlich TACRO) und dd-cfDNA-Überwachung auf.

Bei Nierentransplantierten mit niedrig dosiertem TACRO + PRED, wird die Infiltration von Tumorimmunzellen bei einigen Patienten durch NIVO verstärkt. Dies reicht jedoch nicht für eine Vermittlung der Tumorregression. Dies leistet die Zugabe von IPI, welches die Anti-Tumor-Immunität verbessert. TACRO + PRED vermochte eine Allotransplantat-Abstoßung nach PD-1 +/- CTLA-4-Blockade bei 2/8 Patienten nicht zu verhindern. Bei Patienten mit TRAL gingen erhöhte dd-cfDNA-Spiegel einem erhöhten Serumkreatinin voraus. Basierend auf diesen Erkenntnissen modifizieren die Autoren das Studientherapieschema zur Verstärkung der Anti-Tumor-Immunität und Erhaltung der Allotransplantatfunktion (NCT03816332).

10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9507

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CAM/APA/TMZ-Kombination zeigt First Line vielversprechende Wirksamkeit beim fortgeschrittenen beimfortgeschrittenen akralen Melanom

 

Abstract 9508:

A phase II clinical trial of camrelizumab (CAM, an IgG4 antibody against PD-1) combined with apatinib (APA, a VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor) and temozolomide (TMZ) as the first-line treatment for patients (pts) with advanced acral melanoma (AM).

 

Presenter: Lu Si

 

CAM/APA/TMZ-Kombination zeigt First Line vielversprechende Wirksamkeit beim fortgeschrittenen AM

 

Die PD-1-Monotherapie als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem Melanom erzielt laut den Studienautoren eine objektive Ansprechrate (ORR) von < 20 % bei AM. Bei mehreren klinischen Studien zur Erprobung von TMZ/APA-, TMZ/PD-1- und APA/PD-1-Kombitherapien bei AM, ist die gemeldete ORR (Bereich 17–23,8 %) laut denAutoren alles andere als zufriedenstellend. Sie führten daher eine einarmige Phase-II-Studie mit CAM/APA/TMZ-Kombination als Erstlinientherapie in diesem Subtyp durch, die auf eine verbesserte Wirksamkeit abzielte (NCT04397770).

Therapieschema:

Alle Patienten erhielten

  • iv CAM (200 mg q2w),
  • iv TMZ (200 mg/m2 d1-5, q4w)
  • po APA (250 mg qd)
  • bis Progredienz oder unerträglicher Toxizität.

Behandlungsergebnisse:

Es wurden fünfzig Patienten aufgenommen (48 auswertbar),

mediane Nachbeobachtungszeit: 12,1 Monate (IQR 8,4-14,5).

  • Einunddreißig Patienten erreichten CR/PR als bestes Ansprechen (einschließlich 1 CR und 30 PR),
  • ORR: 64,6 % (95 % KI 49,4–77,4 %).
  • DCR: 95,8 % (95 % KI, 84,6–99,3 %).
  • Sowohl das mediane PFS als auch das OS wurden nicht erreicht (NR);
  • 6-Monats- und 12-Monats-PFS-Rate: 81,7 % (95 %-KI 71,6–93,3 %) bzw. 62,9 % (95 %-KI 48,4–81,7 %);
  • 12-Monats-OS-Rate: 82,3 % (95 %-KI 68,2–99,2 %).

Verträglichkeit:

  • Die Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TRAEs): 94 % (47/50).
  • Bei 50 Patienten waren die häufigsten TRAEs ≥ 3. Grades
  • γ-Glutamyltransferase-Erhöhung (24,0 %),
  • direkte Bilirubin-Erhöhung (22,0 %),
  • Aspartase-Transaminase-Erhöhung (20,0 %),
  • Alanin-Transaminase-Erhöhung (16,0 %)
  • Hypertriglyceridämie (14,0 %). %).
  • keine behandlungsbedingten Todesfälle.

Die CAM/APA/TMZ-Kombination zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit als Erstlinienbehandlung für Patienten mit fortgeschrittener AM und wurde im Allgemeinen gut vertragen. Die Autoren halten eine randomisierte Kontrollstudie der Phase III für gerechtfertigt.

10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9508

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POSTER SESSION

Melanoma/Skin Cancers

https://meetings.asco.org/2022-asco-annual-meeting/14397?presentation=210314#210314

 

Poster Discussion Session - Melanoma/Skin Cancers

Die isolierte Leberperfusion führt zu besseren Ergebnissen

 

Abstract LBA9509:

Isolated hepatic perfusion as a treatment for uveal melanoma liver metastases, first results from a phase III randomized controlled multicenter trial (the SCANDIUM trial).

 

Presenter: Roger Olofsson Bagge | Poster: 103

 

Die mediane Überlebenszeit für Patienten mit Lebermetastasen aus dem Aderhautmelanom, das trotz erfolgreicher Primärkontrolle in rund 50% metastasiert, beträgt etwa 6–12 Monate, und es stehen nur wenige systemische Behandlungsoptionen zur Verfügung, die das Überleben moderat verlängern. Die isolierte Leberperfusion (IHP) hatte im Rahmen einer schwedischen Studie eine 14-monatige Verlängerung des OS im Vergleich zu einer historischen Kontrollgruppe nahegelegt.

In der vorliegenden multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie wurden Patienten mit zuvor unbehandelter isolierter Lebermetastase eines Aderhautmelanoms zwischen 2013 und 2021 randomisiert, um IHP oder die beste alternative Behandlung zu erhalten (Kontrollgruppe).

In der IHP-Gruppe wurden 41 (89 %) Patienten pro Protokoll behandelt,

und in der Kontrollgruppe wurden 49 % der Patienten mit Chemotherapie, 39 % mit Immuntherapie und 9 % mit lokalisierten Behandlungsinterventionen behandelt.

Behandlungsergebnisse:

  • In einer Intention-to-treat-Analyse betrug die Gesamtansprechrate (ORR) in der IHP-Gruppe 40 % (17/43) versus 4,5 % (2/44) in der Kontrollgruppe (p < 0,0001).
  • medianes hPFS in der IHP-Gruppe: 9,1 Monate (95 % KI, 5,6 bis 13,4 Monate), versus 3,3 Monate (95 % KI, 2,9 bis 4,0 Monate) in der Kontrollgruppe (p < 0,0001).
  • medianes PFS in der IHP-Gruppe: 7,4 Monate (95 % KI, 5,2 bis 11,6 Monate), versus 3,3 Monate (95 % KI, 2,9 bis 3,7 Monate) in der Kontrollgruppe (p < 0,0001).

Verträglichkeit:

  • Es gab 14 behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in der IHP-Gruppe, in denen vaskuläre Komplikationen und Infektionen die häufigsten Nebenwirkungen waren, verglichen mit 13 in der Kontrollgruppe, in der immuntherapiebedingte Nebenwirkungen am häufigsten auftraten.
  • Es gab einen behandlungsbedingten Todesfall in der IHP-Gruppe.

Somit führte die Behandlung mit IHP bei zuvor unbehandelten Patienten mit isolierten Lebermetastasen des Aderhautmelanoms zu überlegener ORR, hPFS und PFS verglichen zur besten alternativen Behandlung (NCT01785316).

10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA9509

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Leberperfusion bei Lebermetastasen eines Augenmelanoms führt zu überlegenen ORR, DOR, DCR, PFS und OS

 

Abstract 9510:

FOCUS phase 3 trial results: Percutaneous hepatic perfusion (PHP) with melphalan for patients with ocular melanoma liver metastases (PHP-OCM-301/301A).

 

Presenter: Jonathan S. Zage | Poster: 104

 

Die FOCUS-Studie begann als randomisierte Phase-3-Studie (301), in der die Perkutane Leberperfusion (PHP) mit der besten alternativen Behandlung (BAC) verglichen wurde. Die Studie wurde anschließend geändert (301A), und der BAC-Zweig später gestoppt.

  • Geeignete Patienten mit Leber-dominantem Augenmelanom wurden 1:1 randomisiert, um PHP oder BAC (TACE, Pembrolizumab, Ipilimumab oder Dacarbazin nach Wahl des Prüfarztes) in der Studie 301 zu erhalten.
  • Alle geeigneten Patienten erhielten PHP im Rahmen der 301A-Studie.
  • PHP-Patienten konnten bis zu 6 PHP-Behandlungen erhalten, die alle 6–8 Wochen mit Melphalan in einer Dosis von 3,0 mg/kg idealem Körpergewicht (IBW) wiederholt wurden.
  • Patienten mit progressiver Erkrankung (PD) wurden von der Studienbehandlung abgesetzt bis zum Tod nachbeobachtet.
  • Die Patienten wurden alle 12 (±2) Wochen bis zur PD bildlich untersucht.

Insgesamt wurden 144 Patienten aufgenommen; 102 wurden PHP zugeordnet (301: n = 43; 301A: n = 59) und 42 wurden BAC zugeordnet.

91 PHP-Patienten wurden behandelt (301: n = 40; 301A: n = 51) und 32 BAC-Patienten erhielten eine Behandlung.

Therapieergebnisse:

  • ORR PHP-Patienten: 35,2 % (32/91; 95 %-KI: 25,44–45,88 %),
  • ORR BAC-Patienten: 12,5 % (4/32; 95 %-KI: 3,51–28,99 %; p = 0,0154).
  • mediane DOR: 14 Monate für PHP-Patienten und war für BAC-Patienten nicht berechenbar.
  • DCR bei PHP-Patienten: 73,6 % (67/91; 95 %-KI: 63,35–82,31 %),
  • DCR bei BAC-Patienten 37,5 % (12/32; 95 %-KI: 21,10–56,31 %; p = 0,0002).
  • medianes PFS bei PHP-Patienten: 9,03 Monate (95 % KI: 6,34–11,56),
  • medianes PFS bei BAC-Patienten: 3,12 Monate (95 % KI: 2,89–5,65) (p = 0,0007).
  • medianes OS bei PHP-Patienten: 20,53 Monate (95 % KI: 16,59–24,35)
  • medianes OS bei BAC-Patienten: 14,06 Monate (95 % KI: 9,99–19,78).

Verträglichkeit:

  • Bei 94 PHP Patienten gab es bei 42,6 % der Patienten schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die meisten hämatologischer Natur und vorübergehend und ohne Folgeerscheinungen abklangen.
  • In der Studie gab es keine behandlungsbedingten Todesfälle.

 

Die analysierten Daten der FOCUS-Studie zeigen, dass PHP im Vergleich zu BAC bei der Behandlung von Lebermetastasen eines Augenmelanoms überlegene ORR, DOR, DCR, PFS und OS erreicht und somit für die Studienautoren eine potenzielle Option für Patienten mit dieser seltenen Indikation und schlechter Prognose ist (NCT02678572).

10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9510

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Behandlung in beiden Armen ohne Unterschiede im Ansprechen durchführbar

 

Abstract 9511:

First interim analysis of the SirTac trial: A randomized phase II study of SIRT and DSM-TACE in patients with liver metastases from uveal melanoma.

 

Presenter: Caroline-Anna Anna Peuker | Poster: 105

 

Die Autoren präsentieren die Ergebnisse der vorab festgelegten ersten Zwischenanalyse der SirTac-Studie, einer prospektiven, monozentrischen, randomisierten, Prüfer-initiierten, offenen Phase-2-Studie zur selektiven internen Strahlentherapie mit Yttrium-90-haltigen Harz-Mikrosphären; SIR-Spheres (SIRT) vs. transarterielle Chemoembolisation mit Cisplatin und abbaubaren Stärkemikrosphären; EmboCept S (DSM-TACE) bei Patienten mit leberdominierter metastasierter UM.

In dieser geplanten Zwischenanalyse war die Behandlung in beiden Armen ohne Unterschiede im Ansprechen durchführbar. Die explorative PFS-Analyse lässt derzeit keine Rückschlüsse auf das Endergebnis nach Abschluss der Studie zu. Die Rekrutierung wird fortgesetzt (NCT02936388).

10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9511

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Toripalimab plus Axitinib mit vielversprechender Antitumoraktivität

 

Abstract 9512:

Toripalimab plus axitinib versus toripalimab or axitinib alone in patients with treatment-naive unresectable or metastatic mucosal melanoma: Interim results from a randomized, controlled, phase II trial.

 

Presenter: Chuanliang Cui | Poster: 106

 

Eine Phase-IB-Studie demonstrierte für den PD-1-Antikörper Toripalimab (T) im Kombination mit VEGF-Rezeptor-Inhibitodem Axitinib (A) eine vielversprechende Antitumoraktivität bei behandlungsnaivem inoperablem oder metastasiertem Schleimhautmelanom. Jetzt haben die Autoren eine Phase-II-Studie zum Vergleich der kombinierten Behandlung mit der Monotherapie durchgeführt (NCT03941795).

Die Patienten wurden nach PD-L1-Expression stratifiziert und 1:1:1 in drei Gruppen randomisiert:

  • T+A (Toripalimab 240 mg i.v. alle 3 Wochen, Axitinib 5 mg p.o. 2-mal täglich) n=17/18 ausgewertet,
  • T (Toripalimab 240 mg i.v. alle 3 Wochen) n=17/20 ausgewertet oder
  • A (Axitinib 5 mg p.o. 2-mal täglich) n=12/13 ausgewertet.
  • Für Patienten in T oder A, die die Kriterien nach Fortschreiten der Krankheit erfüllen, war ein Cross-Over zu T + A erlaubt, n=24 von T und A

Behandlungsergebnisse:

  • mediane Nachbeobachtungszeit: 6,60 Monate,
  • Patienten mit T+A mit höherem medianen PFS (5,83 vs. 2,80 vs. 1,40 Monate; HR = 0,538; 95 % CI, 0,237 bis 1,221; HR = 0,444; 95 % CI, 0,182 bis 1,081; P = 0,170),
  • ORR (35,3 % (29,7 %, wenn Crossover-Patienten eingeschlossen) vs. 17,6 % vs. 8,3 %),
  • DOR (82,4 % (70,3 %, wenn Crossover-Patienten eingeschlossen) vs. 52,9 % vs. 58,3 %) vs. T oder A Gruppe.
  • medianes OS: nicht erreicht.

Verträglichkeit:

  • 80,4 % der Patienten mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TRAEs).
  • häufigste TRAEs waren leicht (Grad 1 oder 2) und umfassten Durchfall, Proteinurie, Hand- und Fußsyndrom, Müdigkeit, erhöhte Transaminasen, erhöhtes Bilirubin, Bluthochdruck, Hypo- oder Hyperthyreose und Hautausschlag.
  • TRAEs vom Grad 3 oder höher: bei 33,3 %, 30,0 %, 30,8 % der Patienten in den Gruppen T+A, T, A auf.

Toripalimab plus Axitinib demonstrierte eine vielversprechende Antitumoraktivität im Vergleich zu den Einzelsubstanzen allein beim behandlungsnaiven inoperablen oder metastasierten Schleimhautmelanom.

10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9512

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Cobolimab plus Dostarlimab: Vorläufiges klinisches Ansprechen bei Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem Melanom

 

Abstract 9513:

AMBER parts 1c and 1e: A phase 1 study of cobolimab plus dostarlimab in patients (pts) with advanced/metastatic melanoma.

 

Presenter: Antoni Ribas | Poster: 107

 

AMBER (NCT02817633), eine multizentrische Open-Label-Studie, evaluiert bei soliden Tumoren Cobolimab (TSR-022/GSK4069889), eine Anti-TIM-3-Therapie, als Monotherapie oder kombiniert mit PD-1-Inhibitoren, einschließlich Dostarlimab.

Studieneinteilung und Therapieschema:

  • Dosiseskalation (Teile 1 A–D und F–H)
  • Kohortenerweiterung (Teile 2 A–D).

Teil 1C (n=10) und Untersuchungskohorte 1E (n=18) werden hier berichtet.

  • Sie umfassten Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem Melanom; vorherige Therapien, mit Ausnahme von Immuntherapien, waren erlaubt.
  • Die Patienten erhielten Cobolimab (100 [nur 1C], 300 oder 900 mg IV) mit Dostarlimab (500 mg IV) Q3W.

Die meisten Patienten (n = 23; 82,1 %) hatten Hauterkrankungen. Ein Patient hatte eine Erkrankung der anorektalen Schleimhaut und 3 Patienten in der 900-mg-Kohorte hatten ein Aderhautmelanom.

Die meisten Patienten (67,9 %) hatten einen ECOG-PS=0.

Zum Datenschnitt (19. Mai 2021) war die Behandlung bei 5 Patienten im Gange. $

Verträglichkeit:

  • In der integrierten Sicherheitsanalyse von Patienten, die Cobolimab 100 mg (n = 41), 300 mg (n = 167) oder 900 mg (n = 69) mit Dostarlimab erhielten, traten behandlungsbedingte UEs (TR-TEAEs) auf in 53,7 %, 57,5 % bzw. 59,4 %.
  • Die häufigsten TR-TEAEs (jeder Schweregrad, ≥ 10 % in den 100-mg-, 300-mg- bzw. 900-mg-Gruppen) waren:
  • Müdigkeit (22,0 %, 13,2 %, 24,6 %),
  • Hautausschlag (9,8 %, 5,4 %, 11,6 %),
  • Durchfall (4,9 %, 6,0 %, 10,1 %)
  • Dyspnoe (2,4 %, 0 %, 10,1 %).
  • TR-TEAEs Grad ≥ 3 traten bei 12,2 % (100 mg), 10,8 % (300 mg) und 20,3 % (900 mg) auf;
  • schwerwiegende TR-TEAEs traten bei 7,3 %, 7,8 % bzw. 11,6 % auf.
  • Kein Patient starb aufgrund von TR-TEAEs;
  • Behandlungsabbruch aufgrund von TR-TEAEs: 2,4 % (100 mg), 4,2 % (300 mg) und 7,2 % (900 mg).

Behandlungsergebnisse:

  • ORR und Krankheitskontrollrate (DCR: stabile Erkrankung [SD] ≥ 16 Wochen, PR oder CR) sind in der Tabelle im Abstract aufgeführt.
  • Zwölf Patienten erreichten eine PR und eine immunbezogene (ir)PR (1 in 100-mg-; 8 in 300-mg-; 3 in 900-mg-Gruppen).
  • Drei Patienten erreichten SD (2 in 300-mg-; 1 in 900-mg-Gruppen);
  • 8 Patienten hatten irSD (1 in 100-mg-; 4 in 300-mg-; 3 in 900-mg-Gruppen).

Cobolimab plus Dostarlimab demonstrierte laut den Studienautoren ein vorläufiges klinisches Ansprechen bei Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem Melanom und ein akzeptables Sicherheitsprofil bei allen fortgeschrittenen Krebsarten.

10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9513

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Vier-Wochen-MPRbx - früher Biomarker für das Ansprechen auf die Behandlung bei fortgeschrittenem Melanom

 

Abstract 9514:  

Phase II study of nivolumab (nivo) with relatlimab (rela) in patients (pts) with first-line advanced melanoma: Early on-treatment major pathologic response on biopsy.

 

Presenter: Lilit Karapetyan | Poster: 108

 

Eine Phase-II-Studie mit Nivo und Rela wurde zur Bewertung und dem Studium der Antitumoraktivität und des Mechanismus dieser Kombination für die Erstlinienbehandlung beim fortgeschrittenen Melanom.

Die Lead-in-Behandlung wurde durchgeführt mit

  • 1 Zyklus Nivo (480 mg i.v. alle 4 Wochen) n=7,
  • Rela (160 mg i.v. alle 4 Wochen) n=7oder
  • Nivo-Rela n=8,
  • gefolgt von einer Kombinationstherapie.

Die aktuelle Kohorte umfasst 22 Patienten, Durchschnittsalter = 67, männlich = 13.

Zwei Patienten hatten keine irPR-Bewertung aufgrund einer frühen Progression und eines nicht bewertbaren Tumors.

Unter 20 auswertbaren Patienten wurden in 50 %, 35 %, 26,3 %, 25 % bzw. 5 % der Fälle proliferative Fibrose, Neovaskularisation, Plasmazellen, lebhafte TIL und lymphoide Aggregate identifiziert.

  • Lead-in nivo (n = 2/6), rela (n = 0/6) und nivo-rela (n = 3/8) führten zu irPR = 3 bei 25 % der Patienten.
  • Das radiologische Ansprechen wurde als partielles Ansprechen (PR) = 1/22 (4,5 %), stabile Erkrankung (SD) = 12/22 (54,5 %) und fortschreitende Erkrankung (PD) = 9/22 (41 %) identifiziert.
  • Von den Patienten mit PD erhielten 44 % eine Rela-, 33 % eine Nivo- und 22 % eine Nivo-Rela-Lead-in.
  • Patienten mit irPR-Score = 3 hatten radiologische PR = 1, SD = 3 und PD = 1 nach 4 Wochen. Nach 4 Wochen wurde kein Zusammenhang zwischen MPRbx und dem radiologischen Ansprechen gefunden.

Vier-Wochen-MPRbx kann nach Ansicht der Autoren als früher Biomarker für das Ansprechen auf die Behandlung bei fortgeschrittenem Melanom dienen. Die Lead-in-Behandlung führte zu MPRbx von 25 %. Sie war am größten mit Nivo-Rela-Lead-in (NCT03743766).

10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9514

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Langzeitnachbeobachtung zeigte für die Erstlinientherapie mit Pembro + Dab + Tram weiterhin ein verbessertes PFS, DOR und OS

 

Abstract: 9516:

Pembrolizumab (pembro) plus dabrafenib (dab) and trametinib (tram) in BRAFV600E/K-mutant melanoma: Long-term follow-up of KEYNOTE-022 parts 1, 2, and 3.

 

Presenter: Antoni Ribas | Poster: 109

 

In früheren Analysen von Patienten mit BRAFV600E/K-mutiertem Melanom wurde gezeigt, dass Pembro + Dab + Tram in Teil 1-3 von KEYNOTE-022 (NCT02130466) eine handhabbare Sicherheit aufweist, wenn auch mit einer höheren Inzidenz von TRAEs in Teil 3, und wesentlich verbessertem PFS, DOR und OS vs. Placebo + Dab + Tram in Teil 3, obwohl der primäre Endpunkt einer statistisch signifikanten Verbesserung des PFS nicht erreicht wurde. In den Teilen 1-3 wird von den Autoren die Langzeitnachsorge dieser vorgestellt:

  • In den Teilen 1 und 2 d.h. Dosisfindung und -bestätigung, erhielten die Patienten Pembro 2 mg/kg i.v. Q3W + Dab 150 mg PO BID + Tram 2 mg PO QD (MTD).
  • In Teil 3 wurden die Patienten 1:1 zu Pembro + Dab + Tram bei MTD oder Placebo + Dab + Tram randomisiert.

mediane Nachbeobachtungszeit: 72,9 Monate (68,4–84,5) in Teil 1 und 2 (n = 15) und 61,2 Monate (50,7–67,5) für alle Patienten (n = 120; 60 pro Arm) in Teil 3.

Verträglichkeit:

  • Die Sicherheit von Pembro + Dab + Tram in Teil 1 und 2 stimmte mit früheren Berichten überein;
  • TRAEs vom Grad 3/4 traten bei 11 Patienten (73 %) auf, und es traten keine zusätzlichen DLTs auf.

Behandlungsergebnisse:

  • ORR Teile 1 & 2: 67 % (95 % KI, 38–88), ähnlich wie bei einem früheren Datenschnitt (73 % [95 % KI, 45–92]);
  • mediane DOR: 19,4 Monate (95 % CI, 2,8-NR),
  • medianes OS: NR (95 % CI, 10,3-NR),
  • 48-Monats-OS-Rate: 60 %,
  • medianes PFS: 15,2 Monate (95 % CI, 4,2– NR)
  • 48-Monats-PFS-Rate: 28 % (Ribas A et al. Nat Med. 2019;25:936-940).
  • Teil 3:
  • medianes PFS: 17,0 Monate (95 % KI, 11,3-NR) für Pembro + Dab + Tram vs. 9,9 Monate (95 % KI, 6,7–15,6) für Placebo + Dab + Tram (HR, 0,46; 95 % KI)., 0,29–0,74)
  • PFS-Rate nach 24 Monaten: 47 % vs. 16 %,
  • medianes OS: 46,3 Monate (95 % KI, 23,9 – NR) vs. 26,3 Monate (95 % KI, 18,2–38,6);
  • 24-Monats-OS-Rate: 63 % bzw. 52 %.
  • ORR: 65 % (95 % KI, 52–77) für Pembro + Dab + Tram vs. 72 % (95 % KI, 59–83) für Placebo + Dab + Tram;
  • mediane DOR: 30,2 Monate (95 % KI, 14,1-NR) vs. 12,1 Monate (95 % KI, 6,0–15,7).

Sicherheit in Teil 3:

  • ähnlich wie in früheren Berichten;
  • Grad 3-5 TRAEs bei 42 Patienten (70 %) im Pembro + Dab + Tram-Arm versus 27 Patienten (45 %) im Placebo + Dab + Tram-Arm auf (Ferrucci PF et al. J Immunother Cancer. 2020;8: e001806).
  • Es traten keine zusätzlichen Grad-5-TRAEs auf (1 Grad-5-Pneumonitis war bei der vorherigen Analyse aufgetreten).

Bei der Langzeitnachbeobachtung zeigte Pembro + Dab + Tram First-Line weiterhin ein verbessertes PFS, DOR und OS verglihen mit Placebo + Dab + Tram beim BRAFV600E/K-mutierten Melanom. TRAEs traten häufiger bei Pembro + Dab + Tram auf, ohne Identifikation neuer Sicherheitssignale.

10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9516

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Alrizomadlin kombiniert mit Pembrolizumab ist gut veträglich und zeigt eine vorläufige Antitumoraktivität bei mehreren Tumorarten

 

Abstract 9517:

Newly updated activity results of alrizomadlin (APG-115), a novel MDM2/p53 inhibitor, plus pembrolizumab: Phase 2 study in adults and children with various solid tumors.

Presenter: Meredith McKean | Poster: 110

 

Alrizomadlin (A) restituiert die TP53-Funktion und aktiviert die p53-vermittelte Apoptose in Tumorzellen mit Wildtyp-TP53- und/oder MDM2-Amplifikation. Zudem fungiert der MDM2-selektive niedermolekulare Inhibitor auch als Immunmodulator des Wirts und kann die Antitumoraktivität bei Patienten mit Krebserkrankungen wiederherstellen, die unter PD-1/PD-L1-Inhibitoren progrediert sind.

  • Alrizomadlin wurde in Kombination mit Pembrolizumab eingesetzt bei Patienten
  • mit inoperablem/metastatischem Melanom, die unter I-O-Medikamenten fortschritten;
  • Patienten mit bösartigem peripheren Nervenscheidentumor (MPNST),
  • gut differenziertem/dedifferenziertem Liposarkom,
  • nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC)
  • soliden Tumoren mit ATM-Mutationen, die unter verfügbarer Standardtherapie fortschritten;
  • oder Patienten, für die keine Therapie verfügbar war.

Geeignete Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0-2 und, falls vorhanden, stabile Hirnmetastasen.

Therapieschema:

  • Alrizomadlin 150 mg p.o. wurde QOD für 2 aufeinanderfolgende Wochen mit 1 Woche Pause Pembrolizumab 200 mg i.v. über 30 Minuten an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus verabreicht.

Vorläufige Ergebnisse für 130 Patienten in 6 Kohorten:

Melanom (n = 44), NSCLC (n = 26), ATM-Mutation (n = 18), Liposarkom (n = 17), Urothel (n = 13) und MPNST (n = 12).

  • In der Melanom-Kohorte betrug die bestätigte ORR nach RECIST (PR + CR) 13 % (2 CRs + 3 PRs/38 Wirksamkeit auswertbare [EE]-Pkte).
  • In Unterkohorten von Haut- und Aderhautmelanomen betrug die bestätigte ORR 24 % (2 CRs + 2 PRs/17 EE-Pkte) bzw. 9 % (1 PR/11 EE-Pkte).
  • In der MPNST-Kohorte betrug die klinische Nutzenrate, definiert durch bestätigte ORR + SD von > 4 Zyklen, 40 % (4 SDs/10 EE-Pkt.).
  • Weitere bestätigte PRs wurden in NSCLC-, Urothel- und Liposarkom-Kohorten (jeweils 1) berichtet.

Verträglichkeit:

  • Häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung (Alrizomadlin oder Pembrolizumab) (TRAEs; ≥ 10 %) waren:
  • Übelkeit (62 %), Thrombozytopenie (39 %), Erbrechen (38 %), Müdigkeit (38 %), verminderter Appetit (29 %), Durchfall (25 %), Neutropenie (15 %) und Anämie (12 %).
  • Grad 3+ TRAEs (≥ 5 %) umfassten:
  • Thrombozytopenie (23 %), Neutropenie (10 %) und Anämie (7 %).
  • Insgesamt 16 Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab;
  • 6 waren behandlungsbedingt, einschließlich Thrombozytopenie Grad 4 (n = 3), Erbrechen Grad 2 (n = 1), Müdigkeit Grad 2 (n = 1) und posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom Grad 2 (PRES; n = 1).
  • Insgesamt 10 Patienten berichteten über behandlungsbedingte SUE:
  • je 1 Bauchschmerz, Asthenie, Colitis, febrile Neutropenie, Hypophysitis, peripheres Ödem, Überdosierung, PRES, Lungenembolie, Pyrexie und Thrombozytopenie

Alrizomadlin kombiniert mit Pembrolizumab ist gut veträglich und zeigt eine vorläufige Antitumoraktivität bei mehreren Tumorarten. Die Antitumorwirkung wird wieder hergestellt bei Patienten, die gegenüber I-O-Medikamenten resistent oder intolerant sind (NCT03611868).

10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9517

 

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T-VEC + Pembro mit handhabbarer Sicherheit beim fortgeschrittenen Melanom nach Anti-PD-1-Versagen

 

Abstract 9518:

Primary analysis of a phase 2, open-label, multicenter trial of talimogene laherparepvec (T-VEC) plus pembrolizumab (pembro) for the treatment (Tx) of patients (pts) with advanced melanoma (MEL) who progressed on prior anti–PD-1 therapy: MASTERKEY-115.

 

Presenter: Brian Gastman | Poster: 111

 

Es gibt eine zunehmende Anzahl von Patienten, die nach adjuvantem Anti-PD-1 ein Rezidiv erleiden. Die Kombination mit T-VEC, einem onkolytischen viralen intratumoralen Therapeutikum zur Produktion von GM-CSF, und Pembro, einem Anti-PD-1-Mittel, kann das Versagen der Immuntherapie überwinden. Die Autoren berichten über die MASTERKEY-115-Primäranalyse zur Wirksamkeit und Sicherheit von T-VEC + Pembro bei fortgeschrittenem Melanom und progredient (PD) nach einer vorangegangenen Anti-PD-1 Therapie.

Es handelt sich um eine offene, einarmige, multizentrische Phase-2-Studie (NCT04068181).

  • Kohorten 1 und 2 mit primärer bzw. erworbener Resistenz, erhielten Anti-PD-1 in einem lokal rezidivierenden oder metastasierten Setting und hatten PD innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Anti-PD-1-Dosis.
  • Die Kohorten 3 und 4 schlossen nur Patienten ein, die adjuvant Anti-PD-1 erhielten und für < 6 Monate (Kohorte 3) oder ≥ 6 Monate (Kohorte 4) vor bestätigter PD krankheitsfrei waren.
  • Geeignete Patienten hatten eine histologisch bestätigte inoperable oder metastasierte Melanom im Stadium IIIB–IVM1d, eine messbare und injizierbare Erkrankung, einen ECOG-PS von 0/1 und eine Progression unter Anti-PD-1 direkt vor der Aufnahme.
  • T-VEC in Standarddosierung und Pembro 200 mg wurden alle 3 Wochen gegeben.

Von den 71 auswertbaren Patienten hatten

  • 37 (52,1 %) eine Erkrankung im Stadium IVM1b‒d,
  • 30 (42,3 %) hatten einen bestätigten PD-L1-positiven Tumor (CPS ≥ 1 %),
  • 20 (28,2 %) hatten eine BRAFV600-Mutation
  • 21 (29,6 %) hatten LDH > 1 ULN.

Therapieergebnisse und Verträglichkeit:

  • Es verblieben 47 (65,3 %) Patienten in der Studie.
  • ORR: 0 %, 6,7 %, 40 % bzw. 46,7 % in den Kohorten 1–4 (vgl. Tabelle im Abstract.)
  • Tx-bezogene unerwünschte Ereignisse (TRAEs) jeden Grades wurden bei 54 (76,1 %) Patienten berichtet; am häufigsten waren Fieber (29,6 %), Müdigkeit und grippeähnliche Erkrankungen (jeweils 15,5 %).
  • TRAEs vom Grad ≥ 3 traten bei 9 (12,7 %) Patienten auf.

Für T-VEC + Pembro wurde eine handhabbare Sicherheit bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom nach Anti-PD-1-Versagen nachgewiesen; Die unter adjuvanter Anti-PD-1-Therapie rezidivierenden Patienten hatten eine gute ORR. Dies ist laut den Studienautoren vielversprechend und würde eine weitere Analyse rechtfertigen.

10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9518

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Pathologisches Ansprechen auf eine neoadjuvante Immuntherapie beim fortgeschrittenen, resezierbaren CSCC-HN wie bei anderen Krebsarten dauerhaft

 

Abstract 9519:

Long-term outcomes of a phase II trial of neoadjuvant immunotherapy for advanced, resectable cutaneous squamous cell carcinoma of the head and neck (CSCC-HN).

 

Presenter: Neil D. Gross | Poster: 112

 

 

In einer Phase-II-Pilotstudie untersuchten die Autoren den Einsatz einer neoadjuvanten Immuntherapie zur Induktion einer pathologischen Reaktion bei Patienten mit kutanem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (CSCC-HN) im Stadium III/IV (M0). Sie berichten über die langfristigen Ergebnisse nach pathologischer Reaktion.

So ist das pathologische Ansprechen auf eine neoadjuvante Immuntherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem, resezierbarem CSCC-HN wie bei anderen Krebsarten dauerhaft. Eine adjuvante Strahlentherapie kann bei Patienten eingespart werden, die eine pCR erreichen (NCT03565783).

10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9519

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LA/M-cSCC vermag mit der Zugabe von C zu P die primäre und erworbene Resistenz bei handhabbaren Toxizitäten umzukehren

 

Abstract: 9520:

Immunotherapy followed by cetuximab in locally advanced/metastatic (LA/M) cutaneous squamous cell carcinomas (cSCC): The I-TACKLE trial.

 

Presenter: Paolo Bossi | Poster: 113

 

Bei LA/M-cSCC-Patienten zeigte die Immuntherapie mit Pembrolizumab (P) und Cemiplimab eine Gesamtansprechrate (ORR) von 34–49 % mit dauerhafter Antitumoraktivität. Primäre und erworbene Resistenzen sind jedoch eine Herausforderung für die Therapie. Bei cSCC zeigte die Monotherapie mit Cetuximab (C) vielversprechende Aktivitätsanzeichen (ORR 28 %), jedoch mit begrenzter Ansprechdauer. Die vorliegende Studie offene, nicht randomisierte Phase-II-Studie I-TACKLE bezweckt mit Cetuximab die P-Resistenz bei Patienten mit LA/M cSCC, umzukehren, indem der Wirkungsmechanismus zur Verringerung des Immune Escape-Prozesses genutzt wird.

Therapieschema:

  • Die Patienten erhielten alle 3 Wochen 200 mg P intravenös. Im Falle einer partiellen (PR) oder vollständigen Remission (CR) erhielten die Patienten weiterhin P allein.
  • Im Falle einer stabilen Erkrankung (SD) oder Progression (PD) erhielten die Patienten C (400 mg/m2 Aufsättigungsdosis, dann wöchentlich 250 mg/m2) zusätzlich zu P bis zur Progression.

Es wurden 43 Patienten aufgenommen und mit P. behandelt.

  • Tabelle 1 im Abstract zeigt Grundlinienmerkmale der Population.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 24 (Bereich 7–30) Monate.
  • 23 Patienten unterzogen sich der Kombinationsbehandlung (17/23 wegen PD und 6/23 wegen SD);
  • 21 davon wegen Primärresistenz
  • 2 wegen erworbener Resistenz.
  • Die mediane Behandlungsexposition betrug 3 bzw. 4 Monate bei P- bzw. Kombinationstherapie.

Behandlungsergebnisse:

  • kumulative ORR: 63 % [95 % Konfidenzintervall 48–77], einschließlich 19/43 (44 %) Patienten mit Ansprechen auf P und 8/21 (38 %) mit Ansprechen auf die Kombinationsstrategie nach primärer Resistenz gegen P.
  • Beide Patienten mit einer erworbenen Resistenz gegen P erzieltem eine PR, als C gegeben wurde.
  • Insgesamt sprachen 10/23 Patienten (44 %) auf die Kombinationstherapie an.
  • Medianes DOR und OS wurden sowohl mit P allein als auch mit P+C nicht erreicht.
  • Das Ein-Jahres-PFS betrug 51 % mit P allein und 42 % mit P+C.

Verträglichkeit:

  • Insgesamt traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3–4 bei 7/43 (16 %) Patienten während der Behandlung mit P und
  • bei 8/23 (35 %) Patienten während P+C auf, hauptsächlich Dermatitis 7/23 (30 %).
  • Drei von 43 (7 %) Patienten brachen die Behandlung wegen Toxizität ab: 1 Pankreatitis, 1 eingeschränkte Nierenfunktion, 1Verschlechterung des klinischen Zustands, alle während der Behandlung mit P.
  • Vier Patienten starben während der Behandlung aufgrund von PD.

LA/M-cSCC vermag die Zugabe von C zu P die primäre und erworbene Resistenz bei handhabbaren Toxizitäten umzukehren. Die Autoren empfehlen, den sequentiellen Ansatz in zukünftigen klinischen Studien zu untersuchen (NCT03666325).

10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9520

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